Хинолиновые и хиноксалиновые соединения, ингибирующие тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста и/или p56lck

008136 Предпосылки создания изобретения 1. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к ингибированию пролиферации клеток, и/или продукции клеточного матрикса, и/или передвижения клеток (хематоксиса), и/или активации и пролиферации Т-клеток путем использования хинолиновых и хиноксалиновых соединений, являющихся полезными ингибиторами белковой тирозинкиназы (TKIs). Клеточная передача сигналов происходит через посредство системы взаимодействий, включающей контакт клетки с клеткой, клетки с матриксом или внеклеточного рецептора с субстратом. Внеклеточный сигнал часто передается к другим частям клетки через опосредованное тирозинкиназой фосфорилирование, которое воздействует на белки субстрата за клеточной мембраной, связанной с передающим сигнал комплексом. Примером ферментов тирозинкиназ, вовлеченных в клеточную передачу сигналов, является конкретный ряд рецептор-ферментов, таких как инсулиновый рецептор, рецептор эпидермального фактора роста (EGF-R) или рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF-R). Для эффективного ферментативного фосфорилирования субстратных белков, содержащих тирозиновые остатки, требуется аутофосфорилирование фермента. Известно, что эти субстраты ответственны за разнообразные клеточные акты, включающие клеточную пролиферацию, продукцию клеточного матрикса, клеточную миграцию,апоптоз и т.д. Понятно, что неуправляемое размножение клеток, перепроизводство матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывают много болезненных состояний. Эти болезненные состояния поражают самые разнообразные типы клеток и включают такие заболевания, как лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные болезни, заболевание кости, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, случающийся после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое как артрит, фиброз легкого, почки и печени. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия клеточной пролиферации с нарушенной регуляцией. Думается, что ингибирование активности тирозинкиназы было бы полезным в регуляции неуправляемого размножения клеток, перепроизводства матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Известно также, что некоторые ингибиторы тирозинкиназ могут взаимодействовать с более чем одним типом фермента тирозинкиназы. Некоторые тирозинкиназы очень важны для нормального функционирования организма. Например, было бы желательным ингибировать действие инсулина в большинстве обычных случаев. Таким образом, соединения, ингибирующие активность тирозинкиназы рецептораHDGF-R при концентрациях ниже концентраций, эффективных в ингибировании киназы инсулинового рецептора, могли бы давать ценные средства для избирательного лечения заболеваний, характеризуемых пролиферацией клеток, и/или продукцией клеточного матрикса, и/или передвижением клеток (хемотаксисом), таких как рестеноз. Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции внеклеточного матрикса, хемотаксиса, регуляции анормального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение касается применения замещенных хиноксалинов, обладающих способностью избирательно ингибировать дифференцировку, пролиферацию или высвобождение посредника путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного ростового фактора (PDGF-R) и/или активности Lck тирозинкиназы. 2. Известные разработки В ряде сообщений в литературных источниках описаны ингибиторы тирозинкиназ, избирательно действующие по отношению к ферментам тирозинкиназных рецепторов, таких как EGF-R или PDGF-R,или нерецепторным цитозольным тирозинкиназам, таким как v-abi, p561ck или c-src. В недавних обозрениях, сделанных Spada and Myers (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) и Bridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(12), 1245), дано краткое описание литературы по ингибиторам тирозинкиназ и ингибиторам,избирательным к EGF-R, соответственно. Кроме того, Law and Lydon дали краткое сообщение о противоопухолевой способности ингибиторов тирозинкиназ (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996, 241-260). Известные ингибиторы активности тирозинкиназы рецептора PDGF-R включают ингибиторы на основе хинолина, описанные Maguire et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2129) и Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627). Класс ингибиторов на основе фениламинопиримидина был недавно описан Traxler et al. в ЕР 564409 и Zimmerman, J.; and Traxler, P. et al. (Biorg.Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226) и Buchdunger, E. et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 2558). Несмотря на прогресс в данной области, в этом классе соединений еще нет средств, которые были бы одобрены для применения на людях для лечения пролиферативных заболеваний. Взаимосвязь между многофакторным заболеванием рестенозом и PDGF и PDGF-R достаточно описана в научной литературе. Однако недавние продвижения в понимании фиброзов легкого (Antoniades,H.N. et al. J. Clin. Invest. 1990, 86, 1055), почки и печени (Peterson, Т.С. Hepatology, 1993, 17, 486) показали, что важную роль в этих заболеваниях также играют PDGF и PDGF-R. Например, гломерулонефрит-1 008136 является основной причиной почечной недостаточности, и, как показано Shultz et al. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674) и Floege et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 334), PDGF был идентифицирован как мощный митоген для мезангиальных клеток in vitro. Как было сообщено Thornton, S.C.; et al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79), TNF-альфа и PDGF (полученные от людей, больных ревматоидным артритом) являются основными цитокинами, вовлеченными в процесс пролиферации синовиальных клеток. Кроме того,уже идентифицированы конкретные типы опухолевых клеток (см. Silver, В.J., BioFactors, 1992, 3, 217),такие, как глиобластома и саркома Калоши, которые осуществляют переэкспрессию белка PDGF или рецептора, что ведет к неуправляемому росту опухолевых клеток через аутокринный или паракринный механизм. Таким образом, ожидается, что ингибитор PDGF тирозинкиназы может использоваться в лечении разнообразных, по-видимому, неродственных болезненных состояний, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию PDGF и/или PDGF-R. Роль различных нерецепторных тирозинкиназ, таких, как р 56lck (далее "Lck"), в связанных с воспалением состояниях, включающих активацию и пролиферацию Т-клеток, уже была описана Hanke, et al.(Inflamm. Res. 1995, 44, 357) и Bolen and Brugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Эти воспалительные состояния включают аллергию, аутоиммунную болезнь, ревматоидный артрит и отторжение трансплантата. В другом недавнем обозрении кратко описаны различные классы ингибитров тирозинкиназ включая соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к Lck (Groundwater, et al., Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233). Ингибиторы активности Lck тирозинкиназ включают некоторые природные продукты, которые обычно являются неизбирательными ингибиторами тирозинкиназ,такие, как ставроспорин, генистеин, некоторые флавоны и эрбстатин. Недавно было сообщение о дамнакантоле как низконаномолекулярном ингибиторе Lck (Faltynek, et al, Biochemistry, 1995, 34, 12404). Примеры синтетических ингибиторов Lck включают: ряд дигидроксиизохинолиновых ингибиторов, которые,как сообщено (Burke, et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 425), обладают активностью при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной, и производное хинолина, которое, как обнаружено, является намного менее активным по отношению к Lck (IC50=610 мкМ). Исследователями был также описан ряд 4-замещенных хиназолинов, ингибирующих Lck при низкой концентрации в пределах от микромолярной до субмикромолярной (Myers et al., WO95/15758 и Myers et al., Bioorg. Med. Chem.Lett. 1997, 7, 417). Исследователи из Pfizer (Hanke, et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 695) раскрыли два специфических пиразолопиримидиновых ингибитора, известных как РР 1 и РР 2, которые обладают низконано-молярной активностью по отношению к Lck и Fyn. (другая киназа семейства Src). Нет никакого сообщения об ингибиторах Lck, относящихся к соединениям на основе хинолина или хиноксалина. Поэтому ожидается, что хинолиновый или хиноксалиновый ингибитор активности тирозинкиназы Lck может быть использован при лечении разнообразных неродственных болезненных состояний человека, которые можно характеризовать вовлечением в их этиологию передачи сигналов через тирозинкиназы Lck. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы IZ1 представляет собой СН или N;Z2 представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, СООН или СООСН 3; циклоалкенил; или гетероциклил, представляющий собой 4-10-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую один атом, отличный от углерода,представляющий собой кислород;R1a и R1b независимо представляют собой алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси, или один из R1a и R1b представляет собой водород или галоген, и другой - алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси; иR1c представляет собой водород; причем алкил в составе алкокси означает разветвленную или неразветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода,циклоалкил сам по себе или в составе циклоалкилокси означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода,циклоалкенил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему с двойной связью, содержащую от 3 до 10 атомов углерода,гетероциклил в составе гетероциклилокси означает 4-10-членную моно- или полициклическую-2 008136 кольцевую систему, в которой один или несколько атомов независимо друг от друга представляют собой гетероатом, такой как азот, кислород или сера, или его N-оксиду, гидрату, сольвату, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение касается также фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. И еще настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности тирозинкиназы PDGF или тирозинкиназы Lck, включающим контактирование соединения формулы I с композицией, содержащей указанную тирозинкиназу. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования пролиферации клеток, дифференцировки или высвобождения посредника у пациента, страдающего от нарушения, характеризуемого такими пролиферацией, и/или дифференцировкой, и/или высвобождением посредника, включающему введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I. Также предлагаются способы лечения патологии, связанной с гиперпролиферативным нарушением, в том числе рестеноза, и воспаления,включающие введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения формулы I. Подробное описание изобретения Следует учесть, что использованные выше и по всему описанию изобретения следующие термины имеют, если не указано иное, следующие значения. Определения"Эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, эффективное для ингибирования активности тирозинкиназы PDGF-R и активности Lck тирозинкиназы и потому обеспечивающее требуемый терапевтический эффект."Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть группой с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющей от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительным алкилом является "низший алкил", имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Разветвленная цепь означает, что к линейной алкильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил,этил или пропил. Алкильная группа является также необязательно замещенной алкокси, галогеном, карбокси, гидрокси или R5R6N-. Примеры алкила включают метил, фторметил, дифторметил, трифторметил,этил, н-пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил и гексил."Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкильная группа как часть группы R1a или R1b является необязательно замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя, следующими "заместителями циклоалкила": алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, галоген,R5R6N-, ацилR5N-, карбокси или R5R6NCO-, или двухвалентным кислородом (-O-) на двух соседних атомах углерода с образованием эпоксида, причем более предпочтительными заместителями являются алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, двухвалентный кислород и R5R6NCO-. Циклоалкильная группа как часть группы Z2 является необязательно замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя, следующими "заместителями циклоалкила": алкил, алкокси, галоген, R5R6N-, ацилR5N-, карбокси или R5R6NCO-, или двухвалентным кислородом (-O-) на двух соседних атомах углерода с образованием эпоксида, причем более предпочтительными заместителями являются алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, двухвалентный кислород и R5R6NCO-. Предпочтительные незамещенные или замещенные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопентил, фторциклопентил, циклогексил и циклогептил; более предпочтительными являются циклогексил и циклопентил. Примеры полициклических циклоалкильных колец включают 1-декалин, адамант-(1 или 2-)ил, [2,2,1]бициклогептанил (норборнил) и [2,2,2]бициклооктанил; более предпочтительными являются [2,2,1]бициклогептанил и [2,2,2]бициклооктанил."Циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую двойную углерод-углеродную связь и имеющую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкенильная группа как часть группы Z2 является необязательно замещенной одним или несколькими,предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя заместителями циклоалкила, описанными выше. Предпочтительные незамещенные или замещенные моноциклические циклоалкенильные кольца включают циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил; более предпочтительными являются циклопентенил и циклогексенил. Предпочтительные полициклические циклоалкенильные кольца включают [2,2,1]бициклогептенил (норборненил) и [2,2,2]бициклооктенил."Гетероциклил" означает 4-10-членную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов в кольцевой системе является(ют) элементом(ами), отличным(и) от углерода и выбранным(и) из азота, кислорода или серы. Гетероциклильная группа, как часть группы R1a или R1b, является необязательно замещенной одним или несколькими, предпочтительно одним-тремя, более предпочтительно одним-двумя заместителями циклоалкила, описанными выше. Наличие "аза", "окса" или "тиа" в качестве приставки перед гетероциклилом означает, что в качестве кольцевого атома присутствует, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Примеры-3 008136 моноциклических гетероциклильных групп включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п. Примеры гетероциклильных фрагментов включают хинуклидил,пентаметиленсульфид, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 7 оксабицикло[2,2,1]гептанил или 4-пиперидинопиперидин."