Способ получения глюкозаминового соединения

007487 Настоящее изобретение относится к способу получения соединения глюкозамина. Как известно, глюкозамин (2-амино-2-деоксиглюкоза; хитозамин; GluNH2) представляет собой компонент мукопротеинов и мукополисахаридов. Обычно его получают из хитина и выделяют в виде гидрохлорида. Глюкозамин сульфат представляет собой лекарственное средство, которое является хорошо известным и широко используется при лечении ревматической лихорадки, симптомов артрита и артроза, как острого, так и хронического, и при лечении патологических состояний, обусловленных метаболическими расстройствами костно-суставной ткани. Синтез был описан в конце 1898 г. Breuer (Chem. Ber. 31, 2197). Однако физико-химические свойства глюкозамин сульфата таковы, что он является иногда нестабильным и манипуляции с ним затруднены. Главные проблемы связаны с его высокой гигроскопичностью. В заявке US-A-4642340 раскрывается, как преодолеть этот недостаток путем использования предлагаемой смешанной соли формулы АA,[GluNH3+]22Na+SO42-2Clкоторая находится в виде кристаллического порошка, плавится при температуре, превышающей 300 С, является стабильной в условиях окружающей среды и имеет фармакологические свойства, которые, по существу, идентичны свойствам глюкозамин сульфата. В указанной заявке также описывается получение предлагаемой смешанной соли А путем(a) растворения с перемешиванием безводного хлорида натрия в 5,5-7,5 мас.ч. дистиллированной воды в расчете на 1 часть хлорида натрия при температуре от 50 до 70 С;(b) растворения при перемешивании в растворе, полученном на стадии (а), стехиометрического количества глюкозамин сульфата при температуре от 35 до 45 С;(c) осаждения предлагаемой смешанной соли А путем добавления осадителя, который смешивается с водой и в котором смешанная соль А имеет растворимость, не превышающую 0,1% (мас./об.), эта стадия осуществляется при перемешивании при температуре от 40 до 50 С;(d) завершения осаждения путем понижения температуры смеси; и(e) извлечения предлагаемой осажденной смешанной соли А. Осадитель, используемый на стадии (с), представляет собой ацетон, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или диоксан. Аналогичный способ описывается в заявке US-A-5847107. В соответствии с этим способом указанная смешанная соль А получается путем(a) растворения глюкозамин гидрохлорида и сульфата натрия в стехиометрических количествах в воде; и(b) осаждения предлагаемой смешанной соли А путем добавления смешиваемого с водой осадителя. В этом случае также используемый осадитель представляет собой ацетон, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или диоксан. Другой аналогичный способ описан в заявке ЕР-А-0214642. В соответствии с этим способом предлагаемую смешанную соль А и другие подобные продукты получают путем(a) получения глюкозамин сульфата из глюкозамина и серной кислоты в воде;(b) получения смешанной соли А путем добавления приблизительно стехиометрического количества галогенида щелочного металла или галогенида щелочно-земельного металла; и(c) осаждения смешанной соли А путем добавления водорастворимого растворителя. Осаждающие растворители представляют собой этанол, ацетон и ацетонитрил. В соответствии с заявкой US-А-5902801 продукт, представленный на рынке, не рассматривается как истинная смешанная соль А, но, скорее, как простая стехиометрическая смесь глюкозамин гидрохлорида и сульфата натрия (колонка 1, строки 23-29). Заявка описывает соединение, которое, как сообщается,является новым и представляет собой истинную смешанную соль А. В соответствии с этим известным способом истинная смешанная соль А представляет собой продукт, полученный путем (колонка 3, строки 5-19)(a) контактирования стехиометрических количеств глюкозамин гидрохлорида и сульфата натрия с достаточным количеством воды для обеспечения концентрации твердых веществ примерно от 15 до 40 мас.% (эта стадия занимает от 15 мин до 2 ч и осуществляется при температуре от примерно 20 до примерно 40 С); и(b) удаления воды путем сушки вымораживанием при давлении меньше 800 млТорр, предпочтительно от 300 до 500 млТорр, и при температуре от -60 до 0 С, предпочтительно от -40 до -5 С. Однако вода удаляется не полностью, и полученная смешанная соль А содержит от 3 до 5 мас.