Частицы-носители для использования в ингаляторах для сухого порошка

Это изобретение относится к частицамносителям для использования в ингаляторах для сухого порошка. Более конкретно, изобретение относится к способу получения таких частиц, к сухому порошку, включающему часгицы, и к самим часгицам.Ингаляторы представляют хорошо известные устройства для введения фармацевтических ПРОДУКТОВ В ДЫХЗТСЛЬНЫС ПУТИ С ПОМОЩЬЮ ИНгаляции. Ингаляторы Широко используются, в частносги, при лечении заболеваний дыхательных путей.В настоящее время существует ряд типов ингаляторов. Наиболее широко используемым тршом является аэрозольный ингалятор с отмереъшой дозой (ИОД), в котором используется газ-вытеснигель ДЛЯ ВЬТТЗЛКИВЗНИЯ МСЛКИХ капель, содержащих фармацевтический продукт в дыхательные пути. Эти устройства имеют недостатки, поскольку загрязняют окружающую среду, так как в ъшх часго используются газывытеснители СРС, и в клиническом плане, свяЗЗННОМ С ИНГЗЛЯЦИОННЬТМИ характеристиками устройств.Устройство, альтернативное ИОД, представляет собой ингалятор для сухого порошка. Доставка часгиц сухого порошка фармацевтического продукта в дыхательные пути представляет определенные проблемы. Ингалятор должен доставлять максимально возможную часгь активных частрщ, направляемых в легкие, включая ЗНЗЧИТСЛЬНУЮ ЧЗСГЬ В ШБКНИС ОТДСЛЬТ ЛСГКИХ,ПрСДПОЧТИТСЛЬНО ПрИ НИЗКИХ ИНГЗЛЯЦИОЪШЬТХ ВОЗМОЯСНОСГЯХ, КОТОрЬЦ/[И ОГРЗНИЧСНЬТ НСКОТОрые пациенты, особенно, больные астмой. Однако было установлено, что в случае использоВЗНИЯ ИМСЮЩИХСЯ В НЗСГОЯЩСС ВрСМЯ ИНГЗЛЯТОров для сухого порошка, во многих случаях только около 10% активных частиц, которые покидают устройство при ингаляции, оседают в нижних отделах легких. Более эффективные ингаляторы для сухого порошка имели бы клинические преимущества.Ттш используемого ингалятора для сухого порошка имеет существенное значение для эффСКТИВНОСГИ ДОСТЗВКИ ЗКТИВНЬТХ ЧЗСТИЦ В ДЬТХЗтельные пути в диапазоне условий воздушного потока, создаваемого ингалятором. Физические СВОЙСТВЗ ИСПОЛЬЗУСМЬТХ ЗКТИВНЪТХ ЧЗСТИЦ ТЗКЖС влияют как на эффективность, так и на воспроИЗВОДИМОСТЬ ДОСГЗВКИ ЗКТИВНЫХ частиц И учаСТОК ИХ ОСВКДСНИЯ В ДЫХЗТСЛЬНЫХ ПУТЯХ.После выхода из ингаляторного устройства, ЗКТИВНЬТС ЧЗСТИЦЬТ ДОЛЭКНЬТ образовывать физически и химически усгойчивый аэроколлоид, который остается в суспензии до тех пор,пока он достигнет проводящие бронхиолы или более мелкие разветвления легочного дерева или другого учасгка всасывания, предпочтиТСЛЬНО, В НИЪКНИХ ОТДСЛЗХ ЛСГКИХ. ДОСГИГНУВ участка всасывания, активная частгща должна быть способна эффективно собираться слизи 000352сгой легких при отсутствии выдыхания активных часгЩ из участка всасывания.Важен размер активных частиц. Для эффективной доставки активных частиц глубоко в ЛСГКИС, ЗКТИВНЪТС ЧЗСГИЦЬТ ДОЛЭКНЪ 1 бЫТЬ МСЛКИМИ, С ЗКВИВЗЛСНТНЬТМ аэродинамическим ДИЗметром в основном в диапазоне от 0,1 до 5 мкм,приблизительно сферическими и монодисперГИРОВЗННЬТМИ В дыхательных ПУТЯХ. ОДНЗКО МСЛКИС ЧЗСГИЦЫ ЯВЛШОТСЯ термодинамически неустойчивыми вследствие их большого отношения площади поверхносги к объему, которое обеспечивает значительный избыток поверхностной свободной энергии и способствует образованию агломератов частиц. В ингаляторе агломерация МСЛКИХ ЧЗСГИЦ И прилипание ЧЗСГИЦ к сгенкам ингалятора представляют проблемы,КОТОрЬТС ПрИВОДЯТ К ТОМУ, ЧТО ЗКТИВНЪТС ЧЗСГИЦЫ покидают ингалятор в виде крупных агломераТОВ ИЛИ НС СПОСОбНЫ ПОКШ-[УТЬ ингалятор И ОСтаются прилипшими к внутренней поверхности ингалятора.