Пиперазинил- и диазапанилбензамиды и бензтиоамиды

009860 Предварительная заявка 60/420495 зарегистрирована 10/23/02 и включена в описание в качестве ссылки. Настоящее изобретение относится к пиперазинил- и диазепанилбензамидам и бензтиоамидам, их синтезу и их использованию, например, для лечения нарушений и состояний, опосредованных рецептором гистамина. Гистамин 2-(имидазол-4-ил)этиламин является веществом-медиатором. Гистамин оказывает физиологическое действие через многочисленные определенные G-белоксвязанные рецепторы. Он играет роль в аллергических реакциях немедленного типа и высвобождается из тучных клеток после взаимодействия антиген-антитело IgE. Действия высвобождаемого гистамина на васкулатуру и систему гладких мышц являются причиной симптомов аллергической реакции. Эти действия проявляются при H1-рецепторе (Ash, A.S.F. and Schild, H.О., Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27: 427-439) и блокируются классическими антигистаминами (например, дифенгидрамином). Гистамин является также важным регулятором секреции кислоты желудочного сока посредством его действия на париетальные клетки. Эти действия гистамина опосредуются через Н 2-рецептор (Black, J.W. et al., Nature 1972, 236: 385-390) и блокируются антагонистами H2-рецептора (например, циметидином). Третий рецептор гистамина - H3 - был первым описанным в качестве пресинаптического ауторецептора в центральной нервной системе (ЦНС) (Arrang,J.-M. et al., Nature 1983, 302: 832-837), регулирующей синтез и высвобождение гистамина. Недавно появилось доказательство, показывающее, что H3-рецепторы также расположены пресинаптическим образом в качестве гетерорецепторов на серотонергических, норадренергических, допаминергических, холинергических и GABAергических (содержащих гамма-аминомасляную кислоту) нейронах. Эти Н 3-рецепторы были также недавно идентифицированы в периферических тканях, таких как васкулярная гладкая мышца. Следовательно, имеется много потенциальных терапевтических применений для Н 3-агонистов, антагонистов и инверсных агонистов гистамина (см. "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs",Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408: 860-864). Четвертый рецептор гистамина - H4 - недавно описан Oda, T. et al. (J. Biol. Chem., 2000, 275 (47): 36781-36786). Потенциальное использование Н 3-агонистов гистамина при нарушениях сон/бодрствование и возбуждение/бессонница предполагается на основании исследований на животных (Lin, J.-S. et al., Brain Res. 1990, 523: 325-330; Monti, J.M. et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205: 283-287). Их использование при лечении мигрени также предполагается (McLeod, R.L. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1996, 22: 2010) на основании их способности ингибировать нейрогенное воспаление. Другими применениями может быть защитная роль в ишемии миокарда и гипертензии, где благоприятной является блокада высвобождения норэпинефрина (Imamura, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271 (3): 1259-1266). Было предположено, что Н 3-агонисты гистамина могут быть полезными при астме вследствие их способности снижать неадренергическую нехолинергическую (NANC) нейротрансмиссию в дыхательных путях и ослаблять микроваскулярное истечение (Ichinose, M. and Barnes, P.J. Eur. J. Pharmacol. 1989, 174: 49-55). Несколько показаний для H3-антагонистов и инверсных агонистов гистамина было аналогично предложено на основании экспериментов по животной фармакологии с известными H3-антагонистами гистамина (например, тиоперамидом). Они включают в себя деменцию, болезнь Альцгеймера (Panula, P.et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21: 1977), эпилепсию (Yokoyama, H. et. al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234: 129-133), нарколепсию, нарушение аппетита (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590: 180-186), укачивание, головокружение, расстройства, выражающиеся в гиперактивности, приводящей к дефициту внимания (ADHD), нарушения процесса обучения и памяти (Barnes, J.С. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19: 1813) и шизофрению (Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353: 290294). (См. также Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5): 507-520; and Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45: 107-165 и цитированные в них ссылки.) Описано, что Н 3-антагонисты гистамина, в отдельности или в комбинации с H1-антагонистом гистамина, являются полезными для лечения аллергической реакции верхних дыхательных путей (патенты США 5217986; 5352707 и 5869479). Недавно был идентифицирован Н 3-антагонист гистамина (GT-2331) и разработан Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press ReleaseNov. 5, 1998; Bioworld Today, March 2, 1999) для лечения нарушений ЦНС. Как указано, был сделан исчерпывающий обзор литературы, относящийся к Н 3-лигандам гистамина("The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998). В данной ссылке дан обзор медицинской химии Н 3-агонистов и -антагонистов гистамина (см. Krause, M.et al., and Phillips, J.G. and Ali, S.M., соответственно). Важность остатка имидазола, содержащего только одно замещение в 4 положении, указывается вместе с ухудшающими действиями на активность дополнительного замещения. В частности, указывается, что метилирование кольца имидазола в любом из оставшихся незамещенных положений значительно снижает активность. Дополнительные публикации подтверждают гипотезу, что функция имидазола является существенной для имеющих высокую аффинность лигандов Н 3-рецептора гистамина (см. Ali, S.M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42: 903-909, and Stark, H. et al.,и цитированные в них ссылки). Однако многие имидазолсодержащие соединения являются субстратами для гистаминметилтрансферазы, основного метаболизирующего гистамин фермента у людей, который приводит к укороченным полупериодам существования и более низкой биологической доступности (см.-1 009860 лекарственные средства посредством их взаимодействия с системой монооксигеназы цитохрома Р 450 могут быть мишенями нежелательных биотрансформаций вследствие индукции фермента или ингибирования фермента (см. Kapetanovic, I.M. and Kupferberg, H.J., Drug Metab. Dispos. 1984, 12 (5): 560-564;Sheets, J.J. and Mason, J.I., Drug Metab. Dispos. 1984, 12 (5): 603-606; Back, D.J. and Tjia, J.F., Br. J. Pharmacol. 1985, 85: 121-126; Lavrijsen, K. et al., Biochem. Pharmacol. 1986, 35 (11): 1867-1878; Albengres, E. et al.,Drug Safety, 1998, 18 (2): 83-97). Слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер ранних лигандов Н 3-рецептора гистамина может также быть связано с фрагментом имидазола (Ganellin, C.R. et al.,Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (Weinheim, Ger.) 1998, 331: 395-404). Позднее в нескольких публикациях описаны Н 3-лиганды гистамина, которые не содержат остаток имидазола, например Ganellin, C.R. et al.; Walczynski, K. et al., Arch. Pharm., Pharm. Med. Chem. (Weinheim,Ger.) 1999, 332: 389-398; Walczynski, K. et al., Farmaco 1999, 54: 684-694; Linney, I.D. et al., J. Med. Chem.,2000, 43: 2362-2370; Tozer, M.J. and Kalindjian, S.B., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10: 1045-1055; патент США 5352707; заявка PCT WO 99/42458, 26 августа 1999; заявка PCT WO 02/076925 и заявка на европейский патент 0978512, 9 февраля 2000. Соединения настоящего изобретения не содержат остаток имидазола и присущие ему возможности и все же сохраняют эффективность у Н 3-рецептора человека, как определено рецепторным связыванием сH3-рецептором гистамина человека (см. Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55: 1101-1107). Скрининг с использованием рецептора человека является особенно важным для идентификации новых терапий для лечения заболевания человека. Общепринятые анализы связывания проводили с использованием синаптосом крыс (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263 (1): 304-310), кортикальных мембран крыс (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38: 610-613) и мозга морских свинок (Korte A. et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168 (3): 979-986). Только ограниченные исследования были проведены ранее с использованием ткани организма человека, но они указывают на значительные различия в фармакологии рецепторов грызунов и приматов (West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377: 233-239). В настоящей заявке описывается ряд пиперазинил- и диазепанилбензамидов и -бензтиоамидов, способных модулировать активность рецептора гистамина, особенно Н 3-рецептора, без присущих проблем,связанных с присутствием имидазолильного остатка. