Полиалкиленгликоль с остатком для конъюгации биологически активного соединения
Номер патента: 9783
Опубликовано: 28.04.2008
Авторы: Хесс Донна М., Лин Кочунг, Пепински Р.Блэйк, Бейкер Даррен П., Петтер Расселл К., Лин Эдвард Й., Чэнь Лин Лин
Формула / Реферат
1. Активированный полимер полиалкиленгликоля, имеющий структуру согласно формуле X
где P означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
Z и Z' в отдельности означают водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;
R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля,
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
р равно 1, 2 или 3.
2. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.1, где R означает остаток карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида или ацеталя.
3. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.1, где P является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II
где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку и а является целым числом от 4 до 10000.
4. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.3, где E является метилом.
5. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.1, где P означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II
где E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы X и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000.
6. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.5, где E выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
7. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.5, где E имеет структуру согласно формуле III
где X и Y независимо означают О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R' и каждый Z независимо имеют значения, которые определены выше;
m равно 0 или 1;
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил;
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
R'' является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником.
8. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.5, где E имеет структуру согласно формуле IV
где каждый X, Z и n независимо имеют значения, которые определены;
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил и
R''' является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.
9. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.7, где R'' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
10. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.8, где R''' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
11. Активированэыщ полимер полиалкиленгликоля по п.3, где E является регистрируемой меткой.
12. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.10, где E выбран из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток.
13. Активированный полимер полиалкиленгликоля, имеющий структуру согласно формуле Xa
где P означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложногоэфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля; и
n равно 0 или является целым числом от 1 до 5.
14. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.13, где R означает остаток карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида или ацеталя.
15. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.13, где P означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II
где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку и а является целым числом от 4 до 10000.
16. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.15, где E является метилом.
17. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.13, где P является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II
где E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы X и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000.
18. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.17, где E выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
19. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.17, где E имеет структуру согласно формуле III
где X и Y независимо означают О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R' и каждый Z независимо имеют значения, описанные выше;
m равно 0 или 1;
каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом;
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
R'' является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником.
20. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.17, где E имеет структуру согласно формуле IV
где каждый X, Z и n независимо имеют значения, определенные выше;
каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом и
R''' является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.
21. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.19, где R'' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
22. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.20, где R''' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамифр, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
23. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.15, где E является регистрируемой меткой.
24. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.22, где E выбран из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток.
25. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.13, имеющий структуру согласно формуле XI
где Р означает полимер полиалкиленгликоля и n и Z имеют значения, которые определены.
26. Активированный полиалкиленгликоль по п.15, имеющий структуру согласно формуле XII
где n, а и Z имеют значения, которые определены.
27. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.26, где Z является метилом.
28. Активированный полимер полиалкиленгликоля по п.26, где n равно единице.
29. Активированный полимер полиалкиленгликоля, имеющий структуру согласно формуле XIII
где а является целым числом от 4 до 10000.
30. Композиция, содержащая активированный полимер полиалкиленгликоля по п.1 и биологически активное соединение или его предшественник.
31. Композиция по п.30, где биологически активное соединение или его предшественник выбраны из группы, состоящей из пептида, аналога пептида, белка, фермента, малой молекулы, красителя, липида, нуклеозида, олигонуклеотида, аналога олигонуклеотида, сахара, олигосахарида, клетки, вируса, липосомы, микрочастицы, поверхности и мицеллы.
32. Полимерный конъюгат, имеющий структуру согласно формуле XXII
где P означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;
R* образован в результате взаимодействия В с остатком, выбранным из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля;
В является интерфероном-бета;
каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
p равно 1, 2 или 3.
33. Полимерный конъюгат по п.32, где R* означает остаток карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида или ацеталя.
34. Полимерный конъюгат по п.32, где P является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II
где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку и а является целым числом от 4 до 10000.
35. Полимерный конъюгат по п.34, где E является метилом.
36. Полимерный конъюгат по п.32, где P является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II
где E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы II и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000.
37. Полимерный конъюгат по п.36, где E связывается с биологически активным соединением или его предшественником, отличным от В.
38. Полимерный конъюгат по п.36, где E образует дополнительную связь с биологически активным соединением В.
39. Полимерный конъюгат по п.36, где E выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
40. Полимерный конъюгат по п.36, где E имеет структуру согласно формуле III
где каждый X и Y независимо означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R' и каждый Z независимо имеют значения, которые определены выше;
m равно 0 или 1;
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5;
R'' являетёя остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником; и
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил.
41. Полимерный конъюгат по п.36, где E имеет структуру согласно формуле IV
где каждый X, Z и n независимо имеют значения, которые определены;
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил и
R''' является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.
42. Полимерный конъюгат по п.40, где R' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
43. Полимерный конъюгат по п.41, где R''' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
44. Полимерный конъюгат по п.34, где E является регистрируемой меткой.
45. Полимерный конъюгат по п.44, где E выбран из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток.
46. Полимерный конъюгат по п.32, где R* является метиленом и В является биологически активной молекулой, связанной посредством амина.
47. Полимерный конъюгат по п.46, где амин является аминоконцом пептида.
48. Полимерный конъюгат по п.47, где пептид является интерфероном.
49. Полимерный конъюгат по п.48, где пептид является интерфероном-бета.
50. Полимерный конъюгат по п.49, где интерферон-бета является интерфероном-бета-1а.
51. Полимерный конъюгат, имеющий структуру согласно формуле XXIIa
где Р означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R* образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником;
В означает биологически активную молекулу и
n равно 0 или является целым числом от 1 до 5.
52. Полимерный конъюгат по п.51, где R* означает остаток карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида или ацеталя.
53. Полимерный конъюгат по п.51, где P является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II
где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку и а является целым числом от 4 до 10000.
54. Полимерный конъюгат по п.53, где E является метилом.
55. Полимерный конъюгат по п.51, где P является полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II
где E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы II и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000.
56. Полимерный конъюгат по п.55, где E образует связь с биологически активным соединением или его предшественником, отличным от В.
57. Полимерный конъюгат по п.55, где E образует дополнительную связь с биологически активным соединением В.
58. Полимерный конъюгат по п.55, где E выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
59. Полимерный конъюгат по п.55, где E имеет структуру согласно формуле III
где каждый X и Y независимо означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означрхт C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R' и каждый Z независимо имеют значения, которые определены выше;
m равно 0 или 1;
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5;
R'' является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником; и
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил.
60. Полимерный конъюгат по п.55, где E имеет структуру согласно формуле IV
где каждый X, Z и n независимо имеют значения, которые определены;
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил и
R''' является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.
61. Полимерный конъюгат по п.59, где R'' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
62. Полимерный конъюгат по п.60, где R''' выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.
63. Полимерный конъюгат по п.53, где E является регистрируемой меткой.
64. Полимерный конъюгат по п.63, где E выбран из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток.
65. Полимерный конъюгат по п.51, где R* является метиленом и В является биологически активной молекулой, связанной посредством амина.
66. Полимерный конъюгат по п.65, где амин является аминоконцом пептида.
67. Полимерный конъюгат по п.66, где пептид является интерфероном.
68. Полимерный конъюгат по п.67, где пептид является интерфероном-бета.
69. Полимерный конъюгат по п.68, где интерферон-бета является интерфероном-бета-1а.
70. Полимерный конъюгат по п.51, имеющий структуру согласно формуле XXIII
где n, a, R*, B и Z имеют значения, которые определены выше.
71. Полимерный конъюгат по п.70, где Z является метилом и n равно единице.
72. Полимерный конъюгат по п.71, где R* является метиленом и В является биологически активной молекулой, связанной посредством амина.
73. Полимерный конъюгат по п.72, где амин является аминоконцом интерферона-бета-1а.
74. Полимерный конъюгат согласно формуле XXIV
где каждый X и Y независимо означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил;
R* и R** независимо являются связывающими остатками;
В и В' независимо являются биологически активными молекулами;
m равно 0 или 1;
а является целым числом от 4 до 10000;
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5.
75. Полимерный конъюгат по п.74, где В и В' представляют собой одну и ту же биологически активную молекулу.
76. Полимерный конъюгат по п.74, где В и В' являются разными биологически активными молекулами.
77. Полимерный конъюгат согласно формуле XXV
где X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
каждый Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом;
R* и R** независимо являются связывающими остатками;
В и В' независимо являются биологически активной молекулой;
а является целым числом от 4 до 10000 и
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5.
78. Полимерный конъюгат по п.77, где В и В' представляют собой одну и ту же биологически активную молекулу.
79. Полимерный конъюгат по п.77, где В и В' являются разными биологически активными молекулами.
80. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по п.30 и фармацевтически приемлемый носитель.
81. Фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат по п.32 и фармацевтически приемлемый носитель.
82. Фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат по п.70 и фармацевтически приемлемый носитель.
83. Фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат по п.74 и фармацевтически приемлемый носитель.
84. Фармацевтическая композиция, содержащая полимерный конъюгат по п.77 и фармацевтически приемлемый носитель.
85. Фармацевтическая композиция по любому из пп.80-84, дополнительно содержащая биологически активное средство.
86. Фармацевтическая композиция по п.83, где биологически активное средство выбрано из группы, состоящей из пептида, аналога пептида, белка, фермента, малой молекулы, красителя, липида, нуклеозида, олигонуклеотида, аналога олигонуклеотида, сахара, олигосахарида, клетки, вируса, липосомы, микрочастицы, поверхности и мицеллы.
87. Фармацевтическая композиция по п.86, где биологически активным средством является противовирусное средство.
88. Композиция, содержащая продукт взаимодействия соединения по п.1 и биологически активного соединения или его предшественника.
89. Композиция по п.88, имеющая структуру согласно формуле XXII
где все переменные имеют значения, определенные выше, и
где R* является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и
В является биологически активным соединением или его предшественником.
90. Композиция по п.88, имеющая структуру согласно формуле XXIV
где все переменные имеют значения, определенные выше, и
где каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил;
R* является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В или его предшественнике;
R** является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R'' с химически активным остатком на биологически активном соединении В' или его предшественнике; и
В и В' независимо являются биологически активным соединением или его предшественником.
91. Композиция по п.88, имеющая структуру согласно формуле XXV
где все переменные имеют значения, определенные выше, и
где каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил;
R* является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В или его предшественнике;
R** является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R''' с химически активным остатком на биологически активном соединении В' или его предшественнике; и
В и В' независимо являются биологически активным соединением или его предшественником.
92. Способ лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXII
где P означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;
R* образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником.
В означает интерферон;
каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
р равно 1, 2 или 3.
93. Способ по п.92, где композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства.
94. Способ по п.93, где противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3TC, FTC, МВ686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803.
95. Способ по п.92, где вирусной инфекцией является хронический гепатит С.
96. Способ лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXIIa
где P означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатър, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R* образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником,
В означает интерферон, и
n равно 0 или является целым числом от 1 до 5.
97. Способ по п.96, где композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства.
98. Способ по п.97, где противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3TC, FTC, МВ686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803.
99. Способ по п.96, где вирусной инфекцией является хронический гепатит С.
100. Способ лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXIV
где каждый X и Y независимо означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил;
Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R* образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником,
R** независимо является связывающим остатком,
В является интерфероном и В' - биологически активной молекулой;
m равно 0 или 1;
а является целым числом от 4 до 10000 и
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5.
101. Способ по п.100, где композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства.
102. Способ по п.101, где противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3TC, FTC, МВ686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803.
103. Способ по п.100, где вирусной инфекцией является хронический гепатит С.
