Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина

1 Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль, и ее применению для лечения и/или профилактики некоторых расстройств. В патенте США 4007196 описывается,наряду с другими, соединение, широко известное под названием пароксетин. Это соединение представляет собой избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), и в настоящее время широко продается во всем мире для лечения и профилактики депрессии. В настоящее время единственной имеющейся на рынке лекарственной формой пароксетина гидрохлорида являются глотательные таблетки. Неожиданно было установлено, что лекарственные формы с контролируемым высвобождением и пролонгированным высвобождением,содержащие пароксетин, приводят к непредвиденному снижению проявления побочных эффектов, наблюдаемых при использовании глотательных таблеток. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащую пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Следующий аспект изобретения обеспечивает лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, включающую SSRI. Другими примерами SSRI, помимо пароксетина, являются фторксетин (патент США 4314081), флувоксамин (патент США 4085225) и сертралин(патент США 4536518). Контролируемое высвобождение подразумевает любую технологию приготовления лекарственной формы, при которой высвобождение действующего вещества из лекарственной формы модифицируется таким образом, что оно происходит с меньшей скоростью по сравнению с продуктом с немедленным высвобождением,как это имеет место с обычными глотательными таблетками или капсулами. Пролонгированное высвобождение подразумевает любую технологию приготовления лекарственной формы, при которой высвобождение действующего вещества из лекарственной формы модифицируется таким образом, что оно происходит позднее по сравнению с продуктом с обычным немедленным высвобождением. Последующее высвобождение действующего вещества из лекарственной формы с пролонгированным высвобождением также может регулироваться, как определено выше. Примерами лекарственных форм с контролируемым высвобождением, пригодные для включения пароксетина и других SSRI, описаны в Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177. Ed. J.C. Johnson. NoyesJ.R. Robinson, V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc.,New York, 1987. Примеры лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, пригодных для включения пароксетина и других SSRI, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Mack Publishing Company, 1980, Ed. A.Osol. Подобные лекарственные формы с контролируемым высвобождением чаще всего создаются таким образом, что высвобождение действующего вещества происходит, в основном, при прохождении через желудок и тонкую кишку, а лекарственные формы с пролонгированным высвобождением предпочтительнее составляются таким образом, что высвобождение такого действующего вещества, как пароксетин, не происходит в желудке и в основном осуществляется во время прохождения тонкой кишки. Упомянутые лекарственные формы главным образом составлены так, что высвобождение действующего вещества имеет место, в основном, через 1,5-3 ч после приема. Двенадцатиперстная, подвздошная и тощая кишки являются основными отделами тонкого кишечника, где происходит высвобождение. Лекарственные формы, представленные в настоящем изобретении, особенно полезны для пациентов, страдающих от тошноты, возникающей при пероральном приеме глотательных таблеток. Особое предпочтение отдается таблеткам с энтеросолюбильным покрытием или капсулам,таблеткам или капсулам с восковой или полимерной оболочкой или матрицам с высвобождением во времени или их комбинациям. Наиболее предпочтительные лекарственные формы описаны в патенте США 5102666. Таким образом, особый аспект изобретения обеспечивает полимерную композицию с контролируемым высвобождением, включающую реакционный комплекс, образующийся при взаимодействии 1) поликарбофильного кальцийсодержащего компонента, который набухает в воде, но не растворяется в воде, волокнистого полимера с поперечными связями и карбоксильной функциональной группой, упомянутый полимер содержит а) множество повторяющихся единиц,по меньшей мере, около 80% из которых имеют,по меньшей мере, одну карбоксильную функциональную группу и б) от около 0,05 до около 