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным пиперазинил- и диазепанилбензамидам и бензтиоамидам, способам их получения и способам их применения. Изобретение описывает соединения формулы (I)X представляет собой О или S; один из R2, R3 и R4 представляет собой G и другие два независимо представляют собой водород,фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, метил или С 1-3 алкокси;L представляет собой неразветвленный -(CH2)m-, где m равно целому числу от 1 до 7 (предпочтительно m равно 1-4, более предпочтительно m равно 1);Q представляет собой NR8R9, где R8 независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C3-6 алкенила, 3-9 членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила (предпочтительно 5-9- или 5-8-членного гетероциклила), фенила, (6-9-членный гетероциклил)С 1-6 алкилена и (фенил)С 1-6 алкилена и R9 независимо выбран из C1-6 алкила, C3-6 алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила (предпочтительно 5-9- или 5-8-членного гетероциклила), фенила, (6-9-членный гетероциклил)С 1-6 алкилена и (фенил)С 1-6 алкилена, илиQ представляет собой насыщенный 3-12-членный N-связанный гетероциклил, где кроме N-связывающего азота 3-12-членный гетероциклил может необязательно содержать 1-3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и NH; где Q является необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы,-2 009860 состоящей из гидрокси, галогена, карбоксамида, C1-6 алкила, 5-9-членного или 6-9-членного гетероциклила, -N-(С 1-6 алкил)(5-9-членного или 6-9-членного гетероциклила), -NH-(5-9-членного или 6-9-членного гетероциклила), -О-(5-9-членного или 6-9-членного гетероциклила), (5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил)C1-3 алкилена, С 1-6 алкокси, (С 3-6 циклоалкил)-О-, фенила, (фенил)C1-3 алкилена и (фенил)C1-3 алкилен-О-, где каждая из вышеуказанных гетероциклильных, фенильных и алкильных групп может быть,необязательно, замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из трифторметила, метокси, галогена, нитро, циано, гидрокси и С 1-3 алкила; однако, при условии, что, когда R1 представляет собой метил, G не является пиперидин-1-илметилом, и где каждая из вышеуказанных алкильных, алкиленовых, алкенильных, гетероциклильных, циклоалкильных, карбоциклильных и арильных групп может быть независимо и необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из трифторметила, метокси, галогена, амино, нитро, гидрокси и С 1-3 алкила; или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, таутомеры, сольваты или амиды. Изобретение описывает также фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, и способы получения или составления (приготовления) таких композиций. Композиция изобретения может дополнительно включать в себя более чем одно соединение изобретения или соединение комбинированной терапии (комбинированный препарат или комбинация по отдельности приготовленных активных агентов). Изобретение предлагает также способы лечения некоторых состояний и заболеваний, каждый из таких способов включает в себя введение терапевтически эффективного или (совместно эффективного) количества соединения или композиции изобретения субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Описанные соединения являются применимыми в способах лечения или профилактики неврологических нарушений, включающих в себя нарушения цикла сна/бодрствования и возбуждения/бессонницы (например, бессонницы, расстройства нормального циркадного ритма), расстройства, выражающиеся в гиперактивности, приводящей к дефициту внимания (ADHD), нарушение процесса обучения и памяти, когнитивную дисфункцию, мигрень, нейрогенное воспаление, деменцию, среднюю когнитивную недостаточность (предеменцию), болезнь Альцгеймера, эпилепсию, нарколепсию, нарушения аппетита, ожирение,укачивания, головокружение, шизофрению, злоупотребления какими-либо веществами, биполярные нарушения, маниакальные нарушения и депрессии, а также другие опосредованные H3-рецептором гистамина нарушения, такие как аллергическая реакция верхних дыхательных путей, астма, зуд, закупорка носовой полости и аллергический ринит, у субъекта, нуждающегося в этом. Например, изобретение описывает способы профилактики, ингибирования развития или лечения аллергической реакции верхних дыхательных путей, астмы, зуда, закупорки носовой полости и аллергического ринита. В другом варианте осуществления описанные соединения могут быть использованы в способе комбинированной терапии, включающем в себя введение совместно эффективной дозы H3-антагониста и введение совместно эффективной дозы H1-антагониста гистамина, такого как лоратидин (кларитин),дезлоратидин (кларинекс), фексофенадин (аллегра) и цетиризин (зиртек), для лечения аллергического ринита, закупорки носовой полости и аллергической гиперемии. Еще в одном варианте осуществления описанные соединения могут быть использованы в способе комбинированной терапии, включающем в себя введение совместно эффективной дозы H3-антагониста и введение совместно эффективной дозы блокатора повторного поглощения нейромедиатора, такого как селективный ингибитор повторного поглощения серотонина (SSRI) или неселективный ингибитор повторного поглощения серотонина, допамина или норэпинефрина, включая флуоксетин (прозак), сертралин (золофт), пароксетин (паксил) и амитритилин, для лечения депрессии, нарушений настроения или шизофрении. Дополнительные признаки и преимущества изобретения станут очевидными из подробного описания и приведенных ниже примеров и прилагаемой формулы изобретения. Подробное описание предпочтительного варианта осуществления Настоящее изобретение относится к фенилпиперидиновым соединениям, применимым для лечения нарушений и состояний, модулируемых рецептором гистамина. А. Термины. Значения некоторых терминов, указанных ниже, используются на всем протяжении данного описания. Используемое здесь обозначение "Са-b" (где а и b являются целыми числами) относится к радикалу,содержащему от а до b атомов углерода включительно. Например, C1-3 означает радикал, содержащий 1,2 или 3 атома углерода. Используемый здесь термин "галоген" будет обозначать одновалентный радикал хлора, брома, фтора и иода. Используемый здесь термин "алкил", независимо от того, используют его отдельно или как часть группы-заместителя, будет включать неразветвленные и разветвленные насыщенные углеродные цепи. Например, алкильные группы включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил и т.п. Если не указано особо, термин "низший" при использовании его с алки-3 009860 лом означает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода. "Алкилен" относится к двухвалентной углеводородной группе, такой как метилен (-CH2-), этилен (-CH2-CH2-) или пропилен (-CH2-CH2CH2-) и т.д. Используемый здесь термин "алкенил", если не оговорено особо, будет означать алкиленовую группу по меньшей мере с 2 атомами водорода, замененными на -связь с образованием углерод-углеродной двойной связи, такую как пропенил, бутенил, пентенил и т.д. Когда алкенильной группой является R8 или R9, "открытый" радикал (точка присоединения к остальной части молекулы) находится у sp3 атома углерода, как иллюстрируется аллилом, и двойная связь или связи находятся, следовательно, по меньшей мере, в альфа- (если не в бета-, гамма-положении и т.д.) к "открытому" радикалу. Используемый здесь радикал "алкилиден" относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому двухвалентному углеводородному радикалу, образованному удалением 2 атомов водорода у одного и того же атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Центр двухвалентного радикала образует двойную связь с 1 атомом остальной части молекулы. Типичные алкилиденовые радикалы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этанилиден; пропилидены, такие как пропан-1-илиден, пропан-2-илиден, циклопропан-1-илиден; бутилидены,такие как бутан-1-илиден, бутан-2-илиден, 2-метилпропан-1-илиден, циклобутан-1-илиден и т.п. Используемый здесь термин "алкокси", если не оговорено особо, будет означать кислородсодержащий простой эфирный радикал вышеописанных алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью, например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п. Используемый здесь термин "циклоалкил", если не оговорено особо, будет означать 3-8-членную насыщенную, моноциклическую, карбоциклическую структуру. Подходящие примеры ее включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Используемый здесь термин "циклоалкенил", если не оговорено особо, будет означать 3-8-членную,частично ненасыщенную, моноциклическую, карбоциклическую структуру, где циклическая структура содержит по меньшей мере одну двойную связь. Подходящие примеры ее включают в себя циклогексенил, циклопентенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогекс-1,3-диенил и т.п. Используемый здесь термин "арил", если не оговорено особо, будет означать карбоциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил и т.п. Двухвалентный радикал включает в себя фенилен(-C6H4-), который предпочтительно является фен-1,4-диилом, но может также быть фен-1,3-диилом. Используемый здесь термин "аралкил", если не оговорено особо, будет означать алкильную группу,замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и т.п. Примеры аралкилов включают в себя бензил, фенетил и фенилпропил. Используемый здесь термин "карбоциклил", если не оговорено особо, будет означать любую циклическую группу, состоящую из 3-12 атомов углерода, предпочтительно 6-9 атомов углерода, в кольце или кольцах скелета, если карбоцикл является конденсированной, или спиробициклической, или трициклической группой. Карбоцикл может быть насыщенным, ненасыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Примеры включают в себя циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил; конкретные примеры включают в себя фенил, бензил, инданил и бифенил. Карбоцикл может иметь заместители, которые не являются углеродом или водородом, такие как гидрокси, галоген, галогенметил и т.