104. Способ лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекций, включающий введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXV
где X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
каждый Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
R* образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником,
R** независимо является связывающим остатком;
В является интерфероном и В' является биологически активной молекулой;
каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом;
а является целым числом от 4 до 10000 и
каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5.
105. Способ по п.104, где композиция дополнительно содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусной малой молекулы, противовирусной нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства.
106. Способ по п.105, где противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3TC, FTC, МВ686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803.
107. Способ по п.104, где вирусной инфекцией является хронический гепатит С.
108. Способ лечения пациента, у которого предполагается инфекция гепатита С, включающий введение пациенту комбинации композиции по любому из пп.80-84 и противовирусного средства.
109. Способ по п.108, где композицию и противовирусное средство вводят одновременно.
110. Способ по п.108, где композицию и противовирусное средство вводят последовательно.
111. Способ по п.108, где композицию и противовирусное средство вводят поочередно.
112. Способ по п.108, где противовирусным средством является рибавирин.
113. Способ лечения множественного склероза у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества полимерного конъюгата согласно формуле XXII, где формула XXII представляет собой
где P означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфинатр, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;
R* образован в результате взаимодействия В с остатком, выбранным из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником;
В является интерфероном-бета;
каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
р равно 1, 2 или 3.
114. Способ по п.113, где R* образован в результате взаимодействия В с остатком, выбранным из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида и ацеталя.
115. Способ по п.113 или 114, где R* является метиленом и В присоединен посредством амина.
116. Способ по любому из пп.113-115, где X означает О, S или NR'.
117. Способ по любому из пп.113-116, где Z и Z' независимо означает водород или насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью.
118. Способ по любому из пп.113-117, где В является интерфероном-бета-1а.
119. Способ лечения множественного склероза у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества полимерного конъюгата согласно формуле XXIII, где формула XXIII представляет собой
где Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложноготиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
R* образован в результате взаимодействия В с остатком, выбранным из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля;
В является интерфероном-бета;
n равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
а является целым числом от 4 до 10000.
120. Способ по п.119, где R* образован в результате взаимодействия В с остатком, выбранным из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида и ацеталя.
121. Способ по п.119 или 120, где Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью.
122. Способ по п.119 или 120, где n равен 1 и Z означает метил.
123. Способ по п.119, 121 или 122, где R* является метиленом и В присоединен посредством амина.
124. Способ по любому из пп.119-123, где В является интерфероном-бета-1а.
125. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества полимерного конъюгата согласно формуле XXII, где формула XXII представляет собой
где P означает полимер полиалкиленгликоля;
X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR';
R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;
каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;
R* образован в результате взаимодействия В с остатком, выбранным из группы, состоящей из карбонотющ кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля;
В является интерфероном-бета;
каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5 и
р равно 1, 2 или 3.
126. Способ по п.125, где R* образован в результате взаимодействия В с остатком, выбранным из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида и ацеталя.
127. Способ по п.125 или 126, где R* является метиленом и В присоединен посредством амина.
128. Способ по любому из пп.125-127, где X означает О, S или NR'.
129. Способ по любому из пп.125-128, где Z и Z' независимо означает водород или насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью.
130. Способ по любому из пп.125-129, где В является интерфероном-бета-1а.
131. Способ по любому из пп.113-130, где указанным пациентом является человек.
Текст
009783 Область изобретения Данное изобретение относится к новым соединениям полиалкиленгликоля, конъюгатам полимеров и белков и их применениям. Предпосылка изобретения Ковалентное связывание гидрофильных полимеров, таких как полимеров полиалкиленгликоля,также называемые полиалкиленоксидами, с биологически активными молекулами и поверхностями представляет интерес в биотехнологии и медицине. В частности, многие исследования были сосредоточены на применении конъюгатов поли(этиленгликоля) (PEG), также называемого поли(этиленоксидом) (ПЭО), для повышения растворимости и стабильности и пролонгирования времени полужизни молекул в системе кровообращения. В своей наиболее общей форме PEG является линейным полимером, заканчивающимся на каждом из концов гидроксильными группами: Указанный выше полимер, альфа-, омега-дигироксиполи(этиленгликоль) также можно представить в виде HO-PEG-OH, при этом подразумевается, что символ -PEG- означает следующую структурную единицу: где n обычно находится в пределах примерно от 4 до 10000.PEG обычно используют в виде метокси-PEG-OH, или mPEG, в котором один конец представляет собой относительно инертную метоксигруппу, тогда как другой конец является гидроксильной группой,которая легко подвергается химической модификации. Кроме того, во многих применениях PEG может быть заменен случайными или блок-сополимерами различных алкиленоксидов (например, этиленоксида и пропиленоксида), которые являются близко родственными PEG по своей химической природе. Чтобы связать PEG с представляющей интерес молекулой часто необходимо активировать PEG путем получения производного PEG, имеющего реакционноспособную функциональную группу по меньшей мере на одном конце. Функциональную группу выбирают на основе типа доступной реакционноспособной группы в молекуле, которая будет связана с PEG.PEG является полимером, обладающим свойствами растворимости в воде и многих органических растворителях, отсутствием токсичности и отсутствием иммуногенности. Одним из применений PEG является ковалентное связывание полимера с нерастворимыми молекулами, чтобы сделать полученный в результате конъюгат PEG-молекула растворимым. Например, показано, что нерастворимое в воде лекарственное средство паклитаксел при связывании с PEG становится водорастворимым. Greenwald et al.,J. Org. Chem., 60: 331-336 (1995). Способ на основе пролекарств, при котором лекарственные средства высвобождаются в результате деградации более сложных молекул (пролекарств) при физиологических условиях, является эффективным элементом доставки лекарственного средства. Пролекарства, например, можно образовать в результате связывания PEG с лекарственными средствами посредством связей, которые разрушаются при физиологических условиях. Время жизни пролекарств на основе PEG in vivo зависит от типа функциональной группы(групп), образующих связи между PEG и лекарственным средством. В общем, сложноэфирные связи, образованные в результате взаимодействия PEG-карбоновых кислот или активированныхPEG-карбоновых кислот со спиртовыми группами лекарственного средства, гидролизуются в физиологических условиях, высвобождая лекарственное средство, тогда как амидные и карбаматные связи, образованные на основе аминогрупп лекарственного средства, стабильны и не гидролизуются с высвобождением свободного лекарственного средства. Показано, что гидролитическую доставку лекарственных средств из сложных эфиров PEG можно в определенной степени легко регулировать посредством регулирования количества связывающих метиленовых групп в спейсере между концевым кислородом PEG и карбонильной группой связанной карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты. Например, Harris et al. в патенте США 5672662 описывают PEG-бутановую кислоту и PEG-пропановую кислоту и их активированные производные в качестве альтернативы карбоксиметил-PEG для соединений в тех случаях, когда желательна меньшая гидролитическая реакционная способность соответствующих сложноэфирных производных. В общем, см. публикацию PCT WO 01/46291. Одним фактором, ограничивающим пригодность протеинизированных веществ для применений в лечебных целях, является то, что при парентеральном введении они элиминируются из организма в течение короткого периода времени. Указанная элиминация может происходить в результате деградации протеазами или в результате выведения с использованием обычных путей элиминации белка, таких как фильтрация в почках. Пероральное введение указанных веществ еще более проблематично, поскольку кроме протеолиза в желудке высокая кислотность желудка разрушает указанные вещества до того, как они достигают намеченной ткани-мишени. Проблемы, связанные с указанными путями введения белков,хорошо известны в фармацевтической промышленности, и при попытках их решения используются различные методики. Опубликовано много работ, связанных со стабилизацией белка. Известны различные способы конъюгации белков с полимерными материалами, включая использование декстранов, поливи-1 009783 нилпирролидонов, гликопептидов, полиэтиленгликоля и полиаминокислот. Сообщается, что полученные в результате конъюгированные полипептиды сохраняют свои биологические активности и растворимость в воде для парентеральных применений. Особый интерес представляет повышение биологической активности интерферонов наряду с уменьшением токсичности, вызванной применением указанных белков для лечения больных людей. Интерфероны являются семейством встречающихся в природе небольших белков и гликопротеидов, продуцируемых и секретируемых большинством ядерных клеток в ответ на вирусную инфекцию, а также другие антигенные стимулы. Интерфероны делают клетки резистентными к вирусной инфекции и проявляют широкое множество действий на клетки. Они проявляют свои клеточные активности посредством связывания со специфичными мембранными рецепторами на поверхности клеток. После связывания с клеточной мембраной интерфероны инициируют сложную последовательность внутриклеточных событий. Исследования in vitro показали, что указанные активности включают индукцию некоторых ферментов; подавление пролиферации клеток, иммуномодулирующие активности, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов; увеличение специфичной цитотоксичности лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням; и ингибирование репликации вирусов в инфицированных вирусом клетках. Интерфероны тестировали при лечении различных клинических патологических состояний. Применение человеческого интерферона бета введено для лечения множественного склероза. Две формы рекомбинантного интерферона бета недавно лицензированы в Европе и в США для лечения данного заболевания: интерферон-бета-1 а (AVONEX, Biogen, Inc., Cambridge, MA и REBIF, Serono, Geneva,Switzerland) и интерферон-бета-1b (BETASERON, Berlex, Richmond, CA). Интерферон бета-1a продуцируется в клетках млекопитающих при использовании природной последовательности гена человека и гликозилируется, тогда как интерферон-бета-1b продуцируется в бактериях E. coli при использовании модифицированной последовательности гена человека, которая содержит генетически сконструированную замену цистеина на серин в положении аминокислоты 17, и не гликозилируется. Известно, что неиммунные интерфероны, которые включают как альфа-, так и бета-интерфероны,подавляют вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) как в остроинфицированных, так и в хронически инфицированных клетках. См. Poli and Fauci, 1992, AIDS Research and Human Retroviruses 8 (2): 191-197. Благодаря своей противовирусной активности интерфероны, особенно альфа-интерфероны, привлекли большое внимание в качестве терапевтических средств для лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С (HCV). См. Hoofnagle et al., в: Viral Hepatitis 1981 International Symposium, 1982, Philadelphia,Franklin Institute Press; Hoofnagle et al., 1986, New Eng. J. Med. 315: 1575-1578; Thomson, 1987, Lancet 1: 539-541; Kiyosawa et al., 1983, в: Zuckerman, ed., Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New Yorkpp. 