1,5% соединения, с поперечными связями, и в основном не содержащего полиалкенил полиэфира, упомянутые проценты основаны соответственно на массах неполимеризованных повторяющихся единиц,и соединениях с поперечными связями с 2) водой в присутствии действующего вещества, выбранного из группы SSRI, такого как пароксетин. Количество поликарбофильного кальция колеблется от около 0,1 до примерно 90% по массе, например, 3 составляет около 10%. Содержание действующего вещества находится в пределах от около 0,0001 до около 65% по массе, например, между 5 и 20%. Количество воды находится в пределах от около 5 до примерно 200% по массе, например, между 5 и 10%. Реакцию проводят при значении рН от около 3 до около 10, например, между 6 и 7. Поликарбофильный кальций первоначально присутствует в форме кальциевой соли, содержащей от около 5 до около 25% кальция. Наиболее предпочтительные лекарственные формы описаны в патенте США 5422123. Используемый в настоящем изобретении пароксетин находится в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, если пароксетин находится в форме гидрохлорида полугидрата. Пароксетин гидрохлорид полугидрат можно приготовить, используя способы, описанные в общих чертах в патенте США 4721723. Пароксетин в составе лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением можно использовать для лечения и профилактики следующих расстройств: алкоголизм состояние тревоги депрессия навязчивые компульсивные расстройства паническое расстройство хронические боли ожирение старческая деменция мигрень булимия анорексия социальная фобия предменструальный синдром (PMS) юношеская депрессия трихотилломания дистимия злоупотребление препаратами Эти расстройства здесь и далее обозначаются, как "расстройства". Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения и/или профилактики расстройств введением больному, при необходимости, эффективного и/или профилактического количества лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль, при производстве лекарственного препарата для лечения и/или профилактики расстройств. Также настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для применения в целях лечения и/или профилактики рас 003775 4 стройств, включающую лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащую пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Далее настоящее изобретение иллюстрируется примером 1 и ссылочными примерами. Пример 1 (лекарственная форма с поликарбофильным кальцием, имеющая энтеросолюбильное покрытие) Сердцевина Компонент мг/таблетку Функция Пароксетин 22,89 х Активный гидрохлорид Поликарбофиль 20,00 Матрица ный кальций Лактоза 146,11 Гидрофильное соебезводная динение/разбавитель Поливинил 10,0 Связующее пирролидон вещество Стеарат 1,0 Гидрофобное соемагния динение/смазывающее вещество Водаxx 0,024 Грануляционная жидкость Энтеросолюбильное покрытие Компонент мг/таблетку Функция Эудрагит 22,19 Полимер Тальк 1,53 Смазывающее вещество Триэтилцитрат 1,00 Пластификатор Водаxx 24,6 Разбавитель Пленочное покрытие Опадрай (Opadry) 10,5 Пленочная розовый оболочка Водаxx 94,5 Разбавитель Глянцевая оболочка Опадрай (Opadry) 0,750 прозрачный Водаxx 29,3 Разбавитель хxx Удаляется во время технологической обработки. Компоненты сердцевины подвергали влажной грануляции в смесителе/грануляторе высокого сдвига и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем. Затем добавляли стеарат магния и смесь обрабатывали в смесителе низкого сдвига. Затем смесь прессовали на ротационном прессе для таблетирования. Операцию нанесения покрытия осуществляли с использованием Accela cota. Ссылочный пример 1 (гидрофильная матрица). Интрагранулированные 5 Метоцел K100LV Лактоза Стеарат магния Всего% масса/масса Пароксетин гидрохлорид 11,45 Метоцел Е 5 1,25 Лактоза 12,3 Экстрагранулированные Метоцел K100LV 27,5 Метоцел К 4 М 7,5 Лактоза 39,0 Стеарат магния 1,0 Всего 100,0 Ссылочный пример 3 (чувствительная к рН оболочка на сердцевине с немедленным высвобождением). Сердцевина таблетки% масса/масса Пароксетин гидрохлорид 11,45 Лактоза 64,05 Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 Крахмальный гликолят натрия 4,0 Стеарат магния 0,5 Всего 100,0 Покрытие для таблеток(составляет примерно 6-10% от массы сердцевины таблетки) Гидроксипропилметилцеллюлозы фталат 90,0 Триацетин 10,0 Ссылочный пример 4 (чувствительная к рН оболочка на сердцевине с немедленным высвобождением). Сердцевина таблетки, как описано в ссылочном примере 3. Покрытие для таблеток(составляет примерно 6-10% от массы сердцевины таблетки) Ацетилфталатцеллюлоза 90,0 Диэтилфталат 10,0 Ссылочный пример 5 (покрытие с контролируемым высвобождением на сердцевине с немедленным высвобождением). Сердцевина таблетки, как описано в ссылочном примере 3.