Применение 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона для лечения гипергликемии

1 Настоящее изобретение относится к новому способу лечения, в частности, к способу лечения и/или профилактики гипергликемии некоторого типа. Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228, относится к некоторым тиазолидиндионовым производным, которые описаны как обладающие гипогликемической и гиполипидемической активностью. Один конкретный тиазолидиндион, раскрытый в ЕР 0306228,представляет 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее упоминаемый как "соединение (I)"). WO 94/05659 раскрывает некоторые соли соединения (I), включая малеат. Соединение (I) является примером класса антигипергликемических агентов, известных как "инсулиновые сенсибилизаторы" (или "усилители действия инсулина"). Соединение (I), в частности, представляет тиазолидиндионовый инсулиновый сенсибилизатор. Европейские патентные заявки 0008203,0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845,0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331,0332332, 0528734, 0508740, международные патентные заявки 92/18501, 93/02079,93/22445 и патенты Соединенных Штатов 5104888 и 5478852 также раскрывают некоторые тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы. Другими сериями соединений, общепризнанных как имеющие активность инсулиновых сенсибилизаторов, являются соединения, охарактеризованные в Международных патентных заявкахWO 93/21166 и WO 94/01420. Эти соединения упоминаются в настоящем документе как "ациклические инсулиновые сенсибилизаторы". Другими примерами ациклических инсулиновых сенсибилизаторов являются соединения, описанные в патенте Соединенных Штатов 5232945 и Международных патентных заявках,WO 92/03425 и WO 91/19702. Примерами других инсулиновых сенсибилизаторов являются соединения, описанные в Европейской патентной заявке 0533933, в Японской патентной заявке 05271204 и в патенте Соединенных Штатов 5264451. В докладе экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета(Diabetes Care, том 20(7), 1997, 1183-1197) отмечается, что диабет 2 типа характеризуется уровнями глюкозы в плазме натощак 126 мг/дл("натощак" определяется как отсутствие калорийного приема, по меньшей мере, в течение 8 ч). В этом докладе описано также, как происходит обычно развитие диабета на протяжении периода нескольких лет, характеризуемого подъемом уровней сывороточной гликемии натощак от уровней, обычно рассматриваемых как нормальные - уровней глюкозы в плазме около 110 мг/дл вплоть до установленной гипергликемии, являющейся характеристикой очевидного 2 диабета 2 типа. В этом докладе рассматриваются также метаболические стадии, которые являются промежуточными между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом, включая ухудшенную толерантность к глюкозе и нарушение уровней глюкозы натощак. Из ЕР 0306228 известно, что соединение(I) полезно для профилактики гипергликемии и,следовательно, для лечения ухудшенной толерантности к глюкозе. Международная патентная заявкаWO 95/07694 также описывает, что тиазолидиндионы могут применяться для лечения нарушений толерантности к глюкозе для предотвращения или задержки начала сахарного диабета 2 типа. Однако ЕР 0306228 и WO 95/07694 не упоминают о лечении какого-либо определенного ряда гликемических состояний. Показано, что соединение (I) оказывает особенно благоприятное действие на гликемическое регулирование в пределах гипергликемических состояний от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл, предотвращая или задерживая тем самым дальнейшее повышение гипергликемии. Соответственно, настоящее изобретение представляет способ лечения гипергликемии,особенно, гипергликемии натощак, при которой уровни глюкозы в плазме находятся в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл; указанный способ включает введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества инсулинового сенсибилизатора млекопитающему, которое в этом нуждается. Соответственно настоящее изобретение предоставляет способ улучшения гликемического регулирования при состояниях, которые характеризуются гипергликемией, особенно гипергликемией натощак, при котором указанное улучшение обеспечивается при гипергликемиях с уровнями глюкозы в плазме в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл,задерживая или предотвращая (предупреждая),тем самым, дальнейшее повышение гипергликемии; указанный способ включает введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества инсулинового сенсибилизатора млекопитающему, которое в этом нуждается. В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ профилактики гипергликемии, особенно, гипергликемии натощак, при которой уровни глюкозы в плазме находятся в пределах 126 мг/дл; указанный способ включает введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества инсулинового сенсибилизатора млекопитающему, которое в этом нуждается. Одна конкретная группа состояний, которые определятся в настоящем документе, помимо того, что она характеризуется гипергликеми 3 ей натощак с уровнями глюкозы в плазме в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл, характеризуется также гипергликемиями, при которых уровни глюкозы в плазме после перорального теста на толерантность к глюкозе составляют 140 мг/дл. Еще одной группой состояний, которые определяются в настоящем документе, помимо того, что она характеризуется гипергликемией натощак с уровнями глюкозы в плазме в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл, характеризуются также гипергликемией, при которой уровни глюкозы в плазме после перорального теста на толерантность к глюкозе находятся в пределах от 140 до 200 мг/дл. Подходящим инсулиновым сенсибилизатором является тиазолидиндионовый инсулиновый сенсибилизатор. Подходящим тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором является соединение (I) или его таутомерная форма, или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват. Другие подходящие тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы включают (+)-54-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил 2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1 метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5 этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин 2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил 2,3-дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон). В одном конкретном аспекте способ включает введение от 2 до 12 мг соединения (I), особенно при введении в день. В частности, способ включает введение от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I) в день. Конкретно, способ включает введение от 2 до 4 мг соединения (I), особенно при введении в день. Конкретно, способ включает введение от 4 до 8 мг, таких как дозы более 4, например, от 4,1 до 8 мг, соединения (I), особенно при введении в день. Конкретно, способ включает введение от 8 до 12 мг соединения (I), особенно при введении в день. Предпочтительно, способ включает введение 2 мг соединения (I), особенно при введении в день. Предпочтительно, способ включает введение 4 мг соединения (I), особенно при введении в день. Предпочтительно, способ включает введение 8 мг соединения (I), особенно при введении в день. 4 Следует понимать, что инсулиновый сенсибилизатор, такой как соединение (I), вводится в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные,такие как его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, в такой форме, которая является удобной. В подходящем варианте фармацевтически приемлемые солевые формы инсулиновых сенсибилизаторов, таких как соединение (I), включают формы, описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕР 0306228 и WO 94/05659, для соединения (I). Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения (I) является малеат. Подходящие фармацевтически приемлемые сольватированные формы инсулиновых сенсибилизаторов, таких как соединение (I),включают формы, описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕР 0306228 и WO 94/05659, соединения (I), в частности, гидраты. Инсулиновые сенсибилизаторы, такие как соединение (I), или их фармацевтически приемлемые соли, или их фармацевтически приемлемые сольваты могут быть получены с помощью известных способов, например, способов, описанных в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, таких как ЕР 0306228 и WO 94/05659, для соединения (I). Описания вышеупомянутых патентов и патентных заявок, таких как ЕР 0306228 и WO 94/05659, включены в настоящий документ для сведения. Тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы, такие как соединение (I), могут существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все из которых охватываются настоящим изобретением, или в виде отдельных таутомерных форм, или их смесей. Некоторые инсулиновые сенсибилизаторы, такие как соединение (I), содержат один или более хиральных атомов углерода, и следовательно, могут существовать в двух или более стереоизомерных формах; все такие формы охватываются настоящим изобретением независимо от того,являются они отдельными изомерами или смесями изомеров, включая рацематы. Используемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый" охватывает применение как для человека, так и для ветеринарных целей; например, термин "фармацевтически приемлемый" включает соединение,приемлемое и для ветеринарных целей. Используемый в настоящем документе пероральный тест на толерантность к глюкозе представляет тест, описанный в Diabetes Care,том 20(7), 1997, 1183-1197. Используемый в настоящем документе термин "повышенная нормальная" гипергликемия должен истолковываться в общепринятом значении, в качестве примера можно сослаться на доклад экспертного комитета по диагностике 5 и классификации сахарного диабета, но обычно истолковывается как гликемии, при которых уровни глюкозы в плазме составляют 110 мг/дл. В способе по настоящему изобретению активные лекарственные средства, предпочтительно, вводят в форме фармацевтической композиции. Как указано выше, такие композиции могут включать как несколько лекарственных средств, так и только одно из лекарственных средств. Такие композиции могут быть приготовлены путем смешивания инсулинового сенсибилизатора, такого как соединение (I), и особенно от 2 до 12 мг последнего, и фармацевтически приемлемого для него носителя. Обычно композиции приспосабливают для перорального введения. Однако они могут быть приспособлены и для других способов введения,например, парентерального введения, сублингвального или трансдермального введения. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, суппозиториев, реконституируемых порошков или жидких препаратов, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. С целью обеспечения постоянства введения, предпочтительно, композицию по настоящему изобретению приготавливать в форме единичной дозы или дозированной единицы. Формы дозированных единиц для перорального введения могут представлять таблетки и капсулы и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например, сироп, аравийскую камедь, желатин,сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазочные агенты для таблетирования,например, стеарат магния; разрыхлители, например, крахмал, поливинилпирролидон, гликолят натрий-крахмала или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Композиции, предпочтительно, представлены в форме единичной дозы с количеством активного ингредиента, подходящим в качестве суточной дозы. Подходящие дозировки инсулинового сенсибилизатора включают дозировки, описанные в вышеупомянутых патентах и патентных заявках. Подходящие дозировки, включая единичные дозы, соединения (I) включают 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). При лечении, в котором используются соединения, иные чем соединение (I), требующиеся дозировки и готовые формы композиций представляют те, что описаны в вышеупомянутых патентах и патентных заявках, которые, как 6 упоминалось выше, включены в настоящий документ для сведения; пример включает введение 200-800 мг троглитазона, например, 200,300 или 400 мг. При лечении лекарственные средства могут вводиться от 1 до 6 раз в