Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

007485 Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным ксантина общей формулы (I) способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и способу ее получения. Производные ксантина общей формулы (I) обладают ингибирующим действием на активность энзима дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV), и их можно применять для предупреждения или лечения болезней или состояний, которые связаны с повышенной активностью ДПП-IV или которым можно воспрепятствовать или которые можно ослабить в результате уменьшения ДПП-IV активности, особенно,сахарный диабет типа I или типа II, что позволяет применять производные ксантина общей формулы (I) или их физиологически переносимые соли в фармацевтических композицих. Производные ксантина с биологической активностью известны, например, из международной заявки WO 2002/02560. Задачей изобретения является расширение ассортимента производных ксантина с биологической активностью, а также фармацевтических композиций на их основе. Поставленная задача решается соединениями общей формулыR1 означает водород,C1-4-алкилгруппу,С 3-5-алкенилгруппу,2-пропен-1-ил-группу, замещенную метоксикарбонилгруппой,С 3-5-алкинилгруппу,фенил-С 1-4-алкилгруппу, замещенную в фенильном кольце одним или двумя атомами фтора, одним или двумя атомами хлора, бромом, одной-тремя метилгруппами, бутил-, трифторметил-, гидрокси-, метокси-, нитро-, амино-, карбокси- или этоксикарбонилгруппой,2-фенилэтилгруппу, замещенную в этильном радикале во 2-положении гидрокси-, метокси- или гидроксииминогруппой,фенилкарбонилметилгруппу, незамещенную или замещенную в фенильном кольце фтором или метил-, аминокарбонил-, аминосульфонил-, циан-, гидрокси-, метокси-, фенокси-, бензилокси-, 2-пропен-1 ил-окси-, 2-пропин-1-ил-окси-, цианметокси-, (метоксикарбонил)метокси-, (аминокарбонил)метокси-,(метиламинокарбонил)метокси-, (диметиламинокарбонил)метокси-, метилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси-, нитро-, амино-, (метоксикарбонил)метиламино-, ацетиламино-, метоксикарбониламино, метилсульфониламино-, бис-(метилсульфонил)амино-, аминокарбониламино-, диметиламинокарбониламино-,(метиламино)тиокарбониламино-, (этоксикарбониламино)карбониламино- или цианметиламиногруппой,фенилкарбонилметилгруппу, замещенную в фенильном кольце двумя метоксигруппами или бромом, или диметиламиногруппой,2-(фенилкарбонил)этилгруппу,2-фенилэтенилгруппу,2-(фенокси)этилгруппу,фенилсульфанилметил- или фенилсульфинилметил группу,нафтилметил- или нафтилэтилгруппу,изоксазолилметил-,тиазолилметил-,пиридилметил-,бензо[d]изоксазолилметил-,бензо[d]изотиазолилметил-, (1 Н-индазол-3-ил)метил-, хинолинилметил- или изохинолинилметилгруппу,причем, гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой,изохинолинилметилгруппу, замещенную в изохинолиниловом радикале нитро- или аминогруппой,(1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)метилгруппу,хромен-4-он-3-ил-группу,пирролилэтил-, триазолилэтил-, тиенилэтил-, тиазолилэтил- или пиридилэтилгруппу, причем гете-1 007485 роцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой,тиенилкарбонилметилгруппу,метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси-, аминокарбонил- или метоксикарбонилгруппой,этилгруппу, замещенную во 2-положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,пропилгруппу, замещенную в 3-положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,2-оксопропилгруппу или амино- или бензоиламиногруппу,R2 означает водород,C1-6-алкилгруппу,этенилгруппу,2-пропен-1-ил- или 2-пропин-1-илгруппу,фенилгруппу,фенил-С 1-4-алкилгруппу, причем фенильное кольцо может быть замещено фтором, метил- или метоксигруппой,фенилкарбонилметилгруппу,2-фенилэтенилгруппу,метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой, или этилгруппу, замещенную во 2-положении циан-, гидрокси-, метокси- или диметиламиногруппой,R3 означает С 4-6-алкенилгруппу,1-циклопентен-1-ил-метил- или 1-циклогексен-1-ил-метилгруппу,2-пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил- или 2-пентин-1-илгруппу,фенилгруппу, незамещенную или замещенную фтором или циан-, метил- или трифторметилгруппой,фенилгруппу, замещенную двумя метилгруппами,бензилгруппу, которая может быть замещена у фенильного кольца одним или двумя атомами фтора, йодом или циан-, нитро- или аминогруппой,фуранилметил- или тиенилметилгруппу,циклопропилметилгруппу,R4 означает азетидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой,пирролидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой,пиперидин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении амино-, метиламино-, или [(2-цианпирролидин-1-ил)карбонилметил]аминогруппой, причем пиперидин-1-илгруппа может быть дополнительно замещена метил- или этилгруппой,3-аминопиперидин-1-илгруппу, в которой пиперидин-1-илгруппа в 4 положении дополнительно замещена гидроксигруппой,3-аминопиперидин-1-илгруппу, в которой атом водорода во 2 положении вместе с атомом водорода в 5 положении заменены -СН 2-СН 2-мостиком,пиперидин-1-илгруппу, замещенную аминометилгруппой,пиперидин-3-илгруппу,гексагидроазепин-1-илгруппу, замещенную в 3 положении аминогруппой,[1,4]диазепан-1-илгруппу, замещенную в 6 положении аминогруппой,3-аминопропилгруппу,циклогексилгруппу, замещенную аминогруппой,2-аминоциклопентиламино- или 3-аминоциклопентиламиногруппу,2-аминоциклогексиламино-, 2-(метиламино)циклогексиламино- или 3-аминоциклогексиламиногруппу,N-(2-аминоциклогексил)метиламиногруппу,аминогруппу, замещенную радикалами R15 или R16, где R15 означает метил- или этилгруппу,R16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал незамещен или замещен одной или двумя метилгруппами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламинокарбонил- или пирролидин-1-ил-карбонилгруппой,или означает амино- или метиламиногруппу, в которой атом азота замещен пирролидин-3-ил- или пиперидин-3-илгруппой,причем, если особо не оговорено, вышеназванные