Применение лекарственной формы хлорида аммония для профилактики или лечения вирусной инфекции и состояний, вызванных токсическими веществами

ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ХЛОРИДА АММОНИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И СОСТОЯНИЙ,ВЫЗВАННЫХ ТОКСИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ Изобретение раскрывает способ профилактики или лечения вирусной инфекции, печеночной недостаточности, некроза печени или других состояний, вызванных токсическими веществами или аутоиммунной реакцией, включающий введение лекарственной формы хлорида аммония (NH4Cl) в дозировке от 2 до 5 г в день в течение 3 дней, прекращение введения на 4 дня и повторение указанного цикла в течение 1-6 месяцев. Настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения печночной недостаточности и некроза печени, вызванных различными токсическими веществами, и к способу лечения вирусных инфекций и других болезней, в частности опухолей, которые подвергаются лечению с помощью интерферонов. Существует множество патологических и токсических условий, которые приводят к дегенеративному нарушению функции печени. К ним относятся гепатит C (у одной трети инфицированных пациентов обнаруживается цирроз печени), хронический гепатит B и D, аутоиммунный гепатит, безалкогольный стеатогепатит, склерозирующий холангит, болезнь Уилсона, инфицирование вирусом ЭпштейнаБарра и карцинома печени. В отношении токсических состояний самым распространенным и значимым является употребление алкоголя. Другие токсические состояния обусловлены приемом лекарственных препаратов и химическими гепатотоксическими веществами, которые могут приводить к некрозу печени, такими как яд ряда грибов (например, Amanita falloides). При лечении РНК-вирусных инфекций очень важными являются интерфероны. Как известно, интерфероны проявляют противовирусные, антисептические и противоопухолевые свойства при введении в качестве лекарственного средства. Более чем у 50% пациентов с гепатитом С, которых лечили интерфероном, наблюдаются элиминация вируса (устойчивый вирусологический ответ), улучшение анализа крови и улучшение гистологии печени (установленная при биопсии). Существует некоторое подтверждение, что введение интерферона непосредственно после заражения может предотвратить хронический гепатит C. Однако, у пациентов,инфицированных HCV, часто не проявляются симптомы заражения в течение нескольких месяцев или лет после заражения, что затрудняет раннее лечение. Более того, в случае, если инфекция вызывается вирусом гепатита C генотипа 1, около 70% пациентов не отвечает на лечение интерфероном. Интерфероны (интерферон бета-1a и интерферон бета-1b) используются также для лечения и контроля рассеянного склероза, аутоиммунных расстройств. Кроме того, интерферон используется для лечения некоторых типов рака. Его используют для лечения рака почки, злокачественной меланомы и карциноидных опухолей. Также его иногда используют для лечения определенных типов лимфомы и лейкемии. Когда большая часть паренхимы печени подвергается некрозу, функция печени снижается, что может быстро привести к смерти пациента. В настоящее время не существует специальных режимов лечения, способных решить проблему некроза печени, поэтому пациенты, страдающие от этих дегенеративных болезней, имеют ограниченный срок жизни.NH4Cl представляет собой водорастворимую неорганическую соль, которая используется при лечении гипохлоремического метаболического алкалоза. Ее также используют для диагностических целей. Ее вводят в концентрации до 15N, чтобы при помощи изотопного анализа аммиака и мочевины в моче пациента оценить функцию печени. В греческом патенте 1003980 и греческой патентной заявке 2002100405 данный изобретатель описывает механизм, с помощью которого NH4Cl уменьшает уровни билирубина у пациентов с тяжелыми дисфункциями печени и печеночной энцефалопатией, которая возникает в результате повышенных уровней билирубина. Эти уровни могут быть уменьшены при лечении NH4Cl. Также описывается лечение злокачественных новообразований печени. Соль NH4Cl вводится ежедневно в дозировке 600 мг/кг. Не сообщается о подтверждении активности у людей. Во время экспериментальной работы на крысах линии Quinster с острым гепатитом, вызванным с помощью известного метода введения TAA (тиоацетамида), настоящий изобретатель обнаружил, что гистологические образцы печени крыс, которым был введен NH4Cl, имеют меньше признаков