% воды (колонка 2, строки 20-24). Вышеназванные известные способы, таким образом, включают использование исходных веществ в одном из точных стехиометрических соотношений, приведенных ниже уравнение 1 [GluNH2]2H2SO4+2NaClА уравнение 2 [GluNH2HCP]2+H2SO4A Специалист в данной области легко заметит, что указанные выше способы, известные из уровня-1 007487 техники, имеют значительные недостатки. А именно, в способах заявок US-A-4642340, US-A-5847107 и ЕР-А-0214642 при осаждении используются органические растворители, что требует соблюдения конкретных стандартов безопасности относительно их воспламеняемости и взрывоопасности. В дополнение к этому, требуется специальная обработка отходов перед их выгрузкой. Тем самым, все эти факторы, влияющие на безопасность промышленного производства, дополнительно приводят к увеличению затрат на производство. Наконец, следующий недостаток связан с тем, что органические растворители не могут быть полностью удалены из смешанной соли А во время сушки. Что касается способа сушки вымораживанием, предусмотренного в способе заявки US-A-5902801, в дополнение к тому, что способ является дорогостоящим, он не обеспечивает удаления примесей, присутствующих в исходном растворе. Смешанная соль А, полученная таким образом, на самом деле, содержит все вышеуказанные примеси. Для преодоления этого недостатка глюкозамин гидрохлорид и сульфат натрия должны быть очень чистыми и, соответственно, очень дорогими. Наконец, малые количества воды имеют тенденцию оставаться в смешанной соли А при использовании сушки вымораживанием. Неожиданно было показано, что все указанные выше недостатки преодолеваются путем использования только одной воды. Настоящее изобретение, таким образом, охватывает способ получения соединения, включающего протонированный глюкозамин и ионы Cl-, Na+ и SO42- в соотношении, указанном в следующей формуле:(a) введения глюкозамин гидрохлорида и стехиометрического избытка сульфата натрия в воду;(b) нагревания смеси, полученной на стадии (а);(d) удаления твердых продуктов, присутствующих в охлажденной смеси, путем фильтрования. Предпочтительно на стадии (а) используют от 0,8 до 1 моля сульфата натрия на моль глюкозамин гидрохлорида. Наиболее предпочтительно используют 0,9 моля сульфата натрия на моль глюкозамин гидрохлорида. Преимущественно количество воды, используемое на стадии (а), находится в пределах от 180 до 230 мл на моль глюкозамин гидрохлорида. Предпочтительно количество воды составляет примерно 200 мл на моль глюкозамин гидрохлорида. На стадии (b) смесь предпочтительно нагревают при перемешивании до температуры от 35 до 55 С,наиболее предпочтительно до температуры от 40 до 45 С. Нагревание на стадии (b) предпочтительно продолжают от 15 мин до 5 ч, наиболее предпочтительно от 2,5 до 3,5 ч. На стадии (с) смесь предпочтительно охлаждают до температуры от 0 до 33 С, наиболее предпочтительно примерно до 30 С. Охлаждение на стадии (с) предпочтительно продолжают от 1 до 5 ч, наиболее предпочтительно от 2,5 до 3,5 ч. Твердый продукт, собранный путем фильтрования на стадии (d), сушат в вакуумной печи или в потоке воздуха в соответствии со стандартными технологиями. Следующее преимущество настоящего изобретения заключается в том, что все манипуляции проводятся в одной лишь воде и маточные растворы, получаемые после фильтрования на стадии (d), легко рециркулируются. Таким образом, выход, обеспечиваемый этим способом, очень близок к теоретическому выходу. Поскольку способ согласно изобретению основан на фильтровании насыщенного раствора, специалист в данной области легко заметит, что концентрации, температуры и время, указанные ранее, не являются ограничивающими. Например, стехиометрический избыток сульфата натрия может изменяться в широком диапазоне в зависимости от используемого количества воды и температуры, при которых осуществляется фильтрование. Глюкозаминовое соединение согласно изобретению имеет очень высокую чистоту, не содержит избытка сульфатов, является практически безводным и может быть высушено путем простого удаления конечных микроколичеств влажности. В дополнение к этому, как показано на фигуре, соединение характеризуется специфичной и характерной картиной дифракции рентгеновских лучей. Измерение дифракции рентгеновских лучей осуществляют с использованием порошкового дифрактометра Selfert XRD3000 с излучением Cu-k (=1,5406 ). Дифрактометр снабжен вторичным графитовым монохроматором (между образцом и детектором), падающий луч ограничивается входными щелями от 3 до 2 мм и рассеянный луч ограничивается щелями детектора от 0,3 до 0,2 мм. Картину дифракции получают с помощью "сканирования -2", в диапазоне 3260, с величиной шага 0,04 и времени отсчета 4 с/шаг. Нижеследующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения, однако, не ограничи-2 007487 вают его. Пример 1. Получение глюкозаминового соединения согласно изобретению. 