Ацил" означает Н-СО- или алкил-СО-группу, в которой алкильная группа такая, как описано выше. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примеры ацильных групп включают формил,ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и капроил."Алкокси" означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа такая, как описано выше. Предпочтительным алкокси является "низший алкокси", имеющий от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода. Алкокси может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, такими, как амино,алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиарил, карбамоил или гетероциклил. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси, 2-(морфолин-4 ил)этокси, 2-(этокси)этокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,Nдиметилкарбамоил, карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси."Циклоалкилокси" означает циклоалкил-О-группу, в которой циклоалкильная группа такая, как описано выше. Примерные циклоалкилоксигруппы включают циклопентилокси и циклогексилокси."Гетероциклилокси" означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклильная группа такая,как описано выше. Примеры гетероциклилоксигрупп включают хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси и 7-оксабицикло-[2,2,1]гептанилокси."Ацилокси" означает ацил-О-группу, в которой ацильная группа такая, как описано выше."R5R6N-" означает замещенную или незамещенную аминогруппу, в которой R5 и R6 - такие, как определено выше. Примеры групп включают амино (H2N-), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино."R5R6NCO-" означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, в которой R5 и R6 такие, как определено выше. Примерами групп являются карбамоил (H2NCO-), N-метилкарбамоил(MeNHCO-) и N,N-диметиламинокарбамоил (Me2NCO-)."Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, а более предпочтительны фтор или хлор."Пролекарство" означает форму соединения формулы I, пригодную для введения пациенту без излишних токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и эффективную в ее предназначении; такие формы включают кетальную, сложноэфирную и цвиттерионную формы. Пролекарство трансформируется in vivo в родоначальное соединение указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Полное описание дано Т. Higuchi и V. Stella в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of theA.C.S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., в Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; оба материала включены в данное описание путем ссылки."Сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация охватывает меняющиеся степени образования ионной и ковалентной связей, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" включает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают этанолаты, метанолаты и т.п."Гидрат" - это сольват, в котором молекула(ы) растворителя представляет(ют) собой Н 2O. Предпочтительные варианты Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в которомZ2 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил; или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Z1 представляет собой СН. Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Z1 представляет собой N. Следующим предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение формулы I, в котором Z2 представляет собой циклоалкил. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Z2 представляет собой полициклический циклоалкил. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Z2 представляет собой [2.2.1]бициклогептанил(норборнил) или [2.2.2]бициклооктанил.-4 008136 Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Z2 представляет собой циклоалкенил. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Z2 представляет собой циклопентенил или циклогексенил. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Z2 представляет собой [2.2.1]бициклогептенил(норборненил) или [2.2.2]бициклооктенил. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором L1 представляет собой О. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором L1 представляет собой ОСН 2. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором L1 представляет собой NH. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором L1 представляет собой S. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором Rla и R1b независимо представляют собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, в котором алкокси является метокси или этокси. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором один из R1a и R1b представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из R1a и R1b представляет собой галоген, более предпочтительно, в котором алкокси является метокси или этокси, и галогеном является хлор или бром. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором один из R1a и R1b представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из R1a и R1b представляет собой циклоалкилокси, более предпочтительно, в котором алкокси является метокси или этокси, и циклоалкилокси является циклопентилокси или циклогексилокси. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, в котором один из R1a и R1b представляет собой водород, и другой из R1a и R1b представляет собой алкокси,содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно метокси или этокси, циклоалкилокси,более предпочтительно, циклопентилокси или циклогексилокси, или гетероциклилокси, более предпочтительно, тетрагидрофуранилокси. Предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин; 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин; экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин; 2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин; 2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин; 2-циклогексиламино-6-метоксихиноксалин; гидрохлорид 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина; циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин; циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин;-5 008136 или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин или егоN-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин или егоN-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид,гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 3-аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин или его N-оксид, гидрат, сольват,пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительным является также соединение, выбранное из группы, включающей (6,7 диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(R)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис/транс-(3(R)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(R)-метилциклогексил)амин, (6,7 диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(R)-метилциклогексил)амин, их N-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой (6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин или его N-оксид, гидрат, сольват,пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой -бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Nоксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой эндобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его Nоксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является экзобицикло[2.2.1]гепт-2 ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его Nоксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид,гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт 2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или егоN-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его N-6 008136 оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват,пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат,сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин или его N-оксид, гидрат,сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпокси-бицикло[2.2.1]гептан-2 илокси)хиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является 6,7-диметокси-2-(4 метоксициклогексилокси)хиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой (1R,2R,4S)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является соединение формулы I, которое представляет собой (1S,2S,4R)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир цис/транс 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир цис-4-(6,7 диметоксихиноксалин-2-иламино) циклогексанкарбоновой кислоты или его N-оксид, гидрат, сольват,пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир транс-4(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его N-оксид, гидрат, сольват,пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным является также соединение, выбранное из группы, включающей (6,7 диметоксихиноксалин-2-ил)-цис/транс-(3-(R)-метилциклогексил)амин,(6,7-диметоксихиноксалин-2 ил)транс-(3-(R)-метилциклогексил)амин,(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис-(3-(R)-метилциклогексил)амин, их N-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли. Следующим предпочтительным соединением по изобретению является метиловый эфир цис/транс 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным является также соединение, выбранное из группы, включающей(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксилциклогексил)амин,метил 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат,(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-(R)-метилциклогексил)амин,(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-метилциклопентил)амин,метиловый эфир 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты,(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)(3-(R)-метилциклогексил)амин,их N-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик, известных из литературы, из известных соединений или легко получаемых промежуточных соединений. Примеры общих способов даны ниже. Кроме того, соединения формулы I получают по следующим схемам I-VIII, где переменные являются такими, как описано выше, за исключением тех, которые специалист в данной области химии оценил бы как несовместимые с описываемым методом. где по крайней мере один из R1a, R1b и R1c представляет низший алкокси и X'" представляет L1OP' или L2Z2, где Р' - защитная группа, пригодная для защиты гидроксильного фрагмента в присутствии основания и алкилирующего средства,где по крайней мере один из R1a, R1b и R1c, такой, как уже определенный, и где X' представляетL1OP', защитную группу Р' затем удаляют с получением ОН фрагмента В схемах VI, VII, и VIII R представляет группу, предшествующую R1a, R1b или R1c - таким, как уже определенные, в результате чего взаимодействие RBr, ROH или RCOCl с ароматической гидроксигруппой при условиях, описанных в схемах VI, VII и VIII, приводит к образованию R1a, R1b или R1c. Типичный RBr включает бромуксусную кислоту и метил- или этилбромацетат. ТипичныйI. Общие методы 1. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и аминов или анилинов Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (1 экв.) и амина (примерно 1-5 экв.) нагревают при температуре примерно 160-180 С в течение периода времени от примерно 3 ч до всей ночи. Темно-коричневый остаток растворяют в смеси метанол-метилен-хлорид (0-10%) и хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат или метанол-метиленхлорид (0-100%), получая в результате целевой продукт. Целевой продукт может быть дополнительно очищен путем перекристаллизации в метаноле, метиленхлориде или смеси метанол-вода. 2. Взаимодействие 2-хлорзамещенного хиноксалина и спиртов или фенолов Суспензию спирта или меркаптана (1 экв.) и гидрида натрия (примерно 1-3 экв.) в безводном ДМФ/ТГФ (0-50%) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего добавляют 2-хлор 6,7-диметоксихиноксалин (1 экв.). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 1-4 ч. Нейтрализуют суспензию до примерно рН 5-8 и распределяют ее между метиленхлоридом и насыщенным солевым раствором. Остаток после концентрирования метиленхлорида хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат или метанол-метиленхлорид (0-100%), с получением целевого продукта. 3. Реакция восстановительного аминирования с аминохинолинами и альдегидами или кетонами Подходящим образом замещенный 3-аминохинолин (1 экв.) перемешивают с 1 экв. подходящего альдегида или кетона в метаноле (или другой подходящей смеси растворителей) до тех пор, пока ТСХ не- 10008136 покажет завершение образования имина. Добавляют избыточный NaCNBH4 или NaBH4 или другой подходящий восстановитель и смесь перемешивают, пока ТСХ не покажет израсходование промежуточного имина. Смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле смесью гексан-этилацетат (0100%) или хлороформ-метанол (0-20%) с получением целевого продукта. 4. Взаимодействие 3-аминозамещенных хинолинов и бромфенильных соединений Подходящим образом замещенный 3-аминохинолин (1 экв.) перемешивают с примерно 1,4 экв. сильного основания, такого, как трет-бутоксид натрия, 1 экв. подходящего бромфенильного соединения и каталитическими количествами 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила(S-BINAP) и бис(дибинзилиденацетон)палладия (Pd(dba)2) в инертном органическом растворителе, таком, как толуол,под инертной средой, такой, как аргон, и нагревают до примерно 80 С в течение ночи. Смесь охлаждают,разбавляют растворителем, таким как эфир, фильтруют, концентрируют и хроматографируют смесью 50% EtOAc-гексан с получением целевого продукта. 5. Образование простого эфира из 3-гидроксизамещенных хинолинов путем обеспечения условий реакции Мицунобу (Mitsunobu) Раствор соответствующим образом замещенного гидроксихинок-салина (при примерно 0-25 С) в ТГФ обрабатывают 1 экв. каждого из целевого спирта, трифенилфосфина и, наконец, диэтилазодикарбок-силата (DEAD) или подходящего эквивалента. Ход реакции контролируют путем ТСХ и по окончании реакции (от примерно 1 до примерно 24 ч) смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением целевого продукта. 6. Деалкилирование низшим алкокси замещенного хинолина или хиноксалина с последующим алкилированием Подходящий низшим алкокси замещенный хинолин или хиноксалин (1 экв.) в ДМФ обрабатывают избыточным этантиолатом натрия (обычно примерно 2 или более экв.) и реакционную смесь перемешивают при нагревании в течение примерно 1-24 ч. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. Экстрактивная обработка с последующей хроматографией, если необходимо, дает соответствующий целевой продукт: гидроксизамещенный хинолин или хиноксалин. Гидроксизамещенный хинолиновый или хиноксалиновый продукт может быть алкилирован с использованием условий реакции Мицунобу, подробно описанных выше. В соответствии с другим вариантом целевой алкилированный продукт дает простое алкилирование методами, хорошо известными в данной области химии, реакционноспособным алкил- или бензилгалогенидом с использованием NaH или другого подходящего основания в подходящем растворителе. 