некроза,чем образцы печени крыс, обработанные плацебо. Наблюдалась частичная или полная регенерация паренхимы печени. Кроме того, изобретатель обратил внимание на уменьшение уровней TNF- (фактора некроза опухоли альфа), тогда как уровни IL-6 были повышены. Обычно у пациентов с высокой степенью повреждения печени уровни гиалуроновой кислоты являются высокими, но они оказались пониженными у леченых крыс линии Quinster. Более того, оказались улучшенными дополнительные биохимические показатели. Таким образом, неожиданно было обнаружено, что NH4Cl при введении in vivo является способным стимулировать высвобождение эндогенных интерферонов. Это подтверждено в исследовании на крысах линии Quinster, которых лечили NH4Cl, где очевидно увеличение интерлейкинов, представляющих собой семейство эндогенных модуляторов иммунного ответа. Интерлейкин IL-6 также известен как интерферон бета-2. Экспериментальные данные in vivo на крысах линии Quinster. Тиоацетамид (TAA) давали взрослым крысам самцам линии Quinster курсом 400 мг TAA/кг (по весу) каждые 24 ч и в течение 3 последовательных дней. Через 2 ч после 2-й и 3-ей дозы TAA животным давали перорально или хлорид аммония (300, или 600, или 900 мг/кг по весу) или такую же дозу воды. Животных забивали через 6 и 12 ч после 3-ей обработки TAA. Уровни TNF- и IL-6 измеряли в сыворотке (тест ELISA) через 12 ч после третьего введения TAA, результаты представлены в следующей таблице.(Значения представлены в пг/децилитр и выражаются как среднееSD Эти данные подтверждают, что наблюдается повышение эндогенных интерферонов (IL-6) in vivo после обработки NH4Cl. Стимулирование эндогенных интерферонов представляет собой существенное улучшение относительно введения интерферонов пациенту, так как оно не имеет побочных явлений, которые часто встречаются при лечении интерфероном. Более того, эффект эндогенных интерферонов является более длительным по времени. И наконец, но не менее важно, лечение интерфероном является очень дорогим, тогда как представленное стимулирование эндогенных интерферонов путем введенияNH4Cl является недорогим и безопасным. Также настоящий изобретатель неожиданно обнаружил, что введение NH4Cl в соответствии с особым протоколом, как описано ниже, людям, пораженным разными формами вирусного гепатита, способно улучшить состояние пациентов и уменьшить вирусную "нагрузку". Однако, введение NH4Cl человеку сопровождается некоторыми побочными явлениями, которые могут ограничить его применение. Самыми распространенными побочными явлениями при введении NH4Cl являются метаболическое окисление, которое является следствием повышенного количества хлоридов, и воспаление слизистой желудка. Первый побочный эффект успешно преодолевается путем введения дозы от 2 до 5 г NH4Cl на протяжении от 3 до 5 дней с интервалом без лечения от 4 до 2 дней соответственно. В другом варианте осуществления от 2,8 до 3,5 г NH4Cl вводится на протяжении от 3 до 5 дней с интервалом без лечения от 4 до 2 дней соответственно. В еще одном варианте осуществления около 3 г NH4Cl вводится по тому же самому протоколу, представленному выше. В другом варианте осуществления протокол включает 3 дня лечения NH4Cl и 4 дня периода вымывания. Вышеупомянутый протокол введения может быть повторен несколько раз до завершения лечения исходя из мнения врача. Например, проводится 21 цикл лечения,что соответствует естественному времени регенерации печени после частичной гепатэктомии у пациентов. Следовательно, продолжительность лечения для пациентов с частичным некрозом может составлять от 1 до 6 месяцев или от 3 до 4 месяцев. Клинические данные. Пациентов лечили в соответствии с протоколом, описанным выше, используя дозировку 3 г/день. Клинические результаты представлены ниже: Пациент A. Заболевание: хронический гепатит B. Вирусная "нагрузка" до лечения: 1,65106 IU/мл (иммунизирующих единиц/мл). Вирусная "нагрузка" после 3 месяцев лечения: 1,65103 IU/мл. Пациент B. Заболевание: гепатит C. Вирусная "нагрузка" до лечения: 1,65108 IU/мл. Вирусная "нагрузка" после 3 месяцев лечения: 1,65106 IU/мл. Как видно, данное лечение NH4Cl способно снизить вирусную "нагрузку " данного фактора у людей как минимум на 102. Воспаление слизистой желудка преодолевается путем заключения NH4Cl в желудочнорезистентные (устойчивые к желудочному соку) капсулы или водорастворимые кислотоустойчивые оболочки. Как сказано выше, дозировка варьирует между 2 и 5 г, а лекарственная форма