Неопределенность в плане степени агломерации ЧЗСТИЦ В интервале МСЖДУ КПКДЫМИ использованиями ингалятора, а также между различными ингаляторами и различными партиями частрщ, ведет к плохой воспроизводимосги доз. Было установлено, что порошки являются воспроизводимо текучими и поэтому надеЖно удалимыми из ингаляторного устройства,когда частицы имеют диаметр более чем 90 МКМ.Поэтому для получения наиболее эффективного аэрозоля сухого порошка, частицы, пока ОНИ НЗХОДЯТСЯ В ингаляторе, ДОЛЭКНЫ бЫТЬ КрУПНЪТМИ, НО МСЛКШИИ, КОГДЗ ОНИ ПОПЗДЗЮТ В дыхательные ПУТИ.При попытке досгичь этой ситуации один тип сухого порошка для использования в ингаляторах для сухого порошка может включать ЧаСГИЦЫ-НОСИТСЛИ, К КОТОрЬПИ ПрИЛИПШОТ МСЛКИС ЗКТИВНЬТС ЧЗСТИЦЬТ, пока ОНИ НЗХОДЯТСЯ В ингаляторием устройстве, но которые диспергируются с поверхностей частиц-носителей при ИНГЗЛЯЦИИ В ДЫХЗТСЛЬНЫС ПУТИ ДЛЯ ПОЛУЧСНИЯ мелкой суспензии. Частицы-носители часто явЛШОТСЯ КрУПНЬТМИ ЧЗСГИЦЗМИ, ШИСЮЩШИИ ДИЗметр более 90 мкм для получения хороших свойств текучести, как указано выше. Мелкие частрщы с диаметром менее 10 мкм могут осаждаться на стенках устройства подачи и имеют плохие характерисгши текучести и уноса, что ведет к плохой однородности дозы.Возросшая эффективность повторной дисПСрСИИ МСЛКИХ ЗКТИВНЫХ частиц ИЗ агломератов или с поверхностей частиц-носителей во время ингаляции расценивается как решающий этап в улучшении эффективности ингаляторов для сухого порошка.Известно, что важны свойства поверхносги частрщ-носителей. Форма и структура частицносителей должны быть такими, чтобы обеспе чить достаточную силу адгезии для удерживаНИЯ ЗКТИВНЬТХ ЧЗСТИЦ на ПОВСрХНОСТИ ЧЗСТИЦносителей во время получения сухого порошка и в устройстве подачи перед использованием, но эта сила адгезии должна быть достаточно низкой, чтобы обеспечить возможность дисперсии ЗКТИВНЬТХ частиц В ДЬТХЗТСЛЬНЬТХ ПУТЯХ.Для снижения силы адгезии между частицами-носителями И ЗКТИВНЬТМИ ЧЗСГИЦЗМИ, бЫЛО предложено добавлять тройной компонент. В частности, при использовании частиц-носителей лактозы и активных частиц сальбутамола, было предложено добавлять частицы стеарата магния или Аего 511 200 (торговое название Ве 3 п 55 а коллоидной двуокиси кремния) в количестве 1,5 мас.% от массы частиц-носителей к смеси лактозы-сальбутамола.Однако на основании этого предложения был сделан вывод, что хотя адгезия между частушами-носителями И ЗКТИВНЬТМИ частицами была снижена в результате присутствия частиц присадки, добавление частиц присадки было нежелательным.Целью изобретения является предоставление способа получения частиц-носителей и порошка для использования в ингаляторах для сухого порошка и получение частиц-носителей И порошка, который уменьшает указанные выше проблемы.Мы обнаружили, что в противоположность ИЗВССТНОМУ урОВЪПО ТСХНИКИ, ПрИСуТСТВИС часттщ присадки, которые прикреплены к поверхностям частиц-носителей для способствования ВЬТСВОООЖДСНИЪО ЗКТИВНЪТХ частиц С ЧЗСТИЦносителей, имеет преимущество при условии,ЧТО ЧЗСГИЦЬТ присадки добавляются В ТЗКОМ КОЛИЧССТВС, ЧТО ЗКТИВНЬТС ЧЗСТИЦЬТ не ОТДСЛЯЪОТСЯ от поверхностей частиц-носителей во время получения сухого порошка и в устройстве подачи перед использованием. Кроме того, мы обнаружили, что требуемое количество частиц присадки удивительно мало и добавление их большего количества не дает дополнительного прешиущества при ингаляции, но оно неблагоприятно повлияет на способность обрабатывать смесь. Требуемое количество частиц присадки варьирует в соответствии с составом частиц - в случае, когда частицы присадки представляют стеарат магния (материал, который может использоваться, но не является предпочтительным), мы обнаружили, количество 1,5 мас.