Гидрат n-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида

1 Область техники Настоящее изобретение касается гидратаN-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамид, имеющий следующую химическую формулу: впервые был описан заявителем настоящей заявки в WO 91/01979, и сам по себе он является известным соединением. Данное соединение обладает свойством потенцирования холинэргической активности, и известно, что оно обладает отличным действием, препятствующим появлению слабоумия и амнезии. Описание настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к гидратуN-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида. Одной целью настоящего изобретения является предоставление N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида в форме, которая была бы легка и удобна в обращении в условиях обычной влажности в помещении, и которая была бы устойчива к тестированию в стрессовых условиях, то есть, гидрата N-(4-ацетил-1 пиперазинил) -4-фторбензамида. Еще одной целью настоящего изобретение является предоставление препарата и фармацевтической композиции, включающих в качестве активного ингредиента упомянутый гидрат. Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление терапевтического метода лечения и/или предотвращения или профилактики расстройств центральной нервной системы человека, и более конкретно, лечения и/или предотвращения амнезии, слабоумия,старческого слабоумия и тому подобного. Более конкретно, изобретатели настоящего изобретения действительно добились достижения упомянутой выше цели и открыли гидратную формуN-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4 фторбензамида, которая легка и удобна в обращении в условиях обычной влажности в помещении, и которая стабильна даже в условиях ускоренных тестов на воздействие нагревания,влажности и света. Настоящее изобретение было создано на базе упомянутого выше открытия. Так, N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамид, свободный от кристаллизационной воды, претерпевает изменение содержания воды, поглощая влагу в условиях обычной влажности в помещении, и скорость поглощения им влаги также меняется в зависимости от относительной влажности окружающей среды, испытывая тем самым недостаток, заключающийся в том, что данное соединение не является легким и удобным в обращении в лабораторном помещении и в помещении, где производятся меди 001715 2 каменты. Поэтому, изобретатели провели исследование в поисках стабильной формы N-(4 ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида, которая бы характеризовалась небольшим изменением содержания воды в условиях обычной влажности в помещении, и которая, следовательно, была бы легкой и удобной в обращении как в лабораторном помещении, так и в помещении, где производятся медикаменты, и обнаружили то, что гидрат, предпочтительно моногидрат (теоретическое содержание воды 6,36%),упомянутого выше соединения по существу не претерпевает изменения содержания воды в дополнение к тому достоинству, что он легок и удобен в обращении. Более того, данный гидратN-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида,предпочтительно его моногидрат, химически стабилен даже в условиях ускоренных тестов на воздействие нагревания, влажности и света. Было также подтверждено, что гидрат N-(4-ацетил 1-пиперазинил)-4-фторбензамида, предпочтительно его моногидрат, остается химически стабильным, не подвергаясь кристаллографическим изменениям в ускоренных тестах на воздействие нагревания, влажности и света. Ниже приводятся полученные в экспериментах результаты, которые подтверждают приведенное выше описание. В настоящем изобретении следует принять во внимание, что гидрат N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида может включать все гидраты, содержащие одну или более молекул воды, такие как моногидрат, дигидрат, тригидрат и тому подобное, из которых предпочтительным является моногидрат. Эксперимент 1. Тест на поглощение влаги. 1) Метод. Приблизительно 0,2 г моногидрата N-(4 ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида точно отвешивалось в емкость для взвешивания диаметром около 3 см, и помещалось в эксикатор, в котором значение относительной влажности(R.H.) контролировали при помощи насыщенного раствора карбоната калия на уровне 43%. Образец для данного теста хранился в помещении с постоянной температурой при 25 С в течение 24 ч, и последовательно проводилось отслеживание изменения содержания воды. 2) Результаты. Время, ч Содержание воды, % Приведенные выше результаты свидетельствуют о том, что моногидрат N-(4-ацетил-1 пиперазинил)-4-фторбензамида почти не претерпевает изменения содержания воды в окружающей среде при 43% относительной влажности даже в течение 24 ч. Эксперимент 2. Стабильность в твердом состоянии. 3 1) Метод. Моногидрат N-(4-ацетил-1-пиперазинил)4-фторбензамида, 0,2 г, отвешивался в емкость номер 1 с янтарной окраской, которая затем помещалась в эксикатор, относительная влажность в котором контролировалась при помощи насыщенного водного раствора хлорида натрия на уровне 75%, и перемешивался в тонкоструйной печи при 70 С на протяжении 9 дней. Отдельно отвешивалось 0,2 г моногидрата N-(4-ацетил-1 пиперазинил)-4-фторбензамида, тонким слоем распределялось по кювете диаметром, примерно 4 см, покрывалось поливинилиденхлоридной пленкой и освещалось химической лампой в течение 24 ч. Используя 2 выше упомянутых образца, определялись качественные параметры описания, содержание воды (способ K.F.), инфракрасный спектр и проведен анализ жидкостной хроматографии [детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (длина волны возбуждения 254 нм), колонка: гель TSK ODS - 80 ТМ (5 мкм) (внутренний диаметр 4,6 мм х длина 15 см), температура колонки: комнатная температура; подвижная фаза: вода - ацетонитрил (4:1),концентрация образца: 0,5 мг/мл (растворитель:ацетонитрил), скорость потока: время удерживания N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4 фторбензамида доводилось до приблизительно 7 мин) (приблизительно 1,0 мл/мин), величина введенной пробы: 5 мкл]. 