895-897; Hoofnagle et al., 1985, Sem. Liv. Dis., 1985, 9: 259-263. Конъюгаты интерферон-полимер описаны, например, в патенте США 4766106, патенте США 4917888, Европейской заявке на выдачу патента 0236987, Европейской заявке на выдачу патента 0510356 и в публикации международной заявки на выдачу патентаWO 95/13090. Хронический гепатит С является коварным и медленно прогрессирующим заболеванием, оказывающим значительное влияние на качество жизни. Несмотря на улучшение качества пула донорской крови и недавнее внедрение тестирования сданной крови на ВИЧ, доля острой инфекции среди лиц, получавших переливание, составляет согласно оценкам от 5 до 10%. См. Alter et al., в: Zuckerman, ed., ViralHepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, 1988, pp. 537-542. Таким образом, примерно из 3 млн человек, которым ежегодно проводят переливание в Соединенных Штатах, примерно у 150000 разовьется гепатит С. Хотя у многих пациентов, которые заразились гепатитом С, будет иметь место субклиническое или умеренное заболевание, примерно у 50% будет наблюдаться прогрессирование до хронического состояния болезни, характеризуемого флуктуирующими нарушениями сывороточной трансаминазы и воспалительными повреждениями в ткани печени. По оценкам цирроз будет развиваться у части представителей данной группы, составляющей примерно до 20%. См. Koretz et al., 1985, Gastroenterology 88:1251-1254. Известно, что интерфероны влияют на множество клеточных функций, включая репликацию ДНК и синтез РНК и белка как в нормальных, так и аномальных клетках. Таким образом, цитотоксические действия интерферона не ограничены опухолевыми или инфицированными вирусом клетками, но также проявляются и в нормальных, здоровых клетках. В результате в ходе терапии интерферонами могут возникать нежелательные побочные эффекты, особенно в том случае, когда требуются высокие дозы. Введение интерферона может привести к миелосупрессии, тем самым приводя к сниженному числу красных кровяных клеток и пониженным уровням белых кровяных клеток и тромбоцитов. Интерфероны обычно вызывают подобные гриппу симптомы (например, жар, усталость, головные боли и озноб), желудочнокишечные расстройства (например, анорексию, тошноту и диарею), головокружение и кашель. Часто долговременный ответ ВИЧ-пациентов на лечение непегилированным интерфероном является низким, и лечение может индуцировать тяжелые побочные эффекты, включая, но не ограничиваясь указанным,ретинопатию, тиреоидит, острый панкреатит и депрессию. Нежелательные побочные эффекты, которые сопровождают лечение интерфероном, часто ограни-2 009783 чивают терапевтическую пригодность схем лечения интерфероном. Таким образом, существует необходимость в сохранении или повышении терапевтической пользы такого лечения при снижении или исключении нежелательных побочных эффектов. Сущность изобретения Изобретение относится к новым соединениям полиалкиленгликоля, композициям на их основе, полимерным конъюгатам указанных соединений, фармацевтическим композициям на их основе, а также к способам лечения вирусных инфекций, множественного склероза и рака у пациента. В одном аспекте изобретение относится к активированному полимеру полиалкиленгликолю,имеющему структуру согласно формуле XR' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка,гетероароматического остаткам иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;Z и Z' в отдельности означают водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы X и биологически активным соединением или его предшественником; каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5; и р равно 1, 2 или 3. В другом аспекте изобретение включает активированное соединение полиалкиленгликоля (PGC),имеющее структуру согласно формуле XaX означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR', и R', в том случае, если присутствует, означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира,тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы,амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы.Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещен-3 009783 ный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом,или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила,карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина,имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила,сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы.R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы X и биологически активным соединением или его предшественником; иn равно 0 или является целым числом от 1 до 5, так что имеется от 0 до 5 метиленовых групп междуX- и Z-содержащим атомом углерода. В одном варианте R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В другом варианте P означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку; и а является целым числом от 4 до 10000. В следующем варианте E может быть метилом. В еще одном варианте P означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II, где E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы X и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000. В дополнительном варианте E выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола,галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Альтернативно E может иметь структуру согласно формуле IIIQ означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата,тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;m равно 0 или 1; каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом; каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5; иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником. Гетероциклические и карбоциклические группы включают конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры. В еще одном варианте E имеет структуру согласно формуле IV-4 009783 где каждый X, Z и n независимо имеют значения, определенные выше; каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом; иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. В дополнительном варианте R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола,галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В следующем варианте R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира,альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В другом варианте E является регистрируемой меткой. Кроме того, E может быть выбран из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. В еще одном варианте активированный PGC согласно изобретению имеет структуру согласно формуле XIn и Z имеют значения, которые определены. В другом варианте активированный полиалкиленгликоль имеет структуру согласно формуле XII где n, а и Z имеют значения, определенные выше. В одном варианте Z может быть метилом. В некоторых вариантах n равно 1. В другом аспекте изобретение включает активированное соединение полиалкиленгликоля, имеющее структуру согласно формуле XIII где а является целым числом от 4 до 10000. Изобретение также относится к композиции активированных соединений полиалкиленгликоля согласно изобретению и биологически активного соединения или его предшественника. В различных вариантах биологически активное соединение или его предшественник выбраны из группы, состоящей из пептида, аналога пептида, белка, фермента, малой молекулы, красителя, липида, нуклеозида, олигонуклеотида, аналога олигонуклеотида, сахара, олигосахарида, клетки, вируса, липосомы, микрочастицы,поверхности и мицеллы. В другом аспекте изобретение относится к полимерному конъюгату, имеющему структуру согласно формуле XXIIR' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка,гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;R означает связывающий остаток; В означает биологически активную молекулу; каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5; и р равно 1, 2 или 3. В следующем аспекте изобретение относится к полимерному конъюгату, имеющему структуру согласно формуле XXIIan равно 0 или является целым числом от 1 до 5.R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка,гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом,или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила,карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина,имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила,сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает связывающий остаток, образованный в результате взаимодействия R с биологически активным соединением или его предшественником, и В означает биологически активное соединение или его предшественник после конъюгации с R. В одном варианте R образуется в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислотой, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой, остатком карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата,-6 009783 акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина,защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата,дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида,сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила или глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником. В дополнительном варианте P означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или регистрируемую метку; и а является целым числом от 4 до 10000. В данном варианте E может быть метилом. В другом варианте P означает полиэтиленгликоль, имеющий структуру формулы II где E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы II и биологически активным соединением или его предшественником, и а является целым числом от 4 до 10000. В данном варианте E может связываться с биологически активным соединением или его предшественником, отличным от В. В других вариантах E образует дополнительную связь с биологически активным соединением В. В различных вариантах E может быть выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида,эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В других вариантах E имеет структуру согласно формуле IIIQ означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата,тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;m равно 0 или 1; каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5;R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником; и каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом. В следующем варианте E имеет структуру согласно формуле IV где каждый X, Z и n независимо имеют значения, определенные выше; каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом; иR является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником. В следующих вариантах R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира,альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля.-7 009783 Еще в других вариантах R выбран из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира,альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена,замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. В дополнительных вариантах E является регистрируемой меткой. Например, E может быть выбран из группы, состоящей из радиоактивных изотопов, флуоресцентных остатков, фосфоресцентных остатков, хемилюминесцентных остатков и квантовых меток. В другом варианте R является метиленом и В является биологически активной молекулой, связанной посредством амина. Например, амин является аминоконцом пептида. В следующем варианте пептид является интерфероном, таким как интерферон-бета-1 а. В другом варианте изобретение относится к полимерному конъюгату, имеющему структуру согласно формуле XXIII где n, a, R, B и Z имеют значения, определенные выше. В одном дополнительном варианте Z является метилом и n равно единице. В следующем аспекте изобретение относится к полимерному конъюгату согласно формуле XXIV где m равно 0 или 1; а является целым числом от 4 до 10000; каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5. Каждый X и Y независимо означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR',SO2NR' или NR'; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; и каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил.Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила,карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка,иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы.R и R независимо являются связывающими остатками, образованными в результате взаимодействия R и R с биологически активным соединением или его предшественником, и каждый В и В' является биологически активным соединением или его предшественником после конъюгации с R и R, соответственно. В некоторых вариантах В и В' представляют собой один и тот же тип биологически активного соединения. В других вариантах В и В' являются разными биологически активными соединениями. В других вариантах В и В' являются одной и той же биологически активной молекулой. В дополнительных вариантах R и R представляют собой одно и то же. В других вариантах R и R являются разными. В следующем аспекте изобретение относится к полимерному конъюгату согласно формуле XXV где X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR'; а является целым числом от 4 до 10000; и каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5.-8 009783 Каждый Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, и каждый W независимо является водородом или C1-C7 алкилом.R и R независимо являются связывающими остатками, образованными в результате взаимодействия R и R с биологически активным соединением или его предшественником, и каждый В и В' является биологически активным соединением или его предшественником после конъюгации с R и R, соответственно. В некоторых вариантах В и В' представляют собой один и тот же тип биологически активного соединения. В других вариантах В и В' являются разными биологически активными соединениями. В других вариантах В и В' являются одной и той же биологически активной молекулой. В дополнительных вариантах R и R представляют собой одно и то же. В других вариантах R и R являются разными. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей композиции согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В различных вариантах фармацевтическая композиция также содержит дополнительное биологически активное средство. Например, биологически активное средство может быть выбрано из группы, состоящей из пептида, аналога пептида, белка,фермента, малой молекулы, красителя, липида, нуклеозида, олигонуклеотида, аналога олигонуклеотида,сахара, олигосахарида, клетки, вируса, липосомы, микрочастицы, поверхности и мицеллы. В другом варианте биологически активным средством является противовирусное средство. В другом аспекте изобретение относится к полимерному конъюгату, содержащему продукт взаимодействия соединения формулы X и биологически активного соединения или его предшественника. В одном варианте полимерный конъюгат имеет структуру согласно формуле XXII где все переменные имеют значения, определенные выше, R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком в биологически активном соединении или его предшественнике; и В является биологически активным соединением или его предшественником. В другом варианте полимерный конъюгат имеет структуру согласно формуле XXIV где все переменные имеют значения, определенные выше, каждый W независимо означает водород илиC1-C7 алкил. R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком в биологически активном соединении В или его предшественнике, R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком в биологически активном соединении В' или его предшественнике; и В и В' независимо являются биологически активным соединением или его предшественником. В некоторых вариантах В и В' представляют собой один и тот же тип биологически активного соединения. В других вариантах В и В' являются разными биологически активными соединениями. Еще в других вариантах В и В' являются одной и той же биологически активной молекулой. В дополнительных вариантах R и R представляют собой одно и то же. В других вариантах R и R являются разными. В других вариантах полимерный конъюгат имеет структуру согласно формуле XXV где все переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения выше, каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил.R и R независимо являются связывающими остатками, образованными в результате взаимодействия R и R с биологически активным соединением