% от общей массы порошка, является слишком большими и обусловливает преждевременное отделение активных частиц с частиц-носителей. Мы считаем, что такое же рассуждение относится к случают использования Аего 511 200.Настоящее изобретение предоставляет порошок для использования в ингаляторе для сухого порошка, причем порошок включает акТИВНЬТС ЧЗСТИЦЬТ И ЧЗСТИЦЬТ-НОСИТСЛИ ДЛЯ переноса активных частиц, причем порошок дополНИТСЛЬНО ВКШОЧЗСТ ПРИСЗДОЧНЬТЙ материал наповерхностях частиц-носителей, что способстВУСТ ВЫСВОбОЖДСНШО ЗКТИВНЫХ ЧЗСГИЦ С частицносителей при введентш ингалятора в действие(при ингаляции), причем порошок является таКИПИ, ЧТО ЗКТИВНЪТС ЧЗСГИЦЬТ не ПОДВСрЖСНЬТ ВЫсвобождению с частиц-носителей перед введением ингалятора в действие.Под "введением ингалятора в действие" подразумевается процесс, во время которого доза порошка удаляется из его положения покоя в ингаляторе, обычно проводящим ингаляцию пациентом. Этот этап шиеет место после того как порошок был загружен в ингалятор, готовый к использованию.В ЭТОМ описании МЫ ПрИВОДИМ МНОГО ПрИМСрОВ ПОрОШКОВ, ДЛЯ КОТОРЫХ КОЛИЧССГВО ПрИсадочного материала настолько мало, что акТИВНЫС ЧЗСГИЦЬТ не ПОДВСРЖСНЬТ ВЬТСВОООЖДСнию с частиц-носителей перед введением ингалятора в действие, но освобождаются во время использования ингалятора.ЖСЛЗТСЛЬНО ИСПЬТТЗТЬ, ПОДВСрЖСНЬТ ИЛИ НСТ ЗКТИВНЫС ЧЗСТИЦЬТ ВЫСВОбОЖДСНШО С частиц-носителей, причем тест может проводиться перед введением ингалятора в действие. Подходящий тест описан в конце этого описания; порошок, поствибрационная однородность которого, измеренная в виде процентного коэффициента вариации, после проведения описанного испытания составляет приблизительно менее 5%, может расцениваться как приемлемая. В примере изобретения, описанном ниже, коэффрщиент составляет приблизительно 2%, что отлично, тогда как в примере, также описанном ниже, в котором использован 1,5 мас.% стеарата магния, коэффициент составляет приблизительно 15%, что неприемлемо.Поверхность частицы-носителя обычно не является гладкой, а имеет выступы и трещины. Считается, что участок выступа или трещины является зоной высокой поверхностной энергии. АКТИВНЪТС частицы ПрСДПОЧТИГСЛЬНО ПрИТЯГИваются и наиболее прочно прилипают к этим участкам высокой энергии, обусловливая неравномерное и сниженное осаждение активных частиц на поверхности носителя. Если активная частица прилипает к участку высокой энергии,она подвергается воздействию большей силы сцепления, чем частица в участке более низкой энергии на частице-носителе и поэтому менее вероятно будет способна покинуть поверхность частицы-носителя ПрИ ВВСДСНИИ В ДСЙСТВИС ИНгалятора и быть диспергированиой в дЬ 1 хательных путях. Поэтому было бы большим преимуЩССТВОМ УМСНЬШИТЬ КОЛИЧССГВО ЭТИХ УЧЗСТКОВ ВЫСОКОЙ ЭНСрГИИ, ДОСТУПНЬТХ ДЛЯ ЗКТИВНЫХ часТИЦ.