алкил- и алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными,их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли. Карбоксигруппы в вышеприведенных радикалах могут быть заменены группами, переводимыми invivo в карбоксигруппу, или группами, отрицательно заряженными при физиологических условиях. Далее амино- и иминогруппы в вышеприведенных радикалах могут быть замещены радикалом, от-2 007485 щепляемым in-vivo. Такого рода группы описаны, например, в WO 98/46576 и N.M. Nielsen et al., в International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987). Под группой, переводимой in-vivo в карбоксигруппу, имеют, например, в виду гидроксиметил-, карбоксигруппу, этерифицированную спиртом, у которой спиртовая группа предпочтительно представляет собой С 1-6 алканол, фенил-C1-3-алканол, С 3-9-циклоалканол, причем С 5-8 циклоалканол дополнительно может быть замещен одной или двумя С 1-3-алкилгруппами, С 5-8 циклоалканол, у которого метиленгруппа в 3- или 4-положении заменена атомом кислорода или иминогруппой, незамещенной или замещенной C1-3-алкил-, фенил-С 1-3-алкил-, фенил-С 1-3-алкилоксикарбонил- или С 2-6 алканоилгруппой, и циклоалканольный радикал дополнительно может быть замещен одной или двумя C1-3-алкилгруппами, С 4-7-циклоалкенол, С 3-5-алкенол, фенил-С 3-5-алкенол, С 3-5 алкинол или фенил-С 3-5-алкинол, при условии, что нет связи между атомом кислорода и атомом углерода, образующим двойную или тройную связь, С 3-8-циклоалкил-С 1-3-алканол, бициклоалканол с 8-10 атомами углерода,который дополнительно может быть замещен у бицикла одной или двумя С 1-3-алкил-группами, 1,3-дигидро-3 оксо-1-изобензфуранол или спирт формулыRr означает водород или С 1-3-алкилгруппу,под группой, отрицательно заряженной при физиологических условиях, понимают такие группы,как тетразол-5-ил-, фенилкарбониламинокарбонил-, трифторметилкарбониламинокарбонил-, C1-6 алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, бензилсульфониламино-, трифторметилсульфониламино-,C1-6-алкилсульфониламинокарбонил-, фенилсульфониламинокарбонил-, бензилсульфониламинокарбонилили перфтор-C1-6-алкилсульфониламинокарбонилгруппа и под радикалом, отщепляемым in-vivo от амино- и иминогруппы, имеют в виду, например, гидрокси-, ацил-, фенилкарбонилгруппу, незамещенную или моно- и ди-замещенную фтором, хлором, бромом или йодом, C1-3-алкил- или C1-3-алкилоксигруппой, причем заместители могут быть одинаковыми или различными, имеют в виду пиридиноилгруппу или C1-16-алканоилгруппу,такую как формил-, ацетил-, пропиноил-, бутаноил-, пентаноил- или гексаноилгруппа, 3,3,3 трихлорпропионил- или аллилоксикарбонилгруппа, имеют в виду С 1-16-алкилоксикарбонил- или C1-16 алкилкарбонилоксигруппу, у которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены атомами фтора или хлора, такие как метоксикарбонил-, этоксикарбонил-, пропоксикарбонил-, изопропоксикарбонил-, бутоксикарбонил-, трет-бутоксикарбонил-, пентоксикарбонил-, гексоксикарбонил-, октилоксикарбонил-, нонилоксикарбонил-, децилоксикарбонил-, ундецилоксикарбонил-, додецилоксикарбонил-, гексадецилоксикарбонил-, метилкарбонилокси-, этилкарбонилокси-, 2,2,2-трихлор-этилкарбонилокси-,пропилкарбонилокси-,изопропилкарбонилокси-,бутилкарбонилокси-,третбутилкарбонилокси-, пентилкарбонилокси-, гексилкарбонилокси-, октилкарбонилокси-, нонилкарбонилокси-, децилкарбонилокси-, ундецилкарбонилокси-, додецилкарбонилокси- или гексадецилкарбонилоксигруппа, имеют в виду фенил-С 1-6-алкилоксикарбонилгруппу, такую как бензилкарбонил-, фенилэтоксикарбонил- или фенилпропоксикарбонилгруппа, имеют ввиду 3-аминопропионилгруппу, у которой аминогруппа может быть моно- или дизамещена С 1-6-алкил- или С 3-7-циклоалкилгруппой и заместители одинаковы или различны, имеют в виду С 1-3-алкилсульфонил-С 2-4-алкилоксикарбонил, C1-3 алкилокси-С 2-4-алкилокси-С 2-4-алкилоксикарбонил-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-СO-, С 1-6-алкил-CO-NH-(RsCRt)O-CO- или C1-6-алкил-СО-О-(RsCRt)-(RsCRt)-O-СО-группу, у которых Rp-Rr имеют значения, указанные выше,Rs и Rt, которые одинаковы или различны, означают водород или C1-3-алкилгруппу. Наряду с этим значения насыщенных алкил- и алкилоксизаместителей, приведенные выше и ниже,которые содержат больше 2 атомов углерода, включают, если особо не оговорено, и их разветвленные изомеры, например, изопропил-, трет-бутил-, изобутил-группу и так далее. Для R1 и R2 имеют, например, в виду значения: водород, метил-, этил-, пропил-, 2-пропил-, бутил-, 2-бутил, 2-метилпропил-, 2-пропен-1-ил-, 2-пропин-1-ил-, циклопропилметил-, бензил-, 2-фенилэтил-, фенилкарбонилметил-, 3-фенилпропилгруппа, 2-гидроксиэтил-, 2-метоксиэтил-, 2-этоксиэтил-, 2-(диметиламино)этил-, 2(диэтиламино)этил-, 3-гидроксипропил-, 3-метоксипропил-, 3-(диметиламино)пропил-, карбоксиметил-, (метоксикарбонил)метил-, 2-карбоксиэтил-, 2-(метоксикарбонил)этил-, 3-карбоксипропил-, 3-(метоксикарбонил)пропил-, (аминокарбонил)метилгруппа. Для R3 имеют в виду, например, значения: 2-бутен-1-ил-, 3-бутен-1-ил-, 2-метил-2-бутен-1-ил-, 3-метил-2-бутен-1-ил-, 2,3-диметил-2-бутен-1 ил-, 3-метил-3-бутен-1 ил-группа,1-циклопентен-1-илметил-, 1-циклогексен-1-ил-метил-, 2-пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил-, фенил-, метилфенил-, бензилгруппа, фторбензил-, 2-фуранилметил-, 3-фуранилметил-, 2-тиенилметил- или 3 тиенилметилгруппа. Для R4 имеют, например, в виду значения: 3-аминопиперидин-1-ил-, 3-(метиламино)пиперидин-1-ил-,-3 007485 3-[(2-цианпирролидин-1-илкарбонилметил)амино]пиперидин-1-ил-,3-амино-2-метилпиперидин-1-ил-,3-амино-3-метилпиперидин-1-ил-,3-амино-4-метилпиперидин-1-ил-,3-амино-5-метилпиперидин-1-ил-,3-амино-6-метилпиперидин-1-ил-,3-амино-гексагидроазепин-1-ил-, (2-аминоциклопентил)амино-,(3-аминоциклопентил)амино-, (2-аминоциклогексил)амино- или (3-аминоциклогексил)аминогруппа. Подгруппа, которую следует особо упомянуть, относится к таким соединениям общей формулы I,где R1-R4 имеют значения, указанные