день, но наиболее предпочтительно, от 1 до 2 раз в день. Твердые пероральные композиции могут быть приготовлены обычными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Повторные операции смешивания могут использоваться для распределения активного агента в композициях, содержащих большие количества наполнителей. Такие операции, разумеется, хорошо известны специалистам. Таблетки могут покрываться оболочкой согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике, в частности, покрываться энтеросолюбильной оболочкой. Жидкие пероральные препараты могут быть, например, в форме эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут представлять сухой продукт для повторного растворения в воде или другом подходящем носителе непосредственно перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит,сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрированные съедобные жиры; эмульгаторы, например, лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и при желании обычные вкусовые или красящие агенты. Для парентерального введения приготавливаются жидкие стандартные формы единичных доз с использованием соединения и стерильного носителя, и в зависимости от используемой концентрации соединение может быть суспендировано или растворено в носителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекций и стерилизовано фильтрованием перед заполнением подходящих флаконов или ампул и запечатыванием. Имеет некоторые преимущества растворение в носителе вспомогательных веществ,таких как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для повышения стабильности композицию можно замораживать после заполнения ею подходящих флаконов и удалять воду в условиях вакуума. Парентеральные суспензии приготавливают практически теми же способами, за исключением того, что соединение (I) суспендируют в носителе вместо растворения, а стерилизация не может осуществляться фильт 7 рованием. Соединение может стерилизоваться путем действия оксида этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Имеет преимущества включение в композицию поверхностно-активного вещества или смачивающего агента, чтобы облегчить однородное распределение соединения. Композиции могут содержать от 0,1 до 99 вес.%, предпочтительно 10-60 вес.%, активного материала, в зависимости от способа введения. Композиция может, если желательно, находиться в форме упаковки, снабженной письменными или отпечатанными инструкциями по применению. Композиции изготавливаются и составляются в готовые препаративные формы согласно обычным способам таким, которые изложены в стандартных справочных публикациях, например, фармакопеях Великобритании и США,Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra PharmacopoeiaCosmeticology (Leonard Hill Books). Соответственно, настоящее изобретение предоставляет применение инсулинового сенсибилизатора, такого как соединение (I), и особенно, от 2 до 12 мг, для производства лекарственного средства для лечения гипергликемии,особенно, гипергликемии натощак, при которой уровни глюкозы в плазме крови находятся в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл. Настоящее изобретение относится также к применению инсулинового сенсибилизатора,такого как соединение (I), и особенно от 2 до 12 мг, для производства лекарственного средства для улучшения гликемического регулирования при состояниях, которые характеризуются гипергликемией, особенно гипергликемией натощак; при котором указанное улучшение обеспечивается при гипергликемиях с уровнями глюкозы в плазме в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл, задерживая или предотвращая, тем самым, дальнейшее повышение гипергликемии. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению инсулинового сенсибилизатора, такого как соединение (I), и особенно от 2 до 12 мг, для производства лекарственного средства для профилактики гипергликемии, особенно гипергликемии натощак, при которой уровни глюкозы в плазме составляют 126 мг/дл. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инсулиновый сенсибилизатор, такой 8 как соединение (I), и особенно от 2 до 12 мг, и фармацевтически приемлемый для него носитель, для применения для лечения гипергликемии, особенно гипергликемии натощак, при которой уровни глюкозы в плазме находятся в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл или для улучшения гликемического регулирования при состояниях, которые характеризуются гипергликемией, особенно,гипергликемией натощак; при котором указанное улучшение обеспечивается при гипергликемиях с уровнями глюкозы в плазме в пределах от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл, тем самым, задерживая или предотвращая дальнейшее повышение гипергликемии, или для профилактики гипергликемии, особенно, гипергликемии натощак, при которой уровни глюкозы в плазме составляют 126 мг/дл. Для композиций или способов по настоящему изобретению при упомянутых выше пределах доз нет никаких оснований ожидать какие-либо побочные токсикологические эффекты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона (соединение (I, или его таутомерной формы, или фармацевтически приемлемой соли,или фармацевтически приемлемого сольвата для лечения гипергликемии в интервале от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл. 2. Применение по п.1, при котором гипергликемией является гипергликемия натощак. 3. Применение по п.2, при котором гипергликемия в интервале от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл дополнительно характеризуется уровнем 140 мг/дл после перорального испытания на переносимость глюкозы. 4. Применение по п.2, при котором гипергликемия в интервале от повышенных нормальных уровней до 126 мг/дл дополнительно характеризуется уровнями от 140 до 200 мг/дл после перорального испытания на переносимость глюкозы. 5. Применение по п.1, при котором соединение (I) вводят в количестве 2-12 мг в день. 6. Применение по п.1, при котором соединение (I) используют в виде композиций, приспособленных для перорального введения. 7. Применение по п. 6, при котором композиция находится в виде единичной дозы.