2) Результаты. Таблица 2 Перво- 70 С, 75% отно- Тест на освеще начально сительной ние химичесвлажности, 9 дн. кой лампой, 24 ч Белые Белые Белые порошки порошки порошки Содержание воды (%) 6,23 6,40 6,10 ИК спектр Нет изменений Нет изменений Остаток (%) 100,0 100,5 99,9 Параметры теста на воздействие условий хранения Описание Данные результаты свидетельствуют о том, что моногидрат N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида химически стабилен в отношении условий ускоренного теста на воздействие нагревания и влажности при 70 С и 75% относительной влажности и условий ускоренного теста на воздействие освещения химической лампой, и он не претерпевает никаких изменений в морфологии кристалла. Пример 1. N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4 фторбензамид (192,0 г) добавляется к 50% водному раствору этанола (960 мл) и растворяется в нем при нагревании. Раствор фильтруется в горячем состоянии и промывается предварительно нагретым 25% водным раствором этанола (384 мл). Затем при нагревании добавляется вода(1540 мл), и смесь постепенно охлаждается при постоянном перемешивании. Полученные в результате кристаллы собираются фильтрованием и сушатся в вакууме. Полученный таким образом безводный N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4 фторбензамид оставляется стоять для достиже 001715 4 ния равновесия под наполненным водой поддоном, размещенным на нижней площадке сушильного шкафа при температуре полки, равной 25 С, и разрежении, равном 25-30 мм ртутного столба (3333-4000 Па), давая моногидрат(теоретическое значение для моногидрата: 6,36%). Инфракрасный (ИК) спектр (Nujol). Демонстрируется на фиг. 1. Рентгенограмма порошка. Демонстрируется на фиг. 2. Диаграмма термического анализа (данные ТГ/ДТА). Демонстрируется на фиг. 3. При подвержении соединения, полученного посредством приведенной выше процедуры,перекристаллизации из насыщенного раствора хлороформа, могут быть получены бесцветные прозрачные пластинки. Рентгеноструктурный анализ вышеупомянутой порции кристаллов выявил кристаллическую структуру, содержащую одну молекулу воды, как это показано на фиг. 4, и было обнаружено, что рентгенограмма(фиг. 5), рассчитанная из данной кристаллической структуры, хорошо согласуется с рентгенограммой порошка, показанной на фиг. 2. Эффект настоящего изобретения ГидратN-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4 фторбензамида, представляемый настоящим изобретением, почти не претерпевает никаких изменений в содержании воды в условиях обычной влажности в помещении, и поэтому он легок и удобен в обращении. Было установлено также, что гидрат химически стабилен в отношении условий ускоренных тестов на воздействие нагревания, влажности и света, также не проявляя изменений морфологии кристаллов. Для терапевтических целей гидрат N-(4 ацетил-1-пиперазинил)-4-фторбензамида настоящего изобретения может быть использован в форме фармацевтической композиции, содержащей упомянутое соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, подходящий для перорального приема, парентерального введения или наружного применения. Фармацевтические композиции могут быть капсулами, таблетками, драже,гранулами, раствором, суспензией или эмульсией. В случае необходимости в данные композиции могут быть включены вспомогательные вещества, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферы и другие обычно используемые добавки. Хотя дозировка гидрата N-(4-ацетил-1 пиперазинил)-4-фторбензамида варьируется в зависимости от возраста и состояния пациента,для лечения вышеупомянутых заболеваний мо 5 жет быть эффективной средняя единичная доза,приблизительно равная 0,1, 1, 10, 50, 100, 250,500 и 1000 мг гидрата N-(4-ацетил-1 пиперазинил)-4-фторбензамида. В общем случае в день можно вводить количества в диапазоне между 0,1 мг/массу тела и приблизительно 1000 мг/массу тела. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - инфракрасный спектр поглощения моногидрата ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрат N-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4 фторбензамида. 2. Моногидрат по п.1. 3. Моногидрат по п.2, который имеет следующие физические константы:(ii) инфракрасный спектр (Nujol) с полосами поглощения в области 3196, 1641, 1618, 1240 и 849 (см-1). 4. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1, в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым, по существу, нетоксичным носителем или эксципиентом. 5. Применение соединения, заявленного в п.1, в качестве медикамента. 6. Способ терапевтического лечения и/или предотвращения амнезии, слабоумия или старческого слабоумия, который включает введение человеку эффективного количества соединения по п.1. 7. Использование соединения по п.1 для производства медикамента для лечения и/или предотвращения амнезии, слабоумия или старческого слабоумия у человека.