выше, к их таутомерам, энантиомерам, диастереомерам, к их смесям и к их солям при дополнительном условии, что исключены соединения, где R4 означает замещенную[1,4]диазепан-1-ил-группы. Предпочтительными согласно изобретению являются соединения общей формулы (I), гдеR1 означает водород, C1-4-алкилгруппу, С 3-5-алкенилгруппу, 2-пропен-1-ил-группу, замещенную метоксикарбонилгруппой, С 3-5-алкинилгруппу, фенил-С 1-4-алкилгруппу, в которой фенильное кольцо может быть замещено одним или двумя атомами фтора, одним или двумя атомами хлора, бромом, одной - тремя метилгруппами, трифторметил-, гидрокси-, метокси-, нитро-, амино-, карбокси- или этоксикарбонилгруппой, 2-фенилэтилгруппу, в которой этильный радикал во 2-положении замещен гидрокси-, метоксиили гидроксииминогруппой, фенилкарбонилметилгруппу, в которой фенильное кольцо может быть замещено фтором или метил-, аминокарбонил-, аминосульфонил-, циан-, гидрокси-, метокси-, фенокси-,бензилокси-, 2-пропен-1-ил-окси-, 2-пропин-1-ил-окси-, цианметокси-, (метоксикарбонил)метокси-,(аминокарбонил)метокси-, (метиламинокарбонил)метокси-, (диметиламинокарбонил)метокси-, метилсульфонилокси-, фенилсульфонилокси-, нитро-, амино-, (метоксикарбонил)метиламино-, ацетиламино-,метоксикарбониламино-, метилсульфониламино-, бис-(метилсульфонил)амино-, аминокарбониламино-,диметиламинокарбониламино-, (метиламино)тиокарбониламино-, (этоксикарбониламино)карбониламино- или цианметиламиногруппой, фенилкарбонилметилгруппу, в которой фенильное кольцо замещено двумя метоксигруппами или бромом, или диметиламиногруппой,2-(фенилкарбонил)этилгруппу,2-фенилэтенилгруппу,2-(фенокси)этилгруппу,фенилсульфанилметил- или фенилсульфинилметилгруппу,нафтилметил- или нафтилэтилгруппу,изоксазолилметил-, тиазолилметил-, пиридилметил-, бензо[d]изоксазолилметил-, бензо[d]изотиазолилметил-, (1H-индазол-3-ил)метил-, хинолинилметил- или изохинолинилметилгруппу, причем гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой,изохинолинилметилгруппу, в которой изохинолинилгруппа замещена нитро- или аминогруппой,(1,2-дигидро-2-оксохинолин-4-ил)метилгруппу, пирролилэтил-, триазолилэтил-, тиенилэтил-, тиазолилэтил- или пиридилэтилгруппу, причем гетероцикл в каждом случае может быть замещен метилгруппой,тиенилкарбонилметилгруппу,метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси-, аминокарбонил- или метоксикарбонилгруппой,этилгруппу, замещенную во 2-положении гидрокси-, метокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,или означает пропилгруппу, замещенную в 3-положении гидрокси-, диметиламино-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,2-оксопропилгруппу или амино- или бензоиламиногруппу,R2 означает водород, C1-6-алкилгруппу,этенилгруппу,2-пропен-1-ил- или 2-пропин-1-ил-группу,фенилгруппу,фенил-C1-4-алкилгруппу, причем фенильное кольцо может быть замещено фтором, метил- или метокси-группой,фенилкарбонилметилгруппу,2-фенилэтенилгруппу,метилгруппу, замещенную циклопропил-, циан-, карбокси- или метоксикарбонилгруппой,этилгруппу, замещенную во 2-положении циан-, гидрокси-, метокси- или диметиламиногруппой,R3 означает С 4-6 алкенилгруппу,1-циклопентен-1-ил-метил или 1-циклогексен-1-ил-метилгруппу,-4 007485 2-пропин-1-ил-, 2-бутин-1-ил- или 2-пентин-1-ил-группу,фенилгруппу, незамещенную или замещенную фтором или циан-, метил- или трифторметилгруппой,фенилгруппу, замещенную двумя метилгруппами,бензилгруппу, в которой фенильное кольцо незамещено или замещено одним или двумя атомами фтора, йодом или циан-, нитро- или аминогруппой,фуранилметил- или тиенилметилгруппу или циклопропилметилгруппу иR4 означает пиперидин-1-ил-группу, замещенную в 3-положении аминогруппой, причем пиперидин-1-ил-группа может быть дополнительно замещена метилгруппой,3-аминопиперидин-1-ил-группу, в которой пиперидин-1-ил-группа в 4-положении дополнительно замещена гидроксигруппой,3-аминопиперидин-1-ил-группу, в которой атом водорода во 2-положении вместе с атомом водорода в 5-положении заменены -СН 2-СН 2-мостиком,гексагидроазепин-1-ил-группу, замещенную в 3-положении аминогруппой,[1,4]диазепан-1-ил-группу, замещенную в 6-положении аминогруппой,циклогексилгруппу, замещенную в 3-положении аминогруппой,2-аминоциклогексиламиногруппу,или аминогруппу, замещенную радикалами R15 и R16, гдеR15 означает метил- или этилгруппу,R16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал незамещен или замещен одной или двумя метилгруппами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметил-амино-карбонил- или пирролидин-1-ил-карбонилгруппой, причем, если другое особо не оговорено, вышеупомянутые алкил- и алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными,их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли. Более предпочтительными согласно изобретению являются соединения формулы (I), гдеR4 означает пиперидин-1-ил-группу, которая в 3-положении замещена аминогруппой, причем пиперидин-1-ил-группа может быть дополнительно замещена метилгруппой,3-аминопиперидин-1-ил-группу, в которой пиперидин-1-ил-группа дополнительно замещена в 4 положении гидроксигруппой,3-аминопиперидин-1-ил-группу, в которой атом водорода во 2-положении вместе с атомом водорода в 5-положении заменены -СН 2-СН 2-мостиком,гексагидроазепин-1-ил-группу, замещенную в 3-положении аминогруппой,циклогексилгруппу, замещенную в 3-положении аминогруппой,2-аминоциклогексиламиногруппу,аминогруппу, замещенную радикалами R15 и R16, гдеR16 означает 2-аминоэтилгруппу, причем этильный радикал может быть замещен одной или двумя метилгруппами или аминокарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламинокарбонил- или пирролидин-1 ил-карбонилгруппой, причем, если особо не оговорено, вышеназванные алкил- или алкенилгруппы могут быть линейными или разветвленными,их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли. В качестве примера можно привести следующие предпочтительные соединения общей формулы (I):(20) 1-[2-(тиофен-2-ил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(21) 