или его предшественником, и каждый В и В' является биологически активным соединением или его предшественником после конъюгации с R и R, соответственно. В некоторых вариантах В и В' представляют собой один и тот же тип биологически активного соединения. В других вариантах В и В' являются разными биологически активными соединениями. Еще в-9 009783 других вариантах В и В' являются одной и той же биологически активной молекулой. В дополнительных вариантах R и R представляют собой одно и то же. В других вариантах R и R являются разными. В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей композицию активированного полимера полиэтиленгликоля формулы X и биологически активного соединения или его предшественника в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В ещ одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей полимерный конъюгат согласно формуле XXIV и фармацевтически приемлемый носитель. В ещ одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей полимерный конъюгат согласно формуле XXV и фармацевтически приемлемый носитель. В ещ одном аспекте изобретение относится к композиции, содержащей продукт взаимодействия соединения по п.1 и биологически активного соединения или его предшественника. В одном из вариантов композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XXII где все переменные имеют значения, определенные выше;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении или его предшественнике; и В является биологически активным соединением или его предшественником. В другом варианте композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XXIV где все переменные имеют значения, определенные выше; каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В или его предшественнике;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В' или его предшественнике; и В и В' независимо являются биологически активным соединением или его предшественником. В другом варианте композиция содержит продукт взаимодействия, имеющий структуру согласно формуле XXV где все переменные имеют значения, определенные выше; каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В или его предшественнике;R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия R с химически активным остатком на биологически активном соединении В' или его предшественнике; и В и В' независимо являются биологически активным соединением или его предшественником. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающему введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXIIR' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка,гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;R означает связывающий остаток; В означает биологически активную молекулу;m равно 0 или 1; каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5; и р равно 1, 2 или 3. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией, включающему введение пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXIIan равно 0 или является целым числом от 1 до 5;R' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка,гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы.Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом,или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила,карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина,имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила,сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы.R означает связывающий остаток, образованный в результате взаимодействия R с биологически активным соединением или его предшественником, и В означает биологически активное соединение или его предшественник после конъюгации с R. В различных вариантах В является биологически активным пептидом, таким как интерферон. На- 11009783 пример, В может быть интерфероном-бета-1 а. В другом варианте композиция, кроме того, содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусного средства в виде малой молекулы, противовирусного средства в виде нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Например, противовирусное средство может быть выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3TC, FTC, МВ 686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. В следующем варианте вирусной инфекцией является хронический гепатит С. Кроме того, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекцией путем введения пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXIV где m равно 0 или 1; а является целым числом от 4 до 10000; каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5; каждый X и Y независимо означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR'; каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью; и каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил.Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила,карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка,иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы.R и R независимо являются связывающими остатками, образованными в результате взаимодействия R и R с биологически активным соединением или его предшественником, и каждый В и В' является биологически активным соединением или его предшественником после конъюгации с R и R, соответственно. В некоторых вариантах В и В' представляют собой один и тот же тип биологически активного соединения. В других вариантах В и В' являются разными биологически активными соединениями. Кроме того, в других вариантах В и В' являются одной и той же биологически активной молекулой. В дополнительных вариантах R и R представляют собой одно и то же. В других вариантах R и R являются разными. В различных вариантах В является биологически активным пептидом, таким как интерферон. Например, В может быть интерфероном-бета-1 а. В других вариантах композиция, кроме того, содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусного средства в виде малой молекулы, противовирусного средства в виде нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Например, противовирусное средство может быть выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3TC, FTC, МВ 686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Кроме того, в других вариантах вирусной инфекцией является хронический гепатит С. В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения пациента с поддающейся лечению вирусной инфекций путем введения пациенту эффективного количества композиции, имеющей структуру согласно формуле XXV где каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил; а является целым числом от 4 до 10000;- 12009783 каждый n независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5;X означает О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR'; и каждый Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью.R и R независимо являются связывающими остатками, образованными в результате взаимодействия R и R с биологически активным соединением или его предшественником, и каждый В и В' является биологически активным соединением или его предшественником после конъюгации с R и R, соответственно. В некоторых вариантах В и В' представляют собой один и тот же тип биологически активного соединения. В других вариантах В и В' являются разными биологически активными соединениями. Кроме того, в других вариантах В и В' являются одной и той же биологически активной молекулой. В дополнительных вариантах R и R представляют собой одно и то же. В других вариантах R и R являются разными. В различных вариантах В является биологически активным пептидом, таким как интерферон. Например, В может быть интерфероном-бета-1a. В другом варианте композиция, кроме того, содержит биологически активное средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусного средства в виде малой молекулы, противовирусного средства в виде нуклеиновой кислоты и пептидного противовирусного средства. Например, противовирусное средство может быть выбрано из группы, состоящей из рибавирина, левовирина, 3TC, FTC, МВ 686, зидовудина, ацикловира, ганцикловира, вирамида, VX-497, VX-950 и ISIS-14803. Кроме того, в других вариантах вирусной инфекцией является хронический гепатит С. Данное изобретение также относится к способу лечения пациента, у которого предполагается инфекция гепатита С, путем введения пациенту комбинации любой из композиций согласно изобретению и противовирусного средства. В различных вариантах композицию и противовирусное средство вводят одновременно, последовательно или попеременно. В одном варианте противовирусным средством является рибавирин. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения множественного склероза у пациента,включающему введение указанному пациенту эффективного количества полимерного конъюгата согласно формуле XXII, где формула XXII представляет собойR' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка,гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;R образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида,защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина,- 13009783 йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона,трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником. В означает интерферон; каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5; и р равно 1, 2 или 3. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения множественного склероза у пациента,включающему введение указанному пациенту эффективного количества полимерного конъюгата согласно формуле XXIII, где формула XXIII представляет собой где Z означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом,или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила,карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина,имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила,сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида,защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина,йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона,трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником. В означает интерферон; каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5; и а является целым числом от 0 до 4. В ещ одном аспекте изобретение относится к способу лечения рака у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества полимерного конъюгата согласно формуле XXII,где формула XXII представляет собойR' означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка,гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы; каждый Z и Z' независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокар- 14009783 бонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы, при условии, что по меньшей мере один Z или Z' не является водородом;R образован в результате взаимодействия остатка, выбранного из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида,защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина,йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона,трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля, с биологически активным соединением или его предшественником. В означает интерферон; каждый n равен 0 или является целым числом от 1 до 5; и р равно 1, 2 или 3. Если не оговорено особо все технические и научные термины, используемые в данном описании,имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в данной области, к которой относится изобретение. Хотя на практике или при проверке данного изобретения можно использовать способы и вещества, сходные или эквивалентные способам и веществам, описанным в данном изобретении, подходящие способы и вещества описаны далее. Все публикации, заявки на выдачу патентов, патенты и другие ссылки, упоминаемые в данном описании, включены в виде ссылки в полном объеме. В случае конфликта данное описание, включая определения, будут проверены. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения. Другие признаки и преимущества изобретения будут понятны из следующего подробного описания и из формулы изобретения. Краткое описание чертежей Данное изобретение будет более понятным из следующего описания со ссылками на фигуры, в которых: на фиг. 1 представлен восстанавливающий SDS-ПААГ-гель, показывающий чистоту немодифицированного IFN1a и модифицированного 20 кДа mPEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a: Дорожка А: маркеры молекулярной массы (сверху вниз; 100 кДа, 68 кДа, 45 кДа, 27 кДа и 18 кДа, соответственно); Дорожка В: 4 мкг немодифицированного IFN1a; Дорожка С: 4 мкг модифицированного 20 кДа mPEG-O-2-метилпропональдегидом IFN1a. На фиг. 2 изображены кривые эксклюзионной хроматографии по размеру немодифицированногоIFN1a; Панель С, немодифицированный IFN1a. На фиг. 3 изображена кривая эксклюзионной хроматографии по размеру модифицированного 20 кДа mPEG-О-мета-метилфенил-О-2-метилпропиональдегидом IFN1a. На фиг. 4 представлен восстанавливающий SDS-ПААГ-гель, показывающий чистоту немодифицированного IFN1a и модифицированного 20 кДа mPEG-O-пара-фенилацетальдегидом IFN1a: Дорожка А: 2,5 мкг модифицированного 20 кДа mPEG-O-пара-фенилацетальдегидом IFN1a; Дорожка В: 2,5 мкг немодифицированного IFN1a; Дорожка С: маркеры молекулярной массы (сверху вниз; 100 кДа, 68 кДа, 45 кДа, 27 кДа и 18 кДа, соответственно). На фиг. 5 изображены кривые эксклюзионной хроматографии по размеру модифицированного 20 кДа mPEG-O-пара-фенилацетальдегидом IFN1a; Панель А: стандарты молекулярной массы; Панель В: модифицированный 20 кДа mPEG-O-пара-фенилацетальдегидом IFN1a. На фиг. 6 представлен восстанавливающий SDS-ПААГ-гель, показывающий стабильность модифицированного 20 кДа mPEG-O-пара-фенилацетальдегидом IFN1a: Дорожка А: маркеры молекулярной массы (сверху вниз; 100 кДа, 68 кДа, 45 кДа, 27 кДа, 18 кДа и 15 кДа, соответственно); Дорожки В, С, D и E: 2 мкг модифицированного 20 кДа mPEG-O-пара-фенилацетальдегидом IFN1a, взятого для анализа в 0, 2, 5 и 7 день, соответственно. На фиг. 7A-B показана противовирусная активность различных пегилированных образцов IFN1a человека в виде функции концентрации белка. Фиг. 7 А: немодифицированный IFN1a (о), модифицированный 20 кДа mPEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a , модифицированные 20 кДа mPEGО-пара-метилфенил-О-2-метилпропиональдегидом IFN1a и модифицированный 20 кДа mPEG-Oмета-метилфенил-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a . Фиг. 7 В: немодифицированный IFN1a(о), модифицированный 20 кДа mPEG-O-2-пара-фенилацетальдегидом IFN1a , модифицированные 20 кДа mPEG-O-пара-фенилпропиональдегидом IFN1aи модифицированный 20 кДа mPEG-O- 15009783 мета-фенилацетальдегидом IFN1a . Фиг. 8 A-B представляют собой графики, на которых изображена фармакокинетика немодифицированного и различных пегилированных образцов IFN1a человека. Фиг. 8 А: немодифицированный