Присадочный материал притягивается и прилипает к участкам высокой энергтш на поверхности частрщ-носителей. При введении акТИВНЬТХ част ИЦ МНОГИС УЧЗСТКИ ВЬТСОКОЙ ЭНСрГИИ ЗЗНЯТЫ, И ПОЭТОМУ ЗКТИВНЬТС ЧЗСГИЦЬТ ЗЗНИМЗЮТучастки более низкой энергии на поверхности частиц-носителей. В результате это приводит к более легкому и более эффективному высвобоЖДСНШО ЗКТИВНЬТХ частиц В ПОТОКС ВОЗДУХЗ, СОЗдаваемом при ингаляции, обеспечивая таким образом ОСЗЭКДСНИС ЗКТИВНЬТХ ЧЗСТИЦ В ЛСГКИХ.Однако как указано выше, было установлено, что добавление большего количества, чем малое количество присадочного материала неблагоприятно влияет на способность обрабать 1 вать смесь во время промышленного производства.Благоприятным при этом является также то, что как можно меньше присадочного материала должно достигать легких при ингаляции порошка. Хотя наиболее благоприятным присадочнЬ 1 м материалом будет материал, безопаснЬ 1 й для вдыхания в легкие, тем не менее предпочтительно, чтобы только очень небольшая часть, если она будет, присадочного материала достигала легких, в частности, нижних отделов легких. Рассуждения, которые уместны при выборе присадочного материала и других характеристик порошка, отличаются от рассуждений при выборе третьего компонента, добавляемого В НОСИТСЛЬ И ЗКТИВНЬТЙ материал ПО НСКОТОрЫМ другим причинам, например, для улучшения ВСЗСЬТВЗНИЯ ЗКТИВНОГО материала В ЛСГКИХ, В этом случае, конечно, было бы благоприятным,чтобы как можно больше активного материала в порошке достигало легких.В настоящем случае, как указано выше,существует оптимальное количество присадочного материала, причем это количество будет зависеть от химического состава и других свойств присадочного материала. Однако считается, что для большинства присадок количество присадочного материала в порошке не должно быть более 10 мас.%, более предпочтительно не более 5 мас.%, предпочтительно не более 4 мас.%, а для большинства материалов должно быть не более 2 мас.%. или меньше от массы порошка. В определенных примерах, описанных ниже, количество составляет приблизительно 1 мас.%Преимущественно присадочньцй материал представляет собой материал против прилипания и будет иметь тенденцию уменьшить сцепЛСНИС МСЖДУ ЗКТИВНЬТМИ частицами И частицами-носителями.Преимущественно присадочньцй материал представляет собой антифрикционный агент(глянцеватель) и обеспечивает лучший поток порошка в ингаляторе для сухого порошка, что приведет к лучшей воспроизводимости дозы из ингалятора.Когда упоминается материал против прилипания (антиадгезив) или антифрикционный агент, ссылка делается для включения тех материалов, которые будут иметь тенденцию УМСНЬШИТЬ СЦСПЛСНИС МСЖДУ ЗКТИВНЬТМИ ЧЗСТИцами И частицами-носителями, ИЛИ КОТОРЬТСбудут иметь тенденцию к улучшению потока порошка в ингаляторе, даже при том, что они обычно могут не указываться как материал против прилипания или антифрикционный агент. Например, лейцин представляет собой материал против прилипания, как определено в настоящем описании, и в целом расценивается как материал ПРОТИВ прилт/Шания, НО ЛСЦИТИН ТЗКЖС представляет собой материал против прилгшания, как определено здесь, даже хотя он в целом не считается материалом против прилипания,потому что он будет иметь тенденцию к уменьШСНШО СЦСПЛСНИЯ МСЖДУ ЗКТИВНЬТМИ частт/Щами И частицами-носителями.