Стабильные составы на основе производного тиадиазола

СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНОГО ТИАДИАЗОЛА В настоящем изобретении предложены параметры и условия получения стабильных фармацевтических композиций,содержащихN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2 этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2 диметилпропионамид, которые обеспечивают сведение к минимуму нежелательного хирального перехода указанного соединения в менее активную S-энантиомерную форму. Кузано Хироко (JP), Мишра Динеш Шиамдео (US), Тасиро Йосиказу,Ватанабе Есуке (JP), Чжуан Хун (US) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US); КИОВА ХАККО КИРИН КО., ЛТД. 016861 В настоящем изобретении предложены параметры и условия получения стабильных фармацевтических композиций, содержащих производное тиадиазола. В частности, в настоящем изобретении предложены хирально стабильные фармацевтические композиции, содержащие N-4-(2,2-диметилпропионил)(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2 диметилпропионамид. Кроме того, в настоящем изобретении предложены устойчивые условия получения указанного соединения и промежуточных продуктов. Уровень техники Впервые N-4-(2,2-диметилпропионил)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5 дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид был описан в РСТ публикации международной заявки WO 03/051854. Состав, содержащий N-4-(2,2-диметилпропионил)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид, описан в РСТ публикации международной заявки WO 2004/092147. Состав, содержащий N-4-(2,2 диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид, описан в РСТ публикации международной заявки. WO 2006/101102. Указанное соединение подходит, например, для лечения злокачественных опухолей у человека. В настоящее время существует потребность в разработке стабильных составов на основе N-4- (2,2 диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида, в которых сведен к минимуму хиральный переход указанного соединения в менее активную S-энантиомерную форму, получение которых может быть осуществлено воспроизводимым и эффективным способом в промышленном масштабе, и которые подходили бы для долговременного хранения в лиофилизированной форме и были бы стабильны при восстановлении указанной лиофилизированной формы и доставке пациенту. Авторами настоящего изобретения неожиданно были обнаружены параметры и условия получения, обеспечивающие получение стабильных фармацевтических композиций,содержащихN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2 этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид, в которых сведен к минимуму хиральный переход указанного соединения в менее активнуюS-энантиомерную форму. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей N-4-(2,2 диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 6,4 и более 2,0, менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0. Настоящее изобретение также относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей N-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5 дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель,разбавитель или наполнитель, при этом значение рН указанной композиции после разбавления ее водным разбавителем составляет менее 6,4 и более 2,0, менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0. Настоящее изобретение также относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей N-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5 дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель,разбавитель или наполнитель, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 6,4 и более 2,0, менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей N-4-(2,2 диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0, а температура указанной композиции составляет менее 40 и более 25 С. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей N-4-(2,2 диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 8,4 и более 2,0, а температура указанной композиции составляет менее 25 С и более 5 С или равна 5 С. Настоящее изобретение также относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей N-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5 дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель,разбавитель или наполнитель, при этом значение рН указанной композиции после разбавления ее водным разбавителем составляет менее 6,2 и более 2,0, менее 5,4 и более 2,0 или менее 4,2 и более 2,0, а температура указанной композиции составляет менее 40 С и более 25 С.-1 016861 Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предложена хирально стабильная фармацевтическая композиция, содержащаяN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5 дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид и фармацевтически приемлемый носитель,разбавитель или наполнитель, характеризующаяся сниженной степенью превращения указанного вещества в S-энантиомерную форму или отсутствием указанного превращения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают как лиофилизированные формы, так и композиции в форме растворов. Примеры композиций в виде растворов включают растворы, подготовленные для лиофилизации, и растворы, полученные при восстановлении лиофилизированной формы и готовые для введения пациенту. В соответствии с настоящим описанием термин "фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель" означает среду, в данной области техники обычно рассматриваемую в качестве подходящей для доставки биологически активных веществ пациентам. Состав таких носителей, разбавителей или наполнителей обычно выбирают с учетом ряда факторов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Специалист в области приготовления составов может легко выбрать подходящий способ получения фармацевтических композиций, предложенных согласно настоящему изобретению. