Композиции с контролируемым высвобождением пароксетина

1 Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль, и ее применению для лечения и/или профилактики некоторых расстройств. В патенте США 4007196 описывается,наряду с другими, соединение, широко известное под названием пароксетин. Это соединение представляет собой избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), и в настоящее время широко продается во всем мире для лечения и профилактики депрессии. В настоящее время единственной имеющейся на рынке лекарственной формой пароксетина гидрохлорида являются глотательные таблетки. Неожиданно было установлено, что лекарственные формы с контролируемым высвобождением и пролонгированным высвобождением,содержащие пароксетин, приводят к непредвиденному снижению проявления побочных эффектов, наблюдаемых при использовании глотательных таблеток. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащую пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Следующий аспект изобретения обеспечивает лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, включающую SSRI. Другими примерами SSRI, помимо пароксетина, являются фторксетин (патент США 4314081), флувоксамин (патент США 4085225) и сертралин(патент США 4536518). Контролируемое высвобождение подразумевает любую технологию приготовления лекарственной формы, при которой высвобождение действующего вещества из лекарственной формы модифицируется таким образом, что оно происходит с меньшей скоростью по сравнению с продуктом с немедленным высвобождением,как это имеет место с обычными глотательными таблетками или капсулами. Пролонгированное высвобождение подразумевает любую технологию приготовления лекарственной формы, при которой высвобождение действующего вещества из лекарственной формы модифицируется таким образом, что оно происходит позднее по сравнению с продуктом с обычным немедленным высвобождением. Последующее высвобождение действующего вещества из лекарственной формы с пролонгированным высвобождением также может регулироваться, как определено выше. Примеры лекарственных форм с контролируемым высвобождением, пригодные для включения пароксетина и других SSRI, описаны вApplications, 2nd Edition. Eds. J.R. Robinson,V.H.L. Lee. Mercel Dekkes Inc. New York 1987. Примеры лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, пригодных для включения пароксетина и других SSRI, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, Mack Publishing Company 1980, Ed. A. Osol. Подобные лекарственные формы с контролируемым высвобождением чаще всего создаются таким образом, что высвобождение действующего вещества происходит в основном при прохождении через желудок и тонкую кишку, а лекарственные формы с пролонгированным высвобождением предпочтительнее составляются таким образом, что высвобождение такого действующего вещества, как пароксетин, не происходит в желудке и в основном осуществляется во время прохождения тонкой кишки. Упомянутые лекарственные формы главным образом составлены так, что высвобождение действующего вещества имеет место в основном через 1,5-3 ч после приема. Двенадцатиперстная, подвздошная и тощая кишки являются основными отделами тонкого кишечника, где происходит высвобождение. Лекарственные формы, представленные в настоящем изобретении, особенно полезны для пациентов, страдающих от тошноты, возникающей при пероральном приеме глотательных таблеток. Особое предпочтение отдается таблеткам или каплетам с энтеросолюбильным покрытием,таблеткам или каплетами с восковой или полимерной оболочкой или матрицам с высвобождением во времени или их комбинациям. Наиболее предпочтительные лекарственные формы описаны в патенте США 5102666. Таким образом, один аспект изобретения обеспечивает систему контролируемого высвобождения действующего вещества, которым является SSRI, такой как пароксетин, включающую а) сердцевину-депозит, содержащую эффективное количество действующего вещества и имеющую определенную геометрическую форму, и б) поддерживающую основу, соединенную с упомянутой сердцевиной-депозитом,где упомянутая сердцевина-депозит содержит,по меньшей мере, действующее вещество и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из (1) полимерного материала, который набухает при контакте с водой или водными жидкостями