116,28 г (0,54 моль) глюкозамин гидрохлорида и 69,47 г (0,49 моль) безводного сульфата натрия при перемешивании добавляют в 109 мл воды. Смесь нагревают до 42-45 С, а затем поддерживают при этой температуре в течение 3 ч при перемешивании. Смесь охлаждают до 30 С в течение 30 мин и при перемешивании поддерживают при этой температуре в течение дополнительных 3 ч. Осажденный твердый продукт собирают путем фильтрования и сушат при 50 С при пониженном давлении до получения постоянной массы. 114,7 г (74,1% от теор.) глюкозаминового соединения согласно изобретению получают в виде белого кристаллического порошка, при анализе которого получены результаты, приведенные в таблице. Отфильтрованные маточные жидкости (166 г) состоят из воды (100,4 мл), глюкозамин гидрохлорида (27,74 г; 0,13 моль) и сульфата натрия (37,90 г; 0,27 моль). Содержание глюкозамина определяют путем потенциометрического титрования NaOH (0,1 н) и путем определения эквивалентной точки с помощью стеклянного электрода. Содержание Сl- определяют путем потенциометрического титрования нитратом серебра (0,05 н) и эквивалентную точку определяют с помощью электрода Ag/AgCl. Содержание SO42- определяют с помощью ионной хроматографии, используя аналитическую колонку DIONEX AG-9, с кондуктометрическим детектированием и внешним стандартом. Вращение плоскости поляризации определяют в соответствии с Ph. Eur. IV Ed. Par. (2.2.7) 2002, используя 1 дм тубус поляриметра, после уравновешивания в течение 3 ч, при комнатной температуре(с=10%, в воде). Пример 2. Первая рециркуляция маточной жидкости. Воду (8,45 мл), глюкозамин гидрохлорид (88,54 г; 0,41 моль) и сульфат натрия (31,59 г; 0,22 моль) добавляют к маточным жидкостям, полученным в примере 1, и осуществляют способ, как описывается в примере 1. После сушки получают 117,7 г (76,1% от теор.) глюкозаминового соединения согласно изобретению в виде белого кристаллического порошка, при анализе которого получены результаты, подобные данным, приведенным в таблице. Суммарный выход после двух циклов, вычисленный исходя из общего количества молей глюкозамина, использованного в двух циклах, описанных в примерах 1 и 2, составляет 85,4%. Пример 3. Вторая рециркуляция маточной жидкости. Воду (8,45 мл), глюкозамин гидрохлорид (88,54 г; 0,41 моль) и сульфат натрия (31,59 г; 0,22 моль) добавляют к маточным жидкостям, полученным в примере 2, и осуществляют способ, как описывается в примере 2. После сушки получают 117,2 г (75,8% от теор.) глюкозаминового соединения согласно изобретению в виде белого кристаллического порошка, при анализе которого получены результаты, подобные данным, приведенным в таблице. Суммарный выход после трех циклов, вычисленный исходя из общего количества молей глюкозамина, использованного в трех циклах, описанных в примерах 1, 2 и 3, составляет 89,6%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения, включающего протонированный глюкозамин и ионы Cl-, Na+ и(a) введения глюкозамин гидрохлорида и стехиометрического избытка сульфата натрия в воду;(b) нагревания смеси, полученной на предыдущей стадии (а);(d) удаления твердых продуктов, присутствующих в охлажденной смеси, путем фильтрования. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (а) используют от 0,8 до 1 моля сульфата натрия на моль глюкозамин гидрохлорида. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии (а) используют 0,9 моля сульфата натрия на моль глюкозамин гидрохлорида. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что количество воды, используемой на стадии(а), находится в пределах от 180 до 230 мл на моль глюкозамин гидрохлорида. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что количество воды составляет примерно 200 мл на моль глюкозамин гидрохлорида. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что на стадии (b) смесь нагревают до температуры от 35 до 55 С. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что смесь нагревают до температуры от 40 до 45 С. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что на стадии (b) нагревание осуществляют в течение периода времени от 15 мин до 5 ч. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что нагревание осуществляют в течение периода времени от 2,5 до 3,5 ч. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что на стадии (с) смесь охлаждают до температуры от 0 до 33 С. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что смесь охлаждают примерно до 30 С. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на стадии (с) охлаждение осуществляют в течение периода времени от 1 до 5 ч. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что охлаждение осуществляют в течение периода времени от 2,5 до 3,5 ч.