Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления

1 Известно лечение больных, относящихся к группе риска развития ишемических синдромов,с помощью определенных доз ингибитора ГМГКоА-редуктазы(ГМГ=3-гидрокси-3-метилглутарил, КоА= кофермент А) с целью понижения общего холестерина (X) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Это делается для восстановления активности, обусловленной эндогенным сосудистым эндотелием, включающей, но не ограничивающейся указанным, сосудорасширяющие ответные реакции, модулирующие сосудистый тонус и кровоток, свойства, препятствующие отложению холестерина на стенке кровеносного сосуда, и антикоагуляцию тромбоцитов (опубликованная международная заявкаWO 95/13063). Как следует из опытов на моделях животных, соединения, ингибирующие фермент ацилкофермент А: холестерин-ацилтрансферазу(АКоА ХАТ), будут эффективными средствами против атеросклероза (Curr. Med. Chem., 1994; 1:204-225). Твердо установлено, что, когда большая часть холестерина в плазме переносится содержащими аполипопротеид В липопротеидами, такими как ЛПНП, (ЛПНП-Х), и липопротеидами очень низкой плотности (ЛПОНПХ), риск заболевания коронарной артерии человека возрастает (Circulation. 1990; 81: 17211733). Напротив, высокие уровни холестерина,содержащиеся в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП-Х), защищают от заболевания коронарной артерии (Am. J. Med., 1977; 62: 707714). Таким образом, лекарство, которое понижает уровень атерогенного ЛПНП-Х и ЛПОНПХ и повышает уровень защитного ЛПВП-Х, будет создавать меньший атерогенный липопротеидный профиль и в результате способствовать благоприятному влиянию на атеросклеротическое заболевание и его осложнения. Этот благоприятный эффект был продемонстрирован у человека в Центре Изучения Сердца в Хельсинки с регулятором липидов гемфиброзилом, который понижал ЛПНП-Х, повышал ЛПВП-Х и уменьшал частоту заболеваний коронарной артерии (N. Engl. J. Med., 1987; 317 : 1237-1245). Краткое описание изобретения Заявитель показал, что комбинация ингибитора АКоА ХАТ и ингибитора ГМГ-КоАредуктазы при введении с пищевым жировым рационом приводит к большему понижению содержащих апо-В липопротеидов, чем при введении какого-нибудь одного ингибитора, и что может быть достигнута нормализация липопротеидного профиля плазмы. Это означает, что комбинационное лечение приводит к липопротеидному профилю плазмы, связанному с уменьшенным риском заболевания коронарной артерии. Было также показано, что комбинация ингибиторов АКоА ХАТ и ГМГ-КоА-редуктазы уменьшает обогащение сложными эфирами холестерина (ЭХ) ранее существующих атеро 000514 2 склеротических поражений до такой же степени,что и один ингибитор ГВП-КоА-редуктазы, однако гистологический характер атеросклеротических поражений менее сложный. Это означает, что эти поражения с меньшей вероятностью могут вызвать инфаркт миокарда. Подробное описание изобретения Способ, заявленный в соответствии с данным изобретением, включает введение пациенту, относящемуся к группе риска развития атеросклероза, или пациенту, у которого заболевание диагностировалось с помощью ингибитора АКоА ХАТ и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы,которые восстанавливают активность, обусловленную эндогенным сосудистым эндотелием,включающую улучшение нормальной способности эндотелия к дилатации, фармацевтической композиции, содержащей ингибитор АКоАХАТ и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Этот способ может быть использован для индуцирования расширения кровеносных сосудов с целью модуляции сосудистого тонуса и кровотока. Другие улучшения активности, обусловленной сосудистым эндотелием, включают ослабление свойств, вызывающих отложение холестерина на стенках кровеносных сосудов, и уменьшение коагуляции тромбоцитов. К подходящим субъектам для применения способа по данному изобретению относятся те люди, у которых явно проявляются симптомы атеросклероза, и те, которые подвержены риску развития различных острых ишемических синдромов,включая людей с высоким кровяным давлением,диабетом или гиперлипидемией и тех, кто курит. Различные острые ишемические синдромы, которые могут подлежать терапии с применением способа по настоящему изобретению,включают: стенокардию, заболевание коронарной артерии, гипертонию, инсульты, преходящие нарушения мозгового кровообращения,хроническое обструктивное заболевание легких,хроническое гипоксическое заболевание легких,легочную гипертензию, почечную гипертонию,хроническое почечное заболевание, осложнения микрососудистой системы при диабете и осложнения, связанные с закупоркой сосудов при серповидноклеточной анемии. