Способ промышленного синтеза ранелата стронция и его гидратов

007489 Настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I)(дистронциевая соль 5-[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты), и его гидратов. Ранелат стронция имеет очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, особенно заявленные антиостеопорозные свойства, делая это соединение полезным при лечении болезней костей. Ранелат стронция, его получение и его терапевтическое применение были описаны в европейской патентной заявке ЕР 0 415 850. Однако промышленное производство соединения, такого как ранелат стронция, требует детального исследования всех стадий реакции и отбора исходных материалов, реагентов и растворителей для получения оптимальных выходов. Заявитель разработал способ синтеза ранелата стронция формулы (I), в котором такие условия были объединены, что приводит к использованию всей группы особенно ценных способов и методов. Патентная заявка ЕР 0 415 850 описывает синтез ранелата стронция исходя из этил тетрасложного эфира формулы (IIа) который получают исходя из этил дисложного эфира формулы (IIIа) Синтез промежуточного соединения формулы (IIIа) описан в публикации Bull. Soc. Chim. France 1975, стр. 1786-1792 и в публикации J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, стр. 39-46, путм реакции между диэтил 3-оксоглутаратом, малононитрилом и серой в этаноле, в присутствии морфолина или диэтиламина. Этот способ имеет преимущество использования легко доступных исходных материалов и является простым для осуществления; однако, при перенесении на масштаб нескольких сотен килограммов, он не позволяет получать соединение формулы (IIIа) с выходом больше чем 70%. Для того чтобы промышленно синтезировать ранелат стронция формулы (I), заявитель разработал эффективный промышленный способ синтеза, который позволяет получить промежуточное соединение формулы (III) в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, с чистотой больше чем 97% и с выходом 77%, который воспроизводится в промышленных масштабах. Более определенно, для промышленного синтеза дисложного эфира формулы (III), который разработан заявителем для промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), используют в качестве исходного материала соединение формулы (IV) в метаноле, в присутствии морфолина в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы(IV), чтобы получить соединения формулы (VI) в которой R принимает значения, указанные выше, которое затем вводят в реакцию с серой в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы (IV); затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником; и таким образом полученное соединение формулы (III), выделяют посредством осаждения в присутствии воды, с последующим фильтрованием. Способ, соответственно улучшенный применением этих очень специфических условий, и особенно благодаря образованию промежуточного соединения формулы (VI), которое, при необходимости, может быть выделено, позволяет получить соединение формулы (III) с превосходной чистотой и с выходом по крайней мере 77%, воспроизводимый в масштабах нескольких сотен килограммов, и представляет собой лучший показатель для выхода принимая во внимание большие тоннажи производимого ранелата стронция. Количество метанола составляет предпочтительно от 1 до 3 мл на грамм соединения формулы (IV). Температура реакции между соединениями формул (IV) и (V) составляет предпочтительно меньше чем 50oС. Время реакции при нагревании с обратным холодильником после добавления серы составляет предпочтительно от 1 ч 30 мин до 3 ч. Вторая стадия способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), разработанная заявителем, включает превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (II) в которой R принимает значения указанные выше, и R' представляет собой линейную или разветвленную(С 1-С 6)алкильную группу. Журнал Bull. Soc. Chim. France 1975, стр. 1786-1792, описывает получение соединения формулы(IIа), частного случая соединений формулы (II), в которой R=R'=этил, путм реакции 5-амино-3(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты с этилбромацетатом, в присутствии карбоната калия, с последующим выделением в очень разбавленную водно-органическую среду. Однако низкий выход этой реакции (65%), большое количество водно-солевых отходов, произведенных этой реакцией, и, прежде всего, очень длительное время реакции (5 дней) полностью препятствуют применению этой реакции в промышленном масштабе. Для того чтобы промышленно синтезировать ранелат стронция формулы (I), заявитель разработал простой промышленный способ синтеза, который