1-[2-(тиофен-3-ил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(22) 1-[2-(2-метилфенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(23) 1-[2-(3-метилфенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен 1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(24) 1-[2-(3-метоксифенил)-этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(25) 1-Е)-2-фенилвинил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(26) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-S)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин,(27) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(28) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,(29) 1-[2-(тиофен-3-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(30) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-S)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(31) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,(32) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,(33) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-S)-3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,(34) 1-[(1-нафтил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,а также их соли. Соединения общей формулы I получают, согласно изобретению, тремя нижеследующими способами. Первый способ Соединение общей формулы (III)Z1 означает отщепляемую группу,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV) Н-R4', (IV)R4' означает один из радикалов, указанных в п.1 для радикала R4, связанных через атом азота с ксантиновым ядром общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение,полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее N-аминоиминосоединение,полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее С 1-3-алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение,полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого R1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином, с получением соответствующего оксима общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответст-6 007485 вующего амида общей формулы (I). Взаимодействие целесообразно осуществляют в таком растворителе, как изопропанол, бутанол, терагидрофуран, диоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, метиленхлорид,этиленгликольмонометиловый эфир, этиленгликольдиэтиловый эфир или сульфолан, при необходимости, в присутствии неорганического или третичного органического основания, например карбонат натрия или гидроокись калия, третичного органического основания, например триэтиламин, или в присутствии N-этилдиизопропиламина (основание Хюнига), причем органические основания одновременно могут являться растворителем, и, при необходимости, в присутствии ускорителя реакции, такого как галогенид щелочного металла или катализатор на основе палладия при температуре между -20 и 180 С,предпочтительно при температуре между -10 и 120 С. Однако взаимодействие можно осуществлять и без растворителя или при избытке используемого соединения общей формулы IV. Второй способ В соединении общей формулы (V)R4" содержит N-трет-бутилоксикарбониламиногруппу или N-трет-бутилоксикарбонил-Nалкиламиногруппу, причем алкильная группа N-трет-бутилоксикарбонил-N-алкиламиногруппы может быть замещена указанным в п.1 образом,удаляют защитную группу,полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение,полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее N-аминоиминосоединение,полученное таким образом соединение общей формулыC1-3 алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение,полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого R1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином, с получением соответствующего оксима общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответствующего амида общей формулы (I). Отщепление трет-бутилоксикарбонилгруппы проводят предпочтительно при обработке кислотой,такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота или при обработке бромтриметилсиланом или йодтриметилсиланом, при необходимости, с использованием растворителя, такого как метиленхлорид,уксусный эфир, диоксан, метанол или диэтиловый эфир при температуре между 0 и 80 С. Третий способ В соединении общей формулы (VI)R2' означает защитную группу,удаляют защитную группу,полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят ацилированием или сульфонилированием в соответствующее ациламино- или сульфониламиносоединение общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее амино-, алкиламино- или иминогруппу, при необходимости переводят алкилированием или восстановительным алкилированием в соответствующее алкильное соединение общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее нитрогруппу, при необходимости переводят восстановлением в соответствующее аминосоединение,полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее иминогруппу, при необходимости переводят нитрозированием и последующим восстановлением в соответствующее N-аминоиминосоединение, полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее C1-3 алкилоксикарбонилгруппу, при необходимости переводят путем расщепления сложноэфирной группы в соответствующее карбоксисоединение,полученное таким образом соединение общей формулы (I), у которого R1 содержит карбонильную группу, при необходимости подвергают взаимодействию, например, с гидроксиламином, с получением соответствующего оксима общей формулы (I),полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную группу, при необходимости переводят этерификацией в соответствующий сложный эфир общей формулы (I) или полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее карбоксильную или сложноэфирную группу, при необходимости подвергают взаимодействию с амином с получением соответствующего амида общей формулы (I). Отщепление защитной группы проводят, например, с помощью кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота, серная кислота или с помощью кислого ионообменника