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы для применения в соответствии с предложенным способом может быть выбран из аторвастатина,ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина и ривастатина; предпочтительны аторвастатин, ловастатин или симвастатин; наиболее предпочтителен аторвастатин. Известно, что ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы действуют как антигиперхолестеринемические средства. Они уменьшают биосинтез холестерина печени, ингибируя ГМГКоА-редуктазу, которая катализирует начальную, лимитирующую скорость стадию биосинтеза холестерина, превращение гидроксиме 3 тилглутарата в мевалонат. Известные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы включают аторвастатин, МЕВАКОР (ловастатин), ЗОКОР (симвастатин), ПРАВАХОЛ (правастатин), ЛЕСКОЛ Дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы,предназначенные для использования согласно данному изобретению, составляют примерно от 5 до 80 мг в день, предпочтительно их дают в виде разовой или дробной дозы. Предпочтительно, больному во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы назначают разумную, понижающую содержание липидов диету. Понижающая содержание липидов терапия с помощью ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы нормализует сосудистую функцию у больных с гиперхолестеринемией и/или с заболеванием коронарной артерии без необходимого условия значительной регрессии атеросклеротических поражений. Коронарное капиллярное кровообращение, которое обнаруживает ослабленные,обусловленные эндотелием расширяющие реакции при наличии гиперхолестеринемии и атеро 000514 4 склеротического заболевания, но обычно без атеромы, заметно улучшается, демонстрируя способность понижающей липиды терапии сдерживать развитие и/или стимулировать регрессию атеросклероза в эпикардиальных артериях у людей. Аторвастатин описывается в патенте США 5,273,995. Родственные соединения описываются в патенте США 4,681,893. Ловастатин и родственные соединения описываются в патенте США 4,231,938; симвастатин и родственные соединения представлены в патенте США 4,450,171 и патенте США 4,346,227; правастатин и родственные соединения представлены в патенте США 4,346,227, флувастатин и родственные соединения описываются в патенте США 4,739,073; ривастатин и родственные соединения представлены в патентах США 5,177,080 и 5,006,530. Соединения, которые эффективно ингибируют фермент ацил-кофермент А: холестеринацилтрансферазу (АКоА ХАТ), предотвращают всасывание из кишечника поступившего с рационом холестерина в кровоток или обратное всасывание холестерина, который был ранее выделен в кишечник в результате метаболических процессов. Соединения, ингибирующие АКоА ХАТ, обеспечивают лечение гиперхолестеринемии и атеросклероза. Такие соединения включают, например, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль,где Х и Y выбираются из кислорода, серы и(CR'R")n, где n означает целое число от 1 до 4 иR' и R" по отдельности означают водород, алкил, алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу,ацилоксигруппу, циклоалкил, фенил, который может быть замещенным, или R' и R" вместе образуют спироциклоалкил или остаток, содержащий карбонил, с условием, что, по крайней мере, один из Х или Y является (CR'R")n, и с дополнительным условием, когда Х и Y оба являются (CR'R")n и R' и R" означают водород, и n является 1, R1 и R2 являются арильными остатками;R означает водород, алкил с прямой или разветвленной цепью с 18 атомами углерода или бензил;R1 и R2 выбираются по отдельности из(а) фенила или фенокси, каждый из которых незамещен или замещен 1-5 заместителями,выбираемыми из фенила, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, феноксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, нитрогруппы,трифторметила, карбоксильной группы, алкил 5 оксикарбонила, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и имеет прямую или разветвленную цепь, -(CH2)pNR3R4, где р означает 0 или 1 и каждый из R3 и R4 выбирается из водорода или алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;(б) 1- или 2-нафтила, незамещенного или имеющего от 1 до 3 заместителей, выбираемых из фенила, алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и имеющей прямую или разветвленную цепь, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и имеющей