IFN-1a (верхняя панель) и IFN1a, модифицированный 20 кДа mPEG-O-2-метилпропиональдегидом (нижняя панель). Фиг. 8 В: IFN1a, модифицированный 20 кДа mPEG-O-пара-метилфенил-О-2 метилпропиональдегидом (верхняя панель) и 20 кДа mPEG-O-пара-фенилацетальдегидом (нижняя панель). Фиг. 9 A-B представляют собой графики, на которых изображена фармакокинетика немодифицированного и различных пегилированных образцов IFN1a человека. Фиг. 9 А: немодифицированный IFN-1a (верхняя панель) и IFN1a, модифицированный 20 кДа mPEG-O-пара-фенилпропиональдегидом(верхняя панель) и 20 кДа mPEG-О-мета-метилфенил-О-2-метилпропиональдегидом (нижняя панель). Фиг. 10 представляет собой гистограмму, на которой сравнивается однократное введение модифицированного 20 кДа PEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a с ежедневным введением немодифицированного IFN1a по восстановлению количества радиально ориентированных новых сосудов у мышейnu/nu, несущих клетки злокачественной меланомы человека SK-MEL-1: однократное лечение контрольным наполнителем только в 1 день (столбик А); лечение 1 MU (5 мкг) немодифицированного IFN1a ежедневно в 1-9 дни включительно (столбик В); лечение 1 MU (10 мкг) модифицированного 20 кДаmPEG-O-2-метилпропиональдегидом IFN1a только один раз в 1 день (столбик С); и лечение контрольным наполнителем ежедневно в 1-9 дни включительно (столбик D). Подробное описание изобретения Изобретение направлено на соединения и способы, применимые для лечения различных заболеваний и расстройств. Как объясняется более подробно ниже, такие заболевания и расстройства, в частности, включают заболевания и расстройства, которые поддаются терапевтическому лечению интерфероном, включая, но не ограничиваясь указанным, вирусные инфекции, такие как инфекции гепатита, и аутоиммунные заболевания, такие как множественный склероз. Представленные в описании соединения включают новые активированные соединения полиалкиленгликоля согласно формуле I где P является водорастворимым полимером, таким как полимер полиалкиленгликоля. Неограничивающий список таких полимеров включает другие гомополимеры полиалкиленоксидов, такие как полипропиленгликоли, полиоксиэтиленированные полиолы, их сополимеры и их блок-сополимеры. Другие примеры подходящих водорастворимых и непептидных полимерных основных цепей включают поли(оксиэтилированный полиол), поли(олефиновый спирт), поли(винилпирролидон), поли(гидроксипропилметакриламид), поли(-оксикислота), поли(виниловый спирт), полифосфазен, полиоксазолин,поли(N-акриллоилморфолин) и сополимеры, тройные сополимеры и их смеси. В одном варианте основной цепью полимера является поли(этиленгликоль) или монометоксиполиэтиленгликоль (mPEG), имеющий среднюю молекулярную массу примерно от 200 до 400000 Да. Следует понимать, что другие родственные полимеры также подходят для применения в практике данного изобретения и подразумевается,что в этом отношении использование термина PEG или поли(этиленгликоль) является включающим, а не исключающим указанное. Термин PEG включает поли(этиленгликоль) в любых его формах, включая алкокси-PEG, бифункциональный PEG, мультиветвящийся PEG, раздвоенный PEG, разветвленный PEG,PEG с подвешенными группами или PEG с деградируемыми связями в молекуле. В классе соединений, представленных формулой I, имеется от 0 до 5 метиленовых групп между Y и атомом углерода, содержащим Z (например, n равно нулю или является целым числом от 1 до 5) и m равно 0 или 1, например, Y присутствует или отсутствует.Q означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу. Заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа,сульфгидрил, сульфат, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток,гетероароматический остаток, иминогруппа, сульфамоил, сульфонат, силил, простой эфир или алкилтиогруппа.- 16009783 Заместитель Z является водородом, насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой. Заместителями могут быть галоген,гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин,имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток,иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. В том случае, когда X или Y является NR', R' может быть водородом, насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой. Заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат,сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа.R является химически активной функциональной группой, т.е. активирующим остатком, способным взаимодействовать с образованием мостика или связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником. Таким образом, R представляет собой активирующую группу активированных соединений полиалкиленгликоля (PGC), представленных формулой I. R может быть, например, карбоновой кислотой, сложным эфиром, альдегидом, гидратом альдегида, ацеталем, гидроксильной группой, защищенный гидроксильной группой, карбонатом, алкенилом, акрилатом,метакрилатом, акриламидом, замещенным или незамещенным тиолом, галогеном, замещенным или незамещенным амином, защищенным амином, гидразидом, защищенным гидразидом, сукцинимидилом,изоцианатом, изотиоцианатом, дитиопиридином, винилпиридином, йодацетамидом, эпоксидом, гидроксисукцинимидилом, азолом, малеимидом, сульфоном, аллилом, винилсульфоном, трезилом, сульфо-Nсукцинимидилом, дионом, мезилом, тозилом или глиоксалем. В конкретных вариантах R является гидратом альдегидом. Конкретные примеры R в литературе включают N-сукцинимидилкарбонат (см., например, патенты США 5281698, 5468478), амин (см., например, Buckmann et al. Makromol. Chem. 182: 1379 (1981), Zaplipsky et al. Eur. Polym. J. 19: 1177 (1983, гидразид (см., например, Andresz et al. Makromol. Chem. 179: 301 (1978, сукцинимидилпропионат и сукцинимидилбутаноат (см., например, Olson et al. в Poly(ethyleneglycol) Chemistry and Biological Applications, pp. 170-181, Harris and Zaplipsky Eds., ACS, Washington, DC,1997; см. также патент США 5672662), сукцинимидилсукцинат (см., например, Abuchowski et al. Cancer Biochem. Biophys. 7: 175 (1984) и Joppich et al. Macrolol. Chem. 180: 1381 (1979, сложный сукцинимидиловый эфир (см., например, патент США 4670417), карбонат бензотриазола (см., например, патент США 5650234), глицидиловый эфир (см., например, Pitha et al. Eur. J. Biochem. 94: 11 (1979), Elling et al., Biotech. Appl. Biochem. 13: 354 (1991, оксикарбонилимидазол (см., например, Beauchamp, et(см., например, патент США 5900461). Кроме того, две молекулы полимера согласно данному изобретению также могут быть связаны с аминокислотой лизином с образованием дизамещенного лизина, который затем можно дополнительно активировать N-гидроксисукцинимидом с образованием активного остатка N-сукцинимидила (см., например, патент США 5932462). Термины функциональная группа, активный остаток, активная группа, активирующая группа, активирующий остаток, реакционноспособный участок, химически активная группа и химически реакционноспособный остаток используют в данной области и в данном описании для указания отдельных, определяемых частей и элементов молекулы. Термины до некоторой степени являются синонимами в области химии и используются в данном описании для того, чтобы указать части молекул,обладающие характерной химической активностью, и которые обычно химически активны по отношению к другим молекулам. Подразумевается, что термин активный при использовании в связи с функциональными группами включает те функциональные группы, которые легко взаимодействуют с электрофильными или нуклеофильными группами других молекул, в отличие от тех групп, которые требуют- 17009783 сильных катализаторов или в значительно степени трудно осуществимых условий реакций для взаимодействия. Например, как может быть понятно в данной области, термин активный сложный эфир может включать такие сложный эфиры, которые легко взаимодействуют с нуклеофильными группами, такими как амины. Как правило, активный сложный эфир будет взаимодействовать с амином в водной среде в течение минут, тогда как некоторые сложные эфиры, такие как сложные метиловый или этиловый эфиры, требуют сильного катализатора для того, чтобы взаимодействовать с нуклеофильной группой. В соединениях согласно изобретению, которые определены выше, функциональная группа R становится связывающим остатком, R, после того, как она прореагировала с биологически активной молекулой с образованием связывания или связи между активированным соединением полиалкиленгликоля(PGC) и биологически активным соединением. Таким образом, В является биологически активным соединением после конъюгации с PGC, a R является остатком, образованным в результате взаимодействияR на активированном PGC с одной или несколькими химически активными функциональными группами на биологически активном соединении В, так что в результате возникает одна ковалентная связь междуPGC и биологически активным соединением. В предпочтительном варианте, R является остатком, образованным в результате взаимодействия R на активированном PGC с одной химически активной функциональной группой на биологически активном соединении, так что в результате происходит ковалентное связывание между активированным соединением полиалкиленгликоля (PGC) и биологически активным соединением. Присутствие PGC предпочтительно не оказывает неблагоприятного воздействия на биологически активное соединение или его предшественник (В). Кроме того, В либо естественно имеет функциональную группу, которая способна взаимодействовать и образовать связь с активированным PGC, либо модифицировано так, чтобы оно содержало такую реакционноспособную группу. В используемом в данном описании смысле предшественник В является неактивной или менее активной формой В, которая превращается в активную или более активную форму, соответственно, при контактировании с физиологическими условиями, например, при введении субъекту. Такие изменения могут быть конформационными или структурными изменениями, включая, но не ограничиваясь указанным, превращение защищенной формы в незащищенную форму В. В используемом в данном описании смысле такое изменение не включает высвобождение конъюгированных PGC согласно данному изобретению. Как подразумевается в данной области, термин защищенный относится к присутствию защитной группы или остатка, который препятствует взаимодействию химически активной функциональной группы при определенных условиях реакции. Защитная группа будет варьировать в зависимости от типа защищаемой химически активной группы. Например, если химически активной группой является амин или гидразид, защитная группа может быть выбрана из группы трет-бутилоксикарбонила (t-Boc) и 9 флуоренилметоксикарбонила (Fmoc). Если химически активной группой является тиол, защитной группой может быть ортопиридилдисульфид. Если химически активной группой является карбоновая кислота, такая как бутановая или пропионовая кислота, или гидроксильная группа, защитной группой может быть бензил или алкильная группа, такая как метил или этил. Другие защитные группы, известные в данной области, также могут быть использованы в изобретении. Термины связывающий остаток, связывание или линкер в данном описании используются по отношению к остаткам или связям, которые образуются в результате химической реакции и, как правило,являются ковалентными связями. Таким образом, связывание, представленное связью R-B в указанных выше формулах, возникает в результате реакции между активированным остатком R в PGC с биологически активным соединением, т.е. В'. R является связывающим остатком, образованным из R при взаимодействии с В', и В является биологически активным соединением, конъюгированным с PGC в результате взаимодействия функциональной группы в В' с R. В используемом в данном описании смысле термин биологически активное соединение относится к таким соединениям, которые демонстрируют один или несколько биологических ответов или действий при введении субъекту и содержат химически активные остатки, которые способны взаимодействовать и конъюгировать по меньшей мере с одним активированным PGC согласно изобретению. Термин биологически активная молекула, биологически активный остаток или биологически активное средство при использовании в данном описании означает любое вещество, которое может влиять на любые физические или биохимические свойства любого субъекта, включая, но не ограничивая указанным, вирусы, бактерии, грибы, растения, животных и человека. В частности, в используемом в данном описании смысле биологически активные молекулы включают любое вещество, предназначенное для диагностики, облегчения, лечения или профилактики заболевания человека или других животных или для улучшения иным образом физического или психического здоровья людей и животных. Примеры биологически активных молекул включают, но не ограничены указанным, пептиды, аналоги пептидов, белки, ферменты, малые молекулы, красители, липиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды,аналоги олигонуклеотидов, сахара, олигосахариды, клетки, вирусы, липосомы, микрочастицы, поверхности и мицеллы. Классы биологически активных средств, которые подходят для применения в случае данного изо- 18009783 бретения, включают, но не ограничены указанным, хемокины, лимфокины, антитела, растворимые рецепторы, противоопухолевые средства, седативные средства, гормоны, факторы роста, антибиотики,фунгициды, фунгистатические средства, противовирусные средства, стероидные средства, противомикробные средства, гермицидные средства, антипиретики, антидиабетические средства, бронходилататоры,антидиарейные средства, средства расширения коронарных сосудов, гликозиды, спазмолитики, противогипертонические средства, антидепрессанты, успокоительные средства, другие психотерапевтические средства, кортикостероиды, анальгетики, контрацептивы, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, средства, понижающие уровень глюкозы в крови, средства, понижающие уровень холестерина, противосудорожные средства, другие противоэпилептические средства, иммуномодуляторы, антихолинергические средства, симпатолитики, симпатомиметики, сосудорасширяющие средства,антикоагулянты, противоаритмические средства, простагландины, имеющие различные фармакологические активности, диуретики, вспомогательные средства для сна, антигистаминные средства, противоопухолевые средства, онколитические средства, антиандрогены, противомалярийные средства, противолепрозные средства и различные другие типы лекарственных средств. См. Goodman and Gilman's The Basisof Therapeutics (Ninth Edition, Pergamon Press, Inc., USA, 1996) и The Merck Index (Thirteenth Edition,Merck and Co., Inc., USA, 2001), каждая из которых включена в данное