и гелеобразующего полимерного материала, где соотношение содержания упомянутого набухающего полимерного материала к упомянутому гелеобразующему материалу находится в пределах от 1:9 до 9:1 и(2) одного полимерного материала, имеющего одновременно свойство набухания и гелеобра 3 зующие свойства, и где поддерживающая основа является эластичной и соединенной с упомянутой сердцевиной-депозитом таким образом,что она частично покрывает поверхность сердцевины-депозита и претерпевает изменения в результате гидратации сердцевины-депозита, и медленно растворимой, и/или медленно переходящей в гелеобразное состояние в водных жидкостях. В состав поддерживающей основы входят полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, пластификаторы, такие как глицериды, связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидрофильные соединения,такие как лактоза и двуокись кремния и/или гидрофобные соединения, такие как стеарат магния и глицериды. Полимер(ы) обычно составляет от около 30 до 90% от массы поддерживающей основы, например, его содержание находится в приблизительных пределах около 35-40%. Количество пластификатора занимает,по меньшей мере, 2% от массы поддерживающей основы, например, составляет около 1520%. Связующее(ие) вещество(а), гидрофильное(ые) соединение(я) и гидрофобное(ые) соединение(я) обычно составляют примерно до 50% от массы поддерживающей основы, например, около 40-50%. Используемый в настоящем изобретении пароксетин находится в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, если пароксетин находится в форме гидрохлорида полугидрата. Пароксетин гидрохлорид полугидрат можно приготовить, используя способы, описанные в общих чертах в патенте США 4721723. Пароксетин в составе лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением можно использовать для лечения и профилактики следующих расстройств: алкоголизм, состояние тревоги, депрессия, навязчивые компульсивные расстройства, паническое расстройство, хронические боли, ожирение, старческая деменция,мигрень, булимия, анорексия, социальная фобия, предменструальный синдром (PMS), юношеская депрессия, трихотилломания, дистимия,злоупотребление препаратами. Эти расстройства здесь и далее обозначаются, как "расстройства". Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения и/или профилактики расстройств введением больному, при необходимости, эффективного и/или профилактического количества лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащей пароксетин или его фармацевтически приемлемую 4 соль, при производстве лекарственного препарата для лечения и/или профилактики расстройств. Также настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для применения в целях лечения и/или профилактики расстройств, включающую лекарственную форму с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением, содержащую пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение иллюстрируют следующие примеры. Пример 1. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением. Активный слой Компонент Пароксетин гидрохлорид Поддерживающее основание Компонент мг/таблетку Компритол 888 15,04 Лактоза моногидрат 29,32 Поливинилпирролидон Стеарат магния Метоцел Е 5 Окись железа Функция Активный Гидрогельный полимер Гидрофильное соединение Связующее вещество Гидрофобное соединение Гидрофильное соединение Функция Пластификатор Гидрофильное соединение Связующее вещество Гидрофобное соединение Гидрогельный полимер Окрашивающее соединение Общая масса таблетки 184,89 мг х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания. Смесь порошков для каждого слоя подвергали влажной грануляции в смесителе/грануляторе высокого сдвига и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем. Двухслойные таблетки прессовали на трехслойном прессе типа Manesty. Пример 2. Контрольный (лекарственная форма с поликарбофильным кальцием, имеющая энтеросолюбильное покрытие). Сердцевина Компонент Пароксетин гидрохлорид Поликарбофильный кальций Энтеросолюбильное покрытие Эудрагит 22,19 Тальк Полимер Смазывающее вещество Пластификатор Разбавитель Триэтилцитрат 1,00 Водахх 24,6 Пленочное покрытие Опадрай (Opadry) 10,5 Пленочная оболочка розовый Водахх 94,5 Разбавитель Глянцевая оболочка Опадрай (Opadry) 0,750 прозрачный Водахх 29,3 Разбавитель х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания. хх Удаляется во время технологической обработки. Компоненты сердцевины подвергали влажной грануляции в смесителе/грануляторе высокого сдвига и высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем. Затем добавляли стеарат магния и смесь обрабатывали в смесителе низкого сдвига. Затем смесь прессовали на ротационном прессе для таблетирования. Операцию нанесения покрытия осуществляли с использованием Accela cota. Пример 3. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением. Активный слой Компонент мг/таблетку Функция Пароксетин гидрохлорид 22,89 х Активный Метоцел К 4 М 20,00 Гидрогельный полимер Гидрофильное Лактоза моногидрат 60,0 соединение Поливинилпирролидон 5,0 Связующее вещество Гидрофобное Стеарат магния 1,0 соединение Гидрофильное соСилоид 244 1,0 единение Поддерживающая основа Компонент мг/таблетку Функция Компритол 888 14,72 Пластификатор Гидрофильное соЛактоза моногидрат 30,60 единение Поливинилпирролидон 2,80 Связующее вещество Гидрофобное Стеарат магния 0,80 соединение Гидрогельный Метоцел Е 5 30,60 полимер Гидрофильное Силоид 244 0,40 соединение Окрашивающее Окись железа 0,08 соединение Общая масса таблетки 189,89 мг х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания. Технологический процесс аналогичен описанному в примере 1. Пример 4. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением. Активный слой Компонент мг/таблетку Пароксетин гидрохлорид 22,89 х Метоцел К 4 М Функция Активный Гидрогельный полимер Гидрофильное соединение Связующее вещество 6 Гидрофобное соединение Гидрофильное Силоид 244 0,40 соединение Поддерживающая основа - как в примере 3. Общая масса таблетки 184,60 мг х Эквивалентно 20 мг пароксетина в форме свободного основания. Стеарат магния Технологический процесс аналогичен описанному в примере 1. Пример 5. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением, имеющая энтеросолюбильное покрытие. Активный слой Компонент мг/таблетку Пароксетин гидрохлорид 28,61 х Метоцел К 4 М Поддерживающая основа Компонент мг/таблетку Компритол 888 15,04 Лактоза моногидрат Функция Активный Гидрогельный полимер Гидрофильное соединение Связующее вещество Гидрофобное соединение Гидрофильное соединение Функция Пластификатор Гидрофильное соединение Связывающее вещество Гидрофобное соединение Гидрогельный полимер Гидрофильное соединение Окрашивающее вещество Энтеросолюбильное покрытие Компонент мг/таблетку Функция Эудрагит 13,27 Полимер Тальк 3,31 Смазывающее вещ. Триэтилцитрат 1,33 Пластификатор Водахх 36,25 Разбавитель Общая масса таблетки 228,66 мг х Эквивалентно 25 мг пароксетина в форме свободного основания. хх Удаляется во время технологического процесса. Технологический процесс аналогичен описанному в примере 2. Пример 6. Исследование гастроинтестинальной толерантности. Схема исследования приведена ниже. Субъекты: Нормальные здоровые добровольцы. Схема: Параллельная группа, контрольная плацебо, двойная"слепая" Курс лечения: (а) плацебо, (b) немедленное высвобождение пароксетина, (с) лекарственная форма из примера 1, (d) лекарственная форма из примера 1 с энтеросолюбильным покрытием Дозировка: 30 мг один раз в день в течение 3 дней Количество субъектов: 452 подвергшихся обследованию (488 выбранных произвольно, 485 подвергшихся обследованию) Исследование проводилось в целях сравнительной оценки частоты, тяжести и продолжительности тошноты, рвоты и поноса (теоретически, если лекарственные формы с контролируемым высвобождением приводят к замедлению всасывания пароксетина, тогда с учетом того, что пароксетин имеет прокинетическую кривую всасывания в желудочно-кишечном тракте, можно ожидать увеличения частоты проявления побочных эффектов). Проявление побочных эффектов оценивали каждое утро во время приема препаратов и затем спустя 24 ч после приема последней дозы. Исследователи и субъекты, подвергшиеся обследованию, получили карточки на каждый день с детальными разъяснениями, каким образом оценивать тяжесть проявления побочных эффектов в целях максимально возможной стандартизации проведения исследований во всех 6 центрах. Из 485 подвергшихся обследованию субъектов 18 (3,7%) отказались от дальнейшего участия в исследовании, 17 - вследствие проявления побочных