Альфа-кристаллическая форма ранелата стронция, способ ее получения и фармацевтические композиции, которые ее содержат

008474 Настоящее изобретение относится к альфа-кристаллической форме ранелата стронция, способу ее получения и фармацевтическим композициям, которые ее содержат. Ранелат стронция, представленный формулой (I) или дистронциевая соль 5-[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты и ее гидраты обладают чрезвычайно ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности резко выраженными антиостеопорозными свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения и профилактики заболеваний костей. Ранелат стронция и его гидраты также обладают свойствами, которые делают их пригодными для лечения и профилактики артроза. Приготовление и терапевтическое применение ранелата стронция и его тетрагидрата, гептагидрата и октагидрата описано в заявке на европейский патент ЕР 0415850. Применение ранелата стронция для профилактики и лечения артроза описано в заявке на европейский патент ЕР 0813869. Сейчас заявителем было обнаружено, что ранелат стронция может быть получен в четко определенной кристаллической формы, которая полностью воспроизводима и которая благодаря этому свойству обладает ценными свойствами при фильтрации, а также облегчается ее приготовление в виде лекарственного средства. В частности, настоящее изобретение относится к альфа-кристаллической форме ранелата стронция, которая характеризуется содержанием воды от 22-24% и следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2, выраженный в градусах), высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах х градусы), ширины луча при половине высоты ("FWHM", выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния d (выраженного в ): Изобретение также относится к способу получения альфа-кристаллической формы ранелата стронция, который характеризуется тем, что раствор ранелата стронция или его гидрат в воде нагревают в колбе с обратным холодильником и затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации. В способе получения в соответствии с изобретением представляется возможным применять ранелат стронция или его гидрат, полученный при помощи любого способа, например октагидрат ранелата стронция, полученный при осуществлении способа получения, описанного в заявке на патент ЕР 0415850. Преимущество получения указанной кристаллической формы состоит в обеспечении чрезвычайно быстрой и эффективной фильтрации, а также в получении лекарственных средств постоянного и воспроизводимого состава, которые обладают особыми преимуществами, если лекарственные средства предназначены для перорального применения. Таким образом полученная форма является достаточно стабильной для обеспечения ее хранения в течение длительного периода при отсутствии особых условий, таких как температура, освещенность,влажность или концентрация кислорода. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента альфа-кристаллическую форму ранелата стронция совместно с одним или более подходящими, инертными и нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы,подъязычные таблетки, капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и жевательные резинки. Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменятся от 0,2 до 10 г в сутки на одно или больше введений. Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение. Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей измеряли в следующих экспериментальных условиях:PANalytical X'Pert Pro дифрактометр, X'Celerator детектор,напряжение 45 кВ, напряженность 40 мА,установка -,K (Ni) фильтр,щель Соллера между падающим лучом и отраженным лучом: 0,04 рад,отклонение щелей автоматическое, длина облучения 10 мм,ширма 10 мм,антирассеивающая щель 1/2,метод измерения непрерывный от 3 до 34, с возрастанием на 0,017,время измерения на шаг 31,1 с,общее время 8 мин 07 с,скорость измерения 0,068%,спиннер: вращение при 1 об./с,температура измерения: окружающей среды. Пример 1. Альфа-кристаллическая форма ранелата стронция 200 г октагидрата ранелата стронция, полученного в соответствии со способом, описанным в заявке на патент ЕР 0415850, смешивали с 2 л воды и нагревали в колбе с обратным холодильником. Затем смесь охлаждали до 20 С. Твердое вещество, полученное таким образом, собирали путем фильтрации. Содержание воды в полученном продукте, определенное путем потери веса при высушивании, составляло от 22 до 24%, что соответствует от 8,1 до 9 молекул воды на молекулу ранелата стронция. Рентгеновская дифракционная порошкограмма: Профиль рентгеновской порошковой дифракции (углы дифракции) альфа-формы ранелата стронция установлен для значимых лучей, объединенных в следующей таблице:-4 008474 Пример 2. Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 0,5 г активного компонента: Соединение из примера 1 658 г Карбоксиметилкрахмал натрия 25,5 г Микрокристаллическая целлюлоза 119,4 г Повидон 38 г Безводный коллоидный кремнезем 1,5 г Стеарат магния 7,6 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Альфа-кристаллическая форма ранелата стронция формулы (I) которая характеризуется содержанием воды от 22 до 24% и следующей рентгеновской дифракционной порошкограммой, измеренной при помощи дифрактометра PANalytical X'Pert Pro совместно с детектором X'Celerator и выраженной на основе положения луча (брэгговский угол 2, выраженный в градусах),высоты луча (выраженной в импульсах), площади луча (выраженной в импульсах х градусы), ширины луча при половине высоты ("FWHM", выраженной в градусах) и межплоскостного расстояния d (выраженного в ) 2. Способ получения альфа-кристаллической формы ранелата стронция в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что раствор ранелата стронция или его гидрат в воде нагревают в колбе с обратным холодильником и затем охлаждают до завершения кристаллизации и продукт собирают путем фильтрации. 3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики остеопороза или артроза, которая содержит в качестве активного компонента альфа-кристаллическую форму ранелата стронция в соответствии с п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными и нетоксичными носителями. 4. Применение альфа-кристаллической формы ранелата стронция в соответствии с п.1 для приготовления лекарственных средств для применения для лечения или профилактики остеопороза. 5. Применение альфа-кристаллической формы ранелата стронция в соответствии с п.1 для приготовления лекарственных средств для применения для лечения или профилактики артроза.