Фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, содержащие альгинат натрия и альгинат натрия-кальция

007488 Область изобретения Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим альгинаты и способным к контролируемому, но довольно быстрому высвобождению активного ингредиента. В частности, данные композиции дают пациенту возможность приема 1 раз в день плохорастворимого лекарства. Данное изобретение также относится к способу получения таких композиций. Предшествующий уровень техники Препараты с контролируемым высвобождением активного ингредиента дают возможность сократить частоту приема лекарственных препаратов, в особенности пероральных препаратов. Преимуществами режима сокращенной дозировки для пациентов являются удобство, лучшее соблюдение ими режима лечения, а также снижение силы и частоты побочных эффектов, так как при такой дозировке поддерживается, по существу, постоянный уровень в крови и отсутствуют его колебания, связанные с приемом обычных композиций с немедленным высвобождением активного ингредиента, назначаемых для приема чаще 1 раза в день. Контролируемое высвобождение активного ингредиента, в общем, может быть достигнуто при использовании в лекарственной форме специальных материалов, таких как образующие матрицу агенты или агенты покрытия. В частности, использование альгинатов в качестве агентов, образующих матрицу,для замедления высвобождения активного ингредиента уже описано в уровне техники. В ЕР-А-0 188 040 (Abbott) описываются твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением, имеющие матрицу из альгинатов натрия и натрия-кальция. Альгинат натрия обычно содержится в количествах, больших, чем количества менее растворимого альгината натрия-кальция. Более того, описано, что скорость растворения in vitro падает с увеличением количества альгината натрия-кальция при неизменном содержании альгината натрия. В заявке WO 97/22335 (Abbot) описываются матриксные препараты с контролируемым высвобождением малорастворимых основных лекарств. Данные композиции включают водорастворимую соль альгиновой кислоты, сложную соль альгиновой кислоты и необходимое количество органической карбоновой кислоты. Возможные композиции могут включают альгинаты натрия и натрия-кальция в массовом соотношении 8:1. Органическая карбоновая кислота, повышая рН, облегчает растворение таблеток, препараты без органической кислоты дают медленное высвобождение малорастворимых основных лекарств. В заявке WO 02/17885 (Ranbaxy) описаны композиции с контролируемым высвобождением производных эритромицина для приема 1 раз в сутки. Данный препарат содержит полимеры, контролирующие скорость высвобождения, такие как углеводные смолы, соли полиуроновых кислот типа альгината натрия, эфиры целлюлозы или полимеры акриловой кислоты в количестве от 0,1 до 4% в качестве образующего матрицу компонента. Данный препарат также может включать газообразующие компоненты,одни или в комбинации с органической кислотой, разрыхлителями, смазывающими веществами и наполнителями. Использование небольших количеств полимеров, контролирующих скорость высвобождения активного ингредиента, гарантирует небольшую общую массу данных препаратов. Однако традиционные препараты, описанные в ЕР-А-0 188 040, страдают следующими недостатками: медленным высвобождением активного ингредиента из альгинатной матрицы и низкой биодоступностью, особенно в случае малорастворимых в воде основных лекарств, таких как производные эритромицина. Производные эритромицина, в особенности кларитромицин, трудно растворимы в нижнем отделе кишечника, где преобладают значения рН от 6 до 8. В препаратах, описанных в двух других публикациях, карбоновые кислоты использовались как вещества, улучшающие растворимость кларитромицина в нижнем отделе кишечника. Однако кларитромицин чувствителен к кислой среде. Для увеличения стабильности производного эритромицина в лекарственных формах разработаны препараты без кислот. Подробное описание изобретения Согласно данному изобретению указанные выше проблемы решаются предложением фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением, содержащих(а) по меньшей мере один активный ингредиент,(б) альгинат натрия и(в) альгинат натрия-кальция,где массовое соотношение альгината натрия (б) и альгината натрия-кальция (в) составляет 1 к по меньшей мере 1,1. Предпочтительно, чтобы массовое отношение альгината натрия (б) и альгината натрия-кальция (в) составляло от 1:1,1 до 1:10, предпочтительно от 1:1,1 до 1:2. