Способ получения n-замещенных 3-гидроксипиразолов

(54) ЧАСТИЦЫ-НОСИТЕЛИ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ИНГАЛЯТОРАХ ДЛЯ СУХОГО ПОРОШКА Ф Приоритетные данные: (56) ЩОА 95 ОО 1 27(71 )(7 З) Заявитель И патентовладелец: КО-ОРДИНЕЙТЕД ДРАГ ДИВЕЛОПМЕНТ ЛИМИТЕД (СВ)(72) Изобретатель: Стэнифорт Джон Николае (СВ)Настоящее изобретегше относится к способу получения М-замещенных 3-гидроксипиразолов формулы 1в которой К] означает необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил, а 122 и 123 означают водород, циано, галоген и необязательно замещенный алкил, арил или гегероарил, окислением пиразолидин-3-она формулы 11Из литературы известно получение Мзамещенных 3-гидроксипиразолов окислением соответствующих пиразолидинонов [см. Журнал "Общая химия", СССР, перевод на английский 31, 1770 (1961); С 11 еп 1. Негегосус]. Сошр. 5,527 (1969); 1. Рга 1[. СЬеш. 313. 115 (1971); 1. Рга 1[. СЬеш. 318. 253 (1976); 1. Мед. СЬеш. 34,1560 (1991); 1. Рташ. СЬеш. 313. 1118 (1971); ВЕ-А 3415385].В качестве окислителей при этом применяют:- элементарную серу [Журнал "Общая химия", СССР, перевод на английский 31, 1770Касательно получения З-гидроксигшразолов в промышленном масштабе следует отметить тот недостаток способа окисления элементарной серой, что при этом образуются значительные количества продуктов восстановления серы, обусловливающих материало- и трудоемкую переработку и проблему отходов.Применение элементарных галогенов также неприемлемо для синтеза 3-гидроксипиразолов в промышленном масштабе, так как выход продуктов оставляет желать много лучшего. Кроме того, применение больших количеств элементарного галогена в качестве окислителя является недостатком еще и по той причине, что связано как с проблемами экологического характера, так И СО значительными Материальнотехническими затратами.Известные способы окисления пероксидами предусматривают, во-первых, проведение дорогостоящего процесса очистки, а во-вторых,если учесть применение дорогих реагентов, не обеспечивают соответствующий таким затратам выход продуктов, вследствие чего реализацияэтих способов синтеза в промышленном масштабе невозможна.Только применение кислорода воздуха в качестве окислителя представляет собой разумную альтернативу. Однако и для известных способов, где используют кислород воздуха, характерен тот недостаток, что процесс во всех случаях должен осуществляться в сильно кислой среде. Этот фактор обусловливает значительный расход оснований при переработке и как результат - образование ЗНЗЧИТСЛЬЪПЯХ КОЛИЧССТВ СОЛИ,что нежелательно по соображениям экологии. Окисление с помощью кислорода воздуха осуществляют согласно опубликованным источникам В ПрИСуТСТВИИ УДВОСННЫХ МОЛЯрНЫХ КОЛИчеств солей железа либо каталитических количеств солей меди, причем в последнем случае указывается на то, что соли железа в каталитических условиях уступают солям меди.ИСХОДЯ ИЗ ВЫШСИЗЛОЖСННОГО, В ОСНОВУ изобретения была положена задача разработать экономичный, технически надежный и простой в осуществлении способ получения 3-гидроксипиразолов.В соответствии с этой задачей был создан способ получения М-замещенных 3-гидроксипиразолов формулы 131 в которой К означает необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил, а 122 и 123 означают водород, циано, галоген и необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил, окис лением пиразолидин-З-она формулы 11 н Кн ОТЛИЧЗЮЩИЙСЯ ТСМ, ЧТО ОКИСЛСНИС ПрОВОДЯТ В присутствии солей металлов кислородом воздуха в качестве окислителя.При окислении пиразолидинонов формулы 11 работают следующим образом: практически нейтральный раствор соединения 11 сначала СМСШИВШОТ С КЗТЗЛИТИЧССКИМИ КОЛИЧССТВЗМИ соли металла, после чего через эту смесь пропускают воздух.В качестве солей металлов пригодны прежде всего соли в двух- либо трехвалентной степени окисления (например, хлорид железа (11),хлорид железа (111), сульфат железа (11) и сульфат железа (111, соли меди в одно- либо двухвалентной степени окисления (например, хлорид меди (1), хлорид меди (11), сульфат меди (1) и сульфат меди (11, а также соответствующие соли Металлов главной группы или переходных металлов. Соли металлов применяют преимущественно в количествах от 0,01 мол.