Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для лечения эндо- и эктопаразитозов. Ивермектин-22,23-дигидропроизводное авермектина B1, макроциклического лактона, который получают микробиологическим синтезом. Известны безводные инъекционные лекарственные формы ивермектина (IvermectinAbamectin.WC Campbell eds. Springer Verlag., 1989),содержащие в качестве вспомогательных компонентов такие вещества как глицероформаль, пропиленгликоль и поливинилпирролидон, при следующих соотношениях компонентов: ивермектин или авермектин - 0,1-7,5% (мас.%); пропиленгликоль - 50-90% (мас.%); глицероформаль - 10-50%(мас.%); поливинилпирролидон - 0-5% (мас.%). Эти лекарственные формы обладают высокой вязкостью, что затрудняет инъекцию, вызывают раздражение и опухоль в месте инъекции,являются токсичными (присутствие неводных растворителей и преципитация ивермектина в тканях организма). К тому же курс лечения большинства паразитозов данными лекарственными формами ивермектина всегда состоит не менее чем из двух инъекций препарата, так как после одной инъекции эффективная концентрация ивермектина в тканях организма поддерживается в течение 7-9 дней, а этого недостаточно для полного выздоровления. Полный курс развития большинства паразитов при оптимальных условиях составляет 14-20 дней, препарат не действует на яйца паразитов (Ф. А. Волков, В.А. Апалькин"Ивермектины в ветеринарии", Новосибирск 1995). Прототипом данного изобретения является патент США 4389397 МПК А 61 К 31/70 "Раствор ивермектина в воде". В этом патенте заявлена стабилизированная водная (мицеллярная) лекарственная форма авермектина или ивермектина в концентрации от 0,1 до 7,5% вес/объм, содержащая следующие вспомогательные компоненты: поверхностно-активное вещество - твин 80 или полиоксоэтиленсорбит моностеарат или полиоксоэтиленсорбит моноизостеарат в концентрации от 0,5 до 25% вес/объм; сорастворитель (стабилизатор действующего вещества) - глицероформаль или глицерин, или пропиленгликоль в концентрации от 10 до 60% вес/объм; консервант - бензиловый спирт или парабен в концентрации от 1 до 5% вес/объм. Недостатком указанной лекарственной формы является высокая общая токсичность, связанная с большой концентрацией ивермектина в крови в первые часы после введения. По эффективной концентрации эта лекарственная форма идентична препарату с неводными растворителями. Задача данного изобретения - создание лекарственной формы ивермектина, удобной в применении, нетоксичной в терапевтических дозах и с эффективной концентрацией в организме, дос 2 таточной для полного излечения после однократной инъекции препарата. Сущность изобретения заключается в том,что водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина или авермектина для лечения экто- и эндопаразитозов, содержащая в качестве растворителя воду, диметилацетамид или пропиленгликоль или глицероформаль как сорастворитель,поверхностно-активные вещества, такие как твин 80, солютол, кремофор или другие полиоксиэтилированные производные природных масел в качестве мицеллообразующего агента, бензиловый спирт или парабены как консерванты, фосфатноцитратный буфер, дополнительно содержит витамин Е (токоферол) при следующем содержании компонентов, мас.%: Активнодействующее вещество 0,1-7,5 Сорастворитель 10-60 Мицеллообразующий агент (ПАВ) 4-20 Консервант 0,5-2,0 Фосфатно-цитратный буфер рН 6,0-7,0 До 0,9 Витамин Е 0,7-7,0 Вода дистиллированная Остальное Исследования метаболизма ивермектина в организме показали, что его деградация осуществляется монооксигеназной системой печени, после чего окисленные продукты в виде коньюгатов выводятся почками. (IvermectinAbamectin. WCCampbell eds. Springer Verlag., 1989). Этот процесс приводит к быстрому уменьшению эффективной концентрации ивермектина в организме и соответственно неполному излечению. Мы предполагаем, что скорость деградации ивермектина,переведенного в водно-дисперсную (мицеллярную) форму в печени, можно уменьшить путем введения токоферола (витамина Е). Это явление использовано нами в данном изобретении. Способ приготовления Сорастворитель, ивермектин или авермектин, ПАВ, витамин Е перемешивают до полного растворения при температуре 30-50 С. К полученному раствору добавляют буфер рН 6,0-7,0 с рассчитанным количеством воды. После полного смешения, проводят контроль рН, затем полученную лекарственную форму стерилизуют мембранной фильтрацией и асептически расфасовывают в подходящую тару. В данной лекарственной форме могут использоваться следующие активные вещества(субстанции): Авермектин А 1 а и А 1 в; Авермектин В 1 а и В 1 в; Ивермектин (22,23-дигидроавермектин В 1 а и В 1 в); Мильбемицин. Примеры соотношений компонентов в мицеллярной лекарственной форме ивермектина Во всех примерах ивермектин можно заменить вышеназванными субстанциями без измене 3 ния физико-химических и фармакологических