описание в виде ссылки. Биологически активные соединения включают любое соединение, которое демонстрирует биологический ответ в своей имеющейся форме, или любое соединение, которое демонстрирует биологический ответ в результате химического превращения его структуры из его имеющейся формы. Например, биологически активные соединения будут включать любое соединение, которое содержит защитную группу,которая при отщеплении приводит в результате к соединению, которое вызывает биологический ответ. Такое отщепление может быть, например, результатом взаимодействия соединения in vivo с эндогенными ферментами или реакции соединения перед введением, включая его взаимодействие с активированными PGC согласно данному изобретению. В качестве следующего примера биологически активные соединения также будут включать любое соединение, которое подвергается стереопревращению in vivo или ex vivo с образованием соединения, которое вызывает биологический ответ или действие. Биологически активные соединения обычно содержат несколько химически активных участков, в которых возможно ковалентное связывание активированного PGC. Например, аминогруппы могут подвергаться ацилированию, сульфгидрильные группы могут подвергаться реакциям присоединения и алкилированию, карбонильные и карбоксильные группы могут подвергаться ацилированию, и альдегидные и гидроксильные группы могут подвергаться аминированию или восстановительному аминированию. Одну или несколько из указанных реакций можно использовать при получении модифицированных полиалкиленгликолем биологически активных соединений согласно изобретению. Кроме того, биологически активные соединения можно модифицировать с образованием реакционноспособных остатков в соединении, которые облегчают такие реакции и получаемую в результате конъюгацию с активированнымPGC. Специалистам в данной области будут известны многочисленные имеющиеся механизмы реакций для облегчения конъюгации активированного PGC с биологически активным соединением. Например, в том случае, когда активирующим остатком R является группа гидразида, она может быть ковалентно связана с сульфгидрилом, остатками сахара и карбонильным остатком в биологически активных соединениях (после того, как указанные остатки подвергаются окислению с получением альдегидов). В реакции активирующих остатков гидразида (R) с альдегидами в биологически активных соединениях (B') создается гидразонная связь (R-B). B том случае, когда R является малеимидной группой, она может взаимодействовать с сульфгидрильной группой с образованием стабильной тиоэфирной связи. Если сульфгидрильные группы не присутствуют в биологически активном соединении, то их можно создать посредством восстановления дисульфида или посредством тиолирования 2-иминотиоланом или SATA. Когда R является сложным имидоэфиром, он может взаимодействовать с первичными аминами в В' с образованием имидоамидной связи. Конъюгация сложного имидоэфира обычно осуществляется в диапазоне pH 8,5-9,0. При связывании активированных PGC с биологически активными белками сложные имидоэфиры обеспечивают преимущество по сравнению с другими R-группами, так как они не влияют на общий заряд белка. Они несут положительный заряд при физиологическом pH, как и первичные амины, которые они заменяют. Реакции со сложными имидоэфирами проводят в диапазоне от 0C до комнатной температуры (например, при 4C) или при повышенных температурах в безводных условиях. Когда R является сложным NHS-эфиром, его главной мишенью являются первичные амины. Доступные аминогруппы, например группы, присутствующие на N-концах пептидов и белков, взаимодействуют со сложными NHS-эфирами с образованием ковалентной амидной связи. В некоторых вариантах R-B является гидролитически стабильной связью. Гидролитически стабильная связь означает, что связь в значительной степени стабильна в воде и не взаимодействует с водой при используемых значениях pH, например, связь является стабильной при физиологических условиях в течение длительного периода времени, возможно даже бесконечно. В других вариантах R-B является гидролитически нестабильной или деградируемой связью. Гидролитически нестабильная связь означает,- 19009783 что связь разрушается в воде или в водных растворах, включая, например, кровь. Энзиматически нестабильные или деградируемые связи также означают, что связь может быть разрушена одним или несколькими ферментами. Как известно в данной области, полиалкилен и родственные полимеры могут содержать деградируемые связи в основной цепи полимера или линкерную группу между основной цепью полимера и одной или несколькими концевыми функциональными группами молекулы PGC. Например, сложноэфирные связи, образованные в результате взаимодействия, например, карбоновых кислот PGC или активированных карбоновых кислот PGC со спиртовыми группами в биологически активном соединении, обычно гидролизуются при физиологических условиях с высвобождением средства. Другие гидролитически деградируемые связи включают карбонатные связи; иминные связи, возникающие в результате взаимодействия амина и альдегида (см., например, Ouchi et al., Polymer Preprints, 38 (1): 582-3 (1997; связи сложного фосфатного эфира, образованные в результате взаимодействия спирта с фосфатной группой; ацетальные связи, которые являются продуктом реакции альдегида и спирта; связи сложных ортоэфиров,которые являются продуктом реакции формиата и спирта; пептидные связи, образованные аминогруппой, например, на конце PGC и карбоксильной группой пептида; и олигонуклеотидные связи, образованные фосфорамидитной группой, например, на конце полимера и 5'-гидроксильной группой олигонуклеотида. Полиалкиленгликоль P может быть полиэтиленгликолем, имеющим структуру формулы II где а является целым числом от 4 до 10000 и E является водородом или C1-C20 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, регистрируемой меткой или остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником. Таким образом, когда E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы I и биологически активным соединением или его предшественником, E может быть карбоновой кислотой, сложным эфиром, альдегидом, гидратом альдегида, ацеталем, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой, карбонатом, алкенилом, акрилатом, метакрилатом, акриламидом, замещенным или незамещенным тиолом, галогеном, замещенным или незамещенным амином, защищенным амином, гидразидом, защищенным гидразидом, сукцинимидилом, изоцианатом, изотиоцианатом, дитиопиридином, винилпиридином, йодацетамидом, эпоксидом, гидроксисукцинимидилом, азолом, малеимидом, сульфоном, аллилом, винилсульфоном, трезилом, сульфо-N-сукцинимидилом, дионом, мезилом,тозилом или глиоксалем. Должно быть понятно, что E должен быть совместим с R, так чтобы не происходила реакция между E и R. Под регистрируемой меткой имеется в виду любая метка, поддающаяся регистрации. Неограничивающие примеры включают радиоактивные изотопы, флуоресцентные остатки, фосфоресцентные остатки, хемилюминесцентные остатки и квантовые метки. Другие регистрируемые метки включают биотин, цистеин, гистидин, гемагглютинин, myc- или flag-метки. В некоторых вариантах E имеет структуру согласно формуле III или формуле IV Формула III Каждый Q, X, Y, Z, m и n имеют значения, определенные выше, и каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил. В данном классе соединений R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником; и R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.R и R могут быть карбоновой кислотой, сложным эфиром, альдегидом, гидратом альдегида, ацеталем, гидроксильной группой, защищенной гидроксильной группой, карбонатом, алкенилом, акрилатом, метакрилатом, акриламидом, замещенным или незамещенным тиолом, галогеном, замещенным или незамещенным амином, защищенным амином, гидразидом, защищенным гидразидом, сукцинимидилом,изоцианатом, изотиоцианатом, дитиопиридином, винилпиридином, йодацетамидом, эпоксидом, гидроксисукцинимидилом, азолом, малеимидом, сульфоном, аллилом, винилсульфоном, трезилом, сульфо-Nсукцинимидилом, дионом, мезилом, тозилом или глиоксалем. Должно быть понятно, что R и R должны быть совместимы с R, так чтобы не происходила реакция с R.- 20009783 В используемом в данном описании смысле R и R при конъюгации с биологически активным соединением или его предшественником образуют связывающие остатки, которые определены выше. Таким образом, R является связывающим остатком, образованным в результате взаимодействия Rгруппы или R-группы на активированном PGC с реакционноспособной функциональной группой на биологически активном соединении, так что происходит ковалентное связывание между PGC и биологически активным соединением. R и R или R могут представлять собой одни и те же остатки, и биологически активные соединения, связываемые с каждым из них, могут быть одинаковыми или разными. В используемом в данном описании смысле термин алкил относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В предпочтительных вариантах алкил с прямой цепью или разветвленной цепью содержит 30 или меньше атомов углерода в своей основной цепи (например, C1-C30 в случае прямой цепи, C3-C30 в случае разветвленной цепи) и более предпочтительно 20 или меньше. Подобным образом, предпочтительные циклоалкилы содержат 3-10 атомов углерода в своей циклической структуре и более предпочтительно содержат 5, 6 или 7 атомов углерода в своей циклической структуре. Кроме того, подразумевается, что термин алкил (или низший алкил) включает как незамещенные алкилы, так и замещенные алкилы, последние из которых относятся к алкильным остаткам,содержащим заместители, замещающие водород у одного или нескольких атомов углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут, например, включать галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппу, амидогруппу, амидин,имин, цианогруппу, нитрогруппу, азидогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, сульфат, сульфонат,сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматический или гетероароматический остаток. Специалистам в данной области будет понятно, что остатки, введенные в качестве заместителей углеводородной цепи, сами по себе могут быть замещены, если это уместно. Например,заместители замещенного алкила могут включать замещенные и незамещенные формы аминогруппы,азидогруппы, иминогруппы, амидогруппы, фосфорила (включая фосфонат и фосфинат), сульфонила(включая сульфат, сульфонамидогруппу, сульфамоил и сульфонат) и силильной группы, а также простые эфиры, алкилтиогруппы, карбонилы (включая кетоны, альдегиды, карбоксилазы и сложные эфиры), -CF3,-CN и тому подобное. Циклоалкилы, кроме того, могут быть замещены алкилами, алкенилами, алкоксигруппами, алкилтиогруппами, аминоалкилами, замещенными карбонилом алкилами, -CF3, -CN и тому подобным. Термин аралкил в используемом в данном описании смысле относится к алкильной группе, замещенной арильной группой (например, ароматической или гетероароматической группой). Примеры аралкильных групп включают, но не ограничены указанным, бензил и в более общем виде (CH2)nPh, гдеPh означает фенил или замещенный фенил и n равно 1, 2 или 3. Термины алкенил и алкинил относятся к ненасыщенным алифатическим группам аналогичным по длине и возможному замещению описанным выше алкилам, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь, соответственно. Если количество атомов углерода не оговорено особо, низший алкил в используемом в данном описании смысле означает алкильную группу, которая определена выше, но содержащую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в своей структуре основной цепи. Подобным образом низший алкенил и низший алкинил имеют сходные длины цепей. Предпочтительными алкильными группами являются низшие алкилы. В предпочтительных вариантах заместитель, указанный в данном описании как алкил, является низшим алкилом. Термин арил в используемом в данном описании смысле включает 5-, 6- и 7-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например,бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и тому подобное. Указанные арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, также могут быть названы арильными гетероциклами или гетероароматическими соединениями. Ароматический цикл может быть замещен в одном или нескольких положениях цикла такими заместителями, которые описаны выше, например, галогеном, азидом, алкилом, аралкилом, алкенилом,алкинилом, циклоалкилом, гидроксилом, алкоксилом, аминогруппой, нитрогруппой, сульфгидрилом,иминогруппой, амидогруппой, фосфонатом, фосфинатом, карбонилом, карбоксилом, силилом, простым эфиром, алкилтиогруппой, сульфонилом, сульфонамидогруппой, кетоном, альдегидом, сложным эфиром, гетероциклилом, ароматическими или гетероароматическими остатками, -CF3, -CN или тому подобным. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец(кольца являются конденсированными кольцами), в которых по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами,циклоалкинилами, арилами и/или гетероциклилами. Термины орто, мета и пара применяются по отношению к 1,2-, 1,3- и 1,4-дизамещенным бен- 21009783 золам, соответственно. Например, названия 1,2-диметилбензол и орто-диметилбензол являются синонимами. Термины гетероциклил или гетероциклическая группа относятся к 3-10-членным кольцевым структурам, более предпочтительно 3-7-членным кольцам, циклические структуры которых содержат от 1 до 4 гетероатомов. Гетероциклы также могут быть полициклами. Гетероциклические группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол,имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин,пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях заместителями, которые описаны выше, такие, например, как галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, аминогруппа, нитрогруппа, сульфгидрил, иминогруппа, амидогруппа, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтиогруппа, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический остаток, -CF3, -CN или тому подобное. Термин карбоцикл в используемом в данном описании смысле относится к ароматическому или неароматическому кольцу, в котором каждый атом кольца является атомом углерода. Гетероциклы и карбоциклы включают конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры. В используемом в данном описании смысле термин нитрогруппа означает -NO2; термин галоген означает -F, -Cl, -Br или -I; термин сульфгидрил означает -SH; термин гидроксил означает -ОН и термин сульфонил означает -SO2-. Термины амин и аминогруппа являются общепризнанными в данной области и относятся как к незамещенным, так и замещенным аминам, например, остатку, который может быть представлен общей формулой в которой R9, R10 и R'10 каждый независимо означает водород, алкил, алкенил, -(CH2)m-R8, или R9 и R10 вместе с атомом N, с которым они связаны, достраивают гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R8 означает арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и m равно 0 или является целым числом в пределах от 1 до 8. Термин алкиламин в используемом в данном описании смысле означает аминогруппу, которая определена выше, имеющую связанный с ней замещенный или незамещенный алкил, т.