% до 20 мол.%, предпочтительно от 0,5 мол.% до 10 мол.% и прежде всего от 1 мол.% до 5 мол.%, 11соответственно в пересчете на соединение П. Это окисление проводят обьтчно при температурах в диапазоне от 0 С до температуры кипения применяемого растворителя, предпочтительно в пределах от 20 С до 100 С.Пригодными для использования в указанных целях растворителями наряду с водой являются алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан и петролейный эфир, ароматические углеводороды, такие как толуол, орто-, мета- и параксилол, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, нбутанол и трет-бутанол, эфиры карбоновых кислот, такой как этиловый эфир уксусной кислоты, а также Ы-метилпирролидон и диметилформамид, особенно предпочтительны из названньтх диметилформамид и Ы-метилпирролидон. Возможно также применение смесей указанных растворителей.Переработку реакционных смесей осуществляют по известной технологии, например,смешением с водой, разделением фаз и при необходимости хроматографической очисткой сырых продуктов. Промежуточные и конечные продукты получают при этом частично в виде бесцветных либо слегка окрашенньтх в коричневатый цвет вязких масел, из которых при пониженном давлении и при умеренно повышенной температуре удаляют летучие компоненты или которые подвергают очистке. Если же промежуТОЧНЪ 1 С И КОНСЧНЫС ПрОДуКГЫ ПОЛУЧЗЮТ В ВИДС твердых веществ, то их очистку можно проводить также путем перекристаллизации либо дигерирования.Получаемые с помощью способа по изобретению З-гидроксипиразолы могут применяться в качестве промежуточных продуктов для производства красителей или для получения действующих веществ в фармакологии или для средств защиты растений.1. Окисление пиразолидинонов РеС 13 Поптп. Рга 1[. С 11 еш. 313, 1118 (1991)] К смеси из 14 г (0,071 моля) 1-(4-хлорфенил)-пиразолидш 3-она и 100 мл 1 н. НС 1 при комнатной температуре добавляли по каплям раствор из 23 г (0,142 моля) РеС 13 в 40 мл Н 2 О. После перемешивания в течение ночи порциями добавляли 24 г МаОН,натревали до 90 С и отфильтровьтвали в горячем состоянии. Осадок промывали кипящей водой. После подкисления фильтрата до рН 5-6 и последующей экстракции с помощью СНС 13 из органической фазы получили небольшое количество остатка темного цвета, анализ которого показал полное отсутствие продукта.Из твердого вещества, полученного из водной фазы, равно как и из твердого вещества,полученного путем фильтрацт/Ш, не удавалось выделить продукт, степень чистоты которогобыла бы достаточной для его количественной или качественной характеристики.2.1. В смесь из 19,6 г (0,1 моля) 1-(4 хлорфенил)-пиразолидин-3-она, 200 мл 1 н. НС 1 и 0,05 г СиС 12-2 Н 2 О (О,293 ммоля) при 50 С в течение 8 ч подавали кислород. Затем продолжали перемешивание в течение ночи и образовавшееся твердое вещество коричневого цвета отфильтровывали. Таким путем получили 17,7 г смеси из пиразолинона и пиразолидинона в соотношении 4: 1.2.2. В результате аналогичного опыта, в котором кислород подавали в смесь в течение 24 ч при 50 С, получили 17,8 г смеси, спектроскопические и физические характеристики которой были идентичны таковым, полученным в примере 2.1. Проведенное во время реакции исследование посредством тонкослойной хроматотрафии показало, что количество побочных продуктов со временем постоянно возрастало. По этой причине дальнейший ход реакции не анализировали.Примеры по осуществлению способа согласно изобретению(180 ммолей) 4-хлорфенилгидразина при 4045 С по каплям добавляют 90 г (0,9 моля) этилакрилата, после чего перемешивают в течение 1 ч при 40 С. Затем реакционную смесь упаривают до объема 100 мл и остаток растворяют в воде. Далее несколько раз промывают толуолом и объединенные органические фазы экстрагируют 5%-ньтм МаОН. Объединенные водные фазы устанавливают на рН 6,5 и охлаждают до 10 С. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом.В смесь из 37,3 г (211 ммолей) 2,4 дихлорфенилгидразина, 18,6 г (273 ммоля) метилата натрия, 150 мл этанола и 150 мл толуола по каплям добавляют 105,0 г (1,05 моля) этилакрилата, после чего перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривают до объема 100 мл и остаток растворяют в воде. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 5%ным МаОН. Объединенные водные фазы устанавливают на рН 6,5 и образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом.В смесь из 12,4 г (182 ммоля) метилата натрия, 100 мл этанола и 100 мл толуола при температуре 15-20 С добавляют по каплям раствор из 20,1 г (140 ммолей) 6-хлор-2-пиридилгидразина [синтез: С 11 еп 1. Вег. 103. 1960 (1970)]. После двухчасового перемешивания при 25 С реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в воде и экстрагируют метил-третбутиловым эфиром. Водную фазу устанавливают на рН 6,5 и охлаждают до 5 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат под вакуумом при 40 С.2. Окисление пиразолидинонов РеС 13.29,5 г (150 ммолей) 1-(4-хлорфе 1 нил)пиразолидин-З-она растворяют в 100 мл дшиетилформамида и смешивают с 2,4 г (15 ммолей) РеС 13. При одновременной подаче воздуха смесь нагревают до 80 С, поддерживают температуру на этом уровне в течение 1 ч, после чего продолжают без нагревания перемешивать еще в течение 12 ч. Затем реакциоштую смесь сливают в 1 л воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом.2.2. 1-(2,4-дихлорфенил)-2 Н-пиразолин-3 он 39,0 г (169 ммолей) 1-(2,4-дихлорфенил)пиразолидин-3-она и 1,4 г (8,6 ммолей) РеС 13 растворяют в 220 мл Ы-метилпирролидона, нагревают до 80 С и в течение 18 ч через реакционную смесь пропускают воздух. Затем сливают на ледяную воду. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом при 40 С.10,1 г (51 ммоль) 1-(6-хлор-2-пиридил)пиразолидин-3-она и 0,41 г (2,5 ммоля) РеС 13 растворяют в 50 мл диметилформамида. При одновременной подаче воздуха перемешивают сначала в течение 1 ч при 25 С, а затем в течение 3 ч при 50 С. Затем реакционную смесь сливают на 300 мл ледяной воды, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой и сушат под вакуумом при 40 С.3. Окисление пиразолидинонов СцС 1.Через раствор из 9,8 г (50 ммолей) 1-(4 хлорфенил)пиразолидин-3-она и 0,25 г (2,5 ммоля) СЦС 1 в 50 мл диметилформамида при 25 С в течение 2 ч пропускают воздух. Затем реакционную смесь сливают в воду и перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом при 50 С. Продукт по своей температуре плавления и согласно Н-ЯМР- спектру идентичен таковому, описанному в примере 2.1.23,1 г (100 ммолей) 1-(2,4 дихлорфеъшл)пиразолидин-3-она и 0,5 г (5 ммолей) СиС 1 растворяют в 230 мл диметилформамида, нагревают до 80 С и в течение 9 ч через реакционную смесь пропускают воздух. После перемешивания в течение 15 ч без нагревания и без дальнейшей подачи воздуха нагревают в течение 2 ч, возобновив подачу воздуха, до 80 С и в течение 2 ч продолжают нагрев до 100 С. Затем реакционную смесь упаривают и остаток перемешивают в течение 3 ч с 500 мл Н 2 О. Твердый продукт отфильтровывают, промь 1 вают н-гексаном и водой и сушат под вакуумом при 60 С. Полученный продукт по своей температуре плавления и согласно 1 Н-ЯМР-спектру идентичен таковому, описанному в примере 2.2. Выход: 85% от теории.в которой В означает необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил, а 122 и ЕЗ означают водород, циано, галоген и необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил,окислением пиразолидин-З-она формулы 11р 1 / М Н отличающийся тем, что реакцию осуществляют с использованием кислорода воздуха в качестве окислителя в практически рН-нейтральной среде в присутствии 0,01-20 мол.% солей металлов в пересчете на соединение П. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль железа. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль меди.