предпочтительно является формой для перорального применения в виде гранул или микрокапсул с полимерными соединениями для защиты желудка. Следовательно, целью настоящего изобретения является предоставление лекарственной формыNH4Cl для применения в лечении, описанном выше. В большинстве случаев композицию изобретения можно изготовить в соответствии со стандартными методами, как сообщается в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA,17th edition, 1985. Для обеспечения постоянной концентрации NH4Cl в крови после введения таблетки, капсулы или гранулы могут быть наполнены полимером или матрикс лекарственной формы может быть сделан из эксципиента, который замедляет высвобождение активного ингредиента в желудочно-кишечную по-2 024723 лость. В одном варианте осуществления могут быть использованы желудочно-резистентные гранулы или микрокапсулы в готовой к применению суспензии. Пример желудочно-резистентной таблетки пролонгированного действия. Таблетка изготавливается в соответствии со стандартными методами и содержит 500 мг NH4Cl и следующие эксципиенты: гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, тальк, симетикон. Пример желудочно-резистентной таблетки пролонгированного действия: Хлорид аммония 500 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 40 мг Поливинилпирролидон 60 мг Кроскармеллоза натрия 10 мг Стеарат магния 1 мг Тальк 120 мг Симетикон мг 50 Таблетки покрывают одним или более слоями, устойчивыми к кислотам желудочного сока, но которые растворяются в кишечнике и обеспечивают медленное высвобождение активного ингредиента. Для облегчения пациенту приема лекарственного средства согласно протоколу лечения, описанному выше, также предоставляется упаковка лекарственной формы, в частности блистерная упаковка, показанная на чертеже как пример упаковки. Упаковка лекарственной формы 1 включает лист 2 из пластического материала, в котором сформовано множество полостей 3, которые выступают вперед из плоскости листа 2, в то время как вырезанная противоположная поверхность полостей является открытой. Форма профиля таких полостей 3, которая является эллиптической на чертеже, может изменяться и может принимать все формы, которые обычно используются в этой области применения. Размер полостей 3 является достаточным, для того чтобы разместить от одной до трех таблеток или капсул NH4Cl, включенного в описанный выше состав. Например,каждая полость 3 может содержать три таблетки лекарственного средства по 500 мг, или одну таблетку 1500 мг, или любую другую дозировку согласно режиму дозирования, указанному выше. Лист 2, на его противоположной стороне (не показанной на чертеже), покрыт алюминиевой пленкой или пленкой из материала, который может быть прорван при нажатии на полости 3 с наружной стороны листа 2. Таким образом, отверстия полостей 3 закрываются с помощью указанной пленки. Лист 2 содержит шесть полостей 3, которые расположены в трех парах 4, 4', 4" полостей 3, помещенных рядом. Каждая пара 4, 4', 4" является связанной с информационным материалом 5, 5', 5", например напечатанным или каким-либо образом нанесенным на ту же поверхность листа 2, на которой выступают полости 3. Лист 2 является достаточно большим, чтобы его значительная часть 2' была без полостей 3. Указанная часть 2' листа 2 без полостей 3 также связана с информационным материалом 5III, 5IV, 5V, 5VI, который располагается на одной линии аналогично информационному материалу, связанному с парами полостей 3. В частности, и указанный информационный материал 5, 5', 5", связанный с парами 4, 4', 4" полостей 3, и информационный материал 5III, 5IV, 5V, 5VI, связанный с частью 2' листа 2, то есть свободной от полостей 3, представляет собой указание на дни недели, например "день 1", "день 2" и так далее или "понедельник", "среда" и так далее или их аббревиатуры. Таким образом, контейнер лекарственной формы 1 предоставляет полости 3, заполненные лекарственным средством, только для трех дней недели, тогда как другие дни являются свободными от лекарственного средства согласно режиму дозирования, указанному выше. Более того, на каждый день имеются две полости 3, каждая содержит, например, 1500 мг лекарственной формы NH4Cl (одну или более таблеток или капсул), одну для утреннего приема (как правило, до завтрака) и другую для вечернего приема (как правило, до обеда). В другом варианте осуществления указанный информационный материал 5III, 5IV, 5V,5VI, связанный с частью 2' листа 