Способ получения n-(1-оксопентил)-n-[[2'-(1h-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил] -4-ил] метил]-l-валина (валсартана)

007323 Это изобретение относится к улучшенному способу получения N-(1-оксопентил)-N-2'-(1Hтетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-L-валина, известного под международным непатентованным названием валсартан, формулы I(I) Вышеупомянутое лекарственное средство относится к группе лекарственных средств, известных в качестве антагонистов рецептора ангиотензина II, который способствует регуляции высокого кровяного давления. Уровень техники Валсартан формулы I получают согласно опубликованному патенту (патент US 5399578) следующими способами: Способ А Синтез начинают с бромсодержащего производного 1 и метилового эфира L-валина (2), тогда как ключевой стадией является образование тетразольного кольца с трибутилстаннилазидом. Упомянутый патент US описывает также вариант этого способа с применением бензилового эфира L-валина, где бензильную группу удаляют путем каталитического гидрирования. Недостаток вышеупомянутых способов заключается в применении токсического трибутилстаннилазида для образования тетразольного кольца и высоких требованиях к безопасности, для того чтобы предотвратить взрыв, так как на этой стадии выделяется азид водорода. Способ В-1 007323 Способ В начинают с имеющегося в продаже 4-бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила (6). Недостаток этого способа состоит в том, что все промежуточные соединения, за исключением соединения 9, представляют собой маслянистые вещества, которые не могут кристаллизоваться. Конечный продукт, таким образом, сильно загрязнен, и требуется повторная кристаллизация, которая приводит к значительному снижению выхода продукта. Точное воспроизведение способов в соответствии с патентом US 5399578 довольно проблематично. Способ В, в котором используют вышеупомянутое свободное основание, описанный в примере 55, представлен фактически без данных о взвешенных количествах на двух стадиях, и в случае указанного свободного основания (пример 55 а) даже содержит ссылку на аналогичный пример 57 а, который не имеет к данной реакции никакого отношения. Кроме того, синтез в этом примере завершается получением не валсартана, а только его бензилового эфира. При использовании способа, аналогичному тому, который описан в примере 55, авторы настоящего изобретения получали валсартан только 85% чистоты, который нужно было многократно перекристаллизовывать для получения соединения желаемой чистоты, что приводило к увеличению количеств используемого сырья, а также труда, что, в свою очередь, увеличивало себестоимость продукта. В промышленных масштабах этот способ практически не выполним. Сущность изобретения Предметом изобретения является улучшенный способ получения N-(1-оксопентил)-N-2'-(1Hтетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-L-валина формулы I, известного под МНН валсартан. Его сущность состоит в выделении промежуточного продукта 7, использующегося в вышеупомянутом способе В, в форме его гидрохлорида в очень чистой форме. Подробное описание изобретения представлено ниже. Исходное соединение из способа В - бромсодержащее производное 6 - дает в последующей реакции с бензиловым эфиром L-валина продукт с чистотой только примерно 80%. Применение такого промежуточного соединения, в свою очередь, приводит к загрязнению валсартана, который должен быть многократно перекристаллизован, что приводит к повышенной стоимости продукта. Синтезировать гидрохлорид соединения 7 нелегко, так как тритильная защитная группа не стабильна в кислой среде, и любой избыток хлористого водорода - особенно при более высокой температуре - приводит постепенно к детритилированию продукта. В способе, предложенном изобретателями, гидрохлорид формулы III получают путем подкисления реакционной смеси соляной кислотой после взаимодействия соединения 6 с бензиловым эфиром L-валина в ацетонитриле и экстракции гидрохлорида подходящим растворителем,предпочтительно этилацетатом. После промывки экстракта водой, в которой гидрохлорид III практически нерастворим, получают кристаллический продукт, имеющий чистоту свыше 90%, путем постепенной дегидратации экстракта после добавления толуола или путем добавления неполярного растворителя,предпочтительно гексана. Гидрохлорид III может быть также получен путем переноса свободного основания в этилацетат или толуол и добавления эквивалента соляной кислоты, газообразного хлористого водорода или добавления хлористого водорода, растворенного в подходящем растворителе, предпочтительно метаноле. Изобретение поясняется более подробно в следующих примерах. Примеры, которые иллюстрируют улучшение в способе по настоящему изобретению, имеют чисто иллюстративный характер и ни в коей мере не ограничивают объем изобретения. Примеры Пример 1. N-[(2'-(1-Трифенилметил-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III). 4-Бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил (5 г, 9 ммоль), 4-толуолсульфонат бензилового эфира L-валина (3,4 г, 9 ммоль) и этилдиизопропиламин (3,8 мл) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), деминерализованной водой (20 мл) и подкисляли соляной кислотой до рН 1. После разделения полученных слоев органическую фазу промывали водой (4x5 мл) и после добавления 3 мл толуола ее упаривали, перемешивали в этилацетате (10 мл) при 40 С. После добавления 2 мл гексана продукт кристаллизовали 4,62 г (72%). Точка плавления 107-111 С. Чистота продукта свыше 90%. Пример 2. N-[(2'-(1-Трифенилметил-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III). 