в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, метанол, этанол или изопропанол или их смеси, причем, 2-(триметилсилил)этилоксиметилгруппа может быть отщеплена и с помощью фтористоводородной кислоты или с помощью соли фтористоводородной кислоты, такой как тетрабутиламмонийфторид. Последующую этерификацию осуществляют, при необходимости, в растворителе или в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран,бензол/тетрагидрофуран или диоксан, особенно предпочтительно в соответствующем спирте, при необходимости, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или в присутствии средства, отбирающего воду, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимид/N-гидроксисукцинимида или 1-гидроксибензтриазола и, при необходимости, дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина, N,N'-карбонилимидазола или трифенилфосфин/четыреххлористого углерода, целесообразно при температуре между 0 и 150 С, предпочтительно при температуре между 0 и 80 С. Последующее образование эфиров может происходить и при взаимодействии соединения, содержащего карбоксигруппу с соответствующим алкилгалоидом. Последующее ацилирование или сульфонирование осуществляют, при необходимости, в растворителе или в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан с соответствующим ацильным или сульфонильным производным, при необходимости, в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания, или в присутствии средства, отбирающего воду, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимид/N-гидроксисукцинимида или 1-гидрокси-бензтриазола и, при необходимости, дополнительно в присутствии 4 диметиламино-пиридина,N,N'-карбонилимидазола или трифенилфосфин/четыреххлористого углерода, целесообразно при температуре между 0 и 150 С, предпочтительно, при температуре между 0 и 80 С.' Последующее алкилирование осуществляют, при необходимости, в растворителе или в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран,бензол/тетрагидрофуран или диоксан с алкилирующим средством, таким как соответствующий галогенид или эфир сульфоновой кислоты, например метилйодид, этилбромид, диметилсульфат или бензилхлорид, при необходимости, в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания целесообразно при температуре между 0 и 150 С, предпочтительно при температуре между 0 и 100 С. Последующее восстановительное алкилирование осуществляют с соответствующими карбониль-8 007485 ными соединениями, такими как формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид, ацетон или бутиральдегид в присутствии комплексных гидридов металлов, таких как боргидрид натрия, боргидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, целесообразно при рН-значениях 6-7 и при комнатной температуре или в присутствии катализатора гидрирования, например, водородом в присутствии палладий/уголь, при давлении водорода от 1 до 5 бар. Метилирование можно осуществлять также в присутствии муравьиной кислоты в качестве восстановительного средства при повышенной температуре,например, при температуре между 60 и 120 С. Последующее восстановление нитрогруппы осуществляют, например, водородом и катализатором,таким как палладий на активированном угле, двуокись платины или никель Рэнея, или с помощью других восстановительных средств, таких как железо или цинк в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. Последующее нитрозирование иминогруппы с последующим восстановлением до N-аминоиминосоединения осуществляют например, таким образом, что иминосоединение нитрозируют алкилнитритом,таким как изоамилнитрит, и образованное таким образом N-нитрозоиминосоединение в заключение восстанавливают непосредственно в N-аминоиминосоединение, для этого подходит, например, цинк в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота. Последующее расщепление C1-3-алкилоксикарбонильной группы на карбоксигруппу, происходит,например, гидролитически с помощью кислоты, такой как соляная или серная кислота, или гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись лития, гидроокись натрия или гидроокись калия. Последующее образование амида происходит при взаимодействии соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим амином, при необходимости, в присутствии растворителя или смеси растворителей, таких как метиленхлорид, диметилформамид, бензол,толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, причем используемый амин одновременно может служить растворителем, при необходимости, в присутствии третичного органического основания или в присутствии неорганического основания, или с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии средства, отбирающего воду, например, в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, треххлористого фосфора, пятиокиси фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимид/N-гидроксисукцинимида или 1 гидроксибензтриазола и, при необходимости, дополнительно в присутствии 4-диметиламинопиридина,N,N'-карбонилимидазола или трифенилфосфин/четыреххлористого углерода, целесообразно при температуре между 0 и 150 С, предпочтительно при температуре между 0 и 80 С. В случае реакций взаимодействия, описанных выше, можно, при необходимости, защитить наличные реакционные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппа, во время превращения с помощью обычных защитных групп, которые после превращения опять отщепляют. Например, в качестве защитных радикалов для гидроксигруппы подходят триметилсилил-, ацетил-,бензоил-, метил-, этил-, трет-бутил-, тритил-, бензил- или тетрагидропиранилгруппа, в качестве защитных радикалов для карбоксигруппы подходят триметилсилил-, метил-, этил-, трет-бутил- бензил- или тетрагидропиранилгруппа,в качестве защитных радикалов для амино-, алкиламино- или иминогруппы подходят формил-, ацетил-, трифторацетил-, этоксикарбонил-, трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, бензил-, метоксибензил- или 2,4-диметоксибензилгруппа и для аминогруппы дополнительно подходит фталилгруппа. При