(составляет примерно 5-12% от массы сердцевины таблетки) Эудрагит RS100 86,0 Дибутилфталат 10,0 Тальк 4,0(примерно) Зерно высшего качества (Nonpareil) 30 Пароксетин гидрохлорид 40 Желатин 8 Лактоза 20 Тальк 2 Покрытие Моностеарат глицерина Дистеарат глицерила Белый воск Ссылочный пример 8 (двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением). Активный слой Компонент мг/таблетку Функция Пароксетин 22,89 х Активный гидрохлорид Метоцел К 4 М 15,00 Гидрогельный полимер Лактоза 62,0 Гидрофильное моногидрат соединение Поливинил 3,0 Связующее пирролидон вещество Стеарат магния 1,0 Гидрофобное соединение Силоид 244 1,0 Гидрофильное соединение Поддерживающее основание Компонент мг/таблетку Компритол 888 15,04 Лактоза 29,32 моногидрат Поливинил 4,0 пирролидон Стеарат магния 1,52 Метоцел Е 5 Функция Пластификатор Гидрофильное соединение Связующее вещество Гидрофобное соединение Гидрогельный полимер Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания. Смесь порошков для каждого слоя подвергали влажной грануляции в смесителе/грануляторе высокого сдвига и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем. Двухслой 7 ные таблетки прессовали на трехслойном прессе типа Manesty. Ссылочный пример 9 (двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением). Активный слой Компонент мг/таблетку Функция Пароксетин 22,89 х Активный гидрохлорид Метоцел К 4 М 20,00 Гидрогельный полимер Лактоза 60,0 Гидрофильное моногидрат соединение Поливинил 5,0 Связующее пирролидон вещество Стеарат магния 1,0 Гидрофобное соединение Силоид 244 1,0 Гидрофильное соединение Поддерживающая основа Компонент мг/таблетку Компритол 888 14,72 Лактоза 30,60 моногидрат Поливинил 2,80 пирролидон Стеарат магния 0,80 Метоцел Е 5 Функция Пластификатор Гидрофильное соединение Связующее вещество Гидрофобное соединение Гидрогельный полимер Гидрофильное соединение Окрашивающее соединение 189,89 мг Технологический процесс аналогичен описанному в ссылочном примере 8. Ссылочный пример 11 (двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением,имеющая энтеросолюбильное покрытие). Активный слой Компонент мг/таблетку Функция Пароксетин 28,61 х Активный гидрохлорид Метоцел К 4 М 18,75 Гидрогельный полимер Лактоза моно 79,14 Гидрофильное гидрат соединение Поливинил 2,50 Связующее пирролидон вещество Стеарат магния 1,25 Гидрофобное соединение Силоид 244 0,50 Гидрофильное соединение Поддерживающая основа Компонент мг/таблетку Компритол 888 15,04 Лактоза 30,50 моногидрат Поливинил 4,00 пирролидон Стеарат магния 0,80 Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания. Технологический процесс аналогичен описанному в ссылочном примере 8. Ссылочный пример 10 (двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением). Активный слой Компонент мг/таблетку Функция Пароксетин 22,89 х Активный гидрохлорид Метоцел К 4 М 15,00 Гидрогельный полимер Лактоза 63,31 Гидрофильное моногидрат соединение Поливинил 2,0 Связующее вещепирролидон ство Стеарат магния 1,0 Гидрофобное соединение Силоид 244 0,40 Гидрофильное соединение Поддерживающая основа - как в ссылочном примере 9. Функция Пластификатор Гидрофильное соединение Связующее вещество Гидрофобное соединение Гидрогельный полимер Гидрофильное соединение Окрашивающее вещество Энтеросолюбильное покрытие Компонент мг/таблетку Функция Эудрагит 13,27 Полимер Тальк 3,31 Смазывающее вещество Триэтилцитрат 1,33 Пластификатор Вода xx 36,25 Разбавитель Общая масса таблетки 228,66 мгxx Удаляется во время технологического процесса. Технологический процесс аналогичен описанному в примере 1. Ссылочный пример 12. Исследование гастроинтестинальной толерантности. Схема исследования приведена ниже.