позволяет получать соединение формулы (II) с очень хорошим выходом, за значительно более короткое время реакции и с превосходной чистотой, и при котором полностью исключены водно-солевые отходы. Более конкретно, промышленный синтез тетрасложного эфира, который разработан заявителем для синтеза ранелата стронция формулы (I), использует в качестве исходного материала соединение формулы (III) в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, которое вводят в реакцию с соединением формулы (VII) в которой R' представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа С 8-С 10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя; далее реакционную смесь отфильтровывают; затем смесь концентрируют путем перегонки; затем добавляют сорастворитель, и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким путм полученного порошка, соединения формулы (II).-2 007489 Четвертичное аммониевое соединение типа C8-C10, следует понимать, как соединение формулы (А) или смесь соединений формулы (А) в которой R1 представляет собой (С 1-С 6)алкильную группу, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (C8-С 10)алкильную группу, и X представляет собой атом галогена. Четвертичными аммониевыми соединениями типа C8-С 10, которым отдается предпочтение, являются катализаторы Adogen 464 и Aliquat 336. Неожиданно было обнаружено, что только использование четвертичного аммониевого соединения типа C8-С 10 позволяет получать соединения формулы (I) и за значительно меньшее время реакции и с очень хорошей селективностью, в отличие от других типов четверичных аммониевых соединений, как показано в следующей таблице. Кроме того, несколько упрощенное выделение (стадия осаждения, сопровождаемая фильтрованием,была заменена простым фильтрованием реакционной смеси) позволяет, на основании специфических разработанных условий, получать соединение формулы (II) не только с очень хорошим выходом (89%),но также и с превосходной чистотой (больше чем 98%), при избежании загрязнения окружающей среды,представленного водно-солевыми отходами. Количество карбоната калия составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III). Количество соединения формулы (VII) составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III). Начальный объем органического растворителя составляет предпочтительно от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III). Органическими растворителями, которые являются предпочтительными для данной реакции, являются ацетон и ацетонитрил.Coрастворителем, который является предпочтительным для выделения, является метанол. Третья и последняя стадия способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), разработанная заявителем, включает превращение тетрасложного эфира формулы (II) в дистронциевую соль соответствующей тетракислоты. Патентная заявка ЕР 0415850 описывает три способа такого превращения. Третий из описанных способов, который включает нагревание соединения формулы (IIа), частного случая соединений формулы (II), в водно-спиртовой среде, с гидроксидом стронция, и затем отгонку этанола и выделение соединения формулы (I) путм осаждения, имеет преимущество, так как является чрезвычайно простым в выполнении. Однако работая при условиях, описанных для этого третьего способа, заявитель получил ранелат стронция только с выходом 80% и с чистотой 87%. Принимая во внимание тот факт, что ранелат стронция нерастворим в большинстве растворителей,его последующая очистка крайне трудомкая. Поэтому такой способ несовместим с применением ранелата стронция в качестве фармацевтически активного ингредиента, который требует чистоту больше или равную 98%. Заявитель разработал промышленный способ синтеза, который позволяет получать ранелат стронция не только с превосходной химической чистотой, который не требует дальнейшей обработки перед использованием как фармацевтически активного ингредиента, но также с превосходным выходом. Более конкретно, на последней стадии способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), разработанного заявителем, используют соединение формулы (II) в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линей-3 007489 ную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, R предпочтительно представляет собой метальную группу и R' предпочтительно представляет собой метальную или этильную группу, которое вступает в реакцию с гидроксидом стронция в количестве больше или равном 2 моль на моль соединения формулы(II), во флегме воды, в течение по крайней мере 5 ч; затем осадок ещ горячим отфильтровывают; полученный отжатый на фильтре осадок промывают кипящей водой с получением, после