необходимости, последующее отщепление использованного защитного радикала осуществляют, например, гидролитически в водном растворителе, например, в воде, изопропанол/воде уксусная кислота/воде,тетрагидрофуран/воде или диоксан/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота,соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочи, такой как гидроокись натрия или гидроокись калия, или апротонно, например, в присутствии йодтриметилсилана, при температуре между 0 и 120 С, предпочтительно при температуре между 10 и 100 С. Отщепление бензил-, метоксибензил- или бензилоксикарбонилгруппы осуществляют, например,водородолитически, например, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий/уголь в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, при необходимости, при добавлении кислоты, такой как соляная кислота, при температуре между 0 и 100 С, однако предпочтительно при комнатной температуре между 20 и 60 С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар. Отщепление 2,4-диметоксибензилгруппы однако происходит предпочтительно в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола. Отщепление трет-бутил- или трет-бутилоксикарбонилгруппы осуществляют предпочтительно при обработке кислотой, такой как трифторуксусная или соляная кислота, или при обработке йодтриметилсиланом, при необходимости, с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир. Отщепление трифторацетилгруппы осуществляют предпочтительно при обработке кислотой, такой как соляная кислота, при необходимости, в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре между 50 и 120 С или при обработке натронным щелоком, при необходимости, в присутст-9 007485 вии растворителя, такого как тетрагидрофуран при температуре между 0 и 50 С. Отщепление фталилгруппы осуществляют предпочтительно в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан при температуре между 20 и 50 С. Далее полученные соединения общей формулы I, разделяют, как упомянуто выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси разделяют на их цис- и трансизомеры, и соединения, включающие, как минимум, один оптически активный атом углерода, разделяют на их энантиомеры. Так, например, полученные цис-/транс-смеси можно хроматографически разделить на их цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, встречающиеся в виде рацематов, можно разделить известными методами (см. Allinger N. L. и Eliel E. L. в "Topics in Stereochemistry", т. 6, Wiley Interscience, 1971) на их оптические антиподы, и соединения общей формулы I с, как минимум, 2 асимметрическими атомами углерода, исходя из их физико-химических различий, можно разделить известными методами, например, хроматографически и/или фракционированной кристализацией на их диастереомеры, которые в том случае, если они выпадают в рацемической форме, можно разделить затем на энантиомеры, как указано выше. Разделение на энантиомеры осуществляют предпочтительно разделением на колонках с хиральными фазами или при перекристаллизации из оптически активного растворителя, или при взаимодействии с оптически активным веществом, образующим с рацемическим соединением соли или производные, например, эфиры или амиды, в особенности, с кислотами и их активированными производными или со спиртами, и разделении полученной таким образом диастереомерной смеси солей или производных, например, исходя из их различной растворимости, причем из чистых диастереомерных солей или производных можно выделить свободные антиподы воздействием подходящих средств. К особенно используемым, оптически активным кислотам относятся, например, D- и L-формы винной кислоты или дибензоилвинная кислота, ди-о-толилвинная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, камферсульфоновая кислота, глутаминовая кислота, аспаргиновая кислота или хинная кислота. В качестве оптически активных спиртов имеют в виду, например, (+) - или (-) - ментол и в качестве оптически активного ацильного радикала в амидах, например, (+) - или (-) - ментилоксикарбонильный радикал. Наряду с этим, полученные соединения формулы I могут быть переведены в их соли, особенно для фармацевтического применения в их физиологически переносимые соли, при взаимодействии с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот имеются в виду соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул III - VI или известны из литературы, или могут быть получены по способам, известным из литературы, (см. примеры I - XXXI). Например, исходное соединение общей формулы III получают при взаимодействии теофиллинпроизводного, галоидированного в 8-положении с соответствующим образом замещенным алкилгалоидом. Как уже отмечено вначале, соединения общей формулы I и их физиологически переносимые соли,согласно изобретению, обладают ценными фармакологическими свойствами, особенно проявляют ингибирующее действие на энзим ДПП-IV. Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, ингибирующая активность энзима ДПП-IV, содержащая соединение формулы (I) или его физиологически переносимую соль,при необходимости, с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями. Фармацевтическую композицию по изобретению получают, совмещая соединение формулы (I) не химическим путем с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями. Биологические свойства новых соединений испытаны следующим образом: Способность веществ и их соответствующих солей ингибировать активность ДПП-IV можно определить с помощью опыта, при котором экстракт линии клеток карциномы толстой кишки человека Сасо 2 используют в качестве источника ДПП-IV. Эта линия клеток получена из American Type Culture Collection (ATCC НТВ 37). Дифференциацию клеток для того, чтобы индуцировать экспрессию ДПП-IV, осуществляют, согласно описанию Reiher и др. в статье под заголовком "Increased expression of intestinal cellline Caco-2" , опубликованной в Ргос. Natl. Acad. Sci. т. 90, стр. 5757-5761 (1993). Экстракт клеток получен из клеток растворенных в буфере (10 мМ трис НСl, 0,15 М NaCl, 0,04 t.i.u. апротинина, 0,5% нонидетР 40, рН 8,0) центрифугированием при 35,000 g в течение 30 мин при 4 С (для удаления осколков клеток). Определение активности ДПП-IV проводят следующим образом: 50 мкл раствора субстрата (АФК; АФК - это амидо-4-трифторметилкумарин), конечная концентрация 100 мкМ, помещают на черные пластины микротитра. 