Способ снижения уровня липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови млекопитающих

1 Изобретение относится к области лечения удара, болезни периферических сосудов и рестеноза, более конкретно к способу снижения уровня липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови млекопитающих. Известны производные ацетилсульфаминовой кислоты, обладающие способностью воздействия на уровень холестерина в плазме за счет снижения в плазме уровня комплекса холестерина с липопротеином низкой плотности и/или повышения в плазме уровня комплекса холестерина с липопротеином высокой плотности (см. заявку WO 94/26702, кл. С 07 С 307/02,А 61 К 31/18, 24.11.1994 г.). Задачей изобретения является разработка высокоэффективного способа снижения липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови млекопитающих. Липопротеин (а) представляет собой комплекс липопротеинов низкой плотности и гидрофильного гликопротеина, который называют аполипопротеином (а). Главным протеином в липопротеинах низкой плотности является аполипопротеин В-100, и аполипопротеин (а) присоединен к входящему в состав липопротеинов низкой плотности аполипопротеину В с помощью дисульфидной связи. Липопротеины низкой плотности представляют собой главную транспортную систему для холестерина в плазме крови человека. Физиологическая функция липопротеина (а) неизвестна. Аполипопротеин (а) отличается по строению от других аполипопротеинов, но у него есть много общего с другим протеином плазмы,который называется плазминоген. В структуру плазминогена входят пять повторяющихся один за другим гомологичных доменов, которые называют кринглами или баранками (кринглы IV); они представляют собой похожие на крендели структуры, стабилизированные тремя дисульфидными мостиками, соединяющими внутренние участки пептидной цепи, а завершает эту последовательность домен с протеазной активностью. Тороидальные структуры идентифицированы в различных других протеинах, например в протромбине, в тканевом активаторе плазминогена, в урокиназе и в факторе свертывания крови XII (Utermann, Science, 1989; 246: 904-910). В аполипопротеине (а) нет кринглов,подобных кринглам I, II и III плазминогена, но в его состав входит несколько копий доменов,аналогичных четвертому кринглу плазминогена,и единственная копия домена, аналогичная пятому кринглу плазминогена (крингл-5). В состав аполипопротеина (а) также входит домен с протеазной активностью. Липопротеин (а) был впервые идентифицирован Бергом в 1963 г. (Berg, Acta Pathol.Microbiol. Scan., 1963; 59:369) по его антигенным свойствам, ассоциированным с фракцией липопротеинов низкой плотности в плазме некоторых людей. Уровень липопротеина (а) в плазме 2 крови различных людей изменяется от менее 2 мг/дл до величины, превышающей 200 мг/дл. Повышенные уровни липопротеина (а) в плазме рассматриваются как факторы риска для атеросклероза независимо от того, относится ли это к одному липопротеину (а) или в связи с повышенными уровнями липопротеинов низкой плотности (Kostner и др., Circulation, 1989; 80(5): 1313-1319, в этой работе цитируются данные более ранних исследований). Концентрация липопротеина (а) в плазме и размер аполипопротеина (а) определяются генетическими факторами (Gavish и др., J. Clin. Invest., 1989; 84: 2021-2027). Обнаружение гомологичности аполипопротеина (а) и плазминогена стимулировало дальнейшие исследования, в том числе и относительно роли, которую играет аполипопротеин (a). Hajjar и др., Nature, 1989; 339: 303-305,рассматривали проблему подобия входящего в состав липопротеина (а) аполипопротеина (а) и плазминогена, а также исследовали эффект, который может оказывать липопротеин (а) на взаимодействие плазминогена с клетками эндотелия, и показали, что липопротеин (а) конкурирует с плазминогеном при связывании с предназначенными для него сайтами и, вероятно, он может ингибировать активацию плазминогена на поверхности клеток эндотелия тканевым активатором плазминогена. Похоже на то, что повышенные уровни липопротеина (а) могут замедлять и ингибировать фибринолиз на поверхности клеток, взаимодействуя таким образом с фибринолитической системой. По данным цитированной выше работы Костнера и др., группе участвующих в эксперименте пациентов вводили такие ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3 метилглутарил-кофермента А, как симвастатин и ловастатин, а также другие известные средства для снижения уровня холестерина, после этого отбирали образцы плазмы и исследовали их. Большая часть тестированных агентов не снижала уровни липопротеина (а), более того, в некоторых случаях проявлялся эффект повышения уровней липопротеина (а), что можно объяснить стимуляцией синтеза липопротеина (а). Авторы работы выявили всего лишь два агента,а именно неомицин и ниацин, которые снижали как уровень липопротеинов низкой плотности,так и уровень липопротеина (а). Однако снижение уровня липопротеина (а) этими агентами носит ограниченный характер, и поэтому, а также вследствие побочных токсических эффектов, они не могут в настоящее время рассматриваться как возможные терапевтические средства. Таким образом, вышеупомянутая задача изобретения требует решения. Поставленная задача решается предлагаемым способом снижения уровня липопротеина(а) в сыворотке или в