7. Окисление азота в хинолине или хиноксалине до соответствующего N-оксида Иминовый (=N-) фрагмент в хинолиновом или хиноксалиновом соединении формулы (I) может быть преобразован в соответствующее соединение, в котором иминовый фрагмент окисляют до N-оксида предпочтительно путем осуществления взаимодействия с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной или м-хлорпероксибензойной кислоте в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от примерно комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при повышенной температуре. Соединения по настоящему изобретению полезны в форме свободного основания или свободной кислоты или в форме их фармацевтически приемлемой соли. Все формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. В случае соединения по настоящему изобретению, замещенного основным фрагментом, образуют кислотно-аддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли по существу равнозначно применению соединения в форме свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей,включают предпочтительно те, которые при соединении со свободным основанием создают фармацевтически приемлемые соли, т.е. соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезные ингибирующие эффекты на PDGF, присущие свободному основанию, не сопровождаются вредными побочными эффектами, приписываемыми анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, но все кислотноаддитивные соли полезны в качестве источников формы в виде свободного основания, даже если конкретная соль как таковая требуется лишь в качестве промежуточного продукта, как, например, в случае,когда соль образуют лишь для целей очистки и идентификации или когда ее используют в качестве промежуточного продукта при получении фармацевтически приемлемой соли ионообменными методами. Фармацевтически приемлемыми солями, находящимися в объеме настоящего изобретения, являются соли, произведенные от следующих кислот: минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота,циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и т.п. Соответствующие кислотно-аддитивные соли включают следующие: гидрогалогениды, например гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мало- 11008136 нат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бисгидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изотионаты и ди-п-толуоилтартратесметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат,п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат соответственно. В соответствии с другим признаком настоящего изобретения кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают путем осуществления взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой с применением или приспосабливанием известных методов. Например, кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению получают либо путем растворения свободного основания в водном или водно-спиртовом растворе или других подходящих растворителях,содержащих соответствующую кислоту, и выделения соли путем выпаривания раствора, либо путем осуществления взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем в этом случае соль выделяется непосредственно или она может быть получена путем концентрирования раствора. Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из кислотно-аддитивных солей путем применения или приспосабливания известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их кислотно-аддитивных солей путем обработки щелочью, например водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака. В случае соединения по настоящему изобретению, замещенного кислотным фрагментом, могут быть образованы основно-аддитивные соли, являющиеся более удобной формой для применения; практически применение соединения в форме соли по существу равнозначно применению соединения в форме свободной кислоты. Основания, которые могут быть использованы для получения основноаддитивных солей, включают предпочтительно те, которые при соединении со свободной кислотой создают фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых не токсичны для организма животного в фармацевтических дозах солей, благодаря чему полезные ингибирующие эффекты на PDGF,присущие свободной кислоте, не сопровождаются вредными побочными эффектами, приписываемыми катионам. Фармацевтически приемлемыми солями, включающими, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в объеме настоящего изобретения являются соли, произведенные из следующих оснований: гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия,гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка, аммиак, триметиламмиак, триэтиламмиак, этилендиамин, н-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин,диэтаноламин, прокаин, н-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония и т.п. Металлические соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем контактирования гидрида, гидроксида, карбоната или подобного реакционноспособного соединения выбранного металла в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Используемым водным растворителем может быть вода или смесь воды с органическим растворителем,предпочтительно спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим простым эфиром, таким как тетрагидрофуран, или сложным эфиром, таким как этил-ацетат. Такие реакции обычно проводят при температуре окружающей среды, но при необходимости их можно проводить с нагреванием. Аминовые соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем контактирования амина в водном или органическом растворителе с соединением в форме свободной кислоты. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды со спиртами, такими как метанол или этанол, простыми эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетон. Аналогичным образом могут быть получены аминокислотные соли. Соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из основно-аддитивных солей путем применения или приспосабливания известных методов. Например, исходные (родоначальные) соединения по настоящему изобретению могут быть регенерированы из их основно-аддитивных солей путем обработки кислотой, например хлористо-водородной кислотой. Кроме пользы как таковых в качестве активных соединений, соли соединений по настоящему изобретению полезны также для целей очистки соединений, например с использованием разницы в растворимости между солями и родоначальными соединениями, побочными продуктами и/или исходными материалами методами, хорошо известными специалистам в данной области химии. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические центры. Эти асимметрические центры могут независимо иметь R или S конфигурацию. Для специалистов в данной области химии очевидно также, что некоторые соединения формулы I могут проявлять геометрическую изомерию. Геометрические изомеры включают цис- и трансформы соединений по настоящему изобретению,т.е. соединения, имеющие алкенильные фрагменты или заместители в кольцевых системах. Кроме того,бициклические кольцевые системы включают эндо- и экзоизомеры. Настоящее изобретение охватывает отдельные геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры и их смеси. Такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем применения или приспосабливания известных методов, например методов хроматографии и методов перекристаллизации, или могут быть по- 12008136 лучены в отдельности из соответствующих изомеров их промежуточных соединений, например путем применения или приспосабливания методов, описанных в данном описании. Исходные материалы и промежуточные соединения получают путем применения или приспосабливания известных методов, например таких, как описаны в ссылочных примерах, или их очевидных химических эквивалентов, или методами, описанными в соответствии с изобретением в данном описании. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано примерами, но не ограничивается следующими далее иллюстративными примерами, в которых описано получение соединений по настоящему изобретению. Кроме того, следующие далее примеры представляют способы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению. Пример 1. 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин К ТГФ раствору (30 мл) при 0 С добавляют 3-гидрокси-6,7-диметоксихинолин (0,237 г, 1,15 ммоль), циклогексанол (0,347 г, 3,46 ммоль), Ph3P (0,908 г, 3,46 ммоль). Порциями добавляют диэтилазодикарбоксилат, пока раствор не приобретет темно-красный цвет (0,663 г, 3,81 ммоль). Через 4 ч раствор концентрируют и остаток хроматографируют (50% EtOAc в гексанах). Продукт перекристаллизовывают из смеси изопропанол/гексан с получением хлористоводородной соли в виде белого твердого вещества (т. пл. 229-232 С, разлож). Пример 2. 2-анилино-6-изопропоксихиноксалингидрохлорид К NaH (0,033 г, 0,84 ммоль) в аргоне добавляют 1 мл ДМФ. Добавляют порциями 2-анилино-6 хиноксалинол (0,1 г, 0,42 ммоль) в 1,5 мл ДМФ. Через 30 мин добавляют по каплям 2-бромпропан и раствор нагревают до 50 С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой и распределяют между EtOAc и Н 2O, промывают Н 2O (3 раза), насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют (30% EtOAc/гексан), с получением 0,05 г диалкилированного продукта и 0,1 г указанного в заголовке соединения. Аналитический образец хлористоводородной соли получают путем добавления ИПА (изопропанол)/НСl к Et2O/ИПА раствору свободного основания с получением хлористоводородной соли (т. пл. 205-210 С, разлож.). Анал. Вычислено дляC17H17N3OHCl: С, 64,65; Н, 5,74; N, 13,31. Найдено: С, 64,51; Н, 5,90; N, 13,09. Пример 3. 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин К 0,3 г (1,34 ммоль) 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина добавляют приблизительно 1 мл циклогексиламина. Смесь нагревают всю ночь при 105 С и еще 10 ч при 135 С. Распределяют смесь между СН 2 Сl2 и насыщенным NaHCO3. Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученный сироп хроматографируют (EtOAc:CH2Cl2=1:1) с получением 0,265 г продукта в виде светло-коричневого твердого вещества при выходе 69% (т. пл. 188-189,5 С). Анал. Вычислено для C16H21N3O2: С, 66,88; Н,7,37; N, 14,62. Найдено: С, 66,82; Н, 7,28; N, 14,45. Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующих исходных материалов следующие соединения: экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин(т.пл. 149-151 С). Анал. Вычислено для C15H19N3O2: С, 65,91; Н, 7,01; N, 15,37. Найдено: С, 66,04; Н, 6,96; N, 15,47. 2-циклогептиламино-6-метоксихиноксалин (т.пл. 242-248 С). Пример 4. 3-аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин К МеОН (3 мл) раствору порошковидных (4 А) молекулярных сит (0,11 г) в аргоне добавляют 3 амино-6,7-диметоксихинолингидрохлорид (0,17 г, 0,68 ммоль) и NaOMe (0,039 г, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют к ней порциями циклогексанон (0,074 мл, 0,71 ммоль) и затем пиридин боран (0,072 мл, 0,071 ммоль). Смесь перемешивают 4,5 ч, после чего порциями добавляют 5 н HCl (1,4 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 45 мин и затем делают ее сильно основной с помощью 5 н NaOH. Смесь распределяют междуEtOAc и Н 2O и водный слой промывают посредством EtOAc (2 раза). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором (1 раз), сушат (MgSO4), хроматографируют (50%EtOAc/гексан) и перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан с получением 0,112 г светло-желтого- 13008136 твердого вещества при выходе 57% (т.пл. 164-165 С). Анал. Вычислено для C17H22N2O2: С, 71,30; Н, 7,74;N, 9,78. Найдено: С, 71,45; Н, 7,49; N, 9,80. Пример 5. 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалингидрохлорид К 0,75 г (2,7 ммоль) смеси (7:1) 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-бром-7-метоксихиноксалин 2-ола в герметически закупоренной пробирке добавляют 5 мл циклогексиламина. Реакционную смесь нагревают до 120 С в течение 2 ч. Циклогексиламин удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между EtOAc и Н 2O. Органический слой промывают водой (2 раза), насыщенным солевым раствором (1 раз) и сушат (MgSO4). Полученный материал хроматографируют (20% и затем 30%EtOAc/гексан) с получением 0,81 г основного продукта при выходе 88%. Образец для анализа получают путем преобразования примерно 0,13 г свободного основания в его хлористоводородную соль (т.пл. 280 С с разлож.). Анал. Вычислено для C15H18N3OBrHCl: С, 48,34; Н, 5,14; N, 11,27. Найдено: С, 48,51; Н, 4,98; N, 11,09. Пример 6. (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(R)-метил-циклогексил)аминдигидрохлорид и (6,7 диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(R)-метилциклогексил)-аминдигидрохлорид Цис/транс смесь (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-(R)-метилциклогексил) амина, полученного путем восстановительного аминирования 3-амино-6,7-диметоксихинолина, и 3-(R)-метилциклогексанона разделяют путем обращенно-фазовой ВЭЖХ. Оба образца повторно хроматографируют (70% EtOAc/гексан) с получением чистого свободного основания. Аналитический образец каждого изомера получают путем раздельного преобразования свободных оснований в аморфные и несколько гигроскопичные дигидрохлориды. 1 Н ЯМР при 500 МГц соответствует продукту, а ЖХ/МС и FAB (бомбардировка ускоренными атомами) подтверждают, что М+Н=301 для каждого изомера. Пример 7. циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин К раствору транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола (303 мг, 1 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78 С добавляют трифенилфосфин (524 мг, 2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1 мл). Смесь перемешивают при -78 С в течение ч, после чего добавляют 4-нитробензойную кислоту (334 мг, 2 ммоль). После перемешивания при -78 С в течение 1 ч, смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 1 ч и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (эфир) с получением 250 мг (87,7%) циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-амина. Пример 8. 2-анилино-6-хиноксалинол Методом Feutrill, G.I.: Mlrrington, R.N. ret. Lett. 1970, 1327, преобразовывают арилметиловый эфир в производное фенола. К 2-анилино-6-метоксихиноксалину (0,27 г, 1,07 ммоль) в аргоне в ДМФ добавляют натриевую соль этантиола (0,19 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110 С в течение ночи. Смесь концентрируют и распределяют между EtOAc и смесью Н 2O/5% винная кислота, так что рН водного слоя становится равным приблизительно 4. Органический слой промывают водой (4 раза) и затем 2,5% NaOH (4 раза). Основные слои объединяют, промывают EtOAc (2 раза), вновь подкисляют 5% винной кислотой и многократно промывают порциями EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Полученное твердое вещество хроматографируют (50% EtOAc/гексан). Путем растирания продукта с Et2O получают образец для анализа в виде желтого порошка (т.