высушивания полученного таким образом порошка, соединения формулы (I) или его гидратов. Неожиданно было установлено, что замена смеси этанол/вода на просто воду кардинально улучшила не только чистоту получаемого ранелата стронция, но также и выход. Более того, освобождение от стадии отгонки этанола дополнительно упрощает способ. Количество воды в реакционной смеси предпочтительно больше или равно 8 мл на грамм соединения формулы (II). Количество гидроксида стронция составляет предпочтительно от 2 до 2,5 моль на моль соединения формулы (II). Примеры, приведенные ниже, представляют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Примеры 1 А и 1 В иллюстрируют первую стадию способа заявителя промышленного синтеза ранелата стронция; примеры 2 А, 2 В, 2 С и 2D иллюстрируют вторую стадию этого способа; и наконец, пример 3 иллюстрирует третью и последнюю стадию этого способа. Пример 1 А. Метил 5-амино-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат. Внесите в реактор 400 кг диметил 3-оксоглутарата, 158 кг малононитрила и 560 л метанола и затем,поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40 С, 199,6 кг морфолина. Затем внесите 73,6 кг серы и далее поставьте смесь нагреваться с обратным холодильником. Через 2 ч реакции остановите нагревание и добавляйте воду до образования осадка. Отфильтруйте полученный осадок, промойте и высушите его. Таким образом получают метил 5-амино-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат с выходом 77% и с химической чистотой 98%. Пример 1 В. Метил 5-амино-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат. Внесите в реактор 400 кг диметил 3-оксоглутарата, 158 кг малононитрила и 560 л метанола и затем,поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40 С, 199,6 кг морфолина. Полученное таким способом соединение формулы (VI), или соль присоединения метил 3(дицианометилен)-5-гидрокси-5-метокси-4-пентеноата с морфолином, выделяют путм фильтрования после охлаждения смеси и затем вводят в реакцию с 73,6 кг серы в метаноле. Затем смесь нагревают с обратным холодильником. Через 2 ч реакции остановите нагревание и добавляйте воду до образования осадка. Отфильтруйте полученный осадок, промойте и высушите его. Пример 2 А. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2 тиофенкарбоксилат. Внесите в реактор 400 кг 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, 478 кг карбоната калия, 2810 л ацетона, 16 кг Adogen 464 и 529,6 кг метилбромацетата. Доведите температуру до 60 С. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч охладите реакционную смесь и затем отфильтруйте е. Сконцентрируйте полученный фильтрат. Добавьте метанол; охладите и отфильтруйте полученную суспензию и затем высушите порошок. Таким образом получают метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2 оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат с выходом больше чем 85% и с химической чистотой больше чем 98%. Пример 2B. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получают аналогично примеру 1, но заменяя Adogen 464 на Aliquat 336. Пример 2 С. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получают аналогично примеру 1, но заменяя ацетон на ацетонитрил. Пример 2D. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получают аналогично примеру 1, но заменяя 529,6 кг метилбромацетата на 578,1 кг этилбромацетата. Пример 3. 5-[бис(Карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты дистронциевая соль октагидрат. Внесите в реактор 770 кг гидроксида стронция и 5,500 л воды и затем 550 кг метил 5-[бис(2 метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата. Прокипятите с обратным холодильником и продолжайте нагревать с обратным холодильником в течение минимум 5 ч; затем отфильтруйте реакционную смесь ещ горячей, промойте отжатый на фильтре осадок кипящей водой и высушите полученный порошок.-4 007489 Таким образом получают 5-[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты дистронциевую соль октагидрат с выходом 96% и с химической чистотой 98%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I) и его гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, вводят в реакцию с малононитрилом формулы (V) в метаноле, в присутствии морфолина в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы(IV), с получением соединения формулы (VI) в которой R принимает значения, указанные выше, которое затем вводят в реакцию с серой в количестве от 0,95 до 1,2 моля на моль соединения формулы (IV); затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником; и полученное таким образом соединение выделяют путем осаждения в присутствии