Новая кристаллическая форма vi агомелатина, способ ее получения и фармацевтические композиции, которые ее содержат

Номер заявки Дата подачи заявки которая характеризуется Лекарственные средства. НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА VI АГОМЕЛАТИНА, СПОСОБ Е ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ Е СОДЕРЖАТ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 015402 Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме, кристаллической форме VI,агомелатина или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида формулы (I) к способу ее получения и к фармацевтическим композициям, которые ее содержат. Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами. Действительно, он имеет двойственное свойство, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны - антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе и, в частности, при лечении тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы,патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявке на европейский патент ЕР 0447285. Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, чрезвычайно важным является его получение с очень хорошей чистотой, с точно определенной, полностью воспроизводимой кристаллической формой, которая в результате обладает благоприятными свойствами для растворения и превращения в лекарственные формы и является достаточно стабильной, что позволяет ее хранить в течение длительного времени без особых требований к температуре хранения, освещенности, влажности или уровню кислорода. Сейчас заявителем был разработан новый способ синтеза, который позволяет получать агомелатин в точно определенной, полностью воспроизводимой кристаллической форме, которая в особенности обладает ценными свойствами для растворения и превращения в лекарственную форму. Эта новая форма,кроме того, обладает весьма замечательной стабильностью, которая позволяет оптимальное хранение без специальных предосторожностей на протяжении долгого времени, что является главным преимуществом в фармацевтической промышленности. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллической форме VI соединения формулы(I), которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, измеренной с помощью дифрактометра Bruker D5000matic (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2 и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча): Кристаллическая форма VI соединения формулы (I) также характеризуются следующим инфракрасным спектром: пики получены при 907,5; 866,7; 852,8; 827,4; 754,6; 734,6; 698,4; 672,1; 650,9; 611,9; 588,1 см-1. Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы VI соединения формулы (I), который характеризуется тем, что раствор агомелатина в изопропиловом эфире грели при кипении и потом резко охлождали до 0 С. После фильтрации в вакууме была получена форма VI в чистой форме. В способе кристаллизации в соответствии с изобретением можно применять соединение формулы(I), полученное любым способом. Изобретение относится также к другому способу получения кристаллической формы VI соединения формулы (I), который характеризуется тем, что агомелатин кристаллизован из смеси вода/этанол (50/50 об./об.) при температуре окружающей среды под высоким давлением за 24 ч. Предпочтение отдают в этом втором кристаллизационном способе согласно изобретению рекристаллизации агомелатина под высоким давлением 10 кбар. В этом втором кристаллизационном способе согласно изобретению можно применять соединение формулы (I), полученное любым способом. Преимущество такой полученной кристаллической формы состоит в обеспечении получения фармацевтических лекарственных форм, имеющих постоянный и воспроизводимый состав, обладающих-1 015402 превосходной стабильностью в течение долгого времени. При фармакологическом исследовании формы VI, полученной таким образом, было показано, что она обладает значительной активностью по отношению к центральной нервной системе и по отношению к микроцикруляции, что дает возможность утверждать то, что вещество пригодно для лечения стресса,нарушений сна, тревоги, тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, патологий сердечнососудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении,острых тревожных состояний, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессонницы, болей, психотических расстройств, эпилепсии, диабетов, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с естественным и патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера, а также нарушений мозгового кровообращения. Учитывая другое поле действия, возникает возможность применения формы VI агомелатина для лечения расстройств половой функции, поскольку она обладает свойствами ингибировать овуляцию и иммуномодулирующими свойствами, а также потенциального применения для лечения злокачественных новообразований. Кристаллическая форма VI агомелатина предпочтительно применяется для лечения тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологий сердечно-сосудистой системы,патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента кристаллическую форму VI соединения формулы (I) совместно с одним или более подходящими инертными и нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы,подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и распадающиеся пасты. Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г в день на одно или больше введений. Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение. Пример 1. Кристаллическая форма VI N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида 0.74 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида и 36,06 г изопропилового эфира вводят в пробирку. Эту суспензию нагревают при кипении (при температуре 73 С) 2 ч. Потом осуществляют быстрое охлаждение до 0 С. После одного часа при 0 С осуществляют фильтрацию в вакууме через стеклянный фильтр с пористостью 3. Полученное твердое вещество характеризуют его точкой плавления и следующей рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, измеренной с помощью дифрактометраBruker D5000matic (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2 и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча): Точка плавления: 94 С Инфракрасный спектр: 907,5; 866,7; 852,8; 827,4; 754,6; 734,6; 698,4; 672,1; 650,9; 611,9; 588,1 см-1. Пример 2. Кристаллическая форма VI N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида 2 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида вводят в 20 мл смеси вода/этанол (50/50 об./об.) при 25 С. Эту суспензию фильтруют через стеклянный фильтр с пористостью 4. Этот насыщенный растворN-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида подвергают давлению 10 кбар. После 24 ч кристаллизация проходит полностью и полученное твердое вещество характеризовали его точкой плавления и следующей рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, измеренной с помощью дифрактометраBruker D5000matic (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2 и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча). Точка плавления: 94 С Инфракрасный спектр: 907,5; 866,7; 852,8; 827,4; 754,6; 734,6; 698,4; 672,1; 650,9; 611,9; 588,1 см-1. Пример 3.Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента: Пример 4. Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента: которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифракционной диаграммой, измеренной с помощью дифрактометра Bruker D5000matic (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2 и относительной интенсивности (выраженной в процентах наиболее интенсивного луча) которая характеризуется следующим инфракрасным спектром: 907,5; 866,7; 852,8; 827,4; 754,6; 734,6; 698,4; 672,1; 650,9; 611,9; 588,1 см-1. 3. Способ получения кристаллической формы VI соединения формулы (I) по п.1 или 2, который характеризуется тем, что раствор агомелатина в изопропиловом эфире нагревают при кипении, резко охлаждают до 0 С и потом фильтруют в вакууме. 4. Способ получения кристаллической формы VI соединения формулы (I) по п.1 или 2, который характеризуется тем, что агомелатин кристаллизуют из смеси вода/этанол (50/50 об./об.) при температуре окружающей среды 24 ч под давлением 10 кбар. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллическую форму VI агомелатина по п.1 или 2, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми,инертными и нетоксическими носителями. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, используемая при приготовлении лекарственных средств для лечения расстройств мелатонинэргической системы. 7. Фармацевтическая композиция по П.5, используемая при приготовлении лекарственных средств для лечения нарушений сна, стресса, тревоги, сезонного аффективного расстройства или тяжелых депрессий, патологий сердечно-сосудистой системы, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, шизофрении, острых тревожных состояний, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения,бессонницы, боли, психотических расстройств, эпилепсии, диабетов, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с естественным и патологическим старением, мигрени,потери памяти, болезни Альцгеймера, нарушений мозгового кровообращения или половых дисфункций,в качестве ингибиторов овуляции или иммуномодуляторов, или для лечения злокачественных новообразований.