пл. 211-213 С). Анал. Вычислено для C14H11N3O: С, 70,88; Н, 4,67; N, 17,71. Найдено: С, 70,64; Н, 4,85; N, 17,58. Пример 9. фенил-[6-(тетрагидрофуран-3-(R)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин К ТГФ раствору при 0 С в аргоне добавляют 2-анилино-6-хиноксалинол (0,23 г, 0,97 ммоль). Добавляют порциями (S)-(+)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,086 мл, 1,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,31 г,1,2 ммоль). Добавляют порциями DEAD (0,18 мл, 1,2 ммоль). Реакционной смеси дают согреться до комнатной температуры и перемешивают 1,5 ч. Смесь концентрируют и распределяют между EtOAc и Н 2O. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученное желтое масло хроматографируют (50% EtOAc/гексан) и растворяют в Et2O/ИПА. Добавляют по каплям раствор HCl/Et2O и полученный красно-оранжевый порошок высушивают в вакууме. Порошок делают свободносновным путем перемешивания в МеОН с промытой (3 хН 2O, 5 хМеОН) основной ионообменной смолой. Смесь перемешивают 30 мин, фильтруют, концентрируют и перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан с получением (в двух сборах) продукта (т. пл. 173-175 С). Анал. Вычислено для C18H17N3O2: С, 70,35; Н, 5,57; N, 13,67. Найдено: С, 70,19; Н, 5,60; N, 13,66. Пример 10. 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин К раствору NaH (0,32 г, 8 ммоль) в ДМФ (5 мл) в аргоне добавляют по каплям циклогексанол (0,7 мл, 6,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин, после чего добавляют порциями 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, 2 ч при 90 С и 1 ч при 110 С. Смесь охлаждают, гасят посредством Н 2O и распределяют между EtOAc и Н 2O. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат(MgSO4) и хроматографируют (10% EtOAc/гексан) с получением воскообразного белого твердого вещества (т. пл. 75-78 С). Анал. Вычислено для C21H28N2O3: С, 70,76; Н, 7,92; N, 7,86. Найдено: С, 70,81; Н,7,79; N, 7,70.- 14008136 Пример 11. Циклогексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илметил)амин К 0,067 М раствору 6,7-диметокси-2-хиноксалинкарбоксальдегида в смеси (2:1) МеОН-1,2 дихлорэтан (7,5 мл, 0,5 ммоль) добавляют циклогексиламин (0,11 мл, 0,9 ммоль). Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют NaBH4 (0,038 г,1 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Затем смесь концентрируют и хроматографируют (50% EtOAc/гексан - приблизительно 5% МеОН в 50% EtOAc/гексан). Масло растворяют вEtOAc/гексане и обрабатывают посредством HCl в EtOH. Полученный раствор концентрируют и твердые частицы растирают с изопропанолом с получением белого твердого вещества после высушивания в вакууме при 60 С (т. пл. 185-190 С, разлож.). Анал. Вычислено для C17H23N3O2HCl: С, 60,44; Н, 7,16; N,12,44. Найдено: С, 60,48; Н, 6,88; N, 12,07. Пример 12.(6,7 диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(R)-метилциклогексил)амин Реакцию осуществляют аналогично описанному выше получению с использованием свободного основания 3-амино-6,7-диметоксихинолина (0,32 г, 1,6 ммоль) и (R)-(+)-3-метилциклогексанона (0,23 мл,1,9 ммоль). Полученную смесь продуктов хроматографируют (70% EtOAc/гексан) и перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан с получением белого твердого вещества (смесь цис- и трансизомеров, 1:1) (т. пл. 153-160 С). Анал. Вычислено для C18H24N2O2: С, 71,97; Н, 8,05; N, 9,33. Найдено: С, 72,12; Н, 7,85; N,9,29. Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующего исходного материала следующее соединение: (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3 метилциклопентил)амин (т.пл. 106-109 С). Анализ. Вычислено для C17H22N2O2: С, 71,30; Н, 7,74; N, 9,78. Найдено: С, 71,24; Н, 7,56; N, 9,61. Пример 13. 3-(6,7-Диметоксихинолин-3-иламино)-2,2-диметилпропан-1-ол Реакцию проводят аналогично получению в примере 11. К раствору порошковидных (4 А) молекулярных сит (0,35 г) в МеОН в аргоне добавляют 3-амино-6,7-диметоксихинолин (0,32 г, 1,6 ммоль) и 2,2 диметил-3-гидроксипропиональдегид (0,19 г, 1,9 ммоль). Смесь продуктов хроматографируют (3% МеОН/СHCl3) с получением 0,10 г материала, который распределяют между СН 2 Сl2 и 10% NaOH. Органический слой промывают 10% NaOH, H2O и насыщенным солевым раствором, после чего сушат (MgSO4) и перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан с получением светло-оранжевого твердого вещества (т. пл. 170-173,5 С). Анал. Вычислено для C16H22N2O3: С, 66,18; Н, 7,64; N, 9,65. Найдено: С, 66,11; Н, 7,49;N, 9,33. Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующего исходного материала следующее соединение:(6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин (т.пл. 158-162 С). Анал. Вычислено для C15H20N2O2: С,69,20; Н, 7,74; N, 10,76. Найдено: С, 69,06; Н, 7,82; N, 11,01. Пример 14. Циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-ил-хиноксалин-2-ил)амин Это получение основано на адаптации способа, описанного Buchwald, et al., J. Am. Chem. Soc, 1996,118, 7215. К раствору в толуоле 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина (0,1 г, 0,3 ммоль) в аргоне добавляют морфолин (0,1 г, 0,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,04 г, 0,42 ммоль), S-(-)-BINAP(кат., 0,001 г) и бис(дибензилиденацетон)палладий (кат., 0,001 г). Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют Et2O, фильтруют, концентрируют и хроматографируют(50% EtOAc/гексан). Продукт перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан с получением (в двух сборах) желтого твердого вещества (т.пл. 194-196 С). Анал. Вычислено для C19H26N4O2: С, 66,64; Н, 7,65; N,16,36. Найдено: С, 66,60; Н, 7,60; N, 16,51. Пример 15. Транс-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанол и транс-4-(6-хлор-7 метоксихин-оксалин-2-ил-амино)циклогексанол В реакционную колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником, в аргоне вводят смесь (6:1, 0,30 г, 1,3 ммоль) 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалина и 2,6-дихлор-7 метоксихиноксалина и транс-4-аминоциклогексанол (0,35 г, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 170 С в течение примерно 10 ч, после чего концентрируют и дважды хроматографируют (7% МеОН/СHCl3 и затем 5% МеОН/СHCl3). Продукт перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан с получением светло-желтого твердого вещества (т. пл. 144-147 С). Анал. Вычислено для C19H26N4O20,4 Н 2O: С,57,20; Н, 6,02; N, 13,34. Найдено: С, 57,21; Н, 5,97; N, 13,08. 1 Н ЯМР-анализ показывает, что продукт представляет собой смесь (2:1) транс-4-(7-хлор-6 метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанола и транс-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола. Пример 16. Транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол Транс-4-аминоциклогексанол (0,11 г, 2 экв.) и 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (0,1 г, 1 экв.) объединяют и нагревают до 160-180 С в течение 4-8 ч. Темно-коричневую суспензию фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на флэш-колонке, элюируя смесью 3% метанол/метиленхлорид с получением продукта в виде желтого порошка с т.пл. 119-123 С. Анал. Вычислено для C16H21N3O3: С, 62,33; Н, 7,05;- 15008136 Соединение можно перекристаллизовывать следующим способом. Из 0,2 г желтого порошка в смеси 2,5 мл воды и 1,25 мл метанола получают при нагревании с обратным холодильником прозрачный раствор оранжевого цвета. Горячий раствор оставляют стоять и постепенно охлаждаться. Оранжевые игольчатые кристаллы собирают путем фильтрования и высушивают в высоком вакууме с получением желтого твердого вещества (т.пл. 119-120 С). В соответствии с другим вариантом получают HCl соль указанного в заголовке соединения следующим образом. К раствору транс 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола в изопропаноле добавляют раствор HCl при 0 С. Смесь перемешивают 15 мин, после чего фильтруют. Собранное твердое вещество высушивают в высоком вакууме с получением гидрохлоридной соли транс-4-(6,7 диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола. Анал. Вычислено для C16H22ClN3O31,2 Н 2O: С, 53,19; Н, 6,80; N, 11,63; Сl, 9,81. Найдено: С, 55,14; Н, 6,85; N, 11,24; Сl, 10,28. В соответствии с еще одним вариантом получают сульфатную соль указанного в заголовке соединения следующим образом. Обычным методом растворяют транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2 иламино)циклогексанол в ацетоне или другом подходящем органическом растворителе с подогревом до 45 С, если это необходимо. К полученному раствору осторожно добавляют водный раствор H2SO4 (1 экв., 1 М раствор) при быстром перемешивании. Образованную при этом соль собирают и высушивают с получением сульфата при выходе 80%. Пример 17. -бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин Способ А: Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (5 г, 22,3 ммоль) и -экзонорборнил-2-амина(10 г, 90 ммоль) нагревают при 160-180 С в течение ночи. Темно-коричневый остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают 1 н NaOH (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и затем фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (80%) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества, которое можно перекристаллизовывать из метанола. Способ В: Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (9 г, 40,1 ммоль) и -экзонорборнил-2-амина(BINAP, 120 мг) и бис(дибензилиденацетон)палладия (Pd(dba)2r 40 мг) в 80 мл толуола нагревают при 80 С в течение 8 ч. Добавляют другую порцию BINAP (60 мг) и Pd(dba)2 (20 мг) и смесь нагревают при 100 С в течение ночи. После разбавления 200 мл метиленхлорида реакционную смесь промывают 1 нNaOH (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (80%), с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (т.пл. 188-189 С). Анал. Вычислено дляC17H21N3O3: С, 68,20; Н, 7,07; N, 14,04. Найдено: С, 68,18; Н, 7,03; N, 14,03. Аналогичным образом получают из соответствующих исходных материалов следующие соединения (способ А): экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 175-177 С). Анал. Вычислено для C17H19N3O20,4 Н 2O: С, 60,94; Н, 6,56; N, 13,78. Найдено: С, 66,98; Н, 6,62; N, 12,73; циклогексил-(6,8-диметилхиноксалин-2-ил)амин [МС m/z: 255 (М+)]. Анал. Вычислено дляC17H23N3O30,5 Н 2O: С, 62,56; Н, 7,41; N, 12,87. Найдено: С, 62,53; Н, 7,22; N, 12,22; экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 98-100 С). Анал. Вычислено для C16H19N3O: С, 71,35; Н, 7,11; N, 15,60. Найдено: С, 70,38; Н, 7,03; N, 15,05. Пример 18. Экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин Смесь экзо-2-норборнеола (223 мг, 2 ммоль) и NaH (60%, 100 мг, 2,5 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч, после чего добавляют 2-хлор-6,7 диметоксихиноксалин (336 мг, 1,5 ммоль). Полученную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником еще 2 ч. Остаток после фильтрования и концентрирования хроматографируют на силикагеле(50% эфир/гексан) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 135-137 С). Анал. Вычислено для C17H20N2O3: С, 67,98; Н, 6,71; N, 9,33. Найдено: С, 67,96; Н, 6,762; N, 9,19. Используя описанную выше стандартную методику осуществления взаимодействия, получают из соответствующего исходного материала следующее соединение: 2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 147-148 С); эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 110-111 С); экэо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 108-110 С). Анал. Вычислено для C17H18N2O3: С, 68,44; Н, 6,08; N, 9,39. Найдено: С, 68,54; Н, 6,23; N, 9,27; 2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 93-95 С). Анал. Вычислено для C17H18N2O3: С, 68,44; Н, 6,08; N, 9,39. Найдено: С, 68,32; Н, 5,98; N, 9,25; 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин (т. пл. 104-106 С); 2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 123-124 С). Анал. Вычислено для C15H18N2O2S:C15H18N2O4: С, 62,06; Н, 6,25; N, 9,65. Найдено: С, 62,26; Н, 6,27; N, 9,67; экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)хиноксалин (т.пл. 173-175 С). Пример 19. цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновая кислота Смесь цис/транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (144 мг, 1 ммоль) и NaH (60%, 160 мг,4 ммоль) в смеси безводный ТГФ/ДМФ (10 мл/2 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч,после чего добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (225 мг, 1 ммоль). Полученную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником еще 4 ч. Реакционную смесь нейтрализуют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические растворы сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле (этилацетат и затем метанол) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 90-93 С). Анал. вычислено для C17H20N2O50,5 Н 2O: С, 59,89; Н, 6,19; N, 8,22. Найдено: С, 59,91; Н, 6,62; N, 7,90. Пример 20. 6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин Смесь цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанола (170 мг, 0,56 ммоль) и NaH(60%, 22,4 мг, 0,56 ммоль) в смеси безводный ТГФ/ДМФ (10 мл/2 мл) перемешивают при 0 С в течение 10 мин, после чего добавляют метилйодид (50 мкл, 0,56 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь резко охлаждают водой (0,5 мл) и концентрируют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2 х 20 мл) и объединенные органические растворы промывают насыщенным солевым раствором (5 мл). Остаток после концентрирования хроматографируют на силикагеле (30% этилацетат/гексан) с получением 80 мг (45%) целевого продукта (т.пл. 85-90 С). Пример 21. 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина 1-оксид Смесь 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина (110 мг, 0,38 ммоль) и метахлорбензойной перкислоты (70%, 113 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение дня. После фильтрования раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (20% этилацетат/гексан) с получением целевого продукта (т.пл. 167-169 С). Аналогичным образом получают транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол (т.пл. 220-222 С). Анал. Вычислено для C16H21N3O40,2H2O: С, 59,42; Н, 6,69; N, 12,99. Найдено: С, 59,43; Н, 6,64; N, 12,95. Пример 22. (1R,2R,4S)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин из примера 17 элюируют на колонке для хиральной ВЭЖХ (Chiralpac AD, 25 х 2 см, 60% гептан/40% этанол с 10 мМ (1S)-(+)камфорсульфоновой кислоты, 12 мл/мин) и получают указанный в заголовке продукт в виде первого элюата. Собранные фракции объединяют и промывают 50 мл 1 н NaOH, после чего сушат (MgSO4). Раствор после фильтрования концентрируют на роторном испарителе и затем высушивают в высоком вакууме. Получают желтое твердое вещество: []d20+19,5 (с=0,20, СН 2 Сl2), т.