Композиция, включающая 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион

1 Данное изобретение относится к композиции, в частности, к фармацевтической композиции и к применению такой композиции в медицине, к способам получения такой композиции и к композиции, полезной в таком способе. Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, описанным как обладающие гипогликемической и гиполипидемической активностью. Одним конкретным тиазолидиндионом, описанным в заявке ЕР 0306228,является 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]-бензил]тиазолидин-2,4 дион (обозначаемый здесь далее "соединение(1)"). Международная патентная заявка, номер публикации WO 94/05659, раскрывает некоторые соли соединения (1), включающие малеатную соль примера 1 данной заявки. В настоящее время неожиданно оказалось,что дискретная и конкретная суточная доза соединения (I) оказывает особенно благоприятное воздействие на гликемическое регулирование(уровня глюкозы) и поэтому особенно полезна для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II и состояний, связанных с сахарным диабетом. Заявители также обнаружили новый и выгодный способ получения фармацевтических композиций в виде единичных доз, содержащих соединение (I). Новый способ включает получение концентрата соединения (I) предварительного введения, который затем формируется в требуемую форму единичных доз эффективным и экономичным способом. Новый способ особенно благоприятен для получения таблеток соединения (I). Соответственно, первым аспектом настоящего изобретения является представление фармацевтической композиции в виде подходящей единичной дозы лекарственной формы, включающей соединение (I), характеризующейся тем, что она содержит от 2 до 12 мг соединения(I) в фармацевтически приемлемой форме и необязательный фармацевтически приемлемый носитель для него. Подходящие фармацевтически приемлемые формы соединения (I) включают фармацевтически приемлемые солевые формы и фармацевтически приемлемые сольватированные формы, включая фармацевтически приемлемые сольватированные формы фармацевтически приемлемых солей. Подходящие композиции включают 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Отдельные композиции включают от 2 до 4 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Отдельные композиции включают от 4 до 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. 2 Отдельные композиции включают от 8 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Одна из композиций включает 2 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Предпочтительные композиции включают 4 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Предпочтительные композиции включают 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Подходящие фармацевтически приемлемые солевые формы соединения (I) включают формы, описанные в заявках ЕР 0306228 и WO 94/05659. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является малеат. Подходящие фармацевтически приемлемые сольватированные формы соединения (I) включают формы, описанные в заявках ЕР 0306228 и WO 94/05659, в частности, гидраты. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с применением известных способов, например,описанных в ЕР 0306228 и WO 94/05659. Содержания ЕР 0306228 и WO 94/05659 включены сюда для сведения. Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все они охватываются термином "соединение (I)" в виде индивидуальных таутомерных форм или в виде их смесей. Соединение (I) содержит хиральный атом углерода и, следовательно, может иметь до двух стереоизомерных форм, термин соединение(I) охватывает все эти изомерные формы, будь то индивидуальные изомеры или смеси изомеров, включая рацематы. Применяемый здесь термин "состояния,связанные с диабетом", включает состояния,которые связаны с состоянием преддиабета,состояния, связанные с самим сахарным диабетом, и осложнения, связанные с сахарным диабетом. Применяемый здесь термин "состояния,связанные с состоянием преддиабета", включает такие состояния, как резистентность к инсулину, включая наследуемую резистентность к инсулину, нарушенную толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию."Состояния, связанные с самим сахарным диабетом", включают гипергликемическую резистентность к инсулину, включая приобретенную резистентность к инсулину и ожирение. Дополнительные состояния, связанные с самим сахарным диабетом, включают гипертензию,сердечно-сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, некоторые нарушения в потреблении пищи, особенно те из них, которые требуют регулирования аппетита и потребления пищи, такие как нарушения, связанные с недое 3 данием, например, нервная анорексия, и нарушения, связанные с перееданием, например,ожирение и нервная булемия. Дополнительные стояния, связанные с самим сахарным диабетом,включают синдром поликистоза яичников и индуцируемую стероидами резистентность к инсулину, а также диабет беременных."Осложнения, связанные с сахарным диабетом", включают заболевание почек, особенно заболевание почек, связанное с типом II диабета, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и терминальную стадию заболевания почек. Применяемый здесь термин "фармацевтически приемлемое" охватывает применение, как в медицине, так и в ветеринарии, например,термин "фармацевтически приемлемое" охватывает приемлемое для ветеринарии соединение. Применяемый здесь термин "концентрат" в отношении соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме обозначает более высокое пропорциональное количество соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, чем то,которое присутствует во вводимой композиции. Во избежание сомнений, когда здесь дается ссылка на весовые количества, включая количество мг и вес.% соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, весовое количество, на которое дается ссылка, относится к соединению (I), самому по себе, например, 2 мг соединения (I) в форме малеатной соли означает то количество малеатной соли, которое содержит 2 мг соединения (I). Сахарный диабет представляет предпочтительно диабет типа II. Согласно другому аспекту, изобретение предоставляет способ получения фармацевтической композиции, включающей от 2 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме и фармацевтически приемлемый носитель для него, который включает смешивание от 2 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме и фармацевтически приемлемого носителя, и необязательно, затем формирование полученной композиции в приемлемую для введения форму. Как указано выше, изобретение также предоставляет дополнительно способ получения фармацевтической композиции, включающей соединение (I) в фармацевтически приемлемой форме, которое особенно подходит для получения ряда единичных доз лекарственных форм соединения (I). Соответственно, изобретение дополнительно предоставляет способ получения фармацевтической композиции соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме и фармацевтически приемлемого носителя, который включает 4 емлемой форме и первый фармацевтически приемлемый носитель;(ii) смешивание первой композиции с еще одним фармацевтически приемлемым носителем для обеспечения требуемой композиции соединения (I) и, необязательно, после этого формирование композиции в приемлемую для введения форму. Предпочтительной формой для введения фармацевтической композиции соединения (I) является единичная доза композиции. Если не указано иначе, подходящие единичные дозы включают до 12 мг, например, от 1 до 12 мг, соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Другие единичные дозы включают упомянутые здесь формы. Ключевым компонентом только что упомянутого выше способа является первая композиция. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет также композицию для применения в качестве первой композиции в способе получения единичных доз соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Изобретение также предоставляет композицию, включающую соединение (I) в фармацевтически приемлемой форме и необязательный фармацевтически приемлемый носитель,характеризующийся тем, что композиция является фармацевтически приемлемой предварительной композицией для введения. Подходящей фармацевтически приемлемой предварительной композицией для введения является концентрат, предпочтительно гранулированный концентрат, соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Гранулированный концентрат особенно хорошо адаптирован (приспособлен) для разбавления, что дает композицию для введения, предпочтительно в виде таблеток. Согласно еще одному аспекту, изобретение предоставляет композицию, включающую соединение (I) в фармацевтически приемлемой форме и фармацевтически приемлемый носитель, характеризующуюся тем, что она представляет концентрат соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, адаптированный для разбавления таким образом, чтобы предоставить композицию для введения. Подходящим является, чтобы первая композиция, предварительная композиция введения, или разбавляемая композиция (для удобства обозначаемая здесь далее как первая композиция) содержала соединение (I) в фармацевтически приемлемой форме в количестве до 50% по весу, например, в количестве в интервале от 2 до 50% по весу. Благоприятным является, чтобы первая композиция содержала соединение (I) в фармацевтически приемлемой форме в количестве от 2 до 20% по весу, в частности 5, 10 или 15% по весу, например 10% по весу. 5 Способ изобретения может предоставить фармацевтические композиции соединения (I) в любой общепринятой форме для введения,включая формы, вводимые перорально или парентерально. Они особенно хорошо приспособлены для приготовления перорально вводимых форм, особенно форм таблеток соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Первый фармацевтически приемлемый носитель может включать любой общепринятый фармацевтически приемлемый носитель, включающий общепринятые фармацевтически приемлемые эксципиенты, включая те, которые раскрыты в упомянутых ниже руководствах. Однако, так как несущественно, находится ли первый фармацевтически приемлемый носитель в пригодной для введения форме, то нет нужды в присутствии наполнителей, единственно связанных с введением. Например, первый фармацевтически приемлемый носитель не нуждается в присутствии смазывающего агента. Второй фармацевтически приемлемый носитель включает любой общепринятый фармацевтически приемлемый носитель, включающий любой традиционный фармацевтически приемлемый эксципиент, включая дезинтегрирующие агенты, разбавители и смазывающие средства,включая те, которые раскрыты в упомянутых ниже руководствах. Одна конкретная первая композиция включает соединение (I) в фармацевтически приемлемой форме, дезинтегрирующий агент,связующее и разбавитель. Подходящим дезинтегрирующим агентом является крахмалгликолят натрия. Подходящим связующим является связующее на основе метилцеллюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза 2910. Подходящие разбавители включают целлюлозу, например микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы. Подходящим смазывающим агентом является стеарат магния. Заявители нашли, что особенно благоприятная первая композиция содержит соединение(I) в фармацевтически приемлемой форме,крахмалгликолят натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы, особенно когда она находится в гранулированной форме. Было найдено, что данная гранулированная форма является особенно стабильной. Когда