Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента Настоящее изобретение относится к применению 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения черепно-мозговых травм. 015503 Объектом настоящего изобретения является применение 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида в форме гидрата, сольвата, основания или соли присоединения с кислотой для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения черепно-мозговых травм. 4-Циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид,или также именуемый N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинио)-4-циклопропилметокси-5-метоксипиридин 2-карбоксамид, известен как соединение, входящее в состав композиции лекарственных средств, предназначенных для лечения различных патологий, включающих, в частности, воспаления суставов, артрит,ревматоидный артрит. Это соединение в форме полугидрата описано, например, в патенте WO 95/04045(соединение со ссылкой FR). Существует необходимость разработать лекарственные средства, позволяющие лечить пациентов,страдающих от черепно-мозговых травм. Исследования на животных показали, что одним из возможных путей является введение соединений, ингибирующих фосфодиэстеразы 4 (PDE 4), таких как, например,ролипрам. Однако клинические испытания показали, что это соединение, так же как другие ингибиторыPDE 4, вызывает рвоту, что не позволяет использовать его для лечения. В настоящее время обнаружено, что 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид можно использовать в терапевтически приемлемых дозах для лечения черепно-мозговых травм, избегая рвотного явления. Первый объект настоящего изобретения относится к применению 4-циклопропилметокси-N-(3,5 дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения черепно-мозговых травм. Согласно одному из способов осуществления изобретения применение 4-циклопропилметокси-N(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида можно осуществлять в форме основания или соли присоединения с кислотой. Соли, применимые в рамках настоящего изобретения, могут быть получены из фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида, также составляют часть изобретения. 4-Циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид можно также использовать в форме гидрата или сольвата. Под гидратом или сольватом подразумевается ассоциация или комбинация одной или нескольких молекул 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. В рамках настоящего изобретения под черепно-мозговыми травмами подразумевают травмы, полученные извне, такие как, например, черепно-мозговые травмы, возникшие в результате шока, дорожнотранспортного происшествия, падения или контузии. Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Композиция, используемая по изобретению, содержит эффективную дозу активного начала. Например, суточные дозы активного начала, подходящие для применения согласно изобретению,составляют от 0,001 до 10 мг/день. В обычной практике доза, подбираемая для каждого пациента, определяется врачом в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и индивидуальной реакции указанного пациента. Дозы зависят от искомого эффекта, продолжительности лечения и используемого пути введения. Могут иметь место особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозы. Такие дозы не выходят за рамки настоящего изобретения. Эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения из обычных эксципиентов, известных специалисту в данной области. Композиция может быть введена пероральным, парентеральным или ректальным путем. Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для подъязычного введения, щечного введения, внутритрахеального, внутриглазного, внутриносового введения, введения путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного, внутривенного или межоболочечного введения,формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать активные начала по изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах. При получении композиции в форме таблетки активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк,кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.-1 015503 Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии. Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы. Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. Для примера стандартная лекарственная форма 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида в форме таблетки содержит следующие ингредиенты: Действие 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2 карбоксамида, используемого согласно изобретению, определяли на модели черепно-мозговой травмы. Опыт 1. Результат хронического воздействия соединения по изобретению в тесте CFR ("ConditionedFreezing Response") после париетальной черепно-мозговой травмы. После общей анастезии мышей (Sprague-Dawley, самцы, 150-200 г, Charles River) оставляли в стереотаксическом состоянии. Трепанацию осуществляли в области париетальной коры (AP: 3,5 мм; LAT: 7 и 3,5 мм под крышей черепа). Катетер, связанный с насосом HPLC, располагали в контакте с твердой мозговой оболочкой, используемое давление равно 0,073 килофунт на квадратный метр (5037 кН/м 2). Животных обрабатывали внутривенно через 4 ч после операции (JO) путем введения раствора 4 циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида с использованием носителя (PEG 200/физиологическая сыворотка (NaCl 0,9%, в дозе 0,05 мг/кг. Начиная с J1 и до J21 после операции животных обрабатывали раствором, содержащим 4 циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида с носителем (метилцеллюлоза (MC) (0,6%)+твин-80 (0,5%) в воде), перорально, 2 раза в день, в общей дневной дозе 0,1 мг/кг. Дефицит в тесте CFR определяли в дни J23 и J24 после операции. На J23 день животное помещали в камеру, в которой оно получало электрический шок в 0,6 мА в течение 1,5 с. На J24 день животное вновь помещали в ту же камеру, продолжительность неподвижного состояния составляла 3 мин. Повреждение, полученное в результате травмы париетальной коры, значительно уменьшало продолжительность неподвижного состояния. Обработка 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2 карбоксамидом в дозе 0,1 мг/кг/день ингибировала на 100% дефицит, вызванный черепно-мозговой травмой (p0,001 по сравнению с получившими травму животными при использовании носителя). Опыт 2. Оценка рвотных явлений, вызываемых 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамидом. Возможность 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2 карбоксамида вызывать рвоту была исследована на хорьках. Использовали две группы хорьков, причем первая группа получала носитель (PEG 200), а вторая - 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид в растворе с носителем (PEG 200) при пероральном кормлении. Животных постоянно наблюдали в течение 2 ч по мере введения, затем один раз в день до 6 ч после введения. Были отмечены клинические симптомы (в частности, приступы тошноты,рвота). Введенный в дозе 0,1 мг/кг 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5(метокси)пиридин-2-карбоксамид не вызывал никакого приступа тошноты, ни рвоты у 5 обработанных хорьков.-2 015503 Эти результаты показали, что введение одной терапевтической дозы 4-циклопропилметокси-N-(3,5 дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм не вызывает рвотного явления. Опыт 3. Оценка рвотных явлений, вызываемых (R)-(-)-ролипрамом 4R)-4-[(3-циклопентилокси)-4 метоксифенил]пирролидин-2-он). Возможность (R)-(-)-ролипрама вызывать рвоту была исследована на хорьках. Использовали две группы хорьков, причем первая группа получала носитель (PEG 200), а вторая - 4-циклопропилметоксиN-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид в растворе с носителем (PEG 200) при пероральном кормлении в дозах 0,05 и 0,1 мг/кг. Животных постоянно наблюдали в течение 2 ч по мере введения, затем один раз в день до 6 ч после введения. Были отмечены клинические симптомы. Введенный в дозах 0,05 и 0,1 мг/кг (R)-(-)-ролипрам вызывал рвоту у обработанных хорьков. Результаты опыта 3 показывают, что введение одной терапевтической дозы (R)-(-)-ролипрама вызывает рвотные явления. Таким образом, 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин 2-карбоксамид можно использовать в терапевтически приемлемых дозах для приготовления лекарственного средства для лечения черепно-мозговых травм, таких как, например, травм, возникающих в результате падения, шока или дорожно-транспортного происшествия, избегая возможных рвотных явлений. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин 2-карбоксамида в форме гидрата, сольвата, основания или соли присоединения с кислотой для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения черепно-мозговых травм. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид находится в форме основания.