Твердая дисперсная композиция

007153 Настоящее изобретение относится к твердой дисперсной композиции, содержащей 2-бензил-5-(4 хлорфенил)-6-[4-(метилтио)фенил]-2 Н-пиридазин-3-он (называемый далее соединение 1), обладающей превосходной растворимостью, а также стабильностью в растворенном состоянии. Уровень техники Известно, что соединение 1, обладающее отличным супрессорным действием в отношении продуцирования интерлейкина 1, применимо в качестве профилактического и терапевтического средства при иммунологических заболеваниях, воспалительных заболеваниях и ишемических заболеваниях, особенно в качестве терапевтического средства при суставном ревматизме (раскрыто в выложенной заявке на патент Японии (kokai)2000-198776). Авторы настоящего изобретения провели исследования по применению упомянутого выше соединения 1 в составе фармацевтической композиции для перорального применения. Однако соединение 1 обладает исключительно плохой растворимостью в воде, и высвобождение его из фармацевтической композиции является очень слабым. Поэтому доказано, что подобная композиция не способна обладать достаточной фармацевтической эффективностью. Известно, что растворимость в воде плохо водорастворимого лекарственного средства из фармацевтической композиции, как правило, может быть улучшена путем микрораспыления лекарственного средства и/или путем преобразования лекарственного средства в его производное. Однако в случае соединения 1 микрораспыление является неэффективным, т.е. улучшения растворимости не происходит, а преобразование его в производное приводит к нежелательным изменениям в фармацевтическом эффекте. Соответственно, целью настоящего изобретения является улучшение высвобождения (растворимости) соединения 1 из фармацевтической композиции и получение таким образом фармацевтической композиции, содержащей упомянутое соединение, обладающее превосходной стабильностью в растворенном состоянии, позволяющей поддерживать постоянную концентрацию этого соединения после высвобождения из композиции. Краткое описание изобретения Авторы настоящего изобретения получали композиции, содержащие соединение 1 и ряд других компонентов, и исследовали растворимость содержащегося в этих композициях соединения 1, и обнаружили, что растворимость соединения 1 может быть значительно улучшена в случае получения дисперсной композиции в твердой форме (называемой далее твердой дисперсной композицией) из соединения 1, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля; что после высвобождения из композиции концентрация соединения 1 может быть постоянной; и что из твердой дисперсной композиции может быть получена композиция, пригодная в качестве фармацевтического препарата для перорального применения. Настоящее изобретение было сделано на основе этих открытий. Таким образом, настоящее изобретение относится к твердой дисперсной композиции, содержащей соединение 1, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль. В другом аспекте настоящее изобретение относится к хорошо растворимой фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсную композицию, содержащую соединение 1, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, и фармакологически приемлемый носитель. Подробное описание предпочтительных воплощений Применяемое в настоящем изобретении соединение 1, т.е. 2-бензил-5-(4-хлорфенил)-6-[4(метилтио)фенил]-2 Н-пиридазин-3-он, может быть получено в соответствии с любым известным способом, таким как способ, раскрытый в выложенной заявке на патент Японии (kokai)2000-198776. Предпочтительно, соединение 1 содержится в твердой дисперсной композиции по настоящему изобретению в количестве 0,1-35 мас.%, более предпочтительно 1-30 мас.%, особенно предпочтительно 5-25 мас.%. Содержание метоксигрупп в применяемой в настоящем изобретении гидроксипропилметилцеллюлозе составляет 19-30 мас %, предпочтительно 28-30 мас.%, и содержание гидроксипропоксигрупп составляет 4-12 мас.%, предпочтительно 7-12 мас.%. Более предпочтительно, значение вязкости гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 2,5-7 мм 2/с (20 С). Как использовано в описании, вязкость измеряли при 20 С посредством метода 1 определения вязкости, описанного в фармакопее Японии, (т.е. с использованием вискозиметра с капиллярной трубкой) путем использования водного раствора, в котором образец (2 г) растворен в воде (98 мл). Конкретные примеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, гидроксипропилметилцеллюлозу 2906 и гидроксипропилметилцеллюлозу 2910; и, в качестве коммерческих продуктов, Metolose 90SH, Metolose 65SH, Metolose 60SH, ТС-5 Е, TC-5R и TC-5S (производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); Metocel K, Metocel F и Metocel E (производства Dow Chemical Co.); иMarpolose (производства Matsumoto Yushi-Seiyaku Co., Ltd.). Предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза вводится в количестве 2-15 вес.ч. в расчете на 1 вес.ч. соединения 1, особенно предпочтительно в количестве 3-10 вес.ч. Предпочтительно средняя степень полимеризации этиленоксида в применяемом в настоящем изобретении полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоле составляет 3-200, более предпочтительно 54-196,особенно предпочтительно 105-160, и средняя степень полимеризации пропиленоксида составляет 5-70,более предпочтительно 5-40, особенно предпочтительно 5-30.