первая композиция содержит около 10% по весу соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, она может быть легко разбавлена для получения композиций в виде единичных доз, включающих в диапазоне от 2 до 12 мг, в частности, от 2 до 8 мг, от 2 до 4 мг, от 4 до 8 мг и от 8 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Приготовление первой композиции подходящим образом осуществляется с использовани 002384 6 ем традиционного способа, соответствующего характеру указанной первой композиции, например, способы мокрой грануляции дают первую композицию в гранулированной форме. Способы формирования или составления композиций изобретения в формы, пригодные для введения, включают общепринятые способы, описанные в цитируемых здесь руководствах, включая способы таблетирования. Композиции изобретения, пригодные для введения, предпочтительно приспособлены для перорального введения. Однако они могут быть также приспособлены для других способов введения, например, парентерального введения,подъязычного или трансдермального введения. Композиции изобретения, пригодные для введения, могут быть в форме таблеток, капсул,порошков, гранул, лепешек, суппозиториев, реконструируемых (пересоставляемых) порошков или жидких препаратов, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Для достижения согласованности или постоянства введения желательно, чтобы композиция изобретения находилась в форме единичных доз. Формами предоставления единичных доз для перорального введения могут быть таблетки и капсулы, и они могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, камедь акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители,например лактозу, сахар, кукурузный крахмал,фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие средства для таблеток, например стеарат магния; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Если не предписано иное, композиции изобретения предпочтительно находятся в виде единичных доз в количестве, подходящем для соответствующей дневной дозы, подходящие единичные дозы включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11 или 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Твердые композиции, например, пероральные композиции, можно получать с помощью общепринятых или традиционных способов смешивания, наполнения или таблетирования. При необходимости можно использовать повторное смешивание для распределения активного агента в тех композициях, в которых используются большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, традиционны в данной области. На таблетки могут наноситься покрытия в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности, с использованием водного пленочного покрытия. 7 Жидкие композиции, например, пероральные жидкие композиции, могут быть в форме эмульсий, сиропов или эликсиров, или они могут быть в форме сухого продукта, который переконструируется водой или другим подходящим наполнителем перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу,желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбитана или камедь; неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла), например,миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например, метилоили пропило- прагидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и при желании, общепринятые ароматизирующие или вкусовые или окрашивающие агенты. Парентеральные композиции, включая композиции для парентерального введения, например композиции единичных доз, включают активное соединение и стерильные наполнитель и, в зависимости от применяемой концентрации,могут быть или суспендированными, либо растворенными в наполнителе. При получении растворов для парентерального введения, композиция изобретения может растворяться в воде для инъекций и фильтроваться в стерильных условиях перед заполнением ею подходящего сосуда или ампулы и запаиванием. Преимущественно в наполнителе могут растворяться адъюванты,такие как местные анестезирующие, консервирующие и забуферивающие агенты. Для повышения стабильности композиция может замораживаться перед помещением в ампулу или сосуд, и вода удаляется под вакуумом. Парентеральные суспензии получают, по существу, тем же способом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в наполнителе вместо растворения в нем, и стерилизация может не сопровождаться фильтрацией. Соединение можно стерилизовать путем экспонирования его действию окиси этилена перед суспендированием в стерильном наполнителе. Для облегчения равномерного распределения соединения выгодно включать в композицию поверхностно-активный или смачивающий агент. Если не указано иное, композиции изобретения могут содержать в зависимости от способа введения активный материал в количестве от 0,1 до 99% по весу, предпочтительно 10-60% по весу. При желании композиция может быть в упакованной форме, сопровождаемой рукописной или отпечатанной инструкцией по применению. 8 Композиции изобретения могут быть получены и составлены в соответствии с традиционными способами, такими как раскрытые в стандартных руководствах British and US Pharmacopoeias, Remingtons Pharmaceutical SciencesBooks). Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие от 2 до 12 мг соединения (I) и фармацевтически приемлемый носитель для него для применения в качестве активного терапевтического вещества. В частности, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию,включающую от 2 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме для применения при лечении сахарного диабета, особенно диабета типа II и состояний, связанных с сахарным диабетом. Композицию изобретения можно вводить от 1 до 6 раз в день, и наиболее предпочтительно 1 или 2 раза в день. Композиция согласно изобретению может применяться в способе лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний,связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, с помощью введения от 2 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме в день нуждающемуся в нем млекопитающему. В частности, способ включает введение от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Конкретными дозами являются 2, 4 мг/день, включая 2 мг дважды в день, и 8 мг/день, включая 4 мг дважды в день. В частности, способ включает введение от 2 до 4 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. В частности, способ включает введение от 4 до 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. В частности, способ включает введение от 8 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Предпочтительно, способ включает введение 2 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Предпочтительно, способ включает введение 4 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Предпочтительно, способ включает введение 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Интервал от 2 до 4 мг включает диапазон от 2,1 до 4, от 2,2 до 4, от 2,3 до 4, от 2,4 до 4, от 2,5 до 4, от 2,6 до 4, от 2,7 до 4, от 2,8 до 4, от 2,9 до 4 или от 3 до 4 мг. 9 Интервал от 4 до 8 мг включает диапазон от 4,1 до 8, от 4,2 до 8, от 4,3 до 8, от 4,4 до 8, от 4,5 до 8, от 4,6 до 8, от 4,7 до 8, от 4,8 до 8, от 4,9 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8 или от 7 до 8 мг. Интервал от 8 до 12 мг включает диапазон от 8,1 до 12, от 8,2 до 12, от 8,3 до 12, от 8,4 до 12, от 8,5 до 12, от 8,6 до 12, от 8,7 до 12, от 8,8 до 12, от 8,9 до 12, от 9 до 12, от 10 до 12 или от 11 до 12 мг. Никаких неблагоприятных токсических эффектов не установлено для композиций или способов изобретения в упомянутых выше интервалах доз. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Пример 1. Приготовление концентрата. Приблизительно две трети моногидрата лактозы пропускают через подходящее сито и смешивают с измельченным малеатом соединения (I). Крахмалгликолят натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу,микрокристаллическую целлюлозу и оставшуюся лактозу просеивают через подходящее сито и добавляют к смеси. Затем перемешивание продолжают. Полученную смесь затем подвергают мокрому гранулированию с очищенной водой. Мокрые гранулы затем просеивают, сушат на сушилке с псевдоожиженным слоем, и высушенные гранулы просеивают через следующее сито и окончательно гомогенизируют.% состав гранулярного концентрата Ингредиент Количество (%) Измельченное соединение (I) в виде 13,25 (чистая малеатной соли малеатная соль) Крахмалгликолят натрия 5,00 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 5,00 Микрокристаллическая целлюлоза 20,0 Моногидрат лактозы, стандартное до 100 качество Очищенная вода Пример 2. Приготовление таблеток из концентрата. Гранулы из примера 1 помещают во вращающийся смеситель. Приблизительно две трети лактозы просеивают и добавляют в смеситель. Микрокристаллическую целлюлозу,крахмалгликолят натрия, стеарат магния и оставшуюся лактозу просеивают и добавляют в смеситель, и смесь перемешивают. Полученную смесь затем прессуют на роторном таблеточном прессе до целевого веса 150 мг для таблеток по 1, 2 и 4 мг и до целевого веса 300 мг для таблеток по 8 мг. Ядра таблеток затем переиздают в аппарат для нанесения покрытия, предварительно нагретый теплым воздухом (приблизительно 65 С) и покрывают пленкой до тех пор, пока вес таблеток не увеличится на 2,0-3,5%. Содержание таблетки Активный ингредиент: Гранулы концентрата малеата соединения (I) Другие ингредиенты: Крахмалгликолят натрия Микрокристаллическая целлюлоза Моногидрат лактозы Стеарат магния Суммарный вес ядра таблетки Материал покрытия водной пленкой Суммарный вес покрытой пленкой таблетки ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (обозначаемый далее как соединение (I, отличающаяся тем, что композиция включает от 2 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель для него. 2. Композиция по п.1, которая включает от 2 до 4 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. 3. Композиция по п.1, которая включает от 4 до 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. 4. Композиция по п.1, которая включает от 8 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. 5. Композиция по п.1, которая включает 2 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. 6. Композиция по п.1, которая включает 4 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. 7. Композиция по п.1, которая включает 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. 8. Композиция по любому из пп.1-7, которая включает соединение (I) в виде малеатной соли. 9. Способ получения фармацевтической композиции, включающей от 2 до 12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме и фармацевтически приемлемый носитель для него, который включает смешение 2-12 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме и фармацевтически приемлемого носителя. 10. Способ получения фармацевтической композиции соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме и фармацевтически приемлемого носителя, который включает(i) получение первой композиции, включающей соединение (I) в фармацевтически приемлемой форме и первый фармацевтически приемлемый носитель;(ii) смешение первой композиции со вторым фармацевтически приемлемым носителем для обеспечения требуемой композиции соединения (I) и, необязательно, после этого преобразование композиции в пригодную для введения форму. 12 11. Способ по п.9 или 10, в котором полученная композиция представляет единичную дозу лекарственной формы. 12. Способ по п.9 или 10, в котором полученная композиция представляет собой таблетку.