д., как указывается здесь в других местах. Используемый здесь термин "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероцикло", если не оговорено особо,будет означать любую 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членную моноциклическую, 9- или 10-членную бициклическую или 13- или 14-членную трициклическую структуру, содержащую по меньшей мере 1 гетероатомный остаток, выбранный из группы, состоящей из NH, О, SO, SO2, (C=O) и S, предпочтительно NH, О или S, необязательно, содержащую от 1 до 4 дополнительных гетероатомов в каждом кольце. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил содержит 1-3 или 1-2 дополнительных гетероатома. Если не оговорено особо, гетероциклил может быть насыщенным, частично ненасыщенным,ароматическим или частично ароматическим. Гетероциклическая группа может быть присоединена у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к созданию стабильной структуры. В качестве примеров моноциклические гетероциклические группы могут включать в себя пирролидинил, пирролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил,изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксазепинил, азепинил, гексагидроазепинил, 4-пиперидинил, пиридил, N-оксопиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиранилсульфон, морфолинил, тиоморфолинил,тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, тиетанил, тииранил, триазинил, триазолил, тетразолил, азетидинил и т.п. Например, когда Q представляет собой насыщенный 3-12-членный N-связанный гетероциклил, Q обязательно содержит по меньшей мере 1 атом азота и атомы углерода являются sp3-гибридизированными. Когда Q представляет собой конденсированный бициклический гетероциклил, атомы углерода кольца, связанного с L, являются sp3-гибридизированными, при условии, что соседнее кольцо (и общие атомы-4 009860 углерода) может быть sp2, такое как инданил, у которого один из атомов углерода заменен атомом азота. В общем, в качестве примеров бициклические гетероциклилы включают в себя бензтиазолил, бензоксазолил, бензоксазинил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, N-оксид хинолинила, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил (такой, как фуро 2,3-с пиридинил, фуро 3,1-bпиридинил или фуро 2,3-bпиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой, как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил (такой, как 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), тетрагидроизохинолинил (такой, как 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензпиразолил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, дигидробензопиранил, индолинил, изоиндолил, тетрагидроиндоазолил (такой, как 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил), изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил,и т.п. В качестве примеров трициклические гетероциклические группы включают в себя акридинил, феноксазинил, феназинил, фенотиазинил, карбозолил, перимидинил, фенантролинил, карболинил, нафтотиенил, тиантренил и т.п. Предпочтительные гетероциклические группы включают в себя морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиримидинил, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, акридинил, азепинил, гексагидроазепинил, азетидинил, индолил, изоиндолил, тиазолил, тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,3,4-тригидроизохинолинил, 4,5,6,7 тетрагидроиндазолил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, тетразолил, окса диазолил,Используемый здесь термин "гетероциклилалкил" или "гетероциклилалкилен", если не оговорено особо, будет означать любую алкильную группу, замещенную гетероциклильной группой, где гетероциклилалкильная группа связана через алкильную часть с центральной частью молекулы. Подходящие примеры гетероциклилалкильных групп включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пиперидинилметил, пирролидинилметил, пиперидинилэтил, пиперазинилметил, пирролилбутил, пиперидинилизобутил, пиридилметил, пиримидилэтил и т.п. Когда определенная группа является "замещенной" (например, алкил, алкилен, циклоалкил, арил,гетероциклил, гетероарил), такая группа может иметь 1 или несколько заместителей, предпочтительно от 1 до 5 заместителей, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, наиболее предпочтительно от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей. Имеется в виду, что определение любого заместителя или символа в определенном положении в молекуле является независимым от его определений в другом месте такой молекулы. Понятно, что заместители и картины замещения на соединениях изобретения могут быть выбраны специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы способами, известными в данной области, а также теми способами, которые здесь указываются. При использовании в описании стандартной номенклатуры сначала описывают концевую часть указанной боковой цепи, за которой следует соседняя функциональная группа по направлению к точке присоединения. Так, например, заместитель "фенил(алкил)амидо(алкил)" относится к группе формулы Термин "субъект", используемый здесь, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин "терапевтически эффективное количество", используемый здесь, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе ткани, у животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар,врач или другой клиницист, причем такая реакция включают в себя профилактику, задержку начала или ослабления симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. Используемый здесь термин "композиция" предназначен для включения в него продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который образуется,прямым или непрямым путем, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах. В. Соединения. В изобретении описаны соединения формулы (I)X представляет собой О или S; один из R2, R3 и R4 представляет собой G и другие два независимо представляют собой водород,фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, метил или С 1-3 алкокси;L представляет собой неразветвленный -(CH2)m-, где m равно целому числу от 1 до 7;Q представляет собой NR8R9, где R8 независимо выбран из водорода, С 1-6 алкила, С 3-6 алкенила, 3-9 членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила (предпочтительно 5-9- или 5-8-членного гетероциклила), фенила, (6-9-членный гетероциклил)С 1-6 алкилена и (фенил)С 1-6 алкилена и R9 независимо выбран из С 1-6 алкила, C3-6 алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила (предпочтительно 5-9- или 5-8-членного гетероциклила), фенила, (6-9-членный гетероциклил)С 1-6 алкилена и (фенил)С 1-6 алкилена, илиQ представляет собой насыщенный 3-12-членный N-связанный гетероциклил, где кроме N-связывающего азота 3-12-членный гетероциклил может необязательно содержать 1-3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и NH; где Q является необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из гидрокси, галогена, карбоксамида, С 1-6 алкила, 5-9-членного или 6-9-членного гетероциклила, -N-(C1-6 алкил)(5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил), -NH-(5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил), -О-(5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил), (5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил)C1-3 алкилена, C1-6 алкокси, (С 3-6 циклоалкил)-O-, фенила, (фенил)C1-3 алкилена и (фенил)C1-3 алкилен-О-, где каждая из вышеуказанных гетероциклильных, фенильных и алкильных групп может быть,необязательно, замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из трифторметила, метокси, галогена, нитро, циано, гидрокси и C1-3 алкила; однако, при условии, что, когда R1 представляет собой метил, G не является пиперидин-1-илметилом, и где каждая из вышеуказанных алкильных, алкиленовых, алкенильных, гетероциклильных, цикло-6 009860 алкильных, карбоциклильных и арильных групп может быть независимо и необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из трифторметила, метокси, галогена, амино, нитро, гидроксила и C1-3 алкила; или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, таутомеры, сольваты или амиды. Предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя соединения, у которых:(c) R1 представляет собой разветвленный С 3-5 алкил;(f) L представляет собой неразветвленный -(СН 2)m-, где m равно целому числу от 1 до 4;(i) Q представляет собой замещенный или незамещенный пиперидинил, диазепанил, азепанил, декагидроизохинолин-2-ил, пиперазинил, пирролинил, пирролидинил, тиоморфолинил или морфолинил;(j) Q представляет собой незамещенный диазепанил, азепанил, морфолинил, декагидроизохинолин 2-ил, пиперидинил или пирролидинил;(l) Q представляет собой одновалентный радикал амина, выбранного из азиридина, 1,4,7-триокса 10-азациклододекана, тиазолидина, 1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 декан-4-она, диэтиламида пиперидин-3-карбоновой кислоты, 1,2,3,4,5,6-гексагидро 2,3'бипиридинила, 4-(3-трифторметилфенил)пиперазина, 2-пиперазин-1-илпиримидина, амида пиперидин-4-карбоновой кислоты, метил-(2-пиридин-2 илэтил)амина, 2-(3,4-диметоксифенил)этилметиламина, тиоморфолинила, аллилциклопентиламина, 2(1 Н-индол-3-ил)этилметиламина, 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она, 2-(пиперидин-4 илокси)пиримидина, пиперидин-4-илпиридин-2-иламина, фениламина и пиридин-2-иламина;(m) Q выбран из диазепанила, азепанила, морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, карбоксамида,C1-6 