-1 007153 Примеры категорий полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля включают полиоксиэтилен(105)полиоксипропилен(5)гликоль, полиоксиэтилен(120)полиоксипропилен(40)гликоль, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль, полиоксиэтилен(196)полиоксипропилен(67)гликоль, полиоксиэтилен(20)полиоксипропилен(20)гликоль, полиоксиэтилен(200)полиоксипропилен(70)гликоль, полиоксиэтилен(3)полиоксипропилен(17)гликоль, полиоксиэтилен(42)полиоксипропилен(67)гликоль и полиоксиэтилен(54)полиоксипропилен(39)гликоль; и, в качестве коммерческих продуктов, PEP 101 (производства Freund Industrial Co., Ltd.); Adeka Pluronic F-87, Adeka Pluronic L-44, Adeka Pluronic F-68 и AdekaPluronic L-31 (производства Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.); и Unilube, Unilube 40DP-40B, Unilube 70DP950B и Plonon (производства Nippon OilFats Co., Ltd.). Заключенное в скобки число означает среднюю степень полимеризации этиленоксида или пропиленоксида. Предпочтительно, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль содержится в композиции в количестве 0,01-3 вес.ч. в расчете на 1 вес.ч. соединения 1, особенно предпочтительно в количестве 0,1-1 вес.ч. В предпочтительном способе трехкомпонентную твердую дисперсную композицию получают путем растворения трех компонентов в растворителе и удаления растворителя способом, описанным далее. Растворитель выбирают на основании растворимости данных трех компонентов. Примеры растворителей включают органические растворители, такие как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетон и дихлорметан; их смеси; и их смеси с водой. На способ удаления растворителя конкретное ограничение не налагается, и возможно применение любого способа, делающего возможным удаление растворителя. Примеры способа включают упаривание при пониженном давлении; распыление раствора посредством распылительной сушилки; и нанесение раствора на частицы ядра (лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, безводный двухосновный сульфат кальция, и.т.д.), помещенные в аппарат, такой как гранулятор с псевдоожиженным слоем или роторный гранулятор, вызывая таким образом испарение растворителя. Хотя в твердой дисперсной композиции по настоящему изобретению требуется содержание гидроксипропилметилцеллюлозы и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля, даже при добавлении к ней других ингредиентов, эффекты по настоящему изобретению остаются постоянными. С точки зрения растворимости соединения 1, средний размер частиц твердой дисперсной композиции предпочтительно составляет 1-1000 мкм, более предпочтительно 2-800 мкм, особенно предпочтительно 10-600 мкм. Как использовано в описании, термин средний размер частиц относится к среднему размеру частиц, измеренному методом дифракционного рассеяния лазерного луча. Хорошо растворимая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может служить или в качестве твердой дисперсной композиции, которая была заранее приготовлена с использованием соединения 1, гидроксипропилметилцеллюлозы. и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля, или в качестве хорошо растворимой фармацевтической композиции, смешанной в различных формах с фармакологически приемлемым носителем. С точки зрения растворимости, для настоящего изобретения предпочтительной является последняя композиция. Примеры фармакологически приемлемого носителя включают эксципиенты, такие как лактоза,микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, маннит, текучая безводная кремневая кислота и двухосновный фосфат кальция; связующие вещества, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон и пуллулан; дезинтегранты, такие как кросскармелоза натрия, кармелоза кальция, кросповидон и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; лубриканты, такие как стеарат магния и тальк; красители, такие как пигменты смол и красная окись железа; и ароматизаторы, такие как стевия, аспартам и отдушка. На форму облегчающей растворение фармацевтической композиции по настоящему изобретению конкретное ограничение не налагается, и приемлемой является любая форма, представляющая собой форму твердого вещества. Примеры форм для легкого приема включают таблетки, капсулы, гранулы и мелкодисперсные гранулы. Примеры Настоящее изобретение будет более подробно описано посредством примеров и сравнительных примеров, которые не должны истолковываться как ограничение настоящего изобретения. Пример 1. Соединение 1 (150 г), гидроксипропилметилцеллюлозу (содержание метоксигрупп: 29 мас.%, содержание гидроксипропоксигрупп: 10 мас.%) (TC-5R, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (450 г) и полиоксиэтилен(105)полиоксипропилен(5)гликоль (РЕР 101, производства Freund Industrial Co., Ltd.)(30 г) добавляли к смеси этилового спирта/ацетона/воды (объемные соотношения: 9/10/1) (24 л) при перемешивании при 50 С для растворения данных ингредиентов. Полученный таким образом раствор наносили на лактозу (300 г), помещенную в гранулятор с псевдоожиженным слоем, и проводили грануляцию с получением гранул твердой дисперсной композиции. Обнаружено, что средний размер частиц гранул, измеренный на аппарате для определения распределения по размерам методом дифракционного рассеяния лазерного луча (LS 230, производстваBeckmannCoulter), составлял 327 мкм. Этот метод измерения также применялся в последующих примерах и сравнительных примерах.