плазме крови млекопитающих, который заключается в том, что в организм млекопитающих вводят эффективное для снижения уровня липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови количество соединения формулы где R1 и R2 означают фенил, незамещенный или замещенный 1-5 линейными или разветвленными алкильными группами с числом атомов углерода от одного до шести,или его фармацевтически приемлемой соли. В предлагаемом способе предпочтительно используют соединение вышеприведенной формулы (I), где R1 означает фенильную или 2,6-дизамещенную фенильную группу и R2 означает фенильную или 2,6-дизамещенную фенильную группу, или R1 и R2 каждый означают фенильную группу дизамещенную в положениях 2,6, или R1 означает 2,6-дизамещенную фенильную группу, а R2 означает 2,4,6 тризамещенную фенильную группу, или R1 означает 2,6-бис(1-метилэтил)фенильную группу,а R2 означает 2,6-бис(1-метилэтил)фенильную группу или 2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенильную группу. В частности, предпочитается применение 2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир [2,4,6 трис(1-метилэтил)фенил]ацетилсульфаминовой кислоты. В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) можно назвать,например, соли щелочных металлов. Способность соединений формулы (I) снижать уровень липопротеина (а) представлена в приведенной ниже таблице. Эксперимент проводят следующим образом: девять самцов обезьян (Масаса fascicularis, весом 4-5 кг) со 1 147 17,1 4 держат на диете из стандартного корма для обезьян, в состав которого входит менее 5% жира и лишь следовое количество холестерина. Животные имеют доступ к корму каждый день от 9 часов утра до 2 часов пополудни. У этих животных в крови циркулирует примерно равное количество холестерина в липопротеинах высокой плотности (47%) и в липопротеинах низкой плотности (51%); у них также отмечается пониженное содержание триглицеридов по сравнению с людьми (примерно 50 мг/дл). У анестезированных и зафиксированных животных пять раз в неделю отбирают образцы крови,и после этого они начинают получать каждый день перед едой в течение трех недель дозы в 30 мг/кг 2,6-бис(1-метилэтил)фенилового эфира 2,4,6-трис-(1-метилэтил)фенил]ацетил]сульфаминовой кислоты (далее его называют просто соединение). Соединение вводят в состав овсяного печенья с кремом (Литтл Дебби Снек Кэйкс, МакКи Фудз, Колледждэйл, Теннесси). Каждое животное получает также утренний напиток, приготовленный из порошка (Крафт Дженерал Фудз, Инк., Уайт Плэйнз, Нью-Йорк),и дополнительную порцию кремовой начинки. Чаще всего, животные съедают обработанный лекарством корм сразу, так как они оставались без корма в течение ночи, и они не получают дневной рацион до тех пор, пока не съедят обработанный корм. Усредненные значения уровня холестерина в плазме (верхний ряд) и липопротеина (а) (нижний ряд) показаны ниже (все значения в мг/дл). Лекарство вводят в течение шестой, седьмой и восьмой недели, и соответствующие этому значения в таблице выделены. Средние базовые значения уровня холестерина и липопротеина (а) равны, соответственно, 154 и 16,6 мг/дл. Исходя из этих значений, процентное снижение уровня холестерина и липопротеина (а) составляет, соответственно,28 и 31%. Важно отметить, что снижение уровня холестерина и липопротеина (а) проявлялось у каждого животного, то есть отсутствие отклика на соединение не отмечено ни у одного из животных. Снижение общего уровня холестерина происходит, в первую очередь, за счет снижения уровня холестерина в липопротеинах низкой плотности. В соответствии с этим соединения формулы (I) могут использоваться в фармацевтических композициях для лечения удара, болезни периферических сосудов и рестеноза. В терапевтических целях в качестве активных веществ для лечения удара, заболеваний периферических сосудов и рестеноза соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли вводят пациенту в дозах от 250 до 3000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека с весом тела около 70 кг это составляет от 5 до 40 мг на кг веса тела в сутки. Хотя, конечно, возможно и применение специальных дозировок, определяемых состоянием пациента,тяжестью излечиваемого недуга и активностью используемого соединения. Определение оптимальных дозировок для каждой конкретной ситуации относится к компетенции специалиста в этой области. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ снижения уровня липопротеина млекопитающих вводят эффективное для снижения уровня липопротеина (а) в сыворотке или в плазме крови количество соединения формулы где R1 и R2 означают фенил, незамещенный или замещенный 1-5 линейными или разветвленными алкильными группами с числом атомов углерода от одного до шести,или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (I), где R1 означает фенильную или 2,6-дизамещенную фенильную группу и R2 означает фенильную илиR2 каждый означают фенильную группу, дизамещенную в положениях 2,6, или R1 означает 2,6-дизамещенную фенильную группу, а R2 означает 2,4,6-тризамещенную фенильную группу, или R1 означает 2,6-бис(1-метилэтил)фенильную группу, а R2 означает 2,6-бис(1 метилэтил)фенильную группу или 2,4,6-трис-(1 метилэтил)фенильную группу. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 2,6-бис(1-метилэтил)-фениловый эфир