алкила, 5-9-членного или 6-9-членного гетероциклила, -N-(С 1-6 алкил)(5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил), -NH-(5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил), -О-(5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил), (5-9-членный или 6-9-членный гетероциклил)C1-3 алкилена, C1-6 алкокси, (С 3-6 циклоалкил)-O-,фенила, (фенил)C1-3 алкилена и (фенил)C1-3 алкилен-О-, где каждая из гетероциклильных, фенильных и алкильных групп может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из трифторметила, метокси, галогена, нитро, циано, гидрокси и C1-3 алкила;(r) R9 представляет собой незамещенный или замещенный фенил;(s) R8 и R9 независимо представляют собой С 1-6 алкил;(v) R9 выбран из фенила или 5-9-членного ароматического гетероциклила, где указанный фенил или ароматический гетероциклил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из метокси, гидрокси, галогена, нитро, циано, трифторметила и С 1-3 алкила;(w) R9 выбран из замещенного или незамещенного фенила, пиридила, пиримидила, фурила, тиофурила, имидазолила, (имидазолил)C1-6 алкилена, оксазолила, тиазолила, 2,3-дигидроиндолила, бензимидазолила, 2-оксобензимидазолила, (тетразолил)С 1-6 алкилена, тетразолила, (триазолил)С 1-6 алкилена, триазолила, (пирролил)С 1-6 алкилена, пирролидинила и пирролила;(х) R9 представляет собой замещенный или незамещенный пиридил;(z) комбинации вышеуказанных пунктов от (а) до (z). Примеры соединений изобретения включают в себя(4-втор-бутилпиперазин-1-ил)-(4-пирролидин-1-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид (4-втор-бутилпиперазин-1-ил)-4-(3-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенилметанона; 3-(4-бензилпиперидин-1-илметил)фенил-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона; дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-фениламинометилфенил)метанона; 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-пиперидин-1-илметилфенил)метанон; 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-пирролидин-1-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-4-(3-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил метанона; 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-4-(декагидроизохинолин-2-илметил)фенилметанон; дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-4-(4-трифторметилфениламино)метилфенил метанона; 4-(1-метилгептил)пиперазин-1-ил-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон; 4-(1-метилгептил)пиперазин-1-ил-(4-пиперидин-1-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид 4-(бензиламинометил)фенил-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; 4-(бензиламинометил)фенил-4-(1-этилпропил)пиперазин-1-илметанон и дигидрохлорид 4-(5-хлорпиридин-2-иламино)метилфенил-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона. Предпочтительные примеры соединений включают в себя(4-втор-бутилпиперазин-1-ил)-(4-пирролидин-1-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид (4-втор-бутилпиперазин-1-ил)-4-(3-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенилметанона; дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона; 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-пиперидин-1-илметилфенил)метанон; 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-пирролидин-1-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-4-(3-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил метанона; 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-4-(декагидроизохинолин-2-илметил)фенилметанон; дигидрохлорид 4-(бензиламинометил)фенил-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; 4-(бензиламинометил)фенил-4-(1-этилпропил)пиперазин-1-илметанон и дигидрохлорид 4-(5-хлорпиридин-2-иламино)метилфенил-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона. Более предпочтительные примеры соединений включают в себя-9 009860 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-4-(декагидроизохинолин-2-илметил)фенилметанон; дигидрохлорид 4-(бензиламинометил)фенил-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона и 4-(бензиламинометил)фенил-4-(1-этилпропил)пиперазин-1-илметанон. Еще более предпочтительные примеры соединений включают в себя дигидрохлорид (4-азепан-1-илметилфенил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;(4-втор-бутилпиперазин-1-ил)-(4-пирролидин-1-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона; 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-пиперидин-1-илметилфенил)метанон и 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-пирролидин-1-илметилфенил)метанон. Даже еще более предпочтительные примеры соединений включают в себя(4-изопропилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанон; дигидрохлорид (4-втор-бутилпиперазин-1-ил)-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона и дигидрохлорид 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил-(4-морфолин-4-илметилфенил)метанона. Изобретение относится также к соединениям, которые являются применимыми в качестве синтетических промежуточных продуктов для получения соединений изобретения. Такие соединения, которые сами обладают или не обладают фармацевтической активностью, включают в себя соединения, предложенные в схемах и синтетических примерах. В изобретении рассматриваются также соединения, меченные изотопами, чтобы их можно было обнаружить позитронной эмиссионной томографией (PET) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (SPECT), применимой для изучения H3-опосредованных нарушений. Во время любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Кроме того, соединения изобретения могут быть модифицированы посредством использования защитных групп; такие соединения, предшественники или пролекарства также входят в объем изобретения. Это может быть достигнуто при помощи общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; andT.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999. Защитные группы могут быть удалены в пригодной последующей стадии с использованием способов,известных в данной области. Гидроксилзащищающие группы Гидроксильную группу защищают путем получения метиловых простых эфиров, замещенных метиловых простых эфиров, замещенных этиловых простых эфиров, замещенных бензиловых простых эфиров и силиловых простых эфиров. Замещенные метиловые простые эфиры Примеры замещенных метиловых простых эфиров включают в себя эфиры, содержащие метилоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил,силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис-(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, S,S-диоксид 4-метокситетрагидротиопиранила, 1-(2-хлор-4-метил)фенил-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3 а,4,5,6,7,7 а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил. Замещенные этиловые простые эфиры Примеры замещенных этиловых простых эфиров включают в себя эфиры, содержащие 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2 фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, этил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил и бензил. Замещенные бензиловые простые эфиры Примеры замещенных бензиловых простых эфиров включают в себя эфиры, содержащие п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-ци- 10009860 анобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, N-оксид 3-метил-2-пиколила, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, -нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил,ди-(п-метоксифенил)фенилметил, три-(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил,4,4',4"-трис-(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4"-трис-(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4"-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-илметил)бис-(4',4"-диметоксифенил)метил, 1,1-бис-(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и 3,3-диоксид бензизотиазолила. Силиловые простые эфиры Примеры силиловых простых эфиров включают в себя эфиры, содержащие триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил,трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил. Сложные эфиры Помимо образованием простых эфиров гидроксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают в себя формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат,трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат,п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат,адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат). Карбонаты Примеры карбонатов включают в себя карбонаты, содержащие метил, 9-флуоренилметил, этил,2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсилил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил,винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат. Вспомогательное расщепление Примеры вспомогательного расщепления включают в себя 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро 4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат. Разнообразные сложные эфиры Примеры разнообразных сложных эфиров включают в себя 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6 дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис-(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукцинат, (E)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат,п-Р-бензоат, -нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, N-фенилкарбамат, борат,диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат. Сульфонаты