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et. al., eds., 19thed., Mack Publishing Co., 1995). В соответствии с настоящим описанием термин "пациент" означает млекопитающее, которое может иметь, например, злокачественную опухоль. Наиболее предпочтительным пациентом является человек. В соответствии с настоящим описанием термин "стабильный (устойчивый)" относится к фармацевтическому составу,содержащемуN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид, характеризующемуся пониженным превращением указанного вещества в S-энантиомерную форму или отсутствием такого превращения, который отвечает установленным требованиям в течение срока годности,предъявляемым к указанному соединению в качестве коммерческого продукта. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для системного введения, например,внутривенного введения. Для улучшения хиральной стабильностиN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2 этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида получение предпочтительных фармацевтических композиций проводят в соответствии с конкретными параметрами, включая конкретные значения рН и/или температурные условия. Предпочтительно согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 6,4 до примерно более 2,0. Более предпочтительно значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 6,2 до примерно более 2,0. Еще более предпочтительно значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 5,4 до примерно более 2,0. Еще более предпочтительно значения рН находятся в диапазоне от примерно менее 4,2 до примерно более 2,0. Для поддержания или достижения требуемого диапазона значений рН подходят различные доступные буферы и/или соли. Такие буферы и/или соли предпочтительно представляют собой тартрат, фосфат, цитрат, мезилат, сульфат натрия,хлорид натрия и др. Один из таких предпочтительных буферов и/или солей представляет собой фосфат. Более предпочтительно буферы и/или соли представляют собой фосфат, тартрат и цитрат натрия. Еще более предпочтительно буфер и/или соль представляет собой фосфат натрия. Еще более предпочтительно буфер и/или соль представляет собой тартрат. При соблюдении указанных диапазонов рН и использовании указанных буферов и/или солей температура предпочтительно составляет менее 40 и более 25 С. Предпочтительно, в случае, когда значение рН фармацевтической композиции, предложенной в настоящем изобретении, находится в пределах от примерно менее 8,4 до примерно более 2,0, температура составляет от примерно менее 25 С до примерно более 5 С. Более предпочтительно температура фармацевтической композиции, значение рН которой составляет от примерно менее 8,4 до примерно более 2,0,составляет примерно 5 С. Фармацевтические композиции,содержащиеN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2 этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид, которые до лиофилизации представляют собой растворы, после лиофилизации и/или разбавления водным разбавителем после лиофилизации предпочтительно содержат не более 2,0% менее активного S-энантиомера. Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 1,5% Sэнантиомера. Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 1,0% Sэнантиомера. Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 0,5% Sэнантиомера. И еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 0,3% Sэнантиомера. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция содержит не более 0,2% Sэнантиомера. Пример получения состава Следующий пример получения состава приведен для иллюстрации и никоим образом не ограничивает настоящее изобретение.-2 016861 В одном флаконе объединяют 10 мгN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2 этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида, 6,0 мг винной кислоты и 30 мг маннита. Затем добавляют воду для инъекций в количестве, достаточном для доведения общего объема до 5,0 мл. Затем полученный состав лиофилизируют. Перед использованием содержимое флакона восстанавливают с помощью 5,0 мл воды для инъекций. КонцентрацияN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5 дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида в полученном составе составляет 2 мг/мл. Значение рН указанного состава до лиофилизации составляет примерно 3,0, а после восстановления примерно от 3,1 до 3,2. Фармацевтическая композиция и исследования способа полученияN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5 дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид выделяют, например, как описано в РСТ публикации международной заявки WO 2006/101102, или при помощи хиральной ВЭЖХ, как указано ниже. Стабильность N-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5 фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида (соединения) определяли при концентрации 0,1 мг/мл в различных буферах, значения рН которых составляли от 2 до 8, при добавлении различных веществ, регулирующих рН (например, 0,1 н и 1 н НС 1; 0,1 н, 1 н и 5 н NaOH), и при различных условиях хранения (например, при 5, 25 и 40 С и 75% относительной влажности). Далее условия хранения при 40 С и 75% относительной влажности будут упоминаться как хранение при 40 С. Указанные буферы включали 10 и 50 мМ тартрата (40 С), 10 мМ фосфата (25 и 40 С), 50 мМ фосфата (40 С) и 10 мМ цитрата (25 и 40 С). Другие исследования стабильности в растворе проводили с применением 10 мМ цитрата (рН 8; 5 С, 25 С и 40 С) и 10 мМ NaCl, 10 мМ сульфата натрия, 10 мМ мезилата, 10 мМ тартрата, 10 мМ фосфата и 10 мМ цитрата (рН 8, 40 С). Исследования стабильности N-4-(2,2 диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида в лиофилизированном состоянии проводили