ЧЗСТИЦЬТ-НОСИТСЛИ МОГУТ бЫТЬ СОСТЗВЛСНЪТ из любого фармаколотически инертного материала или комбинации материалов, которая приемлема для ингаляции. Предпочтительно,частрщы-носители составлены из одного или более кристаллических сахаров; частицыНОСИТСЛИ МОГУТ бЫТЬ СОСТЗВЛСНЬТ ИЗ ОДНОГО ИЛИ более сахарных спиртов или полиолов. ПредПОЧТИГСЛЬНО, ЧаСТИЦЫ-НОСИТСЛИ представляют частрщы лактозы.Предпочтительно, в целом все (мас.) часТИЦЬТ-НОСИТСЛИ ИМСЮТ диаметр, КОТОРЬТЙ НЗХОдится в диапазоне между 20 и 1000 мкм, более предпочтительно 50 и 1000 мкм. Предпочтительно, диаметр в целом всех (мас.) частицносителей меньше чем 355 мкм и находится в диапазоне между 20 и 250 мкм. Предпочтительно, по крайней мере, 90 мас.% частиц-носителей имеют диаметр от 60 мкм до 180 мкм. Относительно большой диаметр частиц-носителей улучшает возможность для других меньших ЧасПЩ стать прикрепленными к поверхностям частгщ-носителей и обеспечить хорошие характеристики текучести и уноса и улучшенное вЬ 1 СВОбОЖДСНИС ЗКТИВНЬТХ частиц В ДЫХЗТСЛЬНЫС ПУТИ ДЛЯ УВСЛИЧСНИЯ ОСЗЭКДСНИЯ ЗКТИВНЬТХ частиц в нижних отделах легких.БУДСТ ПОНЯТНО, ЧТО ВО ВССМ ОПИСЗНРШ ИМСнуемый диаметр частиц представляет собой аэродинамический диаметр частиц.Предпочтительно, присадочный материал состоит из физиологически приемлемого материала. Как уже указывалось, предпочтительно,чтобы только небольшие количества присадочного материала достигали нижних отделов легКИХ, И ТЗКЖС ОЧСНЬ ПрСДПОЧТИТСЛЬНО, ЧТОбЫ присадочный материал был материалом, которЬ 1 й может безопасно вдыхаться в нижние отделы легких, где он может всасываться в поток крови. Особенно важно, чтобы присадочньш материал был в форме частиц.Присадочный материал может включать комбинацию из одного или более материалов.Следует понимать, что химический состав присадочного материала особенно важен.Предпочтительно, присадочный материал представляет собой естественно встречающеесяВСЩССТВО ЯСИВОТНОГО ИЛИ растительного ПРОИСхождения.Предпочтительно, присадочный материал включает одно или более соединений, вЬ 1 бранНЫХ ИЗ аминокислот И ИХ ПРОИЗВОДНЬТХ И ПСПТИдов и полипептидов, имеющих молекулярную массу от 0,25 до 1000 кДа, и их производных. АМИНОКИСЛОТЫ, ПСПГИДЬТ ИЛИ ПОЛИПСПТИДЬТ И ИХ производные являются и физиологически приСМЛСМЬТМИ И ДЗЮТ ПрИСМЛСМОС ВЬТСВОООЖДСНИС ЗКТИВНЬТХ частиц ПрИ ИНГЗЛЯЦИИ.Особенно предпочтительно для присадочного материала включать аминокислоту. Было установлено, что, присутствуя в небольших количествах в порошках в качестве присадочного материала, аминокислоты дают высоко вдыхаемую фракцию активных материалов с низким разделением порошка, а также с очень низким переносом аминокислот в нижние отделы легких. Относительно лейцина, предпочтительной аминокислоты, установлено, что, например, при средней дозе порошка только около 10 мкг лейцина ДОСТИГНСТ НИЖНИХ ОТДСЛОВ ЛСГКИХ. ПрисадочнЬ 1 й материал может включать одну или более из следующих аминокислот: лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, фенилаланин. Присадка может быть солью или производным аминокислоты, например, аспартамом или ацесульфамом К. Предпочтительно, частицы присадки состоят в основном из лейцина, преимущественно, Ь-Лейцина. Как указано выше, было установлено, что лейцин дает особенно эффекТИВНОС ВЬТСВОООЖДСНИС ЗКТИВНЬТХ частиц ПрИ ИНГЗЛЯЦРШ. ХОТЯ В экспериментах, ОПИСЗННЬТХ ниже, используется Ь-форма аминокислот, В- и ВЬ-формы могут также использоваться.