Примеры сульфонатов включают в себя сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат. Защита 1,2- и 1,3-диолов Циклические ацетали и кетали Примеры циклических ацеталей и кеталей включают в себя ацетали и кетали, содержащие метилен,этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден,ацетонид (изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден и 2-нитробензилиден. Циклические ортоэфиры Примеры циклических ортоэфиров включают в себя ортоэфиры, содержащие метоксиметилен,этоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, -метоксибензилиден, 1-(N,N-диметиламино)этилиденпроизводное или -(N,N-диметиламино)бензилиденпроизводное и 2-оксациклопентилиден. Силилпроизводные Примеры силилпроизводных включают в себя ди-трет-бутилсилиленовую группу и 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден)производное. Аминозащитные группы Защита для аминогруппы включает в себя образование карбаматов, амидов и введение специальных защитных групп для -NH. Примеры карбаматов включают в себя метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы вспомогательного расщепления, карбаматы фотолитического расщепления, производные типа мочевины и вспомогательные карбаматы. Карбаматы Примеры метил- и этилкарбаматов включают в себя карбаматы, содержащие метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил-9-(10,10 диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)метил и 4-метоксифенацил. Замещенный этил Примеры замещенных этилкарбаматов включают в себя карбаматы, содержащие 2,2,2-трихлорэтил,- 11009860 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1 адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил. Вспомогательное расщепление Примеры вспомогательного расщепления включают в себя 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил,2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(1,3-дитианил)метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил. Фотолитическое расщепление Примеры фотолитического расщепления включают в себя м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, онитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил-(о-нитрофенил)метил. Производные типа мочевины Примеры производных типа мочевины включают в себя производные, содержащие фенотиазинил(10)-карбонилпроизводное, N'-п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил. Смешанные карбаматы Примеры смешанных карбаматов включают в себя карбаматы, содержащие трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, о-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди-(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил,2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1 метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6 три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил. Амиды Примеры амидов включают в себя N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, N-бензоилфенилаланилпроизводное, N-бензоил, N-п-фенилбензоил. Вспомогательное расщеплениеN-Фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4 тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил. Специальные защитные группы NH Примеры специальных защитных групп NH включают в себя следующие.N-Метил, N-аллил, N-2-(триметилсилил)этоксиметил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4 нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, N-бензил, N-4-метоксибензил, N-ди-(4 метоксифенил)метил, N-5-дибензосуберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9 фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N'-оксид 2-пиколиламина. Производные иминов Производные иминов, содержащие N-1,1-диметилтиометилен, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-(2-пиридил)мезитилметилен и N-(N',N'-диметиламинометилен). Защита карбонильной группы Ациклические ацетали и кетали Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис-(2,2,2-трихлорэтил), дибензил,бис-(2-нитробензил) и диацетил. Циклические ацетали и кетали Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5-дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3-бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3 диоксолан, O,O'-фенилендиокси и 1,5-дигидро-3 Н-2,4-бензодиоксепин. Ациклические дитиоацетали и -кетали Примеры ациклических дитиоацеталей и -кеталей включают S,S'-диметил, S,S'-диэтил, S,S'-дипропил, S,S'-дибутил, S, S'-дипентил, S,S'-дифенил, S,S'-дибензил и S,S'-диацетил.- 12009860 Циклические дитиоацетали и -кетали Примеры циклических дитиоацеталей и -кеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1,5-дигидро 3 Н-2,4-бензодитиепин. Ациклические монотиоацетали и -кетали Примеры ациклических монотиоацеталей и -кеталей включают О-триметилсилил-S-алкил, О-метилS-алкил или -S-фенил и О-метил-S-2-(метилтио)этил. Циклические монотиоацетали и -кетали Примеры циклических монотиоацеталей и -кеталей включают в себя 1,3-оксатиоланы. Разнообразные производные О-Замещенные цианогидрины Примеры О-замещенных цианогидринов включают О-ацетил, О-триметилсилил, О-1-этоксиэтил и О-тетрагидропиранил. Замещенные гидразоны Примеры замещенных гидразонов включают N,N-диметил и 2,4-динитрофенил. Производные оксимов Примеры производных оксимов включают О-метил, О-бензил и О-фенилтиометил. Имины Замещенные метиленпроизводные, циклические производные Примеры замещенных метиленовых и циклических производных включают оксазолидины, 1-метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, N,N'-диметилимидазолидины, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и комплекс метилалюминий-бис-(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) (MAD). Монозащита дикарбонильных соединений Селективная защита - и -дикетонов Примеры селективной защиты - и -дикетонов включает образование енаминов, ацетатов енолов,простых эфиров енолов, введение метила, этила, изобутила, пиперидинила, морфолинила, 4-метил-1,3 диоксоланила, пирролидинила, бензила, S-бутила и триметилсилила. Циклические кетали, монотио- и дитиокетали Примеры циклических кеталей, монотио- и дитиокеталей включают бисметилендиоксипроизводные и тетраметилбисметилендиоксипроизводные. Защита карбоксигруппы Сложные эфиры Замещенные метиловые сложные эфиры Примеры замещенных метиловых сложных эфиров включают 9-флуоренилметиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, тетрагидропираниловый, тетрагидрофураниловый, метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, бензилоксиметиловый, фенациловый, п-бромфенациловый, метилфенациловый, п-метоксифенациловый, карбоксамидометиловый и N-фталимидометиловый эфиры. 2-Замещенные этиловые сложные эфиры Примеры 2-замещенных этиловых сложных эфиров включают 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-галогенэтиловый, -хлоралкиловый, 2-(триметилсилил)этиловый, 2-метилтиоэтиловый, 1,3-дитианил-2-метиловый, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этиловый, 2-(п-толуолсульфонил)этиловый, 2-(2'-пиридил)этиловый, 2(дифенилфосфино)этиловый, 1-метил-1-фенилэтиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, аллиловый, 3-бутен-1-иловый, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-иловый, циннамиловый, -метилциннамиловый, фениловый, п-(метилмеркапто)фениловый и бензиловый эфиры. Замещенные бензиловые сложные эфиры Примеры замещенных бензиловых сложных эфиров включают трифенилметиловый, дифенилметиловый,бис-(о-нитрофенил)метиловый, 2-антрилметиловый, 2-(9,10-диоксо)антрилметиловый, 5-дибензосубериловый,1-пиренилметиловый, 2-(трифторметил)-6-хромилметиловый, 2,4,6-триметилбензиловый, п-бромбензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-метоксибензиловый, 2,6-диметоксибензиловый, 4-(метилсульфинил)бензиловый, 4-сульфобензиловый, пиперониловый, 4-пиколиловый и п-P-бензиловый эфиры. Силиловые сложные эфиры Примеры силиловых сложных эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, изопропилдиметилсилиловый, фенилдиметилсилиловый и ди-трет-бутилметилсилиловый эфиры. Активированные сложные эфиры Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы. Разнообразные производные Примеры разнообразных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, ортоэфиры, производные с фенильной группой и комплекс пентааминокобальта(III). Станниловые сложные эфиры Примеры станниловых сложных эфиров включают триэтилстанниловый и три-н-бутилстанниловый эфиры.