пл. 184-186 С. Анал. Вычислено для C17H21N3O20,3 Н 2O: С, 66,90; Н, 7,15; N, 13,77. Найдено: С, 66,86; Н, 7,01; N, 13,86. Пример 23. (1S,2S,4R)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин(i) -бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин из примера 17 элюируют на колонке для хиральной ВЭЖХ (Chiralpac AD, 25 х 2 см, 60% гептан/40% этанол с 10 мМ (1S)-(+)камфорсульфоновой кислоты, 12 мл/мин) и получают продукт в виде второго элюата. Собранные фракции объединяют и промывают 50 мл 1 н NaOH, после чего сушат над сульфатом магния. Раствор после фильтрования концентрируют на роторном испарителе и затем высушивают под высоким вакуумом. Получают желтое твердое вещество: []d20-19,5 (с=0,22, СН 2 Сl2), т.пл. 185-187 С.(300 мг, 2,7 ммоль), трет-бутоксида натрия (220 мг, 2,3 ммоль), BINAP (9 мг) и Pd(dba)2 (3 мг) в 10 мл толуола нагревают при 80-100 С в течение ночи. Суспензию хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (60%) с получением 370 мг (60%) целевого продукта в виде желтого твердого вещества, которое имеет такое же время удерживания, как первый элюат при описанном выше режиме хиральной ВЭЖХ. []d20-19 (с=0,19, СН 2 Сl2). Пример 24. 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3-он 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он (228 мг, 2,3 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/ДМФ (5 мл/3 мл) и обрабатывают посредством NaH (60%, 184 мг, 4,6 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60 С в течение 0,5 ч, после чего добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (344 мг, 1,5 ммоль). После нагревания при 80 С в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле(50% этилацетат/гексан) с получением 164 мг (23%) желтого твердого вещества (т.пл. 158-159 С).- 17008136 Пример 25. Сложный метиловый эфир цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2 иламино)циклогексанкарбоновой кислоты К раствору 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2] октан-3-она (100 мг, 0,32 ммоль) в 10 мл метанола добавляют свежеприготовленный раствор (54 мг, 1 ммоль) NaOMe в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, после чего концентрируют. Остаток экстрагируют метиленхлоридом и затем сушат сульфатом магния. Остаток после фильтрования и концентрирования хроматографируют на силикагеле (40% этилацетат) с получением 85 мг (77%) сложного метилового эфира цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (т. пл. 68-80 С). Пример 26. Цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновая кислота При замене в описанной выше процедуре NaOMe на NaOH 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2 азабицикло[2.2.2]октан-3-он преобразуют в цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2 иламино)циклогексанкарбоновую кислоту. Пример 27. Сложный метиловый эфир цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2 иламино)циклогексанкарбоновой кислоты и сложный метиловый эфир транс-4-(6,7 диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты Сложный метиловый эфир цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты [МС m/z: 345 (М+)] и сложный метиловый эфир транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2 иламино)циклогексанкарбоновой кислоты [МС m/z: 345 (М+)] выделяют путем препаративной ТСХ из сложного эфира цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты смесью 65% этилацетат/гексан в виде первого и второго элюатов, соответственно. Пример 28. Транс-4-[7-метокси-6-(2-морфолин-4-илэтокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол и транс-4-[6-метокси-7-(2-морфолин-4-илэтокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления реакции Мицунобу (Mitsunobu) между 6-гидрокси-7-метокси-2-хлорхиноксалином или 7-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-метокси-2 хлорхиноксалином и 2-(морфолин-4-ил)этанолом с использованием методики примера 1 и реакции между полученным 6-(2-морфолин-4-илэтокси)-7-метокси-2-хлорхиноксалином или 7-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-метокси-2-хлорхиноксалином и транс-4-аминоциклогексанолом с использованием методики примера 11. Пример 29. 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илоксил]-1-уксусная кислота и 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метоксихиноксалин-7-илоксил]-1-уксусная кислота Указанное в заголовке соединение получают путем деалкилирования 4-(6,7-диметоксихиноксалин 2-иламино) циклогексанола с использованием натриевой соли этантиола в ДМФ так, как описано в примере 8, с последующим алкилированием бромуксусной кислотой в присутствии основания, как описано в общем методе 6. Пример 30. 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илоксил]-N,Nдиметилацетамид и 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-мето-ксихиноксалин-7-илоксил]-N,Nдиметилацетамид Указанное в заголовке соединение получают путем аминолиза соединения примера 29 с использованием диметиламина. Пример 31. (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-(R)-метилциклогексил)амин и его цис- и трансизомеры Соединения сначала получают в виде смеси цис- и трансизомеров. Их получают из циклогексиламина, полученного путем восстановления оксима 3-(R)-метилциклогексанона, с последующим осуществлением взаимодействия амина с 2-хлор-6,7-диметоксихин-оксалином при стандартных условиях. Аналитический образец каждого изомера получают путем препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ. Спектры 1 Н ЯМР при 300 МГц и МС соответствуют обеим структурам, хотя относительную стереохимию нельзя определенно отнести к циклогексилуглероду, несущему азот. Пример 32. Метил цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат Указанное в заголовке соединение получают путем этерификации продукта примера 19 с использованием стандартной методики получения целевого соединения. Т.пл. 130-132 С. Анал. Вычислено для C18H22N2O5: С, 62,42; Н, 6,40; N, 8,09. Найдено: С, 62,60; Н, 6,55; N, 7,89. Промежуточный пример 1. 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид К раствору EtOAc (50 мл) и 5-бром-4-метокси-2-нитрофениламина (2,5 г, 10 ммоль) в аргоне добавляют 5% Pd/C (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунтах на квадратный дюйм (3,5 кг/см 2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит в раствор HCl/ИПА/EtOAc, и слой целита промывают дополнительным EtOAc. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества. Промежуточный пример 2. 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол К раствору МеОН (15 мл) в аргоне добавляют измельченные в порошок таблетки NaOH (0,86 г, 21 ммоль) и 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид (2,7 г, 9,3 ммоль). Смесь перемешивают 10- 18008136 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этиленглиоксалата в толуоле (2,7 г, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют. Полученное твердое вещество промывают последовательно Н 2O,МеОН, ИПА и Et2O с получением желтого порошка. Промежуточный пример 3. 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин и 6-бром-2-хлор-7 метоксихиноксалин К смеси 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 3,9 ммоль) добавляют POCl3 (5 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, вливают в ледяную воду, фильтруют и затем промывают водой с получением светло-рыжевато-коричневого твердого вещества. Отношение 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин: 6-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин равно приблизительно 7:1 согласно анализу методом 1 Н ЯМР. Промежуточный пример 4. 5-хлор-4-метокси-2-нитроанилин К раствору N-(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил)ацетамида (2 г, 8,2 ммоль) в 5 н HCl (20 мл) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и смесь перемешивают при 60 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между EtOAc и 2 н NaOH. Водные слои промывают EtOAc (3 раза) насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO4), адсорбируют на силикагель и хроматографируют (70%EtOAc/гексан) с получением оранжевого порошка. Промежуточный пример 5. 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорид К раствору EtOAc (25 мл) и 5-хлор-4-метокси-2-нитрофениламина (1,6 г, 7,9 ммоль) в аргоне добавляют 5% Pd/C (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунтах на квадратный дюйм (3,5 кг/см 2) в течение 1 ч. Смесь фильтруют в азоте через целит в раствор 1 н HCl/Et2O в EtOAc, и слой целита промывают дополнительным EtOAc. Полученный осадок отфильтровывают с получением белого твердого вещества. Промежуточный пример 6. 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ол К раствору 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-диаминдигидрохлорида (1,8 г, 7,2 ммоль) в EtOH (15 мл) в аргоне добавляют TEA (триэтаноламин) (2,5 мл, 18 ммоль) при 0 С. Смесь перемешивают 20 мин, после чего добавляют порциями раствор 45% этиленглиоксалата в толуоле (2,1 г, 9,3 ммоль). Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч,после чего охлаждают. Добавляют воду и затем суспензию фильтруют и промывают последовательно Н 2O, ИПА и Et2O с получением светло-желтого порошка. Продукт несколько раз азеотропируют с толуолом и высушивают в вакууме перед применением. Промежуточный пример 7. 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин и 2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин К смеси 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 4,7 ммоль) с хлоркальциевой (CaCl2) трубкой добавляют POCl3 (5 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, вливают в холодный насыщенный раствор NaHCO3, фильтруют и затем промывают водой с твердого вещества. Отношение 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин: 2,6-дихлор-7 метоксихиноксалин равно приблизительно 6:1 согласно анализу методом 1 Н ЯМР. Промежуточный пример 8. (1S, 2S, 4R)-норборнил-2-амин(3 а): К раствору R-(+)-эндо-норборнеола (2,24 г, 20 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78 С добавляют трифенилфосфин (6,55 г, 25 ммоль), фталимид (3,68 г, 25 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (4,4 мл, 28 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют. Осадок хроматографируют на силикагеле (20% этилацетат/гексан) с получением 4,6 г (95%) (1S, 2S, 4R)-2 бицикло[2.2.1]гепт-2-илизоиндол-1,3-диона.(3b): Смесь (1S, 2S, 4R)-2-бицикло[2.2.1]гепт-2-илизоиндол-1,3-диона (1,2 г, 5 ммоль) и моногидратного H2NNH2 (300 мг, 6 ммоль) в 10 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч,после чего концентрируют досуха, экстрагируют метиленхлоридом (2 х 100 мл) и отфильтровывают твердое вещество. Выпаривание метиленхлорида дает 300 мг (54%) (1S, 2S, 4R)-норборнил-2-амина. Промежуточный пример 9. Экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-амин Экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-амин получают так же, как в примере 12 получения промежуточного соединения из 5-норборнен-2-ола через изменчивое промежуточное соединение экзо-2-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илизоиндол-1,3-дион. Промежуточный пример 10. 2-метил-6,7-диметоксихиноксалин Указанное в заголовке соединение получают, адаптировав опубликованный метод Tamao, et al., Tetrahedron, 1982, 38, 3347-3354. К ТГФ раствору в аргоне добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (5 г,26 ммоль) и NiCl2(dppp) (0,14 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют к ней порциями 3 М раствор MeMgBr в Et2O (13 мл, 39 ммоль). Дают реакционной смеси согреться до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч и затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, гасят 10% HCl, перемешивают 10 мин и затем подщелачивают с помощью 5%NaOH. Добавляют СН 2 Сl2 и Н 2O и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем еще добавляют СН 2 Сl2, Н 2O и NaCl и смесь фильтруют. Полученный раствор выливают в делительную воронку и водные слои промывают 3 раза СН 2 Сl2. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO4), концентрируют на силикагель и хроматографируют (50-80%EtOAc/гексан) с получением оранжевого твердого вещества (выход 49%). Промежуточный пример 11. 6,7-диметокси-2-хиноксалинкарбоксальдегид В реакционную колбу в аргоне вводят 1,4-диоксан (20 мл), 2-метил-6,7-диметоксихиноксалин (1,09 г, 5,3 ммоль) и SeO2 (1,8 г, 16 ммоль). Смесь нагревают до 100 С в течение 2 ч 45 мин, охлаждают и фильтруют через целит. Слой целита промывают порциями EtOAc и СН 2 Сl2. Полученный раствор концентрируют, растворяют в смеси МеOН/СН 2 Сl2, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют (30% EtOAc/CH2Cl2) с получением не совсем белого твердого вещества (выход 73%). Промежуточный пример 12. (2 экзо,5 экзо)-5-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-ацетат Из бицикло[2.2.1]гептан-2,5-диена получают экзо-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-он и экзо-6 ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-он в соответствии с методикой R. Gagnon (J. Chem. Soc. Perkin trans. 1,1505 1995) с незначительными изменениями. К раствору экзо-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-она (350 мг, 2,08 ммоль) в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 1 М раствор (1,2 мл, 1,2 ммоль) борана в ТГФ. Смесь перемешивают 0,5 ч,после чего гасят при 0 С метанолом (3 мл) и 1 н HCl (1,5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл) и сушат над сульфатом магния. Затем смесь фильтруют и концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением (2 эндо,5 экзо)-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-ола. К раствору (2 эндо,5 экзо)-5-ацетоксибицикло[2.2.1]гептан-2-ола (350 мг, 2,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют фталимид (454 мг, 3,09 ммоль), трифенилфосфин (810 мг, 3,09 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,49 мл, 3,09 ммоль) при 0 С. Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться и затем конденсируют на роторном испарителе и остаток очищают путем колоночной хроматографии (20% этилацетат/гексан) с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества. Смесь указанного выше твердого вещества (300 мг, 1 ммоль) и гидразина (0,126 мл, 2,2 ммоль) в 5 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После удаления метанола остаток экстрагируют дихлорметаном (3 х 30 мл). Концентрирование растворителя дает (экзо,экзо)-5 аминобицикло[2.2.1]-гептан-2-ацетат (127 мг, 75%), который используют в реакции сочетания без дополнительной очистки. Аналогичным образом получают (2 эндо,5 экзо)-5-аминобицикло [2.2.1]гептан-2-ацетат, (2 эндо,6 экзо)-6-аминобицикло-[2.2.1]-гептан-2-ацетат и (2 экзо,6 экзо)-6-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-ацетат из подходящего исходного материала. Промежуточный пример 13. 2-метокси-4,5-диаминофенолдигидрохлорид Указанное в заголовке соединение получают путем гидрирования 2-метокси-4,5-динитрофенола в соответствии с методом Ehrlich et al., J. Org. Chem., 1947, 12, 522. Промежуточный пример 14. 7-гидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-гидрокси-7 метоксихиноксалин-2-ол Указанные в заголовке соединения получают из 4-метокси-5-гидроксибензол-1,2 диаминдигидрохлорида путем взаимодействия с NaOH и этилглиоксалатом по методике промежуточного примера 2. Промежуточный пример 15. 