-2 007153 Пример 2. Повторяли процедуру примера 1 за исключением того, что вместо полиоксиэтилен(105)полиоксипропилен(5)гликоля (РЕР 101, производства Freund Industrial Co., Ltd.) применяли полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (Adeka Pluronic F-68, производства Asahi Denka KogyoCo., Ltd.) с получением гранул твердой дисперсной композиции (средний размер частиц: 386 мкм). Сравнительный пример 1. Соединение 1 (15 г), гидроксипропилметилцеллюлозу (ту же самую, что применяли в примере 1)(45 г) добавляли к смеси этилового спирта/ацетона/воды (объемные соотношения: 9/10/1) (2400 мл) при перемешивании при 50 С для растворения данных ингредиентов. Полученный таким образом раствор распыляли посредством распылительной сушилки с получением твердого дисперсного порошка (средний размер частиц: 21 мкм). Сравнительный пример 3. Соединение 1 (15 г), гидроксипропилметилцеллюлозу (ту же самую, что применяли в примере 1)(45 г), глицерилмоностеарат (Nikkol MGS-B, производства Nikko Chemicals Co., Ltd.) (1,5 г) и полиоксил(40) стеарат (Nikkol MYS-40, производства Nikko Chemicals Co., Ltd.) (3 г) добавляли к смеси этилового спирта/ацетона/воды (объемные соотношения: 9/10/1) (2400 мл) при перемешивании при 50 С для растворения данных ингредиентов. Полученный таким образом раствор распыляли посредством распылительной сушилки с получением твердого дисперсного порошка (средний размер частиц: 18 мкм). Сравнительный пример 4. Соединение 1 (15 г), гидроксипропилметилцеллюлозу (ту же самую, что применяли в примере 1)(45 г) и полисорбат 80 (Nikkol ТО-10 М, производства Nikko Chemicals Co., Ltd.) (7,5 г) добавляли к смеси этилового спирта/ацетона/воды (объемные соотношения: 9/10/1) (2400 мл) при перемешивании при 50 С для растворения данных ингредиентов. Полученный таким образом раствор распыляли посредством распылительной сушилки с получением порошка твердой дисперсной композиции (средний размер частиц: 26 мкм). Тестовый пример 1. Тест на растворение Для твердых дисперсных композиций, полученных в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 1-4,следующим образом подтверждали растворимость соединения 1 и стабильность в растворенном состоянии. Тест на растворение: Тест на растворение 2 (способ с лопастью) в соответствии с общими методами тестирования (фармакопея Японии) Твердую дисперсную композицию, содержащую соединение 1 (10 мг) , помещали в воду (900 мл) и перемешивали смесь при 371 С со скоростью вращения лопасти 50 об./мин с последующим измерением концентрации соединения 1 через 5, 30, 60 и 120 мин. Отбираемый в каждый момент времени образец раствора фильтровали с применением мембранного фильтра из ацетата целлюлозы с размером пор 0,45 мкм (DISMIC25cs, производства Toyo Roshi), и по методу ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой (Inertsil Как в случае сравнительного примера 1, где соединение 1 было смешано только с гидроксипропилметилцеллюлозой и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликолем, так и в случае сравнительного примера 2, где твердую дисперсную композицию получали путем смешивания соединения 1 только с гидроксипропилметилцеллюлозой, но не с полиоксиэтиленполиоксипропиленгликолем, наблюдалась незначительная растворимость соединения 1 в воде. В случае сравнительных примеров 3 и 4, где твердые дисперсные композиции получали путем добавления к ним поверхностно-активного вещества другого типа,соединение 1 обладало способностью растворяться в воде на ранней фазе, но его концентрация постепенно снижалась.-3 007153 По сравнению с этими примерами для твердых дисперсных композиций примеров 1 и 2, полученных путем смешивания соединения 1 вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликолем, была показана превосходная растворимость соединения 1 в воде и возможность поддержания постоянной концентрации соединения 1. Пример 3. Гранулы полученной в примере 1 твердой дисперсной композиции (62 г), лактозу (160 г), кармелозу кальция (36 г), и текучую безводную кремневую кислоту (2 г) смешивали и прессовали смесь при помощи пресса для таблетирования с получением таким образом таблеток (0,26 г в таблетке, диаметр: 8,5 мм). Полученные таблетки обладали той же самой растворимостью, что и полученные в примере 1 твердые дисперсные гранулы. Промышленная применимость изобретения Твердая дисперсная композиция по настоящему изобретению обладает превосходной растворимостью 2-бензил-5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилтио)фенил]-2 Н-пиридазин-3-она в воде и позволяет поддерживать постоянную концентрацию этого соединения, также превосходна по своей стабильности в растворенном состоянии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая дисперсная композиция, содержащая 2-бензил-5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилтио)фенил]2 Н-пиридазин-3-он, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль. 2. Хорошо растворимые фармацевтические композиции, включающие твердую дисперсную композицию, содержащую 2-бензил-5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилтио)фенил]-2 Н-пиридазин-3-он, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, и фармакологически приемлемый носитель.