с применением растворов, содержащих 10 мМ тартратного буфера с рН 3, которые лиофилизировали и хранили при 5, 25 и 40 С в течение 1, 3 и 6 месяцев. Наконец, энантиомерную устойчивость N-4-(2,2-диметилпропионил)(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2 диметилпропионамида определяли при растворении в различных органических растворителях и смесях вода/растворитель, включая метанол, этанол, ацетонитрил, ацетон, этилацетат и смесь 50% этанола/50% воды (все при 25 и 40 С) и в 1-октаноле (25 С). Ахиральную стабильность соединения определяли при помощи стандартного ВЭЖХ-анализа с обращенной фазой. Аналитические рабочие условия для проведения анализа ахиральной стабильности были следующими: Колонка: Waters XTerra C18, 1504,6 мм, 3,5 мкм; детектор: УФ, 290 нм; Расход: 0,75 мл/мин.; объем вводимой пробы: 10 мкл; температура в колонке: 50 С; подвижная фаза: 50% вода с добавлением 0,1% ТФУК/50% ацетонитрил с добавлением 0,1% ТФУК. Энантиомерную стабильность соединения определяли при помощи хиральной ВЭЖХ с применением условий для разделения в полярной ионной среде. Указанные условия включали следующие: Колонка: Chirobiotic T, 1504,6 мм; Детектор: УФ, 290 нм; Расход: 0,225-0,35 мл/мин., регулировка для оптимизации хирального разделения; Объем вводимой пробы: 2 мкл-10 мкл; Температура в колонке: 45 С; Подвижная фаза: 0,01% ТЭА, 1,0% НОАс, 1,0% воды (деионизированной) в метаноле. На энантиоселективность сильно влияет состав подвижной фазы, в частности соотношение кислота:основание. По этой причине количество добавляемых ТЭА и НОАс тщательно измеряли и добавление осуществляли при помощи пипетки в подвижную фазу при перемешивании. В 10 мМ и 50 мМ тартратных буферах не наблюдали хирального перехода соединения при рН 4,1,3,1 и 2,1 в течение по меньшей мере 96 ч при 40 С и при рН,3,9, 2,9 и 2,0 в течение по меньшей мере 120 ч при 40 С, соответственно. Кроме того, настоящее исследование показало, что в 10 мМ тартратном буфере спустя 96 ч при 40 С и рН 6,2 неизменным остается 97,5% соединения, и спустя 96 ч при 40 С и рН 8,7 неизменным остается 60,3% соединения. В буфере, содержащем 10 мМ фосфата натрия, не наблюдали хирального перехода соединения при рН 5,4, 3,4 и 2,3 в течение по меньшей мере 120 ч при 40 С и при рН 5,4, 3,4 и 2,3 в течение по меньшей мере 120 ч при 25 С. В 50 мМ фосфатном буфере не наблюдали хирального перехода соединения при рН 5,0, 3,3 и 2,2 в течение по меньшей мере 96 ч при 40 С.-3 016861 В 10 мМ цитратном буфере не наблюдали хирального перехода соединения при рН 4,2, 3,3 и 2,1 в течение по меньшей мере 96 ч при 40 С и в течение по меньшей мере 120 ч при 25 С. В цитратном буфере при рН 6,2 спустя 96 ч при 40 С остается неизменным 98,2% соединения и спустя 120 ч при 25 С остается неизменным 99,9% соединения. В 10 мМ цитратном буфере при рН 8,4 спустя 24 ч при 25 С остается неизменным 95,8% соединения и спустя 120 ч при 5 С остается неизменным 99,3% соединения. В лиофилизированных композициях при рН 3,0 не наблюдали хирального перехода соединения в течение 1, 3 и 6 месяцев хранения при 5 С, 25 или 40 С. В целом, N-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил 4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид менее стабилен и, таким образом, легче превращается в S-энантиомерную форму в ацетонитриле, этилацетате и смеси 50% этанола/50% воды по сравнению с другими растворителями, в которых испытывали стабильность данного соединения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция,содержащаяN-4-(2,2-диметилпропионил)-(5R)-5-[(2 этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамид,буфер и/или соль, выбранные из группы, включающей тартрат, фосфат, цитрат, мезилат, фосфат натрия и сульфат натрия, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель в водном растворе, при этом значение рН указанной композиции составляет менее 5,4 но более 2,0, и при этом указанная композиция содержит не более 2,0% N-4-(2,2-диметилпропионил)-(5S)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5 фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида и устойчива по отношению к хиральному превращению. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль выбирают из тартрата, фосфата, цитрата и фосфата натрия. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль выбирают из тартрата и фосфата натрия. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль представляет собой тартрат. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что значение рН указанной композиции составляет менее 4,2, но более 2,0. 6. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая N-4-(2,2-диметилпропионил)(5R)-5-[(2-этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,2 диметилпропионамид, буфер и/или соль, выбранные из группы, включающей тартрат, фосфат, цитрат, мезилат, фосфат натрия и сульфат натрия, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель,которая при разбавлении водным разбавителем образует композицию в форме раствора с рН менее 5,4, но более 2,0, и при этом указанная композиция содержит не более 2,0% N-4-(2,2-диметилпропионил)-(5S)-5-[(2 этиламиноэтансульфониламино)метил]-5-фенил-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-2,2-диметилпропионамида и устойчива по отношению к хиральному превращению. 7. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль выбирают из тартрата, фосфата, цитрата и фосфата натрия. 8. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль выбирают из тартрата и фосфата натрия. 9. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный буфер и/или соль представляет собой тартрат. 10. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, отличающаяся тем,что значение рН композиции, представляющей собой раствор, составляет менее 4,2, но более 2,0.