4-Бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил (5 г, 9 ммоль), 4-толуолсульфонат бензилового эфира L-валина (3,4 г, 9 ммоль) и этилдиизопропиламин (3,8 мл) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 2 ч. После охлаждения ацетонитрил выпаривали в вакуумном испарителе полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали водой (2x5 мл) и концентрировали до-2 007323 объема 10 мл. После добавления эквивалента концентрированной соляной кислоты и охлаждения до 15 С продукт кристаллизовали 4,0 г (62%). Точка плавления 107-111 С. Чистота продукта свыше 90%. Пример 3. N-[(2'-(1-Трифенилметил-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III). 4-Бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил (5,29 кг), 4-толуолсульфонат бензилового эфира L-валина (3,6 кг) и этилдиизопропиламин (4 л) нагревали с обратным холодильником в ацетонитриле (24 л) в течение 2 ч. После выпаривания ацетонитрила (ВЭЖХ свободного основания: 79,7%) смесь разбавляли этилацетатом (24 л), промывали деминерализованной водой (2x4 л) и после охлаждения до 5 С добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (0,83 кг). После фильтрации и сушки продукта получали 5,7 кг (84%) продукта. Точка плавления 107-111 С, ВЭЖХ 92%. Пример 4. N-[(2-(1-Трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-N-валерил-(L)-валина бензиловый эфир.N-[(2'-(1-Трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира гидрохлорид (III) (625 г) перемешивали в толуоле (2800 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтилламин (490 мл) при 25 С. После перемешивания в течение 30 мин смесь охлаждали до 4 С и добавляли валерилхлорид(203 г) при охлаждении до 4-10 С в течение 1,5 ч. После ТСХ контроля добавляли 50 мл воды, и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин без охлаждения. Неочищенную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали толуолом (300 мл), и полученный раствор промывали водой (2x250 мл). После сушки сульфатом магния (50 г) раствор фильтровали и упаривали, получая 800 г темно-красного маслянистого вещества. Пример 5. N-(1-Оксопентил)-N-2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-(L)-валин (валсартан).N-[(2'-(1-Трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-N-валерил-(L)-валина бензиловый эфир (660 г) растворяли при кипячении в метаноле (1400 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 8 ч. После проведения детритилирования добавляли катализатор Pd/C (75 г, 3%, 50% воды) и смесь гидрировали (1 атм.) при 40 С в течение 16 ч. После контроля с помощью ТСХ смесь фильтровали и упаривали в вакууме. Добавляли изопропанол (200 мл) и деминерализованную воду (800 мл), рН доводили до 8, добавляя 10%-ную КОН (1350 мл). Смесь экстрагировали толуолом (2x750 мл) и после добавления этилацетата (1250 мл) водную фазу подкисляли 36%-ной НСl (200 мл) до рН=1. После отделения органического слоя водную фазу еще раз экстрагировали этилацетатом (600 мл). Объединенные органические фазы промывали деминерализованной водой (2x250 мл) и упаривали при температуре бани 50 С с азеотропным отделением воды. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (1200 мл) при 50 С и к полученному раствору добавляли по каплям циклогексан (2500 мл) в течение 2 ч, пока вещество кристаллизовалось; после охлаждения до 10 С его фильтровали и сушили в вакууме при 50 С с получением 250 г (67%) валсартана; ВЭЖХ 98,3%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения N-(1-оксопентил)-N-2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-дифенил]-4-ил]метил]-Lвалина, имеющего международное непатентованное название валсартан, формулы I(I) в котором N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензиловый эфир получают из исходного 4-бромметил-2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила путем взаимодействия с бензиловым эфиром L-валина и превращают в валсартан путем взаимодействия с валерилхлоридом и удаления защитных групп, отличающийся тем, что N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4 ил)метил]-(L)-валина бензиловый эфир формулы 7(7) полученный на первой стадии, путем взаимодействия с соляной кислотой превращают в N-[(2'-(1 трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира гидрохлорид формулы(III) который при необходимости перекристаллизовывают. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы III получают путем подкисления раствора основания N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира в апротонном растворителе соляной кислотой или хлористым водородом с одновременной экстракцией полученного гидрохлорида формулы III. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы III экстрагируют этилацетатом и затем кристаллизуют из него. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что свободное основание N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5 ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира формулы 7 переносят в этилацетат или толуол и затем добавляют эквивалент соляной кислоты, газообразного хлористого водорода или хлористого водорода, растворенного в органическом растворителе, предпочтительно метаноле, и соединение формулы III кристаллизуют из него. 5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что кристаллизацию соединения III осуществляют путем удаления воды из раствора, или добавления неполярного растворителя, или охлаждения раствора,или путем комбинации указанных способов. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют С 5-С 8 алифатический или алициклический углеводород или С 6-С 9 ароматический углеводород или С 4-С 8 простой эфир. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют пентан,гексан, циклогексан, толуол или диэтиловый эфир. 8. Соединение гидрохлорид N-[(2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил)метил]-(L)-валина бензилового эфира формулы III