7-гидрокси-6-метокси-2-хлорхиноксалин и 6-гидрокси-7-метокси-2 хлорхиноксалин Указанные в заголовке соединения получают из 7-гидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6 гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ола путем взаимодействия с POCl3 по методике промежуточного примера 3. Соединения формулы I, как описано выше, ингибируют пролиферацию клеток, и/или продукцию клеточного матрикса, и/или передвижение клеток (хемотаксис) через ингибирование активности тирозинкиназы PDGF-R. Неуправляемое размножение клеток, перепроизводство матрикса или плохо регулируемая запрограммированная гибель клеток (апоптоз) вызывают много болезненных состояний. Эти болезненные состояния поражают самые разнообразные типы клеток и включают такие заболевания, как лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные болезни, заболевания кости, фиброзы, атеросклероз и рестеноз, случающийся после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативное заболевание, такое как артрит, фиброз легкого, почки и печени. В частности, как было сообщено, PDGF и PDGF-R соучаствуют в некоторых типах раков и опухолей, таких как рак головного мозга, рак яичников, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, саркома Капоши и злокачественная меланома. Кроме того, после коронарного шунтирования создаются условия клеточной пролиферации с нарушенной регуляцией. Думается, что ингибирование активности тирозинкиназы было бы полезным в регуляции неуправляемого размножения клеток, перепроизводства матрикса или плохо регулируемой запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Настоящее изобретение относится к модулированию и/или ингибированию передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток,продукции клеточного матрикса, передвижения клеток (хемотаксиса),регуляции анормального роста клеток и воспалительной реакции клеток. Более конкретно настоящее изобретение касается применения замещенных хинолинов и хиноксалинов, обладающих способностью избирательно ингибировать дифференцировку, пролиферацию, продукцию матрикса, хемотаксис или высвобождение посредника путем эффективного ингибирования активности тирозинкиназы рецептора- 20008136 тромбоцитарного ростового фактора (PDGF-R). Инициирование аутофосфорилирования, т.е. фосфорилирования самого рецептора фактора роста, и инициирование фосфорилирования хозяина внутриклеточных субстратов являются некоторыми из биологических событий, которые вовлекаются в передачу сигналов в клетках, пролиферацию клеток, продукцию матрикса, хемотаксис и высвобождение посредника. Благодаря эффективному ингибированию активности тирозинкиназы Lck соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении сопротивления трансплантации и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка, при отторжении трансплантата, при болезни "трансплантат против хозяина", при гиперпролиферативных нарушениях,таких как опухоли и псориаз, и при заболеваниях, в которых клетки принимают сигналы о необходимости воспаления, таких как астма, воспалительная болезнь кишечника и панкреатит. Для лечения сопротивления трансплантации соединения по настоящему изобретению могут быть использованы либо профилактически, либо в ответ на неблагоприятную реакцию человека на пересаженный орган или пересаженную ткань. При профилактическом применении соединение по настоящему изобретению вводят пациенту или в пересаживаемую ткань или пересаживаемый орган в ходе операции трансплантации. Профилактическое лечение может также включать введение лекарственного средства после операции трансплантации, но до обнаружения каких-либо признаков неблагоприятной реакции на трансплантацию. При введении в ответ на неблагоприятную реакцию соединение по настоящему изобретению вводят непосредственно пациенту, чтобы противостоять сопротивлению трансплантации после обнаружения внешних признаков сопротивления. В соответствии с другим признаком настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, испытывающего (или подверженного им) состояния, которые могут быть ослаблены или предотвращены путем введения ингибитора активности тирозинкиназы рецептора PDGF-R и/или активности тирозинкиназы Lck (например, такие состояния, как описанные выше), который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I,или его фармацевтически приемлемой соли. Упоминаемое в данном описании лечение следует понимать как охватывающее профилактическую терапию и лечение развившихся состояний. Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, которые содержат фармацевтически приемлемое количество по крайней мере одного из соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем, например вспомогательным веществом, разбавителем, покрывающим веществом и наполнителем. На практике соединения или композиции для лечения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены любым из многих подходящих способов, например путем ингаляции, местно, парентерально, ректально или перорально; более предпочтительным является пероральный способ введения. Более конкретные способы введения включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутриглазный, внутрисуставный, в толстую кишку, перитонеальный, трансэпителиальный, включая чрескожный, офтальмический, подъязычный, трансбуккальный, ингаляционный в нос путем инсуффляции и аэрозольный. Соединения формулы I могут быть представлены в формах, позволяющих введение наиболее подходящим способом, и изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению, которые пригодны для применения в качестве лекарственного средства для пациента. Эти композиции могут быть изготовлены обычными методами с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или наполнителей. Вспомогательные вещества включают, кроме всего прочего, разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекции, элексиров или сиропов и могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, содержащей подслащиватели, такие как сахароза, лактоза, фруктоза, сахарин или Нутрасвит (Nu-trasweet), корригенты, такие как мятное масло, винтергреновое масло или вишневые или апельсиновые корригенты, красители или стабилизаторы, такие как метил- или пропилпарабен, для получения фармацевтически приемлемых препаратов. Выбор носителя и содержание активного вещества в носителе обычно определяют в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретным способом введения и мерами предосторожности, принимаемыми в фармацевтической практике. Например, для изготовления таблеток, пастилок, пилюль, капсул и тому подобного могут быть использованы наполнители, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция, и разрыхляющие вещества, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые комплексные силикагели, объединенные со смазывающими веществами,такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для изготовления капсул выгодно использовать лактозу и жидкий носитель, такой как высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или для какого-либо иного изменения физической формы дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть по- 21008136 крыты шеллаком, сахаром или тем и другим. При использовании водных суспензий они могут содержать эмульгирующие вещества или вещества, которые способствуют образованию суспензии. Могут быть также использованы разбавители, такие как сахароза, этанол, полиолы, такие как полиэтиленгликоль,пропиленгликоль и глицерин, и хлороформ или их смеси. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и лекарственные средства продленного действия. При пероральном введении активное соединение может быть введено, например, с инертным разбавителем или с усвояемым съедобным носителем, может быть заключено в твердые или мягкие желатиновые капсулы, может быть спрессовано в таблетки или может быть введено непосредственно с пищей или объединено с наполнителем и использовано в форме проглатываемых таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, облаток и тому подобного. Для парентерального введения используют эмульсии, суспензии или растворы соединений по настоящему изобретению в растительном масле, например сезамовом, арахисовом или оливковом масле,или водно-органические растворы, такие как вода и пропиленгликоль, инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Инъекционные формы должны быть настолько текучими, чтобы их можно было легко вводить с помощью шприца, причем надлежащая текучесть может быть обеспечена, например, путем применения оболочки, такой как лецитин, путем обеспечения требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Пролонгированное всасывание инъекционных композиций может быть обеспечено путем применения средств, задерживающих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Растворы солей продуктов по настоящему изобретению особенно пригодны для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции. Растворы активного соединения в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Может быть также приготовлена дисперсия в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Водные растворы, содержащие также растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут быть использованы для внутривенного введения при условии, что их рН должным образом отрегулирован, что им приданы надлежащие буферные свойства и они сделаны изотоническими с помощью достаточного количества глюкозы или хлорида натрия и что они стерилизованы путем нагревания,облучения, микрофильтрования и/или посредством различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Стерильные инъекционные растворы приготавливают путем введения активного соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими компонентами, перечисленными выше, когда они требуются, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии приготавливают путем введения различных стерилизованных активных компонентов в стерильный носитель,который содержит основную среду дисперсии и другие необходимые компоненты из тех, что указаны выше. В случае стерильных порошков для изготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными методами изготовления являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые дают порошок активного компонента плюс любой другой требуемый компонент из предварительно профильтрованного для стерилизации раствора. Для местного введения могут быть использованы гели (на основе воды или спирта), кремы или мази, содержащие соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в гелевую или матричную основу для нанесения на пластырь, которая могла бы обеспечить возможность регулируемого высвобождения соединения через чрескожный барьер. Для введения путем ингаляции соединения по настоящему изобретению могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе для применения в распылителе или для суспензий или растворов в аэрозольной форме или могут быть абсорбированы или адсорбированы на подходящем твердом носителе для применения в ингаляторе сухого порошка. Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, изготовленные в соответствии с известными методами и содержащие по крайней мере одно соединение формулы I. Композиции по настоящему изобретению могут быть также составлены с обеспечением сопротивления быстрому удалению из стенки сосуда (артерии или вены) путем конвекции и/или диффузии, благодаря чему увеличивается время пребывания вирусных частиц в требуемом месте действия. Для продленного высвобождения может быть использовано периадвентициальное депо, содержащее соединение по настоящему изобретению. Одним таким пригодным депо для введения соединения по настоящему изобретению может быть сополимерная матрица, такая как этилен-винилацетат, или гель поливинилового спирта, окруженный оболочкой из Силастика (Silastic). В соответствии с другим вариантом соединение по настоящему изобретению может быть доставлено локально из силиконового полимера, имплантированного в адвентициальную оболочку. Альтернативный способ минимизации вымывания соединения по настоящему изобретению во время чрескожной трансваскулярной доставки включает применение недиффундируемых микрочастиц с вымыванием лекарственного средства. Частицы могут быть составлены из самых разных синтетических- 22008136 полимеров, таких как, например, полилактид, или природных веществ, включающих белки и полисахариды. Такие микрочастицы обеспечивают возможность оперативного манипулирования переменными,включающими суммарную дозу лекарственного средства и кинетику ее высвобождения. Микрочастицы можно эффективно вводить в артериальную или венозную стенку через пористый баллонный катетер или баллон на стенте (расширителе) и удерживать в стенке сосуда и периадвентициальной ткани в течение по крайней мере около двух недель. Составы и методики локальной доставки лекарственных средств в конкретное место внутри сосуда описаны у Reissen et al. (J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23; 1234-1244); содержание этого материала полностью включено в данное описание путем ссылки. Композиция по настоящему изобретению может также содержать гидрогель, приготовленный из любого биосовместимого или нецитотоксического (гомо или гетеро) полимера, такого, как гидрофильный полимер полиакриловой кислоты, который может действовать как губка, впитывающая лекарственное средство. Такие полимеры уже описаны, например, в заявке WO93/08845, все содержание которой включено в данное описание путем ссылки. Некоторые из них, такие, в частности, как те, что получены из этилена и/или пропиленоксида, коммерчески доступны. При применении соединений по настоящему изобретению для лечения патологий, связанных с гиперпролиферативными нарушениями, эти соединения могут быть введены разными путями. Для лечения рестеноза соединения по настоящему изобретению вводят непосредственно в стенку кровеносного сосуда посредством баллона для ангиопластики, покрытого гидрофильной пленкой (например, гидрогелем),которую насыщают соединением, или посредством любого другого катетера, содержащего инфузионную камеру для соединения, которая, таким образом, может быть точно доведена до подлежащего лечению места и дает возможность эффективно высвободить соединение именно в том месте клеток, где необходимо лечение. Этот способ обеспечивает возможность быстрого введения соединения в контакт с клетками, нуждающимися в лечении. Способ лечения по настоящему изобретению предпочтительно состоит в введении соединения по настоящему изобретению в месте, подлежащем лечению. Например, содержащая гидрогель композиция может быть наложена непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например, при хирургическом вмешательстве. Удобно вводить гидрогель в требуемое место внутри сосуда путем покрытия им катетера, например баллонного катетера, и доставки к стенке сосуда, предпочтительно во время ангиопластики. Является особенно целесообразным вводить насыщенный гидрогель в месте, подлежащем лечению, посредством