- 13009860 Амиды и гидразиды Амиды Примеры амидов включают амиды, содержащие N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидрофенантридинил, о-нитроанилиды, N-7-нитроиндолил, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Рбензолсульфонамиды. Гидразиды Примеры гидразидов включают в себя гидразиды, содержащие N-фенил и N,N'-диизопропил. Соединения изобретения могут быть получены по способам, описанным в следующем разделе. С. Синтез. Соединения настоящего изобретения могут быть получены традиционными методами органического синтеза, а также матричным или комбинаторным химическим способом, как показано ниже на схеме 1 и в примерах 1-72. Специалисту в данной области будут понятны варианты и адаптация схем и примеров, предложенных для получения соединений изобретения. Специалист в данной области должен понимать, что синтез соединений настоящего изобретения может быть выполнен, используя промежуточные или защищенные промежуточные продукты, описанные в любой из схем, описанных здесь. Исходя из схем, когда реагирующая функциональная группа расположена у R4, специалист в данной области должен понимать, что выбор R4 является только иллюстративным и что реагирующая функциональная группа может также быть расположена у R3 или R2. Специалист в данной области должен, кроме того, знать, что во время любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, таких как группы, описанные в "Protective Groups inGroups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены в подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области. Соединения формулы (XIII) могут быть получены способами, указанными на схеме 1. Специалист в данной области должен понимать, что расположение формильной функциональной группы у R4 указывается только для иллюстративных целей и что формильная группа может быть расположена у R2 или R3. Схема 1- 14009860 Соединение формулы (XIII) получают, как указано на схеме 1, из соединения формулы (V), в которой группа M1 представляет собой азотзащитную группу. Специалист в данной области сможет выбрать защитную группу, которая является совместимой с превращениями на схеме 1. В особенно предпочтительном варианте осуществления группа M1 представляет собой трет-бутилкарбамоил. Соединение формулы (VI) получают из соединения формулы (V) взаимодействием соединения формулы (V) с альдегидом или кетоном в условиях восстановительного аминирования в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или фенилсилан, в растворителе, таком как ТГФ, DCE, DCM, метанол, этанол или простой эфир, при температуре между 0 и 80 С. Специалист в данной области должен знать, что использование промотора или катализатора кислотного характера,такого как металлорганические комплексы или карбоновые кислоты, может повысить скорость реакции и/или уменьшить образование побочных продуктов. В особенно предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (V) подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном, уксусной кислотой и триацетоксиборогидридом натрия в DCE при комнатной температуре. Соединение формулы (VII) получают из соединения формулы (VI) взаимодействием соединения формулы (VI) с реагентом, способным удалять защитную группу M1 в условиях снятия защиты у азота. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (VI), в которой защитной группой M1 является трет-бутилкарбамоил, подвергают взаимодействию с кислотой, такой как безводный хлорид водорода в растворителе, таком как диоксан или простой эфир, при комнатной температуре. Соединение формулы (IX) получают взаимодействием соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) в условиях образования амида. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (VII) либо в форме свободного основания, либо в форме соли минеральной кислоты подвергают взаимодействию с соединением формулы(VIII) в присутствии дегидратирующего агента и основания в растворителе при температуре между 0 и 60 С. В особенно предпочтительном варианте осуществления используют соединение формулы (VII) в виде гидрохлоридной соли, дегидратирующим агентом является гидрохлорид 1-3-(диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимида и гидрат 1-гидроксибензотриазола и основанием является N-метилморфолин. Соединение формулы (XIII) получают взаимодействием соединения формулы (IX) с соединением формулы (XI) в присутствии восстанавливающего агента в условиях восстановительного аминирования, как указано на стадии А. Соединение формулы (X) получают взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (VIII) в условиях образования амида, как указано на стадии С. Соединение формулы (XII) получают взаимодействием соединения формулы (X) с соединением формулы (XI) в условиях восстановительного аминирования, как описано на стадии А. Соединение формулы (XIV) получают взаимодействием соединения формулы (XII) с реагентом, способным удалять защитную группу M1 в условиях снятия защиты у азота, как показано на стадии В. Соединение формулы (XIII) получают взаимодействием соединения формулы (XIV) с альдегидом или кетоном в условиях восстановительного аминирования, как показано на стадии А. Соединения настоящего изобретения также могут быть получены с использованием различных других химических промежуточных продуктов. Например, варианты альдегида (VIII) или амида (IX) могут быть получены из соответствующего арилгалогенида, такого как арилбромид, через соединение, представляющее формильное, карбонильное или нитрильное палладиевое соединение.D. Составление (приготовление) препарата, введение и терапия. Описанные соединения, по отдельности или в комбинации (например, с антагонистом H1-рецептора гистамина), являются пригодными для лечения или профилактики неврологических нарушений, в том числе нарушения цикла сна/бодрствования и возбуждения/бессонницы (например, бессонницы, расстройства нормального циркадного ритма), расстройства, выражающегося в гиперактивности, приводящей к дефициту внимания (ADHD), нарушения процесса обучения и памяти, когнитивной дисфункции, мигрени, нейрогенного воспаления, деменции, средней когнитивной недостаточности (предеменции), болезни Альцгеймера, эпилепсии, нарколепсии, нарушения аппетита, ожирения, укачивания, головокружения,шизофрении, злоупотребления какими-либо веществами, биполярных нарушений, маниакальных нарушений и депрессии, а также других опосредованных H3-рецептором гистамина нарушений, таких как аллергическая реакция верхних дыхательных путей, астма, зуд, закупорка носовой полости и аллергический ринит, у субъекта, нуждающегося в этом. 1. Приготовление препарата и введение. Соединения или композиции изобретения могут быть изготовлены и введены субъекту любым известным путем введения, включающим, но не ограничивающимся перечисленным, внутривенное, пероральное, подкожное, внутримышечное, внутрикожное и парентеральное введение. Количество соединения, которое является эффективным для лечения такого состояния, может варьировать и может быть определено средним специалистом в данной области. Для использования в медицине соли соединений данного изобретения относятся к нетоксичным"фармацевтически приемлемым солям". Однако при получении соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут быть пригодны другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают в себя кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой- 15009860 кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения изобретения содержат кислотную часть, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например кальция или магния, и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Таким образом, репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция,камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид,гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат,мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, основную уксусно-кислую соль, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений данного изобретения. В общем, такие пролекарства должны быть функциональными производными соединений, которые являются легко превращаемыми in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин "введение" должен включать в себя лечение различных описанных нарушений конкретно описанным соединением или соединением, которое не может быть конкретно описано, но которое превращается в конкретное соединение in vivo после введения пациенту. Общепринятые процедуры выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design ofProdrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Кроме солей изобретение предлагает сложные эфиры, амиды и другие защищенные или дериватизированные формы требуемых соединений. Когда соединения по данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы для таких соединений могут существовать в виде полиморфов, и предполагается, что как таковые они включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и предполагается, что такие сольваты также включены в объем данного изобретения. Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, дополнительными фармацевтическими агентами, такими как H1-антагонисты или SSRI. Предпочтительно, когда указанные соединения находятся в виде стандартных лекарственных форм, таких как пилюли, таблетки, мелкие капсулы, капсулы (каждая из таких форм включает препараты с немедленным высвобождением, регулируемым по времени высвобождением и длительным высвобождением), порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии (в том числе сиропы и эмульсии), дозируемые аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения или для введения ингаляцией или инсуффляцией. В альтернативном случае композиция может присутствовать в форме, подходящей для введения 1 раз в неделю или 1 раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоатная соль, может быть приспособлена для препарата-депо для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например общепринятыми таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк,стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием композиции твердого предварительного препарата, содержащего гомогенную смесь соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Когда относящиеся к этим предварительным препаратам композиции являются гомогенными, это означает, что активный ингредиент равномерно диспергирован в композиции, так что композиция может быть легко разделена на равноэффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую композицию предварительного препарата затем разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 5 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Примеры включают в себя 5, 7, 10, 15, 20, 35, 50, 75, 100, 120, 150 мг и т.