2, которая свободна от полостей 3, располагается на полосе 6, которая может быть оторвана в день прерывания лечения, о котором сообщается в информационном материале. В другом варианте осуществления лист 2 может предоставлять семь пар полостей 3, одну на каждый день недели, но только три пары будут содержать нужную лекарственную форму, другие четыре пары полостей 3 являются пустыми. Вместо этих последних четырех пар полостей могут быть предусмотрены только четыре отдельные полости. Эти пустые полости также созданы, для того чтобы их выдавить в день прерывания лечения, о котором сообщается в информационном материале. В соответствии со сказанным выше, предоставляется способ лечения или предотвращения вирусной инфекции, печночной недостаточности, некроза печени и других состояний, вызванных токсическими веществами или аутоиммунной реакцией или опухолью, которая является восприимчивой к лечению интерферонами альфа, бета или гамма, который включает введение терапевтически эффективного количества лекарственной формы NH4Cl пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления вирусные инфекции представляют собой инфекции, чувстви-3 024723 тельные к лечению интерферонами альфа, бета или гамма. В одном варианте осуществления указанные вирусные инфекции представляют собой гепатит B, гепатит D, гепатит C или хронический гепатит C , D или B, или инфекцию, осложненную вирусом Эпштейна-Барра. В другом варианте осуществления состояния, которые можно лечить в соответствии с изобретением, выбирают из аутоиммунного гепатита, безалкогольного стеатогепатита, склерозирующего холангита,рассеянного склероза, болезни Уилсона и карциномы печени. В другом варианте осуществления указанные токсические вещества выбирают из неправильного употребления алкоголя или лекарственных средств и химических гепатотоксических веществ, которые могут приводить к некрозу печени, таких как яд определенных грибов (например, Amanita falloides). В другом варианте осуществления опухоли, восприимчивые к лечению интерферонами, выбирают из числа рака почки, злокачественной меланомы, карциноидных опухолей, лимфомы и лейкемии. Лечение согласно изобретению также может быть связано с экзогенно введенными интерферонами или противовирусными средствами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ профилактики или лечения вирусной инфекции, печеночной недостаточности, некроза печени или других состояний, вызванных токсическими веществами или аутоиммунной реакцией, включающий введение лекарственной формы хлорида аммония (NH4Cl) в дозировке от 2 до 5 г в день в течение 3 дней, прекращение введения на 4 дня и повторение указанного цикла в течение 1-6 месяцев. 2. Способ по п.1, в котором лекарственную форму NH4Cl вводят в количестве от 2,8 до 3,5 г в день. 3. Способ по п.1, в котором лекарственную форму NH4Cl вводят в количестве 3 г в день. 4. Способ по п.1, в котором указанные вирусные инфекции представляют собой инфекции, которые являются чувствительными к лечению интерферонами альфа, бета или гамма. 5. Способ по п.4, в котором указанные вирусные инфекции выбраны из гепатита B, гепатита D, гепатита C или хронического гепатита C, D или B или инфекции, осложненной вирусом Эпштейна-Барра. 6. Способ по п.1, в котором указанные состояния, вызванные токсическими веществами или аутоиммунной реакцией, выбраны из аутоиммунного гепатита, безалкогольного стеатогепатита, склерозирующего холангита, рассеянного склероза, болезни Уилсона и карциномы печени. 7. Способ по п.1, в котором указанные токсические вещества выбраны из алкоголя, лекарственных средств или химических гепатотоксических веществ, которые могут приводить к некрозу печени, или грибного яда. 8. Способ по п.1, в котором указанная лекарственная форма NH4Cl представляет собой желудочнорезистентную лекарственную форму с замедленным высвобождением. 9. Способ по п.8, в котором указанная желудочно-резистентная лекарственная форма с замедленным высвобождением представляет собой желудочно-резистентные гранулы или микрокапсулы в готовой к применению суспензии. 10. Способ по п.8 или 9, в котором указанная желудочно-резистентная лекарственная форма NH4Cl содержит эксципиенты, выбранные из числа гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона,кроскармеллозы натрия, стеарата магния, талька, симетикона. 11. Способ по п.10, в котором желудочно-резистентная лекарственная форма с замедленным высвобождением содержит от 0,33 до 1,5 г NH4Cl.