баллонного катетера. При продвижении катетера в направлении к намеченному сосуду баллон может быть снабжен защитной оболочкой для минимизации смывания лекарственного средства после введения катетера в поток крови. Другой вариант осуществления настоящего изобретения дает соединение для введения посредством перфузионных баллонов. Эти перфузионные баллоны, которые обеспечивают возможность поддерживать кровоток и тем самым уменьшать опасность ишемии миокарда при раздувании баллона, обеспечивают также возможность доставки соединения в нужное место при нормальном давлении в течение относительного длительного времени (более двадцати мин), которое может быть необходимым для его оптимального действия. Альтернативно можно использовать канализированный баллонный катетер ("канализированный балонный катетер для ангиопластики", Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown,MA). Последний состоит из традиционного баллона, покрытого слоем из 24 перфорированных каналов,которые заливаются благодаря независимому просвету через дополнительное инфузионное отверстие. Различные типы баллонных катетеров, такие, как сдвоенный баллон, пористый баллон, микропористый баллон, баллон с каналами, баллон на стенте и гидрогелевый катетер, которые все могут быть использованы для практической реализации изобретения, описаны у Reissen et al. (1994); все содержание этого материала включено в данное описание путем ссылки. Особенно выгодным является применение перфузионного баллонного катетера, поскольку он обеспечивает возможность держать баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения и конкретную локализацию гидрогеля одновременно. Другой аспект настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и полоксамер, такой как Полоксамер (Poloxamer) 407 нетоксичный биосовместимый полиол, коммерчески доступный (BASF, Parsippany, NJ). Полоксамер, пропитанный соединением по настоящему изобретению, может быть наложен непосредственно на поверхность ткани, подлежащей лечению, например во время хирургического вмешательства. Полоксамер дает по существу такие же преимущества, как гидрогель, хотя имеет более низкую вязкость. Применение снабженного каналами баллонного катетера с полоксамером, пропитанным соединением по настоящему изобретению, особенно выгодно. В этом случае одновременно обеспечиваются возможность держать баллон раздутым в течение длительного периода времени с сохранением свойств облегченного скольжения и конкретная локализация полоксамера. Процентное содержание активного компонента в композициях можно изменять, причем необходимо, чтобы он составлял долю, обеспечивающую нужное дозирование. Очевидно, что можно вводить несколько лекарственных форм примерно в одно и то же время. Используемая доза может быть определена- 23008136 врачом или квалифицированным медицинским профессионалом и зависит от требуемого терапевтического эффекта, способа введения, длительности лечения и состояния пациента. Для взрослых дозы составляют обычно от примерно 0,001 до примерно 50, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 5,мг/кг массы тела в сутки при ингаляции, от примерно 0,01 до примерно 100, предпочтительно 0,1-70,более предпочтительно 0,5-10, мг/кг массы тела в сутки при пероральном введении и от примерно 0,001 до 10, предпочтительно 0,01-10, мг/кг массы тела в сутки при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы определяют в соответствии с характерными особенностями пациента, подлежащего лечению, такими, как возраст, масса, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность соединения по настоящему изобретению. Соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить так часто, как нужно для достижения требуемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут реагировать на более высокую или более низкую дозу, причем для них могут оказаться достаточными намного более слабые поддерживающие дозы. Для других пациентов может оказаться необходимым длительное лечение при норме 1-4 дозы в сутки, в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Как правило, активный продукт можно вводить перорально 1-4 раза в сутки. Но, конечно, для других пациентов может быть необходимым предписывать не более чем одной или двух доз в сутки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в сочетании с другими терапевтическими средствами или в сочетании с применением терапевтических методов к адресным фармакологическим состояниям, которые могут быть облегчены путем применения соединений формулы I, таким как следующие. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после ангиопластики с использованием любого устройства, такого, как баллон, иссечения или лазерных процедур. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза после установки стента в кровеносной сети либо 1) для первичного лечения закупорки сосудов, либо 2) в случае, когда ангиопластика с использованием какого-либо приспособления не способна дать проходимую артерию. Соединение может быть использовано перорально, парентерально, путем местного применения при введении специального приспособления или в виде надлежащим образом составленного покрытия на расширителе (стенте). Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения рестеноза в сочетании с любым противосвертывающим, антитромбоцитарном, антитромботическим или профибринолитическим средством. Часто пациентов лечат до, во время и после хирургического вмешательства средствами указанных классов, чтобы безопасно выполнить хирургическую операцию или предотвратить неблагоприятные эффекты тромбообразования. Некоторые примеры классов средств, известных в качестве противосвертывающих, антитромбоцитарных, антитромботических или профибринолитических средств, включают любые составы гепарина, низкомолекулярные гепарины, пентасахариды, антагонисты фибриногеновых рецепторов, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха или ингибиторы фактораVIIa. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с любым гипотензивным средством или средством регулирования холестерина или липидов при лечении рестеноза или атеросклероза параллельно с лечением высокого кровяного давления или атеросклероза. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения высокого кровяного давления, включают соединения следующих классов: бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента, АПФ), антагонисты кальциевых каналов и антагонисты альфа-рецепторов. Некоторые примеры средств, пригодных для лечения повышенных уровней холестерина или разрегулированных уровней липидов, включают соединения, известные как ингибиторы редуктазы HMGCoA, соединения класса фибратов. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения различных форм рака в отдельности или в сочетании с известными соединениями для лечения рака. Понятно, что настоящее изобретение охватывает комбинации соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими из упомянутых выше лекарственных средств. Соединения в объеме настоящего изобретения проявляют заметные фармакологические активности при описанных в литературе испытаниях, результаты которых, надо полагать, приведены в соответствие с фармакологической активностью у людей и других млекопитающих. Следующие результаты фармакологических испытаний in vitro и in vivo являются типичными для характеризации соединений по настоящему изобретению. Раздел получения фармацевтических композиций и фармакологических испытаний Соединения по настоящему изобретению проявляют значительную активность как ингибиторы белковых тирозинкиназ и обладают терапевтической ценностью как клеточные антипролиферативные средства для лечения некоторых состояний, включающих псориаз, атеросклероз и рестеноз. Соединения по настоящему изобретению обеспечивают модулирование и/или ингибирование передачи сигналов в клетках, пролиферации клеток, продукции матрикса, хемотаксиса и/или воспалительной реакции клеток и могут быть использованы для предотвращения или задержки проявления или повторного проявления таких состояний или же лечения состояния.- 24008136 Для определения эффективности соединений по настоящему изобретению используют описанные ниже фармакологические испытания, которые приняты в данной области медицины и, как известно, находятся в соответствии с фармакологической активностью у млекопитающих. Соединения по настоящему изобретению были подвергнуты различным этим испытаниям и, думается, соответствуют полезной активности посредника дифференцировки клеток. Результаты этих испытаний, надо полагать, дают достаточную информацию специалистам в области фармакологии и медицинской химии, чтобы определить параметры применения исследованных соединений в одном или нескольких терапевтических мероприятиях, описанных в данном описании. 1. Анализ аутофосфорилирования тирозинкиназы PDGF-R методом ELISA Указанный в заголовке анализ выполняют так, как описано у Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 31,2627) (материал включен в данное описание путем ссылки), за исключением использования клеточного лизата, полученного из клеток аортальных гладких мышц человека (HAMSC), как описано ниже. 2. Общая процедура анализа митагенезаa. Культура клеток Клетки аортальных гладких мышц человека (пассаж 4-9) помещают на пластинки с 96 ячейками в питательную среду по 6000 клеток на ячейку и позволяют им расти 2-3 дня. При приблизительно 85% слиянии рост клеток останавливают бессывороточной питательной средой (SFM).b. Анализ митогенеза Через 24 ч сывороточной недостаточности среду удаляют и заменяют испытуемым соединением и носителем в SFM (200 мкл на ячейку). Соединения растворяют в клеточной культуре DMSO (ДМСО) при концентрации 10 мМ и делают дополнительные разведения в SFM. Через 30 мин предварительной инкубации с соединением клетки стимулируют посредством PDGP при 10 нг/мл. Определения осуществляют дублированно со стимулированными и нестимулированными ячейками при каждой концентрации соединения. Спустя 4 ч добавляют 1 мкКи 3 Н тимидин/ячейку. Культивирование заканчивают через 24 ч после добавления ростового фактора. Клетки поднимают трипсином и собирают на фильтровальный мат, пользуясь автоматизированным сборщиком клеток (Wallac MachII96). Фильтровальный мат обсчитывали в сцинтиляционном счетчике (Wallac Betaplate) для определения метки, введенной в ДНК. 3. Анализ хемотаксиса Из АТСС получают клетки аортальных гладких мышц человека (HASMC) при более ранних пассажах. Клетки культивируют в Clonetics SmGM 2 SingleQuots (используют среду и клетки при пассажах 410). При 80% слиянии клеток в среду добавляют флуоресцентный зонд, кальцеин AM (5 мМ, MolecularProbe), и клетки инкубируют 30 мин. После промывки солевым раствором с буфером HEPES клетки поднимают трипсином и нейтрализуют буфером MCDB 131 (Gibco) с 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин), 10 мМ глутамином и 10% сывороткой плода теленка. После центрифугирования клетки промывают еще раз и ресуспендируют в том же самом буфере без сыворотки плода теленка при 30000 клеток на 50 мл. Клетки инкубируют при различных концентрациях соединения формулы I (конечная концентрация в ДМСО = 1%) в течение 30 мин при 37 С. Для исследования хемотаксиса используют модифицированные камеры Бойдена с 96 ячейками (Neuroprobe, Inc.) и поликарбонатную мембрану с размером пор 8 мм (Poretics, CA). Мембрану покрывают коллагеном (Sigma C3657, 0,1 мг/мл). В нижнюю камеру помещают PDGF- (3 нг/мл) в буфере с соединением формулы I и без него. В верхнюю камеру помещают клетки (30000) с ингибитором и без него. Клетки инкубируют 4 ч. Фильтровальную мембрану снимают и удаляют клетки, находящиеся на верхней стороне мембраны. После высушивания определяют флуоресценцию на мембране, используя Cytofluor II (Millipore) при длине волны возбуждения и эмиссии 485 и 530 нм. В каждом эксперименте среднюю миграцию клеток получают по шести повторениям. Процент ингибирования определяют по контрольным значениям с обработкой ДМСО. По пяти оценкам вычисляют зависимое от концентрации ингибирование, значение IC50. Результаты представляют как среднее значениеSEM (средняя квадратическая ошибка измерения) от пяти таких экспериментов. 4. Очистка EGF-рецептора Очистка EGF-рецептора основана на процедуре Ярдена и Шлессингера (Yarden and Schlessinger). Клетки А 431 культивируют в склянках площадью 80 см 2 до слияния (2 х 107 клеток на склянку). Клетки промывают два раза PBS (фосфатно-солевым буферным раствором) и собирают посредством PBS, содержащего 11,0 ммоль EDTA (1 ч при 37 С), и центрифугируют при 600 g в течение 10 мин. Клетки солюбилизируют в 1 мл на 2 х 107 клеток холодного солюбилизационного буфера (50 ммоль буфера Hepes, pH 7,6, 1% Triton Х-100, 150 ммоль NaCl, 5 ммоль EGTA, 1 ммоль PMSF, 50 мг/мл апротинина, 25 ммоль бензамидина, 5 мг/мл ингибитора лейпепсина и 10 мг/мл ингибитора соевого трипсина) в течение 20 мин при 4 С. После центрифугирования при 100000 g в течение 30 мин супернатант загружают на WGA-агарозную колонку (100 мл упакованной смолы на 2 х 107 клеток) и встряхивают в течение 2 ч при 4 С. Неабсорбированный материал удаляют и смолу промывают два раза HTN буфером (50 ммоль буфера Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton Х-100, 150 ммоль NaCl), два раза HTN буфером, содержащим 1 М NaCl,- 25008136 и два раза HTNG буфером (50 ммоль буфера Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton Х-100, 150 ммоль NaCl и 10% глицерин). EGF-рецептор элюируют периодически HTNG буфером, содержащим 0,5 М N-ацетил-Dглюкозамин (200 мл на 2 х 107 клеток). Элюированный материал хранят аликвотами при -70 С и перед применением разводят TMTNG буфером (50 ммоль Tris-Mes буфера, рН 7,6, 0,1% Triton Х-100, 150 ммоль NaCl и 10% глицерин). 5. Ингибирование аутофосфорилирования EGF-R Клетки А 431 культивируют до слияния на тарелках с культурой человеческой ткани, покрытой фибронектином. После двукратной промывки охлажденным льдом раствором PBS клетки лизируют путем добавления 500 мл/тарелку лизисного буфера (50 ммоль Hepes, pH 7,5, 150 ммоль NaCl, 1,5 ммольMgCl2, 1 ммоль EGTA, 10% глицерин, 1% Тритон Х-100, 1 ммоль PMSF, 1 мг/мл апротинина, 1 мг/мл лейпептина) и инкубируют 5 мин при 4 С. После стимуляции EGF (500 мг/мл, 10 мин при 37 С) выполняют иммунопреципитацию с помощью анти-EGF-R (Аb 108) и осуществляют реакцию аутофосфорилирования образца (50 мл аликвоты, 3 мКи [g-32 Р]АТФ) в присутствии 2 или 10 мМ соединения по настоящему изобретению в течение 2 мин при 4 С. Реакцию останавливают путем добавления горячего электрофорезного буфера для образца. Осуществляют SDA-PAGE анализ (7,5% эл.) с последующей ауторадиографией и определяют количественные результаты реакции путем денситометрического сканирования рентгеновских пленок. а. Культура клеток Клетки под названием HER 14 и K721 А получают путем транс-фекции клеток NIH3T3 (клон 2.2) (из С. Fryling, NCI, NIH), которые испытывают недостаток в эндогенных EGF-рецепторах, конструкциями кДНК из дикого типа EGF-рецептора или мутантного EGF-рецептора, нуждающегося в тирозинкиназной активности (в них Lys 721 в месте связывания с АТФ заменен остатком Ala соответственно). Все клетки культивируют в DMEM с 10% сывороткой теленка (Hyclone, Logan, Utah). 