Способ получения стрептограминов и производные стрептограминов

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТРЕПТОГРАМИНОВ И ПРОИЗВОДНЬПЕ СТРЕПТОГРАМИНОВ ПрИОрИТеТНЫеДаННЫеДанное изобретение относится к новому способу получения стрептотраминов общейрадикал К, означает труппу метил или этил, радикал К 2 означает атом водорода, и Х и У образуют вместе оксорадикал; илиК, означает радикал этил, К 2 и Х означают атом водорода, и У представляет атом водорода или гидроксирадикал; илиК, представляет радикал этил, К; представляет гидроксирадикал, и Х и У образуют вместе оксорадикал,исходя из производного синергистина общейСтрептотрамины представляют собой известный класс соединений, содержащий компонентьт труппы В [к которой принадлежат продуктьт общей формулы (1)], которые в сочетании с компонентами труппы А создают синергизм антимшсробного действия.Соединение общей формулы (1), в которой К, означает этил, и К; означает водород, известно под названием пристинамицин 1 В. Соединение общей формулы (1), в которой К, означает метил и К; означает водород, известно под названием вернамицин В дельта. Соединение общей формулы (11), в которой К, означает этил и К 2 означает водород, известно под названием пристинамицин 1 А. Соединение общей формулы(11), в которой К, означает метил, и К 2 означает водород, известно под названием пристинамицин 1 С или вернамицин В гамма. Соединение общей формулы (П), в которой К, означает этил,и К 2 означает гидрокси, известно под названием пристинамицин П).В документе Згтертодтапппе а 15 Моае 15 у 5[еще Гит деп Кайопештапзротт 111 тс 11 МешЬтапет 1,Вшзетгайоп иит Ет 1 ат 13 ит 13 без Вокготтадез 1 ет Машешайвей-Манит 55 ет 15 с 11 ай 11 с 11 ет 1 Расппаг 1 ет Сеот-Аидизт Пшуетзпаг 211 Сошпеп, Сошпеп 1979, (Стрептотраминьт в качестве модельных систем для транспортировки катионов через мембраны), опубликованном в Журнале АттЫогсз 111, 521 (1975) и в документе Апйыойсз оГ[Не Итшашустп ГашПу, 1 п 111 Ьпот ш 111 с 11 сошаш зупетдтзйс сошропешз, С.Сос 1[о, М 1 стоЫо 1 о 31 са 1 Кехчешз, 154-98 (1979) описаны компоненты трупп А и В стрептотраминов. АвторамиОбщие методы деметилирования известны в литературе, например, методы, описанньте в Те[.1 е., 18, 1567 (1977); 1. Отд. С 11 еш., 49, 2795(1984); 1. С. 5. СЬеш. Сошпъ, 905 (1989), Тег.Ьегь, 33, 6991 (1992), однако эти методы не пригодны для таких нестойких соединений, как стрептотрамины либо потому, что реакция не происходила, либо потому, что условия работьт приводили к разложению этих соединений. Другие методы использовали токсичные реактивы, не полностью удаляемые из конечного продукта, что неприемлемо с фармацевтической точки зрения.Заявитель обнаружил, что стрептотрамины общей формулы (1) могут быть получены деметилированием соответствующего производного общей формулы (11) путем обработки периодатом в уксуснокислой среде, с последующей обработкой в воднокислой среде или обработкой атентом, способным поглощать формальдегид ин ситу.Используемьтм периодатом преимущественно является периодат тетра-Ы-бутиламмония или щелочной периодат (периодат натрия). Реакцию осуществляют в таком растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан,хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан), сложный эфир (например, этилацетат), нитрил (например,ацетонитрил) или в тетрагидрофуране, Ы-метилпирролидоне, или в случае необходимости в смеси этих растворителей, в присутствии или при отсутствии этиленгликоля. Реакцию осуществляют при температуре между 20 и 40 С.Последующая обработка представляет собой гидролиз в водной среде, высвобождающей формальдегид. Можно проводить обработку полученного продукта в однородной водной среде, к которой добавлена сильная кислота,или непосредственно в кислой или некислой двухфазной среде; в частности, можно работать в смеси дихлорметан/вода. В этом случае рН водной среды будет преимущественно слабокислым; само собой разумеется, что кислотность среды может поддерживаться добавлением как сильной, так и слабой кислоты.