свойств препарата. Пример 1. Приведены оптимальные соотношения и наиболее предпочтительные виды компонентов. Наименование компонентов Ивермектин Диметилацетамид Солютол Бензиловый спирт Витамин Е Фосфатно-цитратный буфер, рН 6,5 Вода дистиллированная Пример 2. Приведена рецептура с максимальным количеством сорастворителя и соответствующих количеств других компонентов. Наименование компонентов Ивермектин или авермектин Диметилацетамид Солютол Бензиловый спирт Витамин Е Фосфатно-цитратный буфер, рН 6,5 Вода дистиллированная Увеличение количества сорастворителя до 60% влечет за собой уменьшение таких компонентов как ПАВ, консервант и витамин Е ввиду неустойчивости водной дисперсии. При дальнейшем увеличении количества сорастворителя или увеличения других вышеназванных компонентов происходит разрушение мицелл (водной дисперсии) и расслоение жидкости. Пример 3. Приведена рецептура с минимальным количеством сорастворителя и соответствующих количеств других компонентов. Наименование компонентов Ивермектин или авермектин Диметилацетамид Солютол Бензиловый спирт Витамин Е Фосфатно-цитратный буфер, рН 6,5 Вода дистиллированная В этом случае добавляют максимальное количество ПАВа, консерванта и антиоксиданта,т.к. при меньшем количестве этих компонентов водная дисперсия также становится неустойчивой. С другой стороны, дальнейшее увеличение вышеназванных компонентов приводит к резкому повышению вязкости лекарственной формы, и как следствие, невозможность проведения инъекций. Проведенные испытания показали, что уменьшение или увеличение компонентов в рецептуре приводит к качественному изменению свойств лекарственной формы. 4 Проведены эксперименты с использованием в качестве ПАВ, сорастворителя и консерванта других перечисленных ранее веществ при тех же процентных соотношениях. При этом достигались практически идентичные результаты. Испытания заявленной лекарственной формы проведены на сельскохозяйственных и лабораторных животных. Определена острая токсичность, влияние на организм повышенных доз препарата, а также время нахождения эффективной концентрации в плазме крови. Исследована терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы при эндо- и эктопаразитозах сельскохозяйственных животных по сравнению с прототипом и аналогом. Таблица 1. Данные по острой токсичности, эффективной концентрации вариантов заявленной лекарственной формы, прототипа и аналога (препарат ивермектина на неводной основе). Острая токсичность,Время удержания эффективмыши (внутрибрюшин- ной концентрации действуюное введение), мг/кг веса щего вещества в крови, дни Коровы Овцы Пример 1 43-46 13,8 12,8 Пример 2 41-47 13,6 12,7 Пример 3 40-45 13,7 12,6 Прототип 20-25 8,9 8,1 Аналог 25-30 9,0 8,3 Таблица 2. Данные по терапевтической эффективности вариантов заявленной лекарственной формы, прототипа и аналога (препарат ивермектина на неводной основе) при эндои эктопаразитозах сельскохозяйственных животных. Препарат Доза и кратТерапевтическая эффективность ность введения, при эндо- и эктопаразитозах, % мл на 50 кг веса Крупный рога- Мелкий рогатый скот тый скот Пример 1 1,0 двукратно 100 100 1,0 однократно 72,3-100 57,8-100 1,5 однократно 100 95,2-100 Пример 2 1,0 двукратно 100 100 1,0 однократно 65,7-100 53,3-100 1,5 однократно 91,6-100 83,0-100 Пример 3 1,0 двукратно 100 100 1,0 однократно 65,2-100 54,7-100 1,5 однократно 89,4-100 81,5-100 Прототип 1,0 двукратно 97,5-100 89,4-100 1,0 однократно 21,8-100 16,2-100 Аналог 1,0 двукратно 96,8-100 87,3-100 1,0 однократно 23,2-100 16,7-100 Варианты заявленной лекарственной формы удобнее в применении, чем прототип и аналог их можно вводить внутримышечно, что менее трудоемко, особенно у овец. При введении как подкожно так и внутримышечно они не вызывают раздражения и местной реакции тканей. Терапевтическая эффективность заявленной лекарственной формы по сравнению с прототипом и аналогом при различных эндо- и эктопаразитозах крупного рогатого скота выше на 41,1-50,5%; овец - на 36,6-43,4% соответственно. Таким образом для достижения максимального терапевтического эффекта при однократном введении необходимо использовать дозу 1,5 мл на 50 кг веса тела. При этом заявленный препарат не вызывает токсических явлений в отличие от известных. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТНИЯ Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов, включающая активнодействующее вещество,сорастворитель, поверхностно-активное вещество, консервант, фосфатно-цитратный буфер и дистиллированную воду в качестве растворителя, 6 отличающаяся тем, что она дополнительно содержит витамин Е при следующем содержании компонентов, мас.%: Ивермектин или авермектин 0,1-7,5 Сорастворитель 10-60 Мицеллообразующий агент (ПАВ) 4-20 Консервант 0,5-2,0 Фосфатно-цитратный буфер рН 6,0-7,0 До 0,9 Витамин Е 0,7-7,0 Вода дистиллированная Остальное