д. активного ингредиента. Таблетки или пилюли описанных композиций могут быть покрыты или иным путем смешаны с получением лекарственной формы, обеспечивающей преимущества пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний находится в форме оболочки на первом компоненте. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который препятствует дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить нетронутому в двенадцатиперстную- 16009860 кишку или задерживаться с высвобождением. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть использованы различные материалы, причем такие материалы включают в себя ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которые соединения и композиции настоящего изобретения могут быть включены для введения перорально или инъекцией, включают водные растворы, сиропы с подходящим образом приданным вкусом или ароматом, водные или масляные суспензии и эмульсии, которым придан вкус или аромат, с пригодными в пищу маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают в себя синтетические и натуральные камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин. Когда способы получения соединений по изобретению дают смесь стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены (расщеплены на оптические антиподы) общепринятыми способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением их смесей. Соединения могут быть, например, разделены на их компоненты-энантиомеры стандартными способами, такими как образование диастереомерных пар солеобразованием с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и (+)-ди-п-толуоил-l-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделить посредством образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного средства. В альтернативном случае соединения могут быть разделены с использованием хиральной колонки ВЭЖХ. Преимущественно соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде одной суточной дозы, или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз 2, 3 или 4 раза в день. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть введены в интраназальной форме посредством местного использования подходящих интраназальных наполнителей или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных средним специалистам в данной области. Для введения в форме чрескожной системы доставки введение дозы будет, конечно, непрерывным, а не прерывистым на протяжении схемы приема лекарственного средства. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть комбинирован с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, когда желательно или необходимо, в смесь могут быть также включены подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красящие агенты. Подходящие связующие включают в себя, без ограничения, крахмал,желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подслащивающие средства,природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие агенты включают в себя, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Соединение настоящего изобретения может также быть введено в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы или многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения настоящего изобретения могут быть также доставлены посредством моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми сочетают молекулы такого соединения. Соединения настоящего изобретения можно сочетать также с растворимыми полимерами в качестве носителей, способствующих целевой доставке лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того,соединения настоящего изобретения можно сочетать с биодеградируемыми полимерами, пригодными для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Соединения данного изобретения могут быть введены в составе любой из вышеупомянутых композиций и в соответствии со схемой приема лекарственного средства, установленной в данной области,всякий раз, когда требуется лечение. Суточная доза продуктов может варьироваться в широком диапазоне от 1 до 1000 мг на взрослого человека в день. Для перорального введения композиции предпочтительно дают в форме таблеток, содержащих 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозы для подвергаемого лечению субъекта. Доза эффективного количества лекарственного средства обычно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно диапазон доз составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 10 мг/кг массы- 17009860 тела в день и особенно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день. Соединения могут быть введены при режиме 1-4 раза в день. Оптимальные для введения дозы могут быть легко определены специалистом в данной области, они будут изменяться с определенным используемым соединением, способом введения, активностью препарата, способом введения и развитием состояния заболевания. Кроме того, факторы, связанные с определенным, подвергаемым лечению пациентом, в том числе возрастом, массой пациента, питанием и временем введения, приведут к необходимости регулировки доз. 2. Комбинированная терапия. Описанные соединения являются пригодными в комбинации с другими терапевтическими агентами, включающими в себя антагонисты H1-рецептора, антагонисты Н 2-рецептора и модуляторы нейротрансмиттера, такие как SSRI и неселективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (NSSRI). В данной области известны способы определения для терапевтических и профилактических целей эффективных доз описанных фармацевтических композиций или описанных комбинаций лекарственных средств, независимо от того, включены они в одну и ту же композицию или нет. Используемый здесь термин "совместно эффективное количество" для терапевтических целей означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического агента, применяемого по отдельности или в комбинации, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе у животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист и которая включает в себя ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. Для профилактических целей (т.е. ингибирования появления или развития нарушения) термин "совместно эффективное количество" относится к тому количеству каждого активного соединения или фармацевтического агента,взятого отдельно или в комбинации, которое ингибирует у субъекта появления или развития нарушения,причем такого ингибирования добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, и замедление такого нарушения опосредуется, по меньшей мере частично, модуляцией одного или нескольких рецепторов гистамина. Таким образом, настоящее изобретение предлагает комбинации двух или более лекарственных средств, в которых, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимо терапевтически или профилактически эффективном количестве; (b) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если его вводят отдельно, но является терапевтическим или профилактическим при введении в комбинации со вторым или дополнительными лекарственными средствами по изобретению, или(с) оба лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если его вводят отдельно, но является терапевтическим или профилактическим при введении вместе. Аналогично возможными являются комбинации трех или более лекарственных средств. Способы комбинированной терапии включают в себя введение одного препарата, содержащего все активные агенты; по существу, одновременное введение более чем одного препарата и введение двух или более активных агентов, изготовленных по отдельности.E. Примеры. Для иллюстрации изобретения включены следующие примеры. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для предложения способа осуществления изобретения на практике. Специалисты в данной области могут найти другие способы осуществления изобретения на практике,которые являются очевидными для них. Однако считается, что эти способы находятся в объеме данного изобретения. Протокол препаративной ВЭЖХ с обращенной фазойGilson. Колонка: YMC-Pack ODS-A, 5 мкм, 75 х 30 мм. Скорость потока: 25 мл/мин. Детектирование: =220 и 254 нм. Градиент (ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусная кислота). 1) 0,0 мин 15% ацетонитрила/85% воды. 2) 20,0 мин 99% ацетонитрила/1% воды. Протокол для ВЭЖХ (обращенная фаза)Hewlett Packard Series 1100. Колонка: Agilent ZORBAX Bonus RP, 5 мкм, 4,6x250 мм. Скорость потока: 1 мл/мин. Детектирование: =220 и 254 нм. Градиент (ацетонитрил/вода, 0,05% трифторуксусной кислоты). 1) 0,0 мин 1% ацетонитрила/99% воды. 2) 20,0 мин 99% ацетонитрила/1% воды. Масс-спектры получали на приборе an Agilent series 1100 MSD с использованием ионизации электрораспылением (ESI) либо способом с положительными ионами, либо способом с отрицательными ионами, как указано.- 18009860 Тонкослойную хроматографию проводили с использованием силикагеля Merck 60 F254 с размером частиц 250 мкм, предварительно нанесенного на пластинки размером 2,5 х 7,5 см или 5,0 х 10,0 см. Препаративную тонкослойную хроматографию проводили с использованием силикагеля EM Science 60 F254 с размером частиц 0,5 мм, предварительно нанесенного на пластинки размером 20 х 20 см с концентрирующей зоной 20 х 4 см. ЯМР-спектры получали либо на спектрометре модели Bruker DPX400 (400 МГц), либо DPX500 (500 МГц). Формат данных 1H ЯМР-спектров, приведенных ниже, является следующим: химический сдвиг в м.