е. по меньшей мере один из R9 и R10 является алкильной группой. Термин ациламиногруппа является общепризнанным в данной области и относится к остатку, который может быть представлен общей формулой где R9 имеет значение, определенное выше и R'11 означает водород, алкил, алкенил или -(CH2)m-R8, где m и R8 имеют значения, определенные выше. Термин амидогруппа является общепризнанным в данной области как аминозамещенный карбонил и включает остаток, который может быть представлен общей формулой где R9, R10 имеют значения, определенные выше. Предпочтительные варианты амида не будут включать имиды, которые могут быть нестабильными. Термин амидин является общепризнанным в данной области как группа, которая может быть представлена общей формулой где R9, R10 имеют значения, определенные выше. Термин гуанидин является общепризнанным в данной области как группа, которая может быть представлена общей формулой где R9, R10 имеют значения, определенные выше. Термин алкилтиогруппа относится к алкильной группе, которая определена выше, имеющей связанный с ней радикал серы. В предпочтительных вариантах алкилтиоостаток представлен одним из следующих остатков: -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил и -S-(CH2)m-R8, где m и R8 определены выше. Типичные алкилтиогруппы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу и тому подобное. Термин карбонил является общепризнанным в данной области и включает остатки, которые могут быть представлены общей формулой где X является связью или означает кислород или серу, и R11 означает водород, алкил, алкенил,-(CH2)m-R8 или фармацевтически приемлемую соль, R'11 означает водород, алкил, алкенил или-(CH2)m-R8, где m и R8 имеют значения, определенные выше. В том случае, когда X является кислородом и R11 или R'11 не являются водородом, формула представляет сложный эфир. В том случае, когда X является кислородом и R11 имеет значение, определенное выше, остаток в данном описании называют карбоксильной группой, и, в частности, когда R11 является водородом, формула представляет карбоновую кислоту. Когда X является кислородом и R'11 является водородом, формула означает формиат. В общем, когда атом кислорода в указанной выше формуле заменен серой, формула означает тиолкарбонильную группу. Когда X является серой и R11 или R'11 не является водородом, формула означает сложный тиоэфир. Когда X является серой и R11 является водородом, формула означает тиокарбоновую кислоту. Когда X является серой и R'11 является водородом, формула означает тиоформиат. С другой стороны, когда X является связью и R11 не является водородом, указанная выше формула означает кетонную группу. Когда X является связью и R11 является водородом, указанная выше формула означает альдегидную группу. Термины алкоксил или алкоксигруппа в используемом в данном описании смысле относится к алкильной группе, которая определена выше, имеющей связанный с ней кислородный радикал. Типичные алкоксильные группы включают метокси-, этокси-, пропилокси-, трет-бутоксигруппу и тому подобное. Простой эфир представляет собой два углеводорода, ковалентно связанных кислородом. Соответственно, заместитель алкила, который превращает данный алкил в простой эфир, является или имеет сходство с алкоксилом, таким, который может быть представлен одной из групп: -О-алкил, -О-алкенил,-О-алкинил, -О-(СН 2)m-R8, где m и R8 имеют значения, описанные выше. Термин сульфонат является общепризнанным в данной области и включает остаток, который может быть представлен общей формулой в которой R41 является электронной парой, водородом, алкилом, циклоалкилом или арилом. Термин сульфат является общепризнанным в данной области и включает остаток, который может быть представлен общей формулой в которой R41 имеет значение, определенное выше. Термин сульфонамидогруппа является общепризнанным в данной области и включает остаток, который может быть представлен общей формулой в которой R9 и R'11 имеют значения, определенные выше. Термин сульфамоил является общепризнанным в данной области и включает остаток, который может быть представлен общей формулой в которой R9 и R10 имеют значения, определенные выше. Термин сульфонил в используемом в данном описании смысле относится к остатку, который может быть представлен общей формулой в которой R44 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила. Термин сульфоксидогруппа в используемом в данном описании смысле относится к остатку, который может быть представлен общей формулой в которой R44 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, аралкила или арила. Будет понятно, что замещение или замещенный включает подразумеваемое условие, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя и что результатом замещения является стабильное соединение, например, соединение, которое спонтанно не подвергается такому превращению, как при перестановке, циклизации, элиминировании и т.д. Предполагается, что используемый в данном описании термин замещенный включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические,ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, заместители, описанные выше. Допустимых заместителей может быть один или несколько, и они могут быть одинаковыми или разными в случае соответствующих органических соединений. В целях данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в данном изобретении, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Имеется в виду, что данное изобретение ни коим образом не ограничено допустимыми заместителями органических соединений. Полный список сокращений, используемых химиками-органиками, специалистами в данной области, публикуется в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry; данный список обычно представлен в таблице, озаглавленной Стандартный список сокращений. Сокращения, имеющиеся в указанном списке, и все сокращения, используемые химиками-органиками, специалистами в данной области, включены таким образом в виде ссылки. В некоторых вариантах соединения согласно изобретению имеют структуру согласно формуле VX, Y, m, n, Z и R' имеют значения, определенные выше, и R является активирующим остатком, который определен выше, подходящим для образования связи между соединением формулы V и биологически активным соединением или предшественником. В конкретных вариантах R является гидратом альдегида.P имеет значение, определенное выше, и может быть представлен формулой II где E имеет значение, описанное выше, и в некоторых вариантах может быть представлен формулами III или IV.T1 и Т 2 независимо отсутствуют или являются насыщенным или ненасыщенным C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщен- 24009783 ным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой. Заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа,амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат, сульфамоил,сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. Когда d равен 0, дополнительных заместителей (L) в ароматическом цикле нет. Когда d является целым числом от 1 до 4, заместителями (L) могут быть насыщенная или ненасыщенная C1-C20 алкильная или гетероалкильная группа, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенная или незамещенная арильная или гетероарильная группа или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильная группа. Заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил,фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил,аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. В том случае, когда R является альдегидом, соединения относятся к соединениям, представленным формулой VI где все другие переменные имеют значения, определенные выше. Например, когда X и Y являются кислородом, a R является альдегидом, соединения согласно изобретению представлены соединением J где заместители T1 и T2 могут быть в орто-, мета- или пара-положении. В том случае, когда заместители T1 и T2 являются алкильными группами с прямой цепью и d равно 0, соединения представлены формулой IX где каждый u независимо равен 0 или является целым числом от 1 до 5, а все другие переменные имеют значения, определенные выше. В конкретных вариантах Z является водородом или метилом. Конкретные классы соединений, относящихся к формуле IX, могут быть представлены формулами- 25009783 Некоторые типичные активированные соединения полиалкиленгликоля включают следующие соединения, в которых является полимером полиалкиленгликоля PEG или mPEG Соединения согласно изобретению представлены формулой X где как указано выше n равно 0 или является целым числом от 1 до 5 и X означает О, S, СО, CO2, COS,SO, SO2, CONR', SO2NR' или NR'. В том случае, когда X является NR', R' может быть водородом, насыщенной или ненасыщеннойC1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината, аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы,азидогруппы, сульфгидрила, сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила,гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила,простого эфира или алкилтиогруппы. Z может быть насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой. При наличии заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил,сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат,сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. Как определено выше, R является активирующим остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы X и биологически активным соединением или его предшественником. В некоторых вариантах R является гидратом альдегида.P является полимером полиалкиленгликоля, который определен выше, и может быть представлен формулой II где E и а имеют значения, описанные выше, и в некоторых вариантах могут быть представлены формулой III или IV. В некоторых вариантах E является метилом и, следовательно, P представляет собойmPEG. В том случае, когда R является альдегидом и X является кислородом, соединения относятся к структуре согласно формуле XI где P, Z и n имеют значения, определенные для формулы X. В том случае, когда P является mPEG, соединения описываются формулой XI. и когда n равно 1 и Z является метилом, соединение представлено формулой XIII где а является целым числом от 4 до 10000. Примеры путей синтеза для получения соединений согласно изобретению приведены в примерах ниже. Изобретение также включает в себя композиции активированных соединений полиалкиленгликоля(PGC) согласно изобретению и одного или нескольких биологически активных соединений. Как описано выше, биологически активными соединениями являются такие соединения, которые демонстрируют биологический ответ или действие при введении субъекту. Кроме соединений согласно изобретению субъекту могут быть введены неконъюгированные биологически активные соединения. Кроме того, биологически активные соединения могут содержать химически активные группы, которые способны взаимодействовать и конъюгировать по меньшей мере с одним активированным PGC согласно изобретению. В описании также представлены конъюгаты новых PGC с биологически активными соединениями. В одном варианте конъюгаты образуются из соединения формулы I и биологически активного соединения (В) и описываются согласно формуле XIV Как указано выше m равно 0 или 1, так что Y присутствует или отсутствует, n равно 0 или является целым числом от 1 до 5 и X и Y независимо означают О, S, СО, CO2, COS, SO, SO2, CONR', SO2NR' илиQ означает C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил (включая конденсированные бициклические и связанные мостиками бициклические кольцевые структуры), замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил означает C1-C20 насыщенный или ненасыщенный алкил, или гетероалкарильную группу. В том случае, если заместители присутствуют, заместителями могут быть галоген,гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин,имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток,иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. Каждый R' и Z независимо означает водород, насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу, где заместители выбраны из группы,состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, карбоксилата, сложного эфира, формила, ацила, тиокарбонила, сложного тиоэфира, тиоацетата, тиоформиата, алкоксила, фосфорила, фосфоната, фосфината,аминогруппы, амидогруппы, амидина, имина, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, сульфгидрила,сульфата, сульфоната, сульфамоила, сульфонамидогруппы, сульфонила, гетероциклила, аралкила, ароматического остатка, гетероароматического остатка, иминогруппы, силила, простого эфира и алкилтиогруппы;R означает связывающий остаток, образованный в результате взаимодействия R с соответствующей функциональной группой на биологически активном соединении В, как описано выше. Например,R образован в результате взаимодействия такого остатка, как функциональная группа карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксила, защищенного гидроксила,карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида,сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида,гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-Nсукцинимидила, диона, мезила, тозила или глиоксаля с биологически активным соединением или его предшественником.P является полимером полиалкиленгликоля, который определен выше, и может быть представлен формулой II где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метил),регистрируемую метку или остаток, подходящий для образования связи между соединением формулыXIV и биологически активным соединением или его предшественником. Как указано выше, а является целым числом от 4 до 10000. В том случае, когда E является регистрируемой меткой, метка может быть, например, радиоактивным изотопом, флуоресцентным остатком, фосфоресцентным остатком, хемилюминесцентным остатком или квантовой меткой. Когда E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы XIV и биологически активным соединением или его предшественником, E может образовывать связь с другой молекулой биологически активного соединения (В), так что активированное соединение полиалкиленгликоля связано на каждом конце с молекулой одного и то же типа биологически активного соединения с образованием димера молекулы. В некоторых вариантах E образует связь с другим биологически активным соединением, отличным от В, с созданием гетеродимера биологически активных соединений или их предшественников. В других вариантах E образует дополнительную связь с биологически активным соединением В так что как E, так и R связаны посредством разных функциональных групп одной и той же молекулы биологически активного соединения или его предшественника. В том случае, когда E способен образовывать связь с биологически активной молекулой или ее предшественником, E может быть таким же как R или отличным от R и выбран из остатков карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида,защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина,йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона,трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Когда E способен образовывать связь с биологически активной молекулой или ее предшественником, E может иметь структуру согласно формуле III или формуле IV Формула III где каждый Q, X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены выше, каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил, R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником, и R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.R и R независимо выбраны из остатков карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила,акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона,мезила, тозила и глиоксаля.