Применение эстрадиола валерата или 17β-эстрадиола в комбинации с диеногестом для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола

ПРИМЕНЕНИЕ ЭСТРАДИОЛА ВАЛЕРАТА ИЛИ 17-ЭСТРАДИОЛА В КОМБИНАЦИИ С ДИЕНОГЕСТОМ ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ И/ИЛИ ПОВЫШЕНИЯ ПОЛОВОГО ВЛЕЧЕНИЯ У ОСОБИ ЖЕНСКОГО ПОЛА Изобретение относится к применению эстрадиола валерата или эстрадиола в комбинации с 17 цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) в многофазном или однофазном комбинированном препарате для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, необязательно также совместно с пероральной контрацепцией. Общее количество суточных стандартных доз многофазной комбинации и фармацевтически приемлемого плацебо или однофазной комбинации и суточных стандартных доз,не содержащих активного компонента и не содержащих плацебо, соответствует 28 дням.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ШЕРИНГ ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE) 016631 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к применению эстрадиола валерата или 17-эстрадиола (эстрадиола) в комбинации с 17-цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) в многофазном или однофазном комбинированном продукте для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, также совместно с пероральной контрацепцией. Общее количество суточных стандартных доз многофазной комбинации и одного из фармацевтически приемлемых плацебо или однофазной комбинации и, когда это целесообразно, фармацевтически приемлемых плацебосодержащих или не содержащих плацебо и не содержащих гормонов суточных стандартных доз соответствует 28 суточным стандартным дозам. Уровень техники Половое влечение у особи женского пола является чрезвычайно сложным событием, на которое оказывают влияние различные гормональные и психологические факторы. Уже давно известно, что начало менопаузы может быть связано со снижением сексуального влечения у женщин. Причинами этого могут быть сниженные уровни эндогенного эстрадиола и уменьшенное содержание андрогена. Менее известен тот факт, что прием общепринятых комбинированных пероральных противозачаточных средств и таблеток, содержащих только прогестин (POP), может приводить к приобретенной потере/снижению полового влечения. Нарушение такого типа отнесено к категории "приобретенное OC-связанное расстройство со сниженным сексуальным влечением (HSDD)" (Blitzer: Kontrazeption und Sexualitt, Therapeutische Umschau, том 51, 1994, 2-е изд., 110-114). Причины этого окончательно не установлены, хотя в литературе обсуждаются многие возможные факторы. До настоящего времени не представляется возможным эффективно предотвратить этот наблюдаемый феномен (Sex steroids and libido, The EuropeanJournal of Contraception and reproductive Health care (1997 - 253-258). Описание изобретения Задачей изобретения является выявление средств для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола. Эта задача решается согласно изобретению путем применения эстрадиола валерата или эстрадиола в комбинации с 17-цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) для получения многофазного комбинированного продукта или однофазного комбинированного продукта для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола. Неожиданно было обнаружено, что пероральная контрацепция осуществляется одновременно с поддержанием и/или повышением полового влечения у особи женского пола. Благоприятно эстрадиола валерат или эстрадиол применяется в комбинации с 17-цианометил-17 гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом), включающей первую фазу из 2 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 3 мг), вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 5 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и 2 мг диеногеста и вторая группа включает 17 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и 3 мг диеногеста, третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 1 мг) и дополнительную фазу из 2 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо для получения многофазного комбинированного продукта, содержащего суммарно 28 доз, для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. Благоприятно также эстрадиола валерат или эстрадиол применяется в комбинации с 17 цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом), включающей первую фазу из 2 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 3 мг), вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 5 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и 3 мг диеногеста и вторая группа включает 17 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и 4 мг диеногеста, третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 1 мг) и дополнительную фазу из 2 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо для получения многофазного комбинированного продукта, содержащего суммарно 28 доз, для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. Также благоприятно эстрадиола валерат или эстрадиол применятся в комбинации с 17 цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом), включающей первую фазу из 2 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 3 мг), вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 5 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и-1 016631 1 мг диеногеста и вторая группа включает 17 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и 2 мг диеногеста, третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 1 мг) и дополнительную фазу из 2 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо для получения многофазного комбинированного продукта, содержащего суммарно 28 доз, для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. Благоприятно также эстрадиола валерат или эстрадиол применяется в комбинации с 17 цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом), включающей первую фазу из 3 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 3 мг), вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 4 суточные стандартные дозы комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и 1 мг диеногеста и вторая группа включает 16 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 2 мг) и 2 мг диеногеста, третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или эквивалентной дозы эстрадиола (меньше чем 1 мг) и дополнительную фазу из 3 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо для получения многофазного комбинированного продукта, содержащего суммарно 28 доз, для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. Также благоприятно эстрадиола валерат или эстрадиол в количестве меньше чем или равном 3 мг применяется в комбинации с 17-цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) в количестве меньше чем или равном 2,0 мг в однофазном продукте для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. Однофазная комбинация содержит 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 суточных стандартных доз с постоянным количеством диеногеста и эстрадиола валерат или диеногеста и эстрадиола и 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 суточных стандартных доз, содержащих фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащих плацебо и гормона, с получением общего количества суточных стандартных доз, которое соответствует 28. Аналогичным образом, благоприятным является введение однофазного продукта в удлиненном цикле, включающем первую фазу однофазного препарата из 1,0-2,0 мг диеногеста и 10-30 мкг этинилэстрадиола изn21 суточных стандартных доз с n=2-5 и с