(а) плацебо, (b) немедленное высвобождение пароксетина, (с) лекарственная форма из ссылочного примера 4, (d) лекарственная форма из ссылочного примера 4 с энтеросолюбильным покрытием(488 выбранных произвольно,485 подвергшихся обследованию) Исследование проводилось в целях сравнительной оценки частоты, тяжести и продолжительности тошноты, рвоты и поноса (теоретически, если лекарственные формы с контролируемым высвобождением приводят к замедлению всасывания пароксетина, тогда с учетом того, что пароксетин имеет прокинетическую кривую всасывания в желудочно-кишечном тракте, можно ожидать увеличения частоты проявления побочных эффектов). Проявление побочных эффектов оценивали каждое утро во время приема препаратов и затем спустя 24 ч после приема последней дозы. Исследователи и субъекты, подвергшиеся обследованию, получили карточки на каждый день с детальными разъяснениями, каким образом оценивать тяжесть проявления побочных эффектов в целях максимально возможной стандартизации проведения исследований во всех 6 центрах. Из 485 подвергшихся обследованию субъектов 18 (3,7%) отказались от дальнейшего участия в исследовании, 17 - вследствие проявления побочных эффектов. На день выхода из эксперимента число субъектов с тошнотой/рвотой в группе, получившей композицию (b), было больше, чем в (с) и (d). Данные по частоте случаев проявления тошноты/рвоты и поноса представлены в таблице ниже.(b) (с) (d) Плацебо Частота проявления тошноты 59% 49% 39% 13% Частота проявления поноса 15% 21% 20% 7% Количество случаев проявления тошноты было выше у субъектов как в (b), так и в плацебо группах по сравнению с предполагаемым уровнем примерно на 25 и 5% соответственно при приеме препаратов в указанных дозах в течение 3 суток. В целом число случаев проявления тошноты было ниже у субъектов в группах,получавших (с) и (d) формы по сравнению с (b). Как следует из следующей таблицы, тяжесть проявления тошноты также уменьшилась. 10 Степень тяжести проявления тошноты Отсутствует Слабая Средняя Сильная Данные по степени тяжести проявления поноса представлены в таблице ниже. Степень тяжести проявления поноса Отсутствует Слабая Средняя Сильная В заключение, оказалось, что при приеме лекарственной формы (с) имеется тенденция к снижению количества случаев проявления тошноты и выбывших из исследования вследствие побочных эффектов по сравнению с композицией (b), но анализ результатов был осложнен наличием статистически достоверной разницы между данными, полученными в отдельных центрах. При использовании композиции (d) имело место уменьшение числа выбывших из исследования и случаев проявления тошноты на 20% (пропорциональное снижение на 33%). Кроме того, имеется ослабление тяжести проявления тошноты у субъектов, у которых таковая имелась, при введении лекарственных форм (с) и (d). Имело место увеличение частоты случаев поноса после введения композиций (с) и (d) по сравнению с (b), но оно ограничилось числом субъектов со средней степенью выраженности диареи, и не отмечалось увеличение таковых с тяжелой формой диареи. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, приспособленная или предназначенная для перорального введения, представляющая собой таблетку или каплету с энтеросолюбильным покрытием, включающую реакционный комплекс, образованный при взаимодействии (1) поликарбофильного кальцийсодержащего компонента, набухающего в воде,но не растворяющегося в ней, волокнистого полимера с поперечными связями и карбоксильной функциональной группой, упомянутый полимер содержит (а) множество повторяющихся единиц, по меньшей мере, около 80% из которых имеют, по меньшей мере, одну карбоксильную функциональную группу, и (б) от около 0,05 до около 1,5% соединения с поперечными связями и в основном не содержащего полиалкенил полиэфира, упомянутые проценты основаны соответственно на массах неполимеризованных повторяющихся единиц и соединения с поперечными связями с (2) водой в присутствии пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества. 2. Способ лечения и/или профилактики расстройств путем введения больному, при необходимости, эффективного и/или профилактического количества лекарственной формы с 12 контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением по п.1. 3. Применение лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением по п.1 при производстве лекарственных препаратов для лечения и/или профилактики заболеваний. 4. Способ приготовления лекарственной формы по п.1, включающий смешивание ее компонентов в необходимых соотношениях.