Используемые кислоты можно выбирать,например, среди ТрИфТОруКСуСНОЙ КИСЛОТЫ,серной кислоты, соляной кислоты, метансульфокислоты, паратолуолсульфокислоты или муравьиной кислоты. Обработку в кислой среде осуществляют при температуре между 0 и 40 С.Когда осуществляют последующую обрабОТКу, МОЯШО ТЗКЭКС ВВОДИТЬ ДОПОЛНИТСЛЬНО агент, способный связывать формальдегид; это вещество выбирают преимущественно среди гидроксиламина, бисульфита (например, бисульфита натрия), или перекиси водорода в водной среде. Операцию осуществляют прешиущественно в двухфазной среде при температуре между 0 и 40 С, при рН между 1 и 7.Полученные таким способом соединения общей формулы (1) можно очищать, в случае необходимости, обычными методами, такими как кристаллизация, осаждение, флешхроматография или ВЖЭХ.Соединения общей формулы (1), в которой 121 означает радикал этил, К; и Х представляют атом водорода, и У представляет атом водорода или гидроксирадикал, являются новыми продуктами класса стрептограминов.Следующие примеры, данные без ограничения, иллюстрируют способ по изобретению.Пример 1. В трехгорлую колбу помещают 540 г сырого пристинамгщина 1 [пристинамицин 1 А 72,2% (433 г), пристинамт/Щин 1 В 4,2% (25 г),пристинамицин 1 С 2,67% (16 г), пристинамицин 1,3 3,17% (19 г)], растворенного в смеси из 1460 см 3 дихлорметана, 500 см 3 уксусной кислоты и 40 см 3 этиленгликоля. Добавляют 97,5 г периодата тетра-М-бутиламмония, поддерживая температуру при 30 С. После 3 ч перемешивания при 30 С реакцию прекращают добавлением при перемешивании 2000 см 3 деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу снова промывают 2000 см 3 деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу концентрируют до объема 800 см 3. Добавляют к концентрату 1000 смз метилэтилкетона и концентрируют смесь при пониженном давлении (1,5 кПа) до обьема 1300 смз. Добавляют метилэтилкетон до общего объема 2400 смз и охлаждают смесь до 0 С. Твердый осадок фильтруют, промывают 3 раза 250 смз метилэтилкетона, затем сушат при 40 С при пониженном давлении (1,5 кПа). Получают 441 г белого твердого вещества, которое растворяют в 8800 см 3 0,25 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 1 ч, затем эстрагируют при помощи 3500 смз дихлорметана, доводя рН водной фазы до 4 посредством 30%-ной щелочи натрия. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 3500 см 3 воды, потом концентрируют досуха при пониженном ДЗВЛСНИИ(50 кПа при 30 С) до объема приблизительно 1100 смз. В этот раствор добавляют 2200 смз этанола и продолжают выпаривание при пониженном давлении до 1800 см 3. После этого до 000350бавляют 3500 смз этанола. Полученные кристаллы фильтруют при 10 С, затем споласкивают 3 раза 330 смз холодного этанола, потом сушат при 40 С при пониженном давлении (1,5 кПа). Получают 360 г пристршамрщина 1 В в форме белых кристаллов, с чистотой 80,7% или содержащих 290,4 г пристинамицина 1 В.Кроме того, были получены 1,1% вернамт/Щина В дельта т.е. выход конверсии составляет 41,2%, и 2% пристинамицина общей формулЬ 1 (1), в которой 121 представляет этил, и 122 представляет гидрокси, т.е. выход конверсии составляет 63% (анализ ВЭЖХ).Пример 2. В трехгорлую колбу помещают 20 г пристинамицина 1 [пристинамицин 1 А 76,5%(15,3 г), пристинамицин 13 7% (1,4 г)], растворенного в смеси из 28 см 3 1,2-дихлор-этана, 70 смз уксусной кислоты и 2 см 3 этиленгликоля. Добавляют 4,9 г периодата натрия, поддерживая температуру при 25 С. После 6 ч перемешивания реакцию прекращают добавлением при перемешивании 100 смз деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу снова промывают 50 смз деминерализованной воды. Водную фазу декантируют и органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердое вещество поглощают в 400 смз метилизобутилкетона и экстрагируют продукт 2 раза с помощью 320 смз, затем 80 см 3 0,2 н. серной кислоты. Водные фазы соединяют, затем экстрагируют 400 см 3 дихлорметана. Органическую фазу декантируют, концентрируют досуха при пониженном давлении(30 кПа) при 30 С, затем сушат при пониженном давлении (150 Па) при 40 С и получают 12,5 г белого твердого вещества, содержащего 72% (9 г) пристинамицина 13 и 5,6% (0,7 г) пристинамицина 1 А. Выход конверсии 84,9%.