д. в сторону слабого поля эталона тетраметилсилана (множественность, константа сочетания J в Гц, интеграция). Пример 1. трет-Бутиловый эфир 4-втор-бутилпиперазин-1-карбоновой кислоты. Смесь трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,00 г), 3-пентанона (3,89 г), ледяной уксусной кислоты (2,22 мл) и триацетоксиборогидрида натрия (11,95 г) в дихлорметане (DCM, 200 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят 1 н. водным NaOH(100 мл) и образовавшуюся смесь экстрагируют DCM (3 х 100 мл). Экстракты объединяют и промывают водой (2 х 100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,28 г). Продукты от примера 2 до примера 5 получали по аналогии с процедурой примера 1 с использованием определенного карбонильного соединения и амина. Пример 2. трет-Бутиловый эфир 4-(1-этилпропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получают из бутаналя и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты. Пример 4. трет-Бутиловый эфир 4-(1-метилгептил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. Получают из ацетона и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты. К раствору продукта примера 1 (6,28 г) в метаноле (120 мл) при 5 С добавляют 4M HCl в диоксане(100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 24 ч растворитель выпаривают в вакууме. Добавляют простой этиловый эфир и смесь упаривают досуха в вакууме (2 х 100 мл). Образовавшееся белое твердое вещество сушат в вакууме в течение 24 ч, получая при этом указанное в заголовке соединение в форме его дигидрохлоридной соли (4,93 г) в виде белого твердого вещества. Продукты от примера 7 до примера 10 получают аналогично процедуре примера 6 из определенного трет-бутилкарбамата. Пример 7. Дигидрохлорид 1-(1-этилпропил)пиперазина. Получают из продукта примера 2. Пример 8. Дигидрохлорид 1-бутилпиперазина. Получают из продукта примера 3. Пример 9. Дигидрохлорид 1-(1-метилгептил)пиперазина. Получают из продукта примера 4. Пример 10. Дигидрохлорид 1-изопропилпиперазина. Получают из продукта примера 5. Пример 11. 4-(4-втор-Бутилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид. Продукт примера 6 (3,2 г) и 4-формилбензойную кислоту (2,102 г) суспендируют в DCM (130 мл) в атмосфере азота. К вышеуказанной суспензии последовательно добавляют гидрохлорид 1-3-(диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимида (3,96 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (3,06 г) и N-метилморфолин(9,432 г). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Добавляют DCM (100 мл),образовавшуюся смесь промывают 10% водным раствором NaOH (2 х 50 мл) и водой (2 х 100 мл) и отделенную органическую фазу сушат над безводным MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении,получая при этом сырой продукт (3,75 г). Хроматография остатка на силикагеле (2-5% 2M аммиак в метаноле/DCM) дает указанное в заголовке соединение (2,75 г). Продукты от примера 12 до примера 18 получали аналогично процедуре примера 11 с использованием определенных производных пиперазина и карбоновых кислот. Пример 12. 4-4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-карбонилбензальдегид.- 20009860 Получают из продукта примера 7 и 4-формилбензойной кислоты. Пример 13. 4-(4-Бутилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид. Получают из продукта примера 8 и 4-формилбензойной кислоты. Пример 14. 4-4-(1-Метилгептил)пиперазин-1-карбонилбензальдегид. Получают из продукта примера 9 и 4-формилбензойной кислоты. Пример 15. 4-(4-Изопропилпиперазин-1-карбонилбензальдегид. Получают из продукта примера 10 и 4-формилбензойной кислоты. Пример 16. 4-(4-Метилпиперазин-1-карбонилбензальдегид. Получают из продукта примера 10 и 3-формилбензойной кислоты. Пример 19. (4-Бромфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазин-1-илметанон. К раствору 4-бромбензойной кислоты (500 мг) и продукта примера 7 (710 мг) в DCM (20 мл) добавляют гидрохлорид 1-3-(диметиламино)пропил-3-этилкарбодиимида (713 мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (570 мг) и N-метилморфолин (1,64 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь обрабатывают 1 н.NaOH (25 мл) и экстрагируют DCM (3 х 75 мл). Органические слои сушат (Na2SO4), концентрируют и хроматографируют на силикагеле (1-3% 2M аммиак в метаноле/DCM), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бело-желтого твердого вещества (630 мг). К раствору продукта примера 12 (150 мг) и бензиламина (0,062 мл) в DCM (5 мл) добавляют уксусную кислоту (0,03 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (165 мг). Спустя 16 ч реакционную смесь обрабатывают 1 н. NaOH (20 мл) и экстрагируют DCM (3x20 мл). Органические слои сушат (Na2SO4), концентрируют и хроматографируют (2-3% 2M аммиак в метаноле-DCM), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (150 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,40-7,34 (м, 8H), 7,29-7,26 (м, 1H), 3,85 (д, J=9,1 Гц, 4H), 3,75 (ушир.с,2H), 3,40 (ушир.с, 2H), 2,59-2,45 (м, 4H), 2,21-2,18 (м, 1H), 1,67 (с, 1H), 1,50-1,43 (м, 2H), 1,35-1,28 (м,2H), 0,92-0,89 (м, 6H). Продукты от примера 21 до примера 42 получают по аналогии с процедурой примера 20 с использованием определенных карбонильных соединений и аминов. Пример 21. (4-Азепан-1-илметилфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазин-1-илметанон. Получают из продукта примера 12 и азепина. Получают из продукта примера 12 и декагидроизохинолина. 1 Получают из продукта примера 11 и азепина. Получают из продукта примера 11 и гидрохлорида диметиламина. 1 Получают из продукта примера 11 и пирролидина. Получают из продукта примера 12 и пирролидина. Получают из продукта примера 12 и пиперидина. Получают из продукта примера 11 и пиперидина. Получают из продукта примера 11 и анилина.- 23009860 Получают из продукта примера 13 и гидрохлорида диметиламина. Получают из продукта примера 13 и 4-трифторметилфениламина. 1 Получают из продукта примера 14 и морфолина. Получают из продукта примера 14 и пиперидина. Получают из продукта примера 15 и 4-трифторметиланилина. Получают из продукта примера 15 и продукта примера 10. Получают из продукта примера 13 и 3-трифторметилпиперидина. Получают из продукта примера 13 и морфолина. Получают из продукта примера 18 и морфолина. 1 Получают из продукта примера 18 и пиперидина. Получают из продукта примера 15 и морфолина. 1 Получают из продукта примера 15 и пиперидина. Получают из продукта примера 17 и 4-бензилпиперидина. 1 К раствору продукта примера 16 (60 мг) и морфолина (0,025 мл) в DCM (5 мл) добавляют уксусную кислоту (0,015 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (83 мг). Спустя 16 ч реакционную смесь обрабатывают 1 н. NaOH (10 мл) и экстрагируют DCM (3 х 20 мл). Органические слои сушат (Na2SO4), концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (4% 2M аммиак в метаноле/DCM),получая при этом продукт в виде свободного основания. Данный материал превращают в дигидрохлорид с использованием метанола и 2M HCl в эфире с образованием белого твердого вещества (35 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,71 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,07-4,03 (м,2H), 3,88-3,86 (м, 1H), 3,80 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,62-3,39 (м, 6H), 3,27-3,17 (м, 5H), 2,96 (с, 3 Н). Продукты от примера 44 до примера 62 получают аналогично процедуре примера 43 с использованием определенных карбонильных соединений и аминов. Пример 44. Дигидрохлорид (4-изопропилпиперазин-1-ил)-4-(4-трифторметилпиридин-2-иламино) метилфенилметанона. Получают из продукта примера 15 и 4-трифторметилпиридин-2-иламина.- 26009860 Получают из продукта примера 12 и анилина. Получают из продукта примера 12 и гидрохлорида диметиламина. 1 Получают из продукта примера 12 и 4-трифторметиланилина. Получают из продукта примера 12 и морфолина. Получают из продукта примера 12 и 3-трифторметилпиперидина.- 27009860 Получают из продукта примера 11 и 3-трифторметилпиперидина. Получают из продукта примера 11 и морфолина. Получают из продукта примера 15 и 6-трифторметилпиридин-3-иламина. Получают из продукта примера 15 и 5-хлорпиридин-2-иламина. Получают из продукта примера 16 и пиперидина.- 28009860 Получают из продукта примера 15 и 5-трифторметилпиридин-2-иламина. Получают из продукта примера 15 и 3-трифторметилпиперидина. Получают из продукта примера 15 и диэтиламина. 1 Получают из продукта примера 15 и бензиламина. Получают из продукта примера 15 и анилина. 1 Получают из продукта примера 15 и азепана. Получают из продукта примера 15 и пирролидина. 1 Получают из продукта примера 15 и гидрохлорида диметиламина. Получают по аналогии с примером 1 из трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты и циклогексанона. Пример 64. Дигидрохлорид 1-циклогексилпиперазина. Получают по аналогии с примером 6 из продукта примера 63. Пример 65. 4-(4-Циклогексилпиперазин-1-карбонил)бензальдегид. Получают по аналогии с примером 11 из продукта примера 64. Продукты от примера 66 до примера 72 получают по аналогии с примером 20 из определенных карбонильных соединений и аминов. Пример 66. (4-Циклогексилпиперазин-1-ил)-(4-пиперидин-1-илметилфенил)метанон. Получают из продукта примера 65 и пипиридина.