прямую или разветвленную цепь, гидроксигруппы,феноксигруппы, фтора, хлора, брома, нитрогруппы, трифторметила, карбоксильной группы,алкилоксикарбонила, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода и имеет прямую или разветвленную цепь, -(СН 2)рNR3R4, где р, R3 и(г) алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 20 атомов углерода,который является насыщенным или имеет от 1 до 3 двойных связей; или(д) адамантила или циклоалкильной группы, в которой циклоалкильный участок содержит от 3 до 6 атомов углерода; при условии:(CH2)n, R2 означает фенил или нафтил, тогда R1 не является алкилом с прямой или разветвленной цепью; иR1 метилен кислород водород пропил фенил метилен кислород водород метил фенил метилен кислород водород толил изопропил Ингибитор АКоА ХАТ для использования в предлагаемом способе может быть выбран из группы, включающей, в частности, 2,4,6 трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1 метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты; мононатриевую соль 2,6-бис(1 метилэтил)фенил 2,6-бис(1-метилэтил)фенил] сульфонил]карбаминовой кислоты; додециловый эфирN-[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-N'-1-[4-(диметиламино)фенил] циклопентил]метил]мочевины. Дозы ингибитора АКоА ХАТ, предназначенные для использования согласно изобрете 6 нию, составляют примерно от 50 до 1500 мг в день, предпочтительно вводимые в виде разовой или дробных доз. Предпочтительно используемым ингибитором АКоА ХАТ является 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты, описанный в заявке на патент США 08/223,932, поданной 13 апреля 1994 г. Другими ингибиторами АКоА ХАТ являются мононатриевая соль 2,6-бис-(1-метилэтил) фенил 2,6-бис(1-метилэтил)фенокси]сульфонил]карбаминовой кислоты и подобные соединения, описанные в патенте США 5,245,068; додециловый эфир N-(2,6-диизопропилфенил)2-фенил-полуамида малоновой кислоты и сходные соединения, описанные в патенте США 5,420,339; 5,015,644,и 2,2-диметил-N-(2,4,6 триметоксифенил)амид лауриновой кислоты и подобные соединения, представленные в патенте США 4,716,175. Модифицирующее липиды действие и антиатеросклеротическое действие 2,6-бис(1 метилэтил)фенилового эфира 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил]-ацетил]сульфаминовой кислоты, аторвастатина и комбинации обоих соединений оценивали на модели атеросклероза кролика, в которой сочетание гиперхолестеринемии и хронической эндотелиальной денудации подвздошно-бедренной артерии провоцирует развитие поражения. Модель атеросклероза включает фазу индукции поражения продолжительностью 15 недель, сопровождаемую 8-недельным периодом лекарственного вмешательства. Главной чертой методики является то, что через 9 недель получения пищевого рациона с 0,5% холестерина(X), 3% арахисового масла (AM), 3% масла из орехов кокосовой пальмы (КПМ) уровни холестерина в плазме нормализуются при диете с 0%X, 3% AM, 3% КПМ перед введением лекарства. Животных рандомизуют на основе средних уровней общего холестерина в плазме и они получают диету с 0% X, 3% AM, 3% КПМ как саму по себе, либо содержащую N-(2,6-диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2 Н-тетразол-5-ил)2-фенилацетамид - 10 мг/кг, аторвастатин - 5 мг/кг,илиN-(2,6-диизопропилфенил)-2-(2 додецил-2 Н-тетразол-5-ил)-2-фенилацетамид + аторвастатин - 10+5 мг/кг, в течение следующих 8 недель. По сравнению с не подвергшимися обработке, получавшими холестерин контрольными животными уровни общего холестерина в плазме не менялись при использовании 2,4,6 7 трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1 метилэтил)фенилового эфира сульфаминовой кислоты, но понижались на 43% и 67% при применении аторвастатина и 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил]-ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты + аторвастатин, соответственно. Были замечены изменения в распределении липопротеидов плазмы, обусловленные изменениями общего холестерина в плазме. 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты понижал % ЛПОНП-Х и повышал % ЛПНП-Х; аторвастатин проявил ограниченное влияние, а при комбинационном лечении понижались % ЛПОНПХ и % ЛПНП-Х, а % ЛПВП-Х возрастал. Результаты приведены в табл.1. Таблица 1. Распределение липопротеидов, выраженное в процентах от общего холестерина плазмы ЛПОНП ЛПНП ЛПВП Контроль за разви 16 60 24 тием 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(15 73 22 метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты(5 мг/кг) 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1 метилэтил) фенило 4 35 60 вый эфир сульфаминовой кислоты + аторвастатин (10+5 мг/кг) Был также проведен анализ накопления эфира холестерина (ЭХ) в сосудах, анализ частоты сложных атеросклеротических патологических изменений, степени атеросклероза грудной аорты и размера и состава подвздошнобедренного поражения. 