20 мкл буфера для определения активности(конечная концентрация 50 мМ трис НСl рН 7,8, 50 мМ NaCl, 1% ДМСО) добавляют пипеткой. Реакцию стартуют при добавлении 30 мкл растворенного Сасо-2 протеина (конечная концентрация 0,14 мкг протеина на ячейку). Тестируемые субстанции, подлежащие испытанию, предварительно разбавляют стандартным образом в 20 мкл, причем объем буфера для определения активности при этом соответственно уменьшают. Реакцию проводят при комнатной температуре, инкубационный период составляет 60 мин.- 10007485 После этого измеряют флуоресценцию на Victor 1420 Multilabel счетчике, причем длина волны возбуждающего света составляет 405 нм и длина волны излучаемого света составляет 535 нм. Холостые значения (соответствующие 0% активности) измеряют при загрузках без Сасо-2 протеина (объем заменяют буфером для измерения активности), контрольные значения, (соответствующие 100% активности) измеряют при загрузках без добавления субстанции. Эффективность действия каждой тестируемой субстанции, выраженной в виде IС 50 значения (IС 50 означает такую концентрацию тестируемой субстанции, при которой активность Сасо-2 протеина подавляется на 50%), расчитывают из кривых эффективностей доз,каждая из которых содержит 11 точек. При этом получены следующие результаты. Соединения, полученные согласно изобретению, хорошо переносимы, например при оральном применении 30 мг/кг соединения примера 1(2) на крысах не наблюдалось никаких токсических побочных эффектов. Если исходить из способности ингибирования активности ДПП-IV, то соответствующие изобретению соединения общей формулы I и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли пригодны- 11007485 для лечения таких состояний и болезней, на которые может быть оказано влияние через ингибирование активности ДПП-IV. Поэтому следует ожидать, что соединения, согласно изобретению, подходят для предупреждения или лечения таких болезней или состояний, как сахарный диабет типа I и типа II, диабетические осложнения, метаболические ацидоз или кетоз, резистентность к инсулину, дислипидемии разного происхождения, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, трансплантация гомотрансплантанта и остеопорозы, вызванные кальцитонином. Кроме того, эти субстанции подходят для предотвращения дегенерации В-клеток, как, например, апоптоз или некроз панкреатических В-клеток. Далее эти субстанции подходят для улучшения функциональности панкреатических клеток или для ее восстановления, наряду с этим для увеличения числа и размеров панкреатических В-клеток. Дополнительно, что обосновано ролью подобных глюкагону пептидов (Glucagon-Like Peptide = GLP), таких как,например, GLP-1 и GLP-2 и их связью с ДПП-IV ингибированием, ожидается, что соединения, согласно изобретению, подойдут среди прочего для достижения успокаивающего или снимающего страх эффекта,кроме того для положительного влияния на катаболические послеоперационные состояния или гормональные ответы на стресс или для понижения смертности и болезненности после инфаркта миокарда. Кроме того, они пригодны для лечения всех состояний, которые связаны со всеми упомянутыми выше эффектами и проявляются через GLP-1 или GLP-2. Соединения, согласно изобретению, применимы также в качестве диуретиков или антигипертензивных средств и для предупреждения и лечения острого отказа почек. Эти соединения также пригодны для предупреждения и лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника. Кроме того, ожидается, что ингибиторы ДПП-IV, а значит и соединения,согласно изобретению, могут оказаться пригодными для лечения бесплодия или для улучшения репродуктивной способности у человека или в организме млекопитающих животных, особенно в том случае,если бесплодие связано с резистентностью к инсулину или с поликистозным яичниковым синдромом. Далее эти вещества способны влиять на состояния с нехваткой гормона роста, которые связаны с малым ростом. Соединения, согласно изобретению, могут применяться и в комбинации с другими активными веществами. К терапевтическим средствам, пригодным для такой комбинации, относятся, например, антидиабетики, такие как метформил, сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглиниды, репаглиниды, тиазолидиндионы (например, розиглитазон, пиоглитазон), PPARгамма-агонисты (например, GI 262570), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза),альфа-2-антагонисты, инсулин и аналоги инсулина, GLP-1 и GLP-1 аналоги (например, эксендин-4) или амулин. Наряду с этим, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1, субстанции, которые влияют на дерегулированние производства глюкозы в печени, такие как, например, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы или фруктоза-1,6-бисфосфатазы, гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонрецептора и ингибиторы фосфоэнолпируват-карбоксикиназы, гликогенсинтазекиназы или пируватдегидрокиназы, средств, понижающих содержание липида в крови, таких как ингибитор HMG-CoA-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, ингибиторы ресорбции холестерола, такие как, например, эзетимиб, субстанции, образующие желчную кислоту, например, колестирамин, вещества, повышающие HDL, такие как, например, ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС 1 или активные вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин или тетрагидролипстатин или 3-агонистин, такие как SB-418790 или AD-9677. Наряду с этим, подходят комбинации с медикаментами оказывающими влияние на высокое кровяное давление, такими как, например, АН антагонисты или АСЕ ингибиторы, диуретики, -блокираторы