- 28009783 Когда Q в формуле XIV является замещенным или незамещенным алкарилом конъюгат образуется из активированного полиалкиленгликоля формулы V и биологически активной молекулы (В) и описывается согласно формуле XV где T1 и Т 2 независимо отсутствуют или являются насыщенной или ненасыщенной C1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенным или ненасыщенным циклическим алкилом или циклическим гетероалкилом, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенным или незамещенным алкарилом, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильной группой. В том случае, если присутствуют заместители, заместителями могут быть галоген, гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир,формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат,фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин, имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток, иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. В некоторых вариантах T1 и Т 2 в случае присутствия являются насыщенной или ненасыщеннойC1-C20 алкильной или гетероалкильной группой с прямой или разветвленной цепью.d равно 0 (например, в ароматическом цикле нет заместителей L) или является целым числом от 1 до 4. Каждый L в случае присутствия означает насыщенную или ненасыщенную C1-C20 алкильную или гетероалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, C3-C8 насыщенный или ненасыщенный циклический алкил или циклический гетероалкил, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу или замещенный или незамещенный алкарил, где алкил является C1-C20 насыщенным или ненасыщенным алкилом, или гетероалкарильную группу. Заместителями могут быть галоген,гидроксил, карбонил, карбоксилат, сложный эфир, формил, ацил, тиокарбонил, сложный тиоэфир, тиоацетат, тиоформиат, алкоксил, фосфорил, фосфонат, фосфинат, аминогруппа, амидогруппа, амидин,имин, цианогруппа, нитрогруппа, азидогруппа, сульфгидрил, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидогруппа, сульфонил, гетероциклил, аралкил, ароматический остаток, гетероароматический остаток,иминогруппа, силил, простой эфир или алкилтиогруппа. Все другие переменные имеют значения, описанные выше, включая P, который означает полимер полиалкиленгликоля и может быть представлен формулой II где E означает водород, C1-C20 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью (например, метил),регистрируемую метку или остаток, подходящий для образования связи между соединением формулыXV и биологически активным соединением или его предшественником. Как указано выше, а является целым числом от 4 до 10000. В том случае, когда E является регистрируемой меткой, метка может быть, например, радиоактивным изотопом, флуоресцентным остатком, фосфоресцентным остатком, хемилюминесцентным остатком или квантовой меткой. Когда E является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы XV и биологически активным соединением В, E может образовывать связь с другой молекулой биологически активного соединения (В), так что активированное соединение полиалкиленгликоля связано на каждом конце с молекулой одного и то же типа биологически активного соединения с образованием димера молекулы. В некоторых вариантах E образует связь с другим биологически активным соединением, отличным от В, с созданием гетеродимера биологически активных соединений или их предшественников. В других вариантах E образует дополнительную связь с биологически активным соединением В так что как E, так и R связаны посредством разных функциональных групп одной и той же молекулы биологически активного соединения или его предшественника. В том случае, когда E способен образовывать связь с биологически активной молекулой или ее предшественником, E может быть таким же как R или отличным от R и выбран из остатков карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила, акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида,защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина,йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона,трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона, мезила, тозила и глиоксаля. Когда E может образовывать связь с биологически активным соединением или его предшественником, E может быть представлен формулой III или формулой IV где каждый Q, X, Y, Z, m и n независимо имеют значения, которые определены выше, каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил, R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы III и биологически активным соединением или его предшественником, и R является остатком, подходящим для образования связи между соединением формулы IV и биологически активным соединением или его предшественником.R и R независимо выбраны из остатков карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, гидрата альдегида, ацеталя, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, карбоната, алкенила,акрилата, метакрилата, акриламида, замещенного или незамещенного тиола, галогена, замещенного или незамещенного амина, защищенного амина, гидразида, защищенного гидразида, сукцинимидила, изоцианата, изотиоцианата, дитиопиридина, винилпиридина, йодацетамида, эпоксида, гидроксисукцинимидила, азола, малеимида, сульфона, аллила, винилсульфона, трезила, сульфо-N-сукцинимидила, диона,мезила, тозила и глиоксаля. В случае связывания на обоих концах с биологически активным соединением или его предшественником данные бифункциональные молекулы могут быть представлены согласно формуле XX или формуле XXI Формула XX где каждый X и Y, T1 и Т 2, R' и Z, L, Q, m, n, а и n имеют значения, описанные выше, и каждый W независимо означает водород или C1-C7 алкил. R и R независимо являются связывающими остатками,образованными в результате взаимодействия R и R с биологически активным соединением или его предшественником, и каждый В и В' является биологически активным соединением или его предшественником после конъюгации с R и R, соответственно. В некоторых вариантах В и В' представляют собой один и тот же тип биологически активного соединения. В других вариантах В и В' являются разными биологически активными соединениями. Кроме того, в других вариантах В и В' являются одной и той же биологически активной молекулой. В дополнительных вариантах R и R являются одинаковыми. В других вариантах R и R являются разными. Например, в некоторых вариантах E может образовывать связь с другой молекулой биологически активного соединения (B=B'), так что активированное PGC на каждом конце связано с молекулой одного и того же типа биологически активного соединения с образованием димера молекулы. В некоторых вариантах E образует связь с другим биологически активным соединением, отличным от В (В не является В'),с образованием гетеродимера биологически активных соединений или их предшественников. В других вариантах E образует дополнительную связь с биологически активным соединением В, так что и E (посредством R или R), и R связаны посредством разных функциональных групп одной и той же молекулы биологически активного соединения или его предшественника. В некоторых вариантах R или R является метиленовой группой и В или В' является биологически активной молекулой, содержащей аминогруппу, при этом метиленовая группа образует связь с аминогруппой на В. Например, амин может быть аминоконцом пептида, амином боковой цепи аминокислоты в пептиде или амином гликозилирующего заместителя гликозилированного пептида. В некоторых вариантах пептид является интерфероном, таким как интерферон-бета, например, интерферон-бета-1 а. В некоторых вариантах указанный тип связи образуется в результате реакции восстановительного алкилирования.
МПК / Метки
МПК: A61K 38/31, A61K 39/29, A61K 51/06, C08L 71/02, A61K 47/30, C08G 65/32
Метки: биологически, активного, соединения, полиалкиленгликоль, конъюгации, остатком
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-9783-polialkilenglikol-s-ostatkom-dlya-konyugacii-biologicheski-aktivnogo-soedineniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Полиалкиленгликоль с остатком для конъюгации биологически активного соединения</a>
Способ получения биологически активного препарата “оксидат торфа”
Номер патента: 1433
Опубликовано: 26.02.2001
Авторы: Терентьев Авенир Афанасьевич, Наумова Галина Васильевна, Жуков Владимир Куприянович, Недашковский Анатолий Васильевич
МПК: C10F 7/00
Метки: способ, биологически, оксидат, торфа, активного, получения, препарата
Формула / Реферат:
Способ получения биологически активного препарата "Оксидат торфа", включающий щелочную обработку торфа при повышенной температуре, выдерживание массы и отделение твердого остатка, отличающийся тем, что щелочную обработку торфа проводят в среде водного аммиака с расходом 10-20% на сухое вещество торфа при температуре 80-100шС с последующим окислением 0,7-1,0%-ным раствором пероксида водорода при температуре 110-130шС в течение 3-5 ч.
Способ получения биологически активного препарата “оксидат торфа”
Номер патента: 1434
Опубликовано: 26.02.2001
Авторы: Гордеев Александр Михайлович, Журавлев Юрий Иванович, Недашковский Анатолий Васильевич
МПК: A61K 35/10, A23K 1/00, A01N 61/00...
Метки: торфа, биологически, препарата, активного, оксидат, получения, способ
Формула / Реферат:
Способ получения биологически активного препарата, включающий щелочную обработку торфа при повышенной температуре, выдерживание массы и отделение твердого остатка от экстракта, отличающийся тем, что щелочную обработку торфа проводят в среде водного аммиака с расходом 10-20% на сухое вещество торфа при температуре 80-100шС с последующим окислением 0,7-1,0%-ным раствором пероксида водорода при температуре 110-130шС в течение 3-5 ч, кроме того...
Устойчивый при хранении концентрат биологически активного вещества формотерола
Номер патента: 3960
Опубликовано: 30.10.2003
Авторы: Хохрайнер Дитер, Циренберг Бернд
МПК: A61P 11/06, A61K 31/167, A61K 9/00...
Метки: устойчивый, концентрат, формотерола, активного, хранении, биологически, вещества
Формула / Реферат:
1. Устойчивый при хранении, не содержащий пропеллента концентрат активного вещества формотерола, предназначенный для получения не содержащей пропеллента аэрозольной композиции, в состав которого входит формотерол в виде его свободного основания, одной из его фармакологически приемлемых солей или одного из его аддуктов в качестве биологически активного вещества и фармакологически приемлемый растворитель либо суспендирующий агент, при этом...
Способ получения биологически активного препарата из крови крупного рогатого скота и фармацевтическая композиция на его основе с радиопротекторной, антигипоксической, иммуномоделирующей, ранозаживляющей и противогерпетической активностью
Номер патента: 633
Опубликовано: 29.12.1999
Авторы: Бабук Лариса Владимировна, Марченко Людмила Николаевна, Пленина Людмила Васильевна, Федорова Надежда Ивановна, Хлюстов Станислав Валентинович, Федулов Александр Сергеевич
МПК: B01D 61/14, A61K 35/14
Метки: биологически, получения, радиопротекторной, крови, противогерпетической, способ, крупного, основе, ранозаживляющей, активностью, рогатого, препарата, фармацевтическая, композиция, антигипоксической, иммуномоделирующей, активного, скота
Формула / Реферат:
1. Способ получения биологически активного препарата из крови крупного рогатого скота, предусматривающий предварительную обработку крови и отделение белковой фракции, отличающийся тем, что для получения препарата используют кровь эмбрионов коровы, а отделение белковой фракции осуществляют путем ультрафильтрации с последовательным применением мембран, имеющих величины предела задержания по молекулярной массе 100 000 и 10 000 и далее собирают...
Способ получения биологически активного препарата из селезенки эмбрионов крупного рогатого скота и фармацевтическая композиция на его основе с иммуномодулирующей, антигипоксической и репаративной активностью
Номер патента: 4788
Опубликовано: 26.08.2004
Авторы: Ковалева Елена Борисовна, Федулов Александр Сергеевич, Хлюстов Станислав Валентинович, Мелентович Людмила Александровна, Романовская Татьяна Ренольдовна, Пленина Людмила Васильевна
МПК: A61P 37/02, A61K 35/54, A61K 35/48...
Метки: антигипоксической, репаративной, препарата, активностью, фармацевтическая, иммуномодулирующей, активного, получения, эмбрионов, скота, селезенки, биологически, рогатого, основе, композиция, крупного, способ
Формула / Реферат:
1. Способ получения биологически активного препарата из селезенки эмбрионов крупного рогатого скота, включающий гомогенизацию селезенки эмбрионов животного, воздействие на нее экстрагирующим агентом, отделение экстракта, отличающийся тем, что селезенку эмбрионов крупного рогатого скота перед гомогенизацией подвергают замораживанию и автолизу, а экстракцию охлажденного гомогената проводят путем двукратного воздействия экстрагирующим агентом,...
Предыдущий патент: Пептид, происходящий из вируса гепатита с
Следующий патент: Применение ротиготина для лечения депрессии
Случайный патент: Способ обработки табака для снижения содержания нитрозоаминов и продукты, полученные этим способом