Новый способ синтеза ранелата стронция и его гидратов

НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА РАНЕЛАТА СТРОНЦИЯ И ЕГО ГИДРАТОВ Изобретение относится к способу синтеза в промышленных масштабах ранелата стронция формулы (I) и его гидратов(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 014247 Настоящее изобретение относится к способу синтеза ранелата стронция формулы (I) или дистронциевой соли 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, и его гидратов. Ранелат стронция имеет очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, в особенности ярко выраженные антиостеопорозные свойства, что делает это соединение пригодным для лечения болезней костей. Ранелат стронция, его получение и терапевтическое применение раскрыто в описании изобретения к европейской заявке ЕР 0415850. Описание изобретения к заявке ЕР 0415850 раскрывает три способа синтеза ранелата стронция. Второй из описанных в заявке способов состоит в нагревании с обратным холодильником этилового тетраэфира формулы (IIa) с гидроксидом натрия в водно-спиртовой среде и затем отгонке этанола и большей части воды для выделения тетранатриевой соли формулы (IIIa) путем осаждения Соединение формулы (IIIa) затем вводят в реакцию с хлоридом стронция в воде, что приводит к ранелату стронция, который выделяют с помощью фильтрования. Однако при работе в условиях, описанных для этого второго способа, заявитель получил ранелат стронция только с выходом менее чем 70%. Заявитель разработал способ синтеза в промышленных масштабах, который обеспечивает возможность получения ранелата стронция с отличным выходом и чистотой. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза ранелата стронция формулы (I) исходя из соединения формулы (II) где R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, означают линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, предпочтительно метильную группу,которое вводят в реакцию с гидроксидом натрия или гидроксидом калия в воде или в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100 С, что приводит к соли формулы (III) где А означает Na или K,которую вводят в реакцию с хлоридом стронция в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100 С, что приводит после выделения к ранелату стронция или одному из его гидратов. Среди органических растворителей здесь могут быть упомянуты в качестве примера тетрагидрофуран, ацетон, 2-метилтетрагидрофуран, диметилсульфоксид, ацетонитрил, N-метилпирролидон и спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и изобутанол. Неожиданно присутствие органического растворителя на стадии конверсии соли хлоридом стронция обеспечивает возможность очень значительного увеличения выхода.-1 014247 Количество гидроксида натрия или гидроксида калия предпочтительно более или равно 4 моль/моль соединения формулы (II). Температура реакции омыления предпочтительно составляет от 20 до 70 С. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соль формулы (III) выделяют перед реакцией с хлоридом стронция. В соответствии с другим вариантом раствор соли формулы (III) очищают перед использованием в реакции с хлоридом стронция. В соответствии с другим вариантом раствор соли формулы (III) используют как таковой в реакции с хлоридом стронция. Количество хлорида стронция предпочтительно более или равно 2 моль/моль соединения формулы(II). Температура реакции с хлоридом стронция предпочтительно составляет от 20 до 50 С. В способе в соответствии с изобретением ранелат стронция предпочтительно выделяют с помощью фильтрования. После выделение ранелата стронция с помощью фильтрования предпочтительно осуществляют одну или несколько стадий промывки водой, органическим растворителем или смесью вода/органический растворитель и стадию сушки. Калиевая соль формулы (IIIb), частный случай соединений формулы (III), где А означает K является новым соединением, пригодным в качестве промежуточного продукта синтеза в химической или фармацевтической промышленности, в особенности для синтеза ранелата стронция и его гидратов, и тем самым образует неотъемлемую часть настоящего изобретения. Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение. Пример 1. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты. При 20-25 С в 800-миллилитровый реактор, снабженный датчиком температуры и импеллером, загружают 50 г метил-5-[бис-(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата и 75 мл тетрагидрофурана. Начинают перемешивание и затем в реактор загружают водный раствор гидроксида натрия, полученный заранее с использованием 22,9 г NaOH и 216 мл воды. Осуществляют перемешивание реакционной смеси в течение 4-6 ч. Прибавляют водный раствор хлорида стронция, полученный заранее с использованием 73,9 г SrCl2 и 340 мл воды. Осуществляют перемешивание в течение 20 ч при температуре от 20 до 25 С. Суспензия медленно становится более выраженной (тонкодисперсная желтая суспензия). Фильтруют через стеклянный фильтр 3 диаметром 100 мм (очень быстрое фильтрование) и тотчас же промывают через стеклянный фильтр 250 мл воды. В течение 30 мин в вакууме удаляют летучие компоненты из продукта. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30 С. Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 93,8%. Пример 2. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты. Используют способ, описанный в примере 1, тетрагидрофуран заменяют ацетоном. Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 92,6%. Пример 3. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты. Используют способ, описанный в примере 1, гидроксид натрия заменяют 32,1 г KOH. Раствор калиевой соли формулы (IIIb) очищают перед реакцией с хлоридом стронция. Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 94%. Пример 4. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты. Используют способ, описанный в примере 1, тетрагидрофуран заменяют изопропанолом. Ранелат стронция получается с выходом 94,8%. Пример 5. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты. При 20-25 С в 800-миллилитровый реактор, снабженный датчиком температуры и импеллером,загружают 22,9 г NaOH и 500 мл воды. Начинают перемешивание и в реактор загружают 50 г метил-5-[бис-(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата. В течение 30 мин смесь нагревают до 70 С и выдерживают при этой температуре в течение 25 мин,затем очищают при 70 С на стеклянном фильтре с пористостью 4 и диаметром 75 мм и промывают содержимое фильтра 50 мл воды.-2 014247 Повторно загружают вышеупомянутый светло-оранжевый фильтрат в 800-миллилитровый реактор. Охлаждают реакционную смесь до 20 С и прибавляют 75 мл этанола и затем в течение 15 мин полученный заранее раствор 73,9 г SrCl2 в 137 мл воды. Перемешивают в течение 2 ч при температуре от 20 до 25 С. Суспензия медленно становится более выраженной (тонкодисперсная желтая суспензия). Фильтруют через стеклянный фильтр 3 диаметром 100 мм (фильтруют ближе к центру) и тотчас же повторно фильтруют через стеклянный фильтр с использованием 2250 мл воды. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30 С. Ранелат стронция получается, таким образом, с выходом 94%. Пример 6. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты. Стадия А. Калиевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты (соединение формулы (IIIb. При 20-25 С в 800-миллилитровый реактор, снабженный датчиком температуры и импеллером, загружают 40,4 г KOH и 225 мл воды. Начинают перемешивание и затем в реактор загружают 60 г метил-5-[бис-(2-метокси-2 оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата и 50 мл воды. В течение 30 мин реакционную смесь нагревают до 55-60 С и осуществляют ее перемешивание в течение 2 ч. Очистку выполняют при 60 С и затем реакционную смесь охлаждают до 20-25 С. Сушат при 40 С в вакууме. К полученному таким образом остатку прибавляют 200 мл этилацетата и 20 мл метанола. Перемешивают в течение 8 ч. Полученную суспензию фильтруют. В течение 30 мин в вакууме из продукта удаляют летучие компоненты. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30 С. Стадия Б. Дистронциевая соль 5-[бис-(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты. К 62,0 г калиевой соли, полученной на предыдущей стадии, прибавляют 75 мл тетрагидрофурана и 216 мл воды и затем водный раствор хлорида стронция, полученный заранее с использованием 73,9 гSrCl2 и 340 мл воды. Перемешивают в течение 20 ч при температуре от 20 до 25 С. Суспензия медленно становится более выраженной. Фильтруют через стеклянный фильтр 3 диаметром 100 мм и тотчас же промывают через стеклянный фильтр с использованием 250 мл воды. В течение 30 мин в вакууме удаляют летучие компоненты из продукта. Сушат в вентилируемой сушильной печи при 30 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза ранелата стронция формулы (I) и его гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, означают линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,вводят в реакцию с гидроксидом натрия или гидроксидом калия в воде или в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100 С, что приводит к соли формулы (III) где А означает Na или K,которую вводят в реакцию с хлоридом стронция в смеси воды и органического растворителя при температуре от 0 до 100 С, что приводит после выделения к ранелату стронция или одному из его гидратов. 2. Способ синтеза по п.1, где количество гидроксида натрия или гидроксида калия более или равно 4 моль/моль соединения формулы (II).-3 014247 3. Способ синтеза по п.1 или 2, где температура реакции омыления соединения формулы (II) составляет от 20 до 70 С. 4. Способ синтеза по любому одному из пп.1-3, где соль формулы (III) выделяют перед реакцией с хлоридом стронция. 5. Способ синтеза по любому одному из пп.1-3, где раствор соли формулы (III) очищают перед использованием в реакции с хлоридом стронция. 6. Способ синтеза по любому одному из пп.1-3, где раствор соли формулы (III) используют как таковой в реакции с хлоридом стронция. 7. Способ синтеза по любому одному из пп.1-6, где количество хлорида стронция более или равно 2 моль/моль соединения формулы (II). 8. Способ синтеза по любому одному из пп.1-7, где температура реакции конверсии соли соединения формулы (III) составляет от 20 до 50 С. 9. Способ синтеза по любому одному из пп.1-8, где ранелат стронция выделяют с помощью фильтрования. 10. Способ синтеза по п.9, где после стадии фильтрования осуществляют одну или несколько стадий промывки и стадию сушки. 11. Соединение формулы (IIIb) 12. Способ синтеза по любому одному из пп.1-10, где каждый R и R' означает метильную группу.