постоянным количеством диеногеста и эстрадиола; вторую последующую фазу с n=2-5 из 7 суточных стандартных доз без таблеток. Чрезвычайно благоприятным является применение однофазного продукта из 21-27 суточных стандартных доз диеногеста, эстрадиола валерата или эстрадиола и 1-7 суточных стандартных доз, не содержащих плацебо или гормона, или включающих от 1 до 7 содержащих плацебо, таким образом получая общее количество суточных стандартных доз, которое соответствует 28, и в дальнейшем, в вышеописанном удлиненном цикле. Исследования эффективности заявленного лекарственного средства. Осуществляли клинические исследования с пероральным введением многофазной комбинации эстрадиола валерата и диеногеста, в которой первая фаза состоит из 2 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата, вторая фаза - из 2 групп суточных стандартных доз. Первая группа этой второй фазы состоит из 5 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста, а вторая группа - из 17 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногеста. Третья фаза состоит из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата, а дополнительная фаза состоит из 2 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо. Общее количество дней цикла введения многофазной комбинации и фармацевтически приемлемого плацебо соответствовало 28 дням. В рандомизированном двойном слепом исследовании 800 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (400 в возрастной группе от 18 до 35 лет и 400 в возрастной группе от 36 до 50 лет), которые дали информированное согласие в письменной форме об участии в исследовании, подвергали лечению 2 различными исследованиями. Лечение (А) соответствовало указанной комбинации. Второе лечение (В) соответствовало Miranova(стандартная OC). Исследование включало цикл предварительного лечения, 7 циклов лечения и один цикл после лечения (последующая фаза). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение эстрадиола валерата или 17-эстрадиола в комбинации с 17-цианометил-17 гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) для получения многофазного комбинированного продукта или однофазного комбинированного продукта для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. 2. Применение эстрадиола валерата или эстрадиола в комбинации с 17-цианометил-17 гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) по п.1, включающее первую фазу из 2 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или меньше чем 3 мг эстрадиола; вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 5 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 2 мг диеногеста и вторая группа включает 17 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 3 мг диеногеста; третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или меньше чем 1 мг эстрадиола и дополнительную фазу из 2 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо,в многофазном комбинированном продукте, имеющем суммарно 28 суточных стандартных доз для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола,когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. 3. Применение эстрадиола валерата или эстрадиола в комбинации с 17-цианометил-17 гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) по п.1, включающее первую фазу из 2 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или меньше чем 3 мг эстрадиола; вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 5 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 3 мг диеногеста и вторая группа включает 17 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 4 мг диеногеста; третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или меньше чем 1 мг эстрадиола и дополнительную фазу из 2 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо,в многофазном комбинированном продукте, имеющем суммарно 28 суточных стандартных доз для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола,когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. 4. Применение эстрадиола валерата или эстрадиола в комбинации с 17-цианометил-17 гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) по п.1, включающее первую фазу из 2 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или меньше чем 3 мг эстрадиола; вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 5 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 1 мг диеногеста и вторая группа включает 17 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 2 мг диеногеста; третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или меньше чем 1 мг эстрадиола и дополнительную фазу из 2 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо,в многофазном комбинированном продукте, имеющем суммарно 28 суточных стандартных доз для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола,когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. 5. Применение эстрадиола валерата или эстрадиола в комбинации с 17-цианометил-17 гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом) по п.1, включающее первую фазу из 3 суточных стандартных доз 3 мг эстрадиола валерата или меньше чем 3 мг эстрадиола; вторую фазу из 2 групп суточных стандартных доз, где первая группа включает 4 суточные стандартные дозы комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 1 мг диеногеста и вторая группа включает 16 суточных стандартных доз комбинации 2 мг эстрадиола валерата или меньше чем 2 мг эстрадиола и 2 мг диеногеста; третью фазу из 2 суточных стандартных доз с 1 мг эстрадиола валерата или меньше чем 1 мг эстрадиола и дополнительную фазу из 3 суточных стандартных доз фармацевтически приемлемого плацебо,в многофазном комбинированном продукте, имеющем суммарно 28 суточных стандартных доз для-3 016631 перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола,когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией. 6. Применение эстрадиола валерата или эстрадиола в комбинации с 17-цианометил-17 гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном (диеногестом), включающее эстрадиола валерат или эстрадиол в количестве меньше чем или равном 30 мкг в комбинации с 17-цианометил-17-гидроксиэстра-4,9-диен-3-оном(диеногестом) в количестве меньше чем или равном 2 мг в однофазном комбинированном продукте,имеющем суммарно 28 суточных стандартных доз, или суммарно 21 суточную стандартную дозу и 7 суточных стандартных доз, содержащих фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащих плацебо и гормона, или суммарно 22 суточные стандартные дозы и 6 суточных стандартных доз, содержащих фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащих плацебо и гормона, или суммарно 23 суточные стандартные дозы и 5 суточных стандартных доз, содержащих фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащих плацебо и гормона, или суммарно 24 суточные стандартные дозы и 4 суточные стандартные дозы, содержащие фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащие плацебо и гормона, или суммарно 25 суточных стандартных доз и 3 суточные стандартные дозы, содержащие фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащие плацебо и гормона, или суммарно 26 суточных стандартных доз и 2 суточные стандартные дозы, содержащие фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащие плацебо и гормона, или суммарно 27 суточных стандартных доз и 1 суточную стандартную дозу, содержащую фармацевтически приемлемое плацебо или не содержащую плацебо и гормона,для перорального лечения для поддержания и/или повышения полового влечения у особи женского пола, когда это целесообразно, совместно с пероральной контрацепцией.