Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

009066 Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I) а также его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в частности его соль трет-бутиламина, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их принципиальное свойство заключается в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, предотвращает превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензина II (вазоконстриктора), а с другой стороны, предотвращает разложение брадикинина (вазодилятора) с образованием неактивного пептида. Эти два действия вносят свой вклад в благоприятные эффекты периндоприла, проявляемые при кардиоваскулярных заболеваниях, в частности при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Периндоприл, его получение и применение в терапевтических средствах были рассмотрены в описании к европейскому патенту ЕР 0049658. С точки зрения фармацевтической ценности этого соединения важно получать периндоприл с помощью эффективного процесса синтеза, который можно легко использовать на промышленной основе,что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой, используя в качестве исходных материалов соединения по разумной цене. В описании к патенту ЕР 0308341 рассматривается промышленный синтез периндоприла с помощью конденсации бензилового эфира (2S,3aS,7 аS)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланина, после чего осуществляют снятие защиты с группы карбоновой кислоты гетероцикла с помощью каталитического гидрирования. Однако эфир (2S,3aS,7 аS)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты не является коммерчески доступным и его получение требует осуществления нескольких этапов синтеза (включая этап разделения), при этом в качестве исходного соединения используют индол-2-карбоновую кислоту. В настоящее заявителем время разработан новый процесс для синтеза периндоприла при использовании в качестве исходного материала соединений по разумной цене. В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что 1-(1-циклогексен-1 ил)пирролидин формулы (II) где R1 - это защитная группа для кислотной группы, представляющая собой атом водорода или бензильную группу;R2 - это защитная группа для группы амина, представляющая собой трет-бутоксикарбонильную группу,с получением соединения формулы (IV) где R1 и R2 являются такими, как определено выше,с группы амина которого снимается защита перед осуществлением циклизации, после чего осуществляют дегидратацию с получением соединения формулы (V) где R1 является таким, как определено выше,или аддитивной соли с неорганической или органической кислотой, которую подвергают реакции с соединением формулы (VI) в этилацетате,в присутствии количества 1-гидроксибензотриазола, которое составляет от 0,4 до 0,6 моль/моль используемого соединения формулы (V), и количества дициклогексилкарбодиимида, которое составляет от 1 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V),в присутствии количества триэтиламина, которое составляет от 0,25 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V), при температуре от 20 до 77 С,с полученим после изоляции соединения формулы (VII) где R1 является таким, как определено выше,которое подвергают гидрированию в присутствии катализатора, такого, как, например, палладий, платина, родий или никель,в условиях давления водорода от 1 до 30 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар, с получением после снятия защиты с кислотной группы периндоприла формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль, такую, как соль трет-бутиламина. Пример, представленный ниже, иллюстрирует изобретение, но не ограничивает его каким-либо образом. Пример. Соль трет-бутиламина (2S,3aS,7aS)-l-(2S)-2-[(1S)-l-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты Этап А. Бензил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат. Вводили 200 г 1-(1-циклогексен-1-ил)пирролидина, 535 г бензил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-иодпропаноата и 1,5 л ацетонитрила в реактор, оснащенный колонкой для кипячения с обратным холодильником. Кипятили в течение 1 ч, затем охлаждали смесь до комнатной температуры. После выпаривания растворителя прибавляли 2 л воды, а потом уксусную кислоту. Экстрагировали с помощью этилацетата и выпаривали до осушения. Бензил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат получали, таким образом, с выходом 80%. Этап В. Бензил (2S)-2-амино-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат. Вводили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 1,5 л дихлорметана и 60 г трифторуксусной кислоты в реактор. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре прибавляли 2 л насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Экстрагировали при использовании дихлорметана и выпаривали до осушения. Бензил (2S)-2-амино-3-(2-оксоциклогексил)пропаноат получали, таким образом, с выходом 90%. Этап С. Бензил (2S)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-2-карбоксилат пара-толуолсульфонат. Кипятили в реакторе 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 151,9 г п-толуолсульфоновой кислоты и 1 л толуола, образовавшуюся воду удаляли посредством азеотропной дистилляции. Когда прекращалось дальнейшее отделение воды, выпаривали толуол. Бензил (2S)-2,3,4,5,6,7 гексагидро-1H-индол-2-карбоксилат пара-толуолсульфонат получали, таким образом, с 97% выходом сырьевого продукта. Этап(2S)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил-2,3,4,5,6,7 гексагидро-1 Н-индол-2-карбоксилат. Вводили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 46 г триэтиламина и 1 л этилацетата в реактор, а потом после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре прибавляли 104 гN-[(S)-этоксикарбонил-1-бутил]-(S)-аланина, 30 г 1-гидроксибензотриазола и 100 г дициклогексилкарбодиимида. После этого гетерогенную смесь нагревали при температуре 30 С в течение 3 ч при перемешивании, а потом ее охлаждали до 0 С и фильтровали. Фильтрат промывали и затем выпаривали до осушения, получая предполагаемый продукт с выходом 95%.-2 009066 Этап Е. (2S,3aS,7 аS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1 Ниндол-2-карбоновая кислота. Вводили 200 г соединения, полученного на предыдущем этапе, растворенного в уксусной кислоте, а потом 5 г Pt/C 10% в устройство для гидрирования. Подвергали гидрированию под давлением 5 бар при комнатной температуре до тех пор, пока не было поглощено теоретическое количество водорода. Удаляли катализатор с помощью фильтрования, потом охлаждали до температуры от 0 до 5 С и собирали полученное твердое вещество с помощью фильтрования. Промывали осадок на фильтре и высушивали его до постоянного веса. (2S,3aS,7 аS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил-октагидро 1H-индол-2-карбоновую кислоту получали, таким образом, с выходом 85% и со степенью энантиомерной чистоты 99%. Этап F. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-11-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты. Соединение, полученное на предыдущем этапе (200 г), растворяли в 2,8 л этилацетата, а потом прибавляли 40 г бутиламина и 0,4 л этилацетата. Полученную суспензию кипятили до тех пор, пока не завершалось растворение, а потом фильтровали полученный раствор, пока он был горячим, после чего охлаждали до температуры 15-20 С при перемешивании. Полученный преципитат потом фильтровали,снова разводили до пастообразного состояния с помощью этилацетата, высушивали, а потом растирали для получения ожидаемого продукта с выходом 95%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза периндоприла формулы (I) а также его фармацевтически приемлемых солей, характеризующийся тем, что 1-(1-циклогексен-1 ил)пирролидин формулы (II) где R1 - это защитная группа для кислотной группы представляющая собой атом водорода или бензильную группу, a R2 - это защитная группа для группы амина, представляющая собой третбутоксикарбонильную группу,с получением соединения формулы (IV) в которой R1 и R2 являются такими, как определено выше,с группы амина которого снимается защита перед осуществлением процесса циклизации, после чего осуществляют дегидратацию с получением соединения формулы (V) где R1 является таким, как определено выше,или его аддитивной соли с неорганической или органической кислотой,которое подвергают реакции с соединением формулы (VI)-3 009066 в этилацетате,в присутствии количества 1-гидроксибензотриазола, которое составляет от 0,4 до 0,6 моль/моль используемого соединения формулы (V), и количества дициклогексилкарбодиимида, которое составляет от 1 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V), в присутствии количества триэтиламина, которое составляет от 0,25 до 1,2 моль/моль используемого соединения формулы (V),при температуре от 20 до 77 С,с получением после изоляции соединения формулы (VII) где 1 является таким, как определено выше,которое подвергают гидрированию в присутствии катализатора, в условиях давления водорода от 1 до 30 бар, с получением после снятия защиты с кислотной группы периндоприла формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль, такую, как соль третбутиламина. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что давление водорода в процессе осуществления реакции гидрирования составляет от 1 до 10 бар. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор является выбранным из палладия,платины, родия и никеля. 4. Способ в соответствии с п.1 для синтеза периндоприла в форме его соли трет-бутиламина.