Пример 3. В трехгорлую колбу помещают 540 г сырого пристинамицина 1 (пристинамицин 1 А 433 г, пристинамт/Щин 13 25 г, пристинамицин 1 С 16 г, пристинамицин 10 19 г), растворенного в смеси из 1460 см 3 дихлорметана, 500 см 3 уксусной кислоты и 40 см 3 этиленгликоля. Добавляют 97,5 г периодата тетра-М-бутил-аммония, поддерживая температуру при 30 С. После 3 ч перемешивания при 30 С реакцию прекращают добавлением при перемешивании 2000 см 3 деминерализованной воды, содержащей 34,7 г хлоргидрата гидроксиламина. Водную фазу декантируют, затем отделяют. Органическую фазу промывают 2000 см 3 воды. После декантации и отделения органическую фазу концентрируют до консистенции меда. Наливают в этот концентрат 2500 смз этилацетата, затем концентрируют до конечного объема 1300 см 3. Фильтруют суспензию при 5 С. Кристаллы промывают 3 раза с помощью 400 смз свежего этилацетата и сушат при 40 С при остаточном давлении 1500 Па. Получают 331 г белого вещества с концентрацией 91% пристинамицина 1 В.Пример 4. В трехгорлую колбу помещают 180 г сырого пристинамицина 1 (содержащего 111.1 г пристинамицина 1 А и 35,6 г пристинамицина 1 В), растворенного в смеси из 444 см 3 дихлорметана, 128 см 3 уксусной кислоты и 10 см 3 этиленгликоля. Добавляют 25,9 г периодата тетра-Ы-бутиламмония. После четырех часов перемешивания при 32 С реакцию прекращают добавлением при перемешивании 1100 см 3 городской воды. Две фазы декантируют и отделяют. Органическую фазу снова промывают подряд 4 раза, каждый раз с помощью 1400 смз городской воды. Величину рН этих четырех промывок доводят до низкого значения с помощью 5 мл нормальной соляной кислоты, чтобы обЛСГЧИТЬ ДСКЗНТЗЦИИ. ЭТИ ЧСТЫрС ПрОМЫВКИ, ДСкантации и разделения осуществляют при 35 С. Органическую фазу концентрируют приблизительно в два раза. К этому концентрату приливают постепенно 600 см 3 этилацетата, начинаякристаллизацию после добавления приблизительно третьей части. После добавления продолжают подачу этилацетата с параллельной отгонкой таким образом, чтобы сохранить постоянный объем в колбе, т.е. приблизительно 600 смз. После отгонки с постоянным объемом приблизительно 800 см 3 суспензию охлаждают до 0 С и фильтруют. Остаток на фильтре промывают два раза 125 см 3 этилацетата при 0 С и сушат при пониженном давлении (1,5 кПа) при 40 С до постоянного веса. Получают 120 г светло-бежевого вещества, содержащего 110 г пристинамицина 1 В.1. Способ получения стрептотраминов обЩей формулыв которой радикал Е, означает метил или этил,радикал Е; означает атом водорода и Х и У образуют вместе оксорадикал, илиК, означает этил, 112 и Х означают атом водорода и У означает атом водорода или гидроксирадикал, илиК, означает этил, В; означает гидроксирадикал и Х и У образуют вместе оксорадикал,отличающийся тем, что деметилируют производное стрептотрамина общей формулыв которой радикалы 121, 122, Х и У определены выше, обработкой периодатом, выбранным из периодата тетра-Ы-бутиламмония или щелочного периодата, в уксусной среде, с последующим гидролизом в водной среде, либо в однородной среде, к которой добавлена сильная кислота,либо в двухфазной кислой или некислой среде.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной периодат представляет собой периодат натрия.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют агент, способный поглощать формальдегид ин ситу, выбираемый из гидроксиламина, бисульфита или перекиси водорода, вв которой Е, означает радикал этил, 122 и Х представляют атом водорода и У представляет атом водорода или гидроксирадикал.