Присадочный материал может включать одно или более водорастворимых веществ. Это способствует всасыванию вещества организмом,если присадка достигает нижних отделов легких. Присадочный материал может включать биполярные ионы, которые могут состоять из цвиттер-ионов.Альтернативно, присадочный материал может включать частицы фосфолипида или его производного. Было установлено, что лецитин является хорошим материалом для присадочного материала.Присадочный материал может включать или состоять из одного или более поверхностно активных материалов, в частности материалов,КОТОрЫС ЯВЛШОТСЯ ПОВСрХНОСГНО активными В ТВСрДОМ СОСТОЯНИИ, КОТОрЫС МОГУТ бЫТЬ ВОДОрастворимыми, например лецитин, в частности лецитин сои, или в основном не растворимыми в воде, например жирные кислоты в твердом состоянии, такие как лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как эфиры и соли). Особыми примерами таких материалов являются: стеарат магния; натрий стеарил фумарат; натрий стеа 000352рил лактилат; фосфатидилхолины, фосфатиДИЛГЛИЦСРИНЬТ И ДруГИС ПРИМСрЬТ ССГССГВСННЬТХ и синтетических легочных сурфактантов; липосомальные композиции; лауриновая кислота и ее соли, например натрий лаурил сульфат, магний лаурил сульфат; триглицериды, такие как Вупзап 118 и Сштпа НК; и эфиры сахаров в целом.Другие возможные присадочные материаЛЫ ВКШОЧЗЮТ ТЗЛЬК, ДВУОКИСЬ титана, ДВУОКИСЬ ЗШОМИНИЯ, ДВУОКИСЬ КрСМШШ И крахмал.Как указано выше, наиболее важно, чтобы присадочный материал добавлялся в небольшом количестве. Например, стеарат магния является ВЫСОКО ПОВСрХНОСТНО ЗКТИВНЬТМ И ПОЭТОМУ ДОЛжен добавляться особенно в небольших количествах; с другой стороны, фосфатидилхолины и фосфатидилгпицерины являются менее активными и могут с пользой добавляться в больших количествах; относительно лейцина, который является еще менее активным, добавление 2 мас.% лейцина от массы порошка дает хорошие результаты в отношении вдыхаемой фракции активных частиц, низкого разделения и небольшого количество лейцина, достигающего нижних отделов легких; добавление большего количества не улучшает показатели и, в частности,существенно не улучшает вдыхаемую фракцию и поэтому даже при наличии 6% лейцина достигается приемлемый результат, что не является ПРСДПОЧТИТСЛЬНЬТМ, ПОСКОЛЬКУ ЭТО ПрИВОДИТ В результате к увеличению количества присадочного материала, попадающего в организм и неблагоприятно влияющего на свойства переработки смеси.Присадочный материал часто добавляется в форме частиц, но он может добавляться в жидкой или твердой форме, и для некоторых материалов, особенно когда может быть не легко сформировать частрщы материала и/или когда частицы должны быть особенно мелкими,может быть предпочтительным добавлять материал в жидкой форме, например, в виде суспензии или раствора. Однако даже тогда присадочный материал конечного порошка может быть в форме частиц. Однако альтернативной возможностью, которая находится в пределах диапазона изобретения, является использование присадочного материала, который остается жидким ДЗЖС В КОНСЧНОМ материале В ОСНОВНОМ В ВИДС частгщ, который еще может описываться какВ НСКОТОРЬТХ СЛУЧЗЯХ УЛУЧШСННЬТС КЛИНИческие результаты будут получены, если присадочный материал не находится в форме частиц. В частности, менее вероятно, что присадочный материал ПОКИНСТ ПОВСрХНОСГ Ь ЧЗСТИЦносителей и будет перенесен в нижние отделы ЛСГКИХ.Когда присадочный материал конечного порошка представлен в форме частиц, существенное значение может иметь природа частиц.