6. Избирательность в зависимости от РКА и РКС определяют с использованием коммерческих комплектов приборов:a. Колориметрический комплект Pierce для анализа РКА, формат Spinzyme Краткий протокол: пробирка 1U с ферментом PKA (бычье сердце) пептидный (меченый красителем) субстрат Кемптид 45 мин при 30 С спектральная поглощательная способность при 570 нмb. Колориметрический комплект Pierce для анализа РКС, формат Spinzyme Краткий протокол: пробирка 0,025U с ферментом РКС (головной мозг крысы) пептидный (меченый красителем) субстрат Нейрогранин 30 мин при 30 С спектральная поглощательная способность при 570 нм 7. Измерения активности ингибирования тирозинкиназы р 56lck Активность ингибирования тирозинкиназы р 56lck определяют в соответствии с методикой, раскрытой в патенте США 5714493, включенном в данное описание путем ссылки. В соответствии с другим вариантом активность ингибирования тирзинкиназы определяют следующим методом. Субстрат (тирозинсодержащий субстрат, Biot- Ala)3Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-GlyThr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2), распознанный посредством p56lck, 1 мкМ) сначала фосфорилируют в присутствии или в отсутствие заданной концентрации испытуемого соединения заданным количеством фермента (фермент производят путем экспрессии гена р 56lck в дрожжевой конструкции), очищенного от клонированных дрожжей (очистку фермента осуществляют следующими классическими методами), в присутствии АТФ (10 мкМ), MgCl2 (2,5 мМ), MnCl2 (2,5 мМ), NaCl (25 мМ), DTT (0,4 мМ) в Hepes 50 мМ, рН 7,5, в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Общий объем реакционной смеси составляет 50 мкл и реакции выполняют в черной флуоропластине с 96 ячейками. Реакцию останавливают путем добавления 150 мкл останавливающего буфера (100 мМ Hepes, рН 7,5, KF 400 мМ, EDTA 133 мМ, BSA 1 г/л), содержащего антитело к тирозину, меченое криптатом европия (PY20-K), при 0,8 мкг/мл и меченый аллофикоцианином стрептавидин (XL665) при 4 мкг/мл. Мечение Стрептавидина и антител к тирозину было осуществлено Cis-Bio International (Франция). Смесь обсчитывали с помощью счетчикаPackard Discovery, способного измерять перенос однородной флуоресценции с временным разрешением(возбуждение при 337 нм, считывание при 620 нм и 665 нм). Отношение сигнала 665 нм к сигналу 620 нм является мерой концентрации фосфорилированного тирозина. Слепой опыт получают путем замены фермента буфером. Характерный сигнал представляет собой разницу между отношением, полученным без ингибитора, и отношением при слепом опыте. Вычисляют характерный сигнал в процентах. Вычисляют IC50 с 10 концентрациями ингибитора дублированно, пользуясь программным обеспечением Xlfit. Эталонным соединением является ставроспорин (Sigma), показывающий IC50=306 НМ (n=20). Результаты, полученные описанными выше экспериментальными методами, доказывают, что соединения по настоящему изобретению обладают полезной способностью ингибировать белковую тиро- 26008136 зинкиназу рецептора HDGF и способность ингибировать тирозинкиназу р 56lck и потому обладают терапевтической ценностью. Результаты описанных выше фармакологических испытаний могут быть использованы для определения дозы и способа введения для задуманного конкретного терапевтического мероприятия. Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных видах в пределах его существа или существенных признаков. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулыZ1 представляет собой СН или N;Z2 представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода; циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, СООН или СООСН 3; циклоалкенил; или гетероциклил, представляющий собой 4-10-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую один атом, отличный от углерода,представляющий собой кислород;R1a и R1b независимо представляют собой алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси, или один из R1a и R1b представляет собой водород или галоген, и другой - алкокси, циклоалкилокси или гетероциклилокси; иR1c представляет собой водород; причем алкил в составе алкокси означает разветвленную или неразветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода,циклоалкил сам по себе или в составе циклоалкилокси означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода,циклоалкенил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему с двойной связью, содержащую от 3 до 10 атомов углерода,гетероциклил в составе гетероциклилокси означает 4-10-членную моно- или полициклическую кольцевую систему, в которой один или несколько атомов независимо друг от друга представляют собой гетероатом, такой как азот, кислород или сера,или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, гдеL1 представляет собой О или NH; или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, в котором Z1 представляет собой СН. 4. Соединение по п.1, в котором Z1 представляет собой N. 5. Соединение по п.1, в котором Z2 представляет собой циклоалкил. 6. Соединение по п.1, в котором Z2 представляет собой полициклический циклоалкил. 7. Соединение по п.1, в котором Z2 представляет собой [2.2.1]бициклогептанил (норборнил) или[2.2.2]бициклооктанил. 8. Соединение по п.1, в котором Z2 представляет собой циклоалкенил. 9. Соединение по п.1, в котором Z2 представляет собой циклопентенил или циклогексенил. 10. Соединение по п.1, в котором Z2 представляет собой [2.2.1]бициклогептенил (норборненил) или[2.2.2]бициклооктенил. 11. Соединение по п.1, в котором L1 представляет собой О. 12. Соединение по п.1, в котором L1 представляет собой ОСН 2. 13. Соединение по п.1, в котором L1 представляет собой NH. 14. Соединение по п.1, в котором L1 представляет собой S. 15. Соединение по п.1, в котором R1a и R1b независимо представляют собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. 16. Соединение по п.15, в котором указанным алкокси является метокси или этокси. 17. Соединение по п.1, в котором один из R1a и R1b представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из R1a и R1b представляет собой галоген. 18. Соединение по п.17, в котором указанным алкокси является метокси или этокси, и галогеном- 27008136 является хлор или бром. 19. Соединение по п.1, в котором один из R1a и R1b представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и другой из R1a и R1b представляет собой циклоалкилокси. 20. Соединение по п.19, в котором указанным алкокси является метокси или этокси, и циклоалкилокси является циклопентилокси или циклогексилокси. 21. Соединение по п.1, в котором один из R1a и R1b представляет собой водород, и другой из R1a иR1b представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкилокси или гетероциклилокси. 22. Соединение по п.21, в котором указанным алкокси является метокси или этокси. 23. Соединение по п.21, в котором циклоалкилокси представляет собой циклопентилокси или циклогексилокси. 24. Соединение по п.21, в котором гетероциклилокси представляет собой тетрагидрофуранилокси. 25. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин; 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин; экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин; 2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин; 2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин; 2-циклогексиламино-6-метоксихиноксалин; гидрохлорид 2-циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина; циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин; циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин;(1S,2S,4R)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-он; или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 27. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6-хлор-7 метоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 28. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(7-хлор-6 метоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 29. Соединение по п.1, которое представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7 диметилхиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 30. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 31. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 32. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 33. Соединение, выбранное из группы, включающей (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(R)- 28008136 метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3-ил)цис/транс-(3-(R)-метилциклогексил)амин, (6,7 диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(R)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(R)метилциклогексил)амин, их N-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли. 34. Соединение по п.1, которое представляет собой циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2 ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 35. Соединение по п.1, которое представляет собой 2,7-бисциклогексилокси-6-метоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 36. Соединение по п.1, которое представляет собой (6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 37. Соединение по п.1, которое представляет собой -бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7 диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 38. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7 диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 39. Эндобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат,сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 40. Соединение по п.1, которое представляет собой экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6 метоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 41. Соединение по п.1, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7 диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 42. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7 диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 43. Эндо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 44. Соединение по п.1, которое представляет собой экзо-2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7 диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 45. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7 диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 46. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 47. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 48. Соединение по п.1, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 49. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-циклопентилметилокси-6,7 диметоксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 50. Соединение по п.1, которое представляет собой 6,7-диметокси-2-тетрагидропиран-4 оксихиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 51. Соединение по п.1, которое представляет собой экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2.2.1]гептан-2-илокси)хиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 52. 6,7-Диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин или его N-оксид, гидрат, сольват,пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 53. Соединение по п.1, которое представляет собой (1R,2R,4S)-(+)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7 диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 54. Соединение по п.1, которое представляет собой (1S,2S,4R)-(-)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(6,7 диметоксихиноксалин-2-ил)амин или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль. 55. Метиловый эфир цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 56. Метиловый эфир цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 57. Метиловый эфир транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кисло- 29008136 ты или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 58. Соединение, выбранное из группы, включающей (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис/транс-(3(R)-метилциклогексил)амин, (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-транс-(3-(R)-метилциклогексил)амин, (6,7 диметоксихиноксалин-2-ил)-цис-(3-(R)-метилциклогексил)амин, их N-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли. 59. Метиловый эфир цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты или его N-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль. 60. Соединение, выбранное из группы, включающей(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксилциклогексил)амин,метил 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат,(6, 7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-(R)-метилциклогексил)амин,(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-метилциклопентил)амин,метиловый эфир 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты,(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)(3-(R)-метилциклогексил)амин,их N-оксиды, гидраты, сольваты, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли. 61. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60,или его фармацевтитчески приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 62. Способ ингибирования активности тирозинкиназы ростового фактора PDGF, включающий контактирование соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60 с композицией, содержащей тирозинкиназуPDGF. 63. Способ ингибирования активности тирозинкиназы Lck, включающий контактирование соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60 с композицией, содержащей тирозинкиназу Lck. 64. Способ ингибирования пролиферации клеток, дифференцировки или высвобождения посредника у пациента, страдающего от нарушения, характеризуемого такими пролиферацией и/или дифференцировкой и/или высвобождением посредника, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60. 65. Способ лечения патологии, связанной с гиперпролиферативным нарушением, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60. 66. Способ по п.65, в котором указанной патологией является рестеноз. 67. Способ лечения рестеноза у пациента, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60, способного ингибировать пролиферацию клеток гладких мышц кровеносных сосудов и миграцию в заданном месте. 68. Способ по п.65, где указанное гиперпролиферативное нарушение находится в месте механического повреждения артериальной стенки, полученное в результате лечения атеросклеротического поражения путем ангиопластики. 69. Способ по п.65, где соединение вводят с помощью баллона для ангиопластики, покрытого гидрофильной пленкой, пропитанной этим соединением. 70. Способ по п.65, где соединение вводят с помощью катетера, снабженного инфузионной камерой, содержащей раствор этого соединение. 71. Способ лечения воспаления у пациента, страдающего от него, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 33, 39, 43, 52, 55-59 или 60.