воды, с последующим фильтрованием, с получением соединения формулы (III) в которой R' представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типаС 8-С 10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя; далее реакционную смесь отфильтровывают; затем смесь концентрируют путем перегонки; затем добавляют cорастворитель и реакционную смесь охлаждают и отфильтрвывают с получением, после высушивания таким путм полученного порошка, соединения формулы (II) в которой R и R' принимают значения, указанные выше, которое вводят в реакцию с гидроксидом стронция в количестве больше или равном 2 моль на моль соединения формулы (II), во флегме воды, в течение по крайней мере 5 ч; затем осадок ещ горячим отфильтровывают; полученный отжатый на фильтре осадок промывают кипящей водой с получением, после высушивания полученного таким образом порошка,соединения формулы (I) и его гидратов, следует понимать, что четвертичное аммониевое соединение типа C8-С 10, представляет собой соединение формулы (А) или смесь соединений формулы (А) в которой R1 представляет собой (С 1-С 6)алкильную группу, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (C8-С 10)алкильную группу и X представляет собой атом галогена. 2. Способ промышленного синтеза соединений формулы (III) в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) в метаноле, в присутствии морфолина в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы(IV), с получением соединения формулы (VI) в которой R принимает значения, указанные выше, которое затем вводят в реакцию с серой в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы (IV); затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником; и таким образом полученное соединение формулы (III), выделяют путем осаждения в присутствии воды, с последующим фильтрованием. 3. Способ промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I) и его гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой R и R', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, вводят в реакцию с гидроксидом стронция в количестве больше или равном 2 моль на моль соединения формулы (II), во флегме воды, в течение по крайней мере 5 ч; затем осадок ещ горячим отфильтровывают; полученный отжатый на фильтре осадок промывают кипящей водой с получением, после высушивания полученного таким образом порошка, соединения формулы (I) и его гидратов. 4. Способ синтеза по п.1 или 2, отличающийся тем, что количество метанола, который используют в синтезе соединения формулы (III), составляет от 1 до 3 мл на грамм соединения формулы (IV). 5. Способ синтеза по любому из пп.1, 2 и 4, отличающийся тем, что температура реакции между соединениями формул (IV) и (V) составляет меньше чем 50 С. 6. Способ синтеза по любому из пп.1, 2, 4 и 5, отличающийся тем, что время реакции при нагревании с обратным холодильником между соединением формулы (VI) и серой составляет от 1 ч 30 мин до 3 ч. 7. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что количество карбоната калия, который используют в синтезе соединения формулы (II), составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III). 8. Способ синтеза по п.1 или 7, отличающийся тем, что количество соединения формулы (VII) со-6 007489 ставляет от 2 до 3 молей на моль соединения формулы (III). 9. Способ синтеза по любому из пп.1, 7 или 8, отличающийся тем, что начальный объем органического растворителя, который используют в реакции соединения формулы (III) с соединением формулы(III), составляет от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III). 10. Способ синтеза по любому из пп.1 и 7-9, отличающийся тем, что органический растворитель,который используют в реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (VII), представляет собой ацетон или ацетонитрил. 11. Способ синтеза по любому из пп.1 и 7-10, отличающийся тем, что сорастворитель, который используют при выделении соединения формулы (II), представляет собой метанол. 12. Способ синтеза по любому из пп.1 и 7-11, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (II) имеет химическую чистоту больше чем 98%. 13. Способ синтеза по п.1 или 3, отличающийся тем, что количество воды, которое используют в реакции соединения формулы (II) с гидроксидом стронция, больше или равно 8 мл на грамм соединения формулы (II). 14. Способ синтеза по любому из пп.1, 3 и 13, отличающийся тем, что количество гидроксида стронция составляет от 2 до 2,5 моль на моль соединения формулы (II). 15. Способ синтеза по любому из пп.1, 3 и 7-14, отличающийся тем, что R представляет собой метильную группу и R' представляет собой метильную или этильную группу.