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис-(1-метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты не оказывал влияния на накопление ЭХ в грудной аорте и подвздошно-бедренной артерии и, в целом, на степень заметного простым глазом поражения грудной аорты, однако, образование сложных фиброзных бляшек внутри подвздошно-бедренной артерии понижалось с 50% до 14%. Аторвастатин уменьшал накопление ЭХ в обоих сосудистых участках на 27-41% без изменения степени торакального поражения, заметного простым глазом, и образование фиброзных бляшек. 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] 000514 8 ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты + аторвастатин не оказывали влияния на накопление ЭХ грудной аортой и на степень заметных простым глазом поражений грудной аорты, однако содержание ЭХ в подвздошно-бедренной артерии понизилось на 23%, образование фиброзных бляшек снизилось до 17%. Сравнение экспериментальных и контрольных данных во время 0, т.е. до введения лекарства, показало, что один аторвастатин и в комбинации с 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловым эфиром сульфаминовой кислоты значительно понижал накопление ЭХ в подвздошно-бедренной артерии. Морфометрический анализ подвздошно-бедренной артерии показал, что аторвастатин уменьшал размер поражения, в то время, как комбинация аторвастатина и 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил]-ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил) фенилового эфира сульфаминовой кислоты значительно понижала количество моноцитов макрофагов в поражении, не изменяя размера поражения. Сам по себе 2,4,6-трис(1-метилэтил) фенил]-ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты не оказывал влияния на размер подвздошно-бедренного поражения или его состав. На основании указанного становится ясным,что комбинацияN-(2,6 диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2 Н-тетразол 5-ил)-2-фенилацетамида и аторвастатина, введенная с пищевым жировым рационом, приводит к более значительному понижению в плазме крови содержащего апо-В липопротеида, чем введение какого-нибудь одного из соединений,и достигается нормализация распределения липопротеидов плазмы. Аторвастатин не только сдерживает накопление ЭХ в сосудистой сети,но также понижает накопление липидов при существующем атеросклеротическом поражении. 2,6-бис(1-2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты + аторвастатин понижают обогащение ЭХ существующих атеросклеротических поражений до такой же степени, что и один аторвастатин, но атеросклеротические поражения оказываются менее сложными с точки зрения их гистологического характера. Для приготовления фармацевтических композиций на основе соединений,используемых в соответствии с изобретением,инертные, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые готовые формы включают порошки,таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы и облатки. Твердый носитель может быть представлен одним или несколькими веществами, которые могут также служить растворителями, вкусовыми веществами, растворителями, смазывающими веществами, суспендирующими средствами,связующими веществами или дезинтегрирую 9 щими таблетку средствами; твердый носитель может быть и инкапсулирующим материалом. В порошках носитель является мелкоизмельченным твердым веществом, которое находится в смеси с мелкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивается в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, и спрессовывается в желаемую форму нужного размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат примерно от 5 до 70% (по массе) активного ингредиента. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния,тальк, лактоза, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавящийся воск, масло какао и им подобные соединения. Используемое в описании понятие "препарат" относится к готовой форме активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим возможность получения капсулы, в которой активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который ассоциирован с ним. В объм изобретения также включены облатки или чрескожные системы. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут быть применены в виде твердых готовых дозированных лекарственных форм, подходящих для орального введения. Жидкие готовые формы препаратов включают растворы, суспензии или эмульсии, подходящие для орального введения. Водные растворы для орального введения могут быть приготовлены при растворении активного соединения в воде и добавлении желаемых подходящих ароматизаторов, красителей, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии для орального использования могут быть приготовлены при диспергировании мелкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как, например, природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза,натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие суспендирующие средства, известные для приготовления фармацевтических готовых форм. Предпочтительно, фармацевтический препарат находится в виде дозированной лекарственной формы. В этом случае лекарственная форма делится на разовые дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Дозированная готовая лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, содержащий дискретные количества лекарственного средства, например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того, единичная доза может представлять собой капсулу, облатку или таблетку,или же она может содержать определенное число таких упакованных форм. 10 Дозированные формы очень удобны для врача, который учитывает такие факторы, как время дня, необходимое для назначения препарата, и другие показатели. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективные количества ингибитора ацил-КоА-холестерин-О-ацилтрансферазы (АКоА ХАТ) и ингибитора 3-гидрокси 3-метил-глутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоАредуктазы). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы выбран из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы является аторвастатином. 4. Фармацевтическая композиция для нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего, отличающаяся тем,что содержит терапевтически эффективные количества ингибитора АКоА ХАТ и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. 5. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой одно или более соединений,выбранных из группы, включающей 2,4,6 трис(1-метилэтил) фенил]ацетил]-2,6-бис(1 метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты; мононатриевую соль 2,6-бис(1 метилэтил)фенил 2,6-бис(1-метилэтил)фенил] сульфонил]карбаминовой кислоты; додециловый эфирN-(2,6-диизопропилфенил)-2 фенилполуамида малоновой кислоты; N-(2,6 диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2 Н-тетразол 5-ил)-2-фенил-ацетамид; 2,2-диметил-N-(2,4,6 триметоксифенил) амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат N-[2,6-бис(1-метилэтил) фенил]-N'-1-[4-(диметиламино)фенил]циклопентил]метил] мочевины; а ингибитор ГМГ-КоАредуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 6. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой одно или более соединений,выбранных из группы, включающей 2,4,6 трис(1-метилэтил)фенил]-ацетил]-2,6-бис(1 11 метилтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты,додециловый эфирN-(2,6 диизопропилфенил)-2-фенилполуамида малоновой кислоты и N-(2,6-диизопропилфенил)-2-(2 додецил-2 Н-тетразол-5-ил)-2-фенилацетамид, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 7. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой 2,4,6-трис(1 метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил) фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы выбран из группы, включающей ривастатин, ловастатин,симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 8. Фармацевтическая композиция по п.4,отличающаяся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой 2,4,6-трис(1-метилэтил) фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой аторвастатин. 9. Фармацевтическая композиция по п.4,дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель. 10. Способ восстановления активности,обусловленной эндогенным сосудистым эндотелием, в частности предотвращения коагуляции тромбоцитов, уменьшения адгезивной способности стенок кровеносных сосудов и индукции расширения кровеносных сосудов для модуляции сосудистого тонуса и кровотока у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество одного или более ингибиторов АКоА ХАТ и одного или более ингибиторов ГМГКоА-редуктазы. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, включающей: 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, мононатриевую соль 2,6-бис(1-метилэтил)фенил-2,6-бис(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-карбаминовой кислоты,додециловый эфир N-(2,6-диизопропилфенил)2-фенилполуамида малоновой кислоты, 2,2 диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат N-[2,6 бис(1-метилэтил)фенил]-N'-1-[4-(диметиламино)фенил]циклопентил]метил]мочевины, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин,симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 12. Способ по п.10, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений,выбранных из группы, включающей ривастатин,ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 13. Способ по п.10, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой симвастатин или аторвастатин. 14. Способ по п.7, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество ингибитора АКоА ХАТ составляет от 50 до 1500 мг в день, а терапевтически эффективное количество ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно от 5 до 80 мг в день. 15. Способ предотвращения и/или лечения заболевания, связанного с дисфункцией эндотелия, в частности стенокардии, инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии, гипертензии, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронического обструктивного заболевания легких, хронической гипоксии легких, почечной гипертензии, хронического заболевания почек, микрососудистых осложнений при диабете и вазообтурирующих осложнений при серповидноклеточной анемии,отличающийся тем, что для предотвращения коагуляции тромбоцитов, уменьшения адгезивной способности стенок кровеносных сосудов и индукции расширения кровеносных сосудов для модуляции сосудистого тонуса и кровотока млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество одного или более ингибиторов АКоА ХАТ/и одного или более ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, включающей: 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты; мононатриевую соль 2,6-бис(1-метилэтил)-фенил 2,6-бис(1-метилэтил)фенил]сульфонил]карбаминовой кислоты; додециловый эфир N-(2,6-диизопропилфенил)2-фенилполуамида малоновой кислоты; мононатриевую соль 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N1 Н-тетразол-5-ил-бензо[6]тиофен-2-карбоксамида; 2,2-диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил) амид лауриновой кислоты и монохлоргидрат N[2,6-бис(1-метилэтил)фенил]-N'-1-[4-(диметиламино)фенил]циклопентил]метил]-мочевины, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 17. Способ по п.15, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, вклю 13N-(2,6-диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2 Н-тетразол-5-ил)2-фенилацетамид, а ингибитор ГМГ-КоАредуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 18. Способ стабилизации атеросклеротического поражения и предотвращения разрыва бляшек у млекопитающего, страдающего атеросклерозом, отличающийся тем, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество ингибитора ацил-КоА-холестеринO-ацилтрансферазы (АКоА ХАТ) и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ выбран из группы, включающей: 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил] ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, мононатриевую соль 2,6-бис(1-метилэтил)фенил 2,6-бис(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-карбаминовой кислоты,додециловый эфир N-(2,6-диизопропилфенил) 14 2-фенилполуамида малоновой кислоты, 5 метокси-3-(1-метилэтокси)-N-1 Н-тетразол-5-илбензо[6]тиофен-2-карбоксамида, 2,2-диметил-N(2,4,6-триметоксифенил)амид лауриновой кислоты и монохлоргидратN-[2,6-бис(1 метилэтил)фенил]-N'-1-[4-(диметиламино) фенил]циклопентил]-метил]мочевины, а ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин,симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин. 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что ингибитор АКоА ХАТ представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы,включающей 2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]-2,6-бис(1-метилэтил)фениловый эфир сульфаминовой кислоты, додециловый эфир N(2,6-диизопропилфенил)-2-фенилполуамида малоновой кислоты иN-(2,6-диизопропилфенил)-2-(2-додецил-2 Н-тетразол-5-ил)2-фенилацетамид, а ингибитор ГМГ-КоАредуктазы представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей ривастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин и аторвастатин.