эффектов. На день выхода из эксперимента число субъектов с тошнотой/рвотой в группе, получившей композицию (b), было больше, чем в (с) и (d). Данные по частоте случаев проявления тошноты/рвоты и поноса представлены в таблице ниже:(d) Частота проявления тошноты 59% 49% 39% Частота проявления поноса 15% 21% 20% Количество случаев проявления тошноты было выше у субъектов как в (b), так и в плацебо группах по сравнению с предполагаемым уровнем примерно на 25 и 5% соответственно при приеме препаратов в указанных дозах в течение 3 суток. В целом число случаев проявления тошноты было ниже у субъектов в группах,получавших (с) и (d) формы по сравнению с (b). Как следует из следующей таблицы, тяжесть проявления тошноты также уменьшилась. Степень тяжести(d) Плацебо проявления тошноты Отсутствует 50 (41%) 63 (52%) 74 (61%) 104 (87%) Слабая 45 (37%) 40 (33%) 30 (25%) 16 (13%) Средняя 21 (17%) 17 (14%) 15 (12%) 0 (0%) Сильная 6 (5%) 1 (1%) 3 (2%) 0 (0%) Данные по степени тяжести проявления поноса представлены в таблице ниже: Степень тяжести проявления поноса 8 Отсутствует Слабая Средняя Сильная В заключение, оказалось, что при приеме лекарственной формы (с) имеется тенденция к снижению количества случаев проявления тошноты и выбывших из исследования вследствие побочных эффектов по сравнению с композицией (b), но анализ результатов был осложнен наличием статистически достоверной разницы между данными, полученными в отдельных центрах. При использовании композиции (d) имело место уменьшение числа выбывших из исследования и случаев проявления тошноты на 20% (пропорциональное снижение на 33%). Кроме того, имеется ослабление тяжести проявления тошноты у субъектов, у которых таковая имелась, при введении лекарственных форм (с) и (d). Имело место увеличение частоты случаев поноса после введения композиций (с) и (d) по сравнению с (b), но оно ограничилось числом субъектов со средней степенью выраженности диареи, и не отмечалось увеличение таковых с тяжелой формой диареи. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма с контролируемым высвобождением и/или пролонгированным высвобождением, приспособленная или предназначенная для перорального введения, такая как таблетки или каплеты с энтеросолюбильным покрытием, или таблетки или каплеты с восковой или полимерной оболочкой, или матрицы с высвобождением во времени, или их комбинации, и включающая избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), такой как пароксетин или его фармацевтически приемлемые соли, отличающаяся тем, что она представляет собой систему для контролируемого высвобождения действующего вещества, которым является SSRI, включающую (а) сердцевинудепозит, содержащую эффективное количество действующего вещества и имеющую определенную геометрическую форму, и (б) поддерживающую основу, соединенную с упомянутой сердцевиной-депозитом, где упомянутая сердцевина-депозит содержит, по меньшей мере,действующее вещество и, по меньшей мере,один компонент, выбранный из группы, состоящей из (1) полимерного материала, набухающего при контакте с водой или водными жидкостями, и гелеобразующего полимерного материала, где соотношение содержания упомянутого набухающего полимерного материала к упомянутому гелеобразующему материалу находится в пределах от 1:9 до 9:1, и (2) одного полимерного материала, имеющего одновременно свойство набухания и гелеобразующие свойства и где поддерживающая основа является эластичной и соединенной с упомянутой сердцевиной-депозитом таким образом, что она частично покрывает поверхность сердцевиныдепозита и претерпевает изменения в результате гидратации сердцевины-депозита, и медленно растворимой, и/или медленно переходящей в гелеобразное состояние в водных жидкостях. 2. Способ лечения и/или профилактики расстройств путем введения больному, при необходимости, эффективного и/или профилактического количества лекарственной формы с 10 контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением по п.1. 3. Применение лекарственной формы с контролируемым высвобождением или пролонгированным высвобождением по п.1 при производстве лекарственных препаратов для лечения и/или профилактики заболеваний. 4. Способ приготовления лекарственной формы по п.1, включающий смешивание ее компонентов в необходимых соотношениях.