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что недостатки традиционных композиций могут быть устранены при использовании смеси альгината натрия и альгината натрия-кальция в приведенном выше соотношении, где берется количество альгината натрия, большее по сравнению с альгинатом натрия-кальция. Удивительно, что проблема медленного высвобождения активного ингредиента решается введением больших количеств альгината натрия-кальция, поскольку этот альгинат согласно уровню техники известен как отвечающий за замедление высвобождения лекарства из лекарственной формы и поэтому используется, как правило, в меньших количествах по сравнению с более растворимым альгина-1 007488 том натрия. Активным ингредиентом (а) композиции согласно настоящему изобретению в общем случае является основное лекарство с низкой растворимостью в воде, составляющей меньше чем 1 мас.ч. препарата в 30 мас.ч. воды. В качестве активного ингредиента предпочтительно используют производное эритромицина, в частности кларитромицин. Данная композиция обычно включает от 1 до 75% по массе, предпочтительно от 30 до 60% по массе и даже более предпочтительно от 45 до 55% по массе активного ингредиента. Данная композиция в соответствии с настоящим изобретением также включает альгинат натрия (б) и альгинат натрия-кальция (в) в указанном выше массовом соотношении. Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 5 до 15% по массе, предпочтительно от 5,5 до 20% по массе альгината натрия. Особенно предпочтительными в данном изобретении являются композиции, содержащие от 7 до 10% по массе альгината натрия и от 8 до 12% по массе альгината натрия-кальция. Также обнаружено, что особенно предпочтительные композиции дополнительно содержат по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Такие композиции, как было показано, высвобождают препарат очень желательным образом. Поверхностно-активное вещество может быть неионогенным, ионогенным или их смесью. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества выбираются из ряда, состоящего из алкилгликозидов, алкилмальтозидов, алкилтиогликозидов, лаурилмакроглицеридов, полиоксиэтилированных алкилфенолов, полиоксиэтилированных алкилэфиров, эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот с глицерином, эфиров полиэтиленгликольсорбитана и жирных кислот, блоксополимеров полиоксиэтилена с полиоксипропиленом, полиглицериловых эфиров жирных кислот, полиоксиэтилированных глицеридов, полиоксиэтилированных растительных масел, в том числе гидрированных полиоксиэтилированных растительных масел, стеринов и их смесей. Предпочтительными неионогенными поверхностно-активными веществами являются эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, продающихся под торговыми наименованиями Полисорбат или Твин, например Полисорбат 80 или Полисорбат 20. Подходящие ионогенные поверхностно-активные вещества выбирают из ряда, состоящего из солей жирных кислот, солей желчных кислот, фосфолипидов, эфиров фосфорной кислоты, карбоксилатов,сулфатов, сульфонатов и их смесей. Примером может быть лаурилсульфат натрия. Фармацевтическая композиция по данному изобретению обычно содержит от 0,5 до 10% по массе,предпочтительно от 1 до 3% по массе поверхностно-активного вещества. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, соответствующая данному изобретению, может также включать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Подходящими компонентами являются разбавители, например лактоза или микрокристаллическая целлюлоза; связующие вещества, например поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза; смазывающие компоненты, например тальк, стеариновая кислота или стеарат магния; скользящие вещества, например безводный коллоидный диоксид кремния; красители и регуляторы рН. Композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно готовят обычным сухим или влажным гранулированием в твердой лекарственной форме для перорального приема, предпочтительно в форме таблеток. Также возможны композиции в форме гранул или пилюль, которые можно поместить в капсулу. Любая из лекарственных форм для перорального применения может дополнительно быть покрыта обычными веществами для покрытия, такими как полимеры. Такое покрытие может дополнять или модифицировать эффект контролируемого высвобождения препарата, маскировать его вкус или запах или увеличивать стабильность лекарственной формы. Настоящее изобретение также имеет относится к способу приготовления такой композиции, при котором берут смесь альгината натрия (а) и альгината натрия-кальция (б) и объединяют эту смесь с активным ингредиентом (а) и, возможно, с поверхностно-активным веществом (г). Фармацевтическая композиция, соответствующая данному изобретению, особенно подходит для введения 1 раз в сутки производных эритромицина, таких как кларитромицин, так как она показывает необходимое для такой цели высвобождение препарата и имеет преимущество перед обычными композициями на основе альгинатов за счет более высокой скорости высвобождения без использования карбоновых кислот. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение. Примеры Примеры с 1 по 8. Процедура приготовления таблеток Таблетки готовили, используя компоненты, приведенные ниже в табл. 1. В табл. 1 даны композиции различных препаратов таблеток с контролируемым высвобождением кларитромицина, полученных в примерах 1-8 по описанной ниже процедуре. Изучению были подвергнуты лекарство кларитромицин и другие упомянутые компоненты, кроме-2 007488 поверхностно-активного вещества Полисорбат 80. Подвергнутые изучению материалы, кроме смазывающих, смешивали сухим смешением и подвергали влажной грануляции с водой или водным раствором поверхностно-активного вещества. Полученный влажный гранулят сушили до значения влажности гранулята меньше чем 3% по массе. Высушенные гранулы изучали и смешивали со смазывающими веществами, т.е. стеариновой кислотой, стеаратом магния, тальком и безводным коллоидным диоксидом кремния. Полученную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине; таблетки затем покрывали диспергируемой гидроксипропилметилцеллюлозой для маскировки неприятного вкуса кларитромицина. Таблица 1 Композиции различных препаратов таблеток кларитромицина с контролируемым высвобождением Тесты на растворение Таблетки, соответствующие примерам 1 и 4, и Klacid UNO (Ch. Nr.: 81198TF02) (Abbott) подвергали тестированию на растворение. Проверку растворения проводили в 900 мл ацетатного буфера (Фармакопея США (USP при рН 5,0 на приборе II USP при скорости 50 об/мин. Таблица 2 В примере 1, где препарат был таким же, как предложено и заявлено в WO 97/22335, но без лимон-3 007488 ной кислоты, количество растворенного кларитромицина через 12 ч составило менее 50%. Однако в случае примера 4 через 12 ч растворилось более 50% кларитромицина, и профиль высвобождения оказался очень близким к профилю Klacid UNO, который содержит лимонную кислоту. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая(а) по меньшей мере один активный ингредиент,(б) альгинат натрия и(в) альгинат натрия-кальция,где массовое соотношение альгината натрия (б) и альгината натрия-кальция (в) составляет 1 к по меньшей мере 1,1. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где массовое соотношение альгината натрия (б) и альгината натрия- кальция (в) составляет от 1:1,1 до 1:10. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где массовое соотношение альгината натрия (б) и альгината натрия-кальция (в) составляет от 1:1,1 до 1:2. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где активный ингредиент представляет собой основное лекарство с низкой растворимостью в воде, составляющей меньше чем 1 мас.ч. препарата в 30 мас.ч. воды. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где ингредиент представляет собой производное эритромицина. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где производным эритромицина является кларитромицин. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, включающая(а) от 1 до 75% по массе, предпочтительно от 30 до 60% и даже более предпочтительно от 45 до 55% по массе активного ингредиента. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, включающая(б) от 5 до 15% по массе альгината натрия, предпочтительно от 7 до 10% по массе альгината натрия. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, включающая(в) от 5,5 до 20% по массе альгината натрия-кальция, предпочтительно от 8 до 12% по массе альгината натрия-кальция. 10. Фармацевтическая композиция по пп.1-9, включающая(г) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где поверхностно-активное вещество представляет собой эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, предпочтительно Полисорбат 80. 12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, включающая(г) от 0,5 до 10%, предпочтительно от 1 до 3% по массе поверхностно-активного вещества. 13. Способ приготовления композиции по любому из пп.1-12, при котором берут смесь альгината натрия (б) и альгината натрия-кальция (в) и объединяют эту смесь с активным ингредиентом (а) и, возможно, с поверхностно-активным веществом (г).