и другие или комбинации из них. Дозировка, необходимая для достижения соответствующего эффекта, составляет целесообразно при внутривенном введении от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при оральном введении от 1 до 1000 мг, предпочтительно, от 1 до 100 мг, в каждом случае от 1 до 4 х ежедневно. Кроме того, соединения формулы I, полученные согласно изобретению, при необходимости, в комбинации с другими активными веществами можно переработать вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, вода/этанолом, вода/глицерином, вода/сорбитом, вода/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или субстанциями, содержащими жир, такими как твердый жир или присущие ему смеси, в обычные галеновые готовые формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или хлопья. Примеры, приведенные ниже, подробнее поясняют изобретение. Получение исходных соединений: Пример I. 1,3-диметил-7-бензил-8-хлорксантин Смесь из 20 г 8-хлортеофилина, 150 мл диметилформамида, 10,2 мл бензилбромида и 15,5 мл Nэтил-диизопропиламина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 600 мл воды. Твердое вещество отсасывают под вакуумом, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат.(13) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 60 С, массспектр (ЭСИ+) : m/z = 432 [М+Н]+.[М+Н]+. Пример II. (R)-1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантин Смесь из 1 г 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина, 1,32 г (R)-третбутилоксикарбониламинопиперидина, 1 мл триэтиламина и 10 мл диметилформамида перемешивают в течение двух с половиной дней при 50 С. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и в заключение экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу сушат, отгоняют растворитель и остаток перемешивают с диэтиловым эфиром. Твердое вещество отсасывают под вакуумом и сушат.(8) 1-метил-3-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-7-бензил-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,получение осуществляют с карбонатом калия при 120 С, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 485 [М+Н]+.(9) 1-метил-3-(2-гидроксиэтил)-7-бензил-8-[(S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантин,получение осуществляют с карбонатом калия при 110 С, Rf-значение: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. Водный аммиак = 9:1:0,1), масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 499 [М+Н]+.(10) 1-(2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-ксантин,получение осуществляют с основанием Хюнига при 100 С, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 537 [М+Н]+.(27) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]ксантин,получение осуществляют с карбонатом калия при 100 С,Rf-значение: 0,70 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир 1:1), масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 537(32) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклобутиламино]ксантин,получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метилпирролидоне при 135 С,Rf-значение: 0,65 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир = 8:2),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 433 [М+Н]+.(38) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклопентиламино]ксантин,получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метилпирролидоне при 135 С,температура плавления: 177-179 С, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 447 [М+Н]+.(39) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексиламино]ксантин (цис/транс смесь),получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метил-2-пирролидоне при 135 С,Rf-значение: 0,36 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир 1:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 459 [М+Н]+.(42) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[цис-3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклопентиламино]ксантин,получение осуществляют в присутствии основания Хюнига в 1-метил-2-пирролидоне при 135 С,Rf-значение: 0,36 (силикагель, уксусный эфир/петролейный эфир 1:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 447 [М+Н]+.(57) 1-метил-3-[2-(4-метоксифенил)этил]-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,Rf-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1), масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 614(58) 1-метил-3-(2-фенилэтил)-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)-пиперидин-1 ил]-ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 584 [М+Н]+.(59) 1-[(хинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,Rf-значение: 0,50 (силикагель, уксусный эфир), масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 574 [М+Н]+.(60) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[эндо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната калия и основания Хюнига в диметилсульфоксиде,Rf-значение: 0,52 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 473 [М+Н]+.(61) 1-[(хинолин-8-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,- 18007485(62) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[экзо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната калия и основания Хюнига в диметилсульфоксиде,Rf-значение: 0,45 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 473 [М+Н]+.(63) 1-[2-(3-цианофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,Rf-значение: 0,33 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир =1:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 576 [М+Н]+.(64) 1-[2-(3-аминосульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,Rf-значение: 0,15 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 628 [М+Н]+.(65) 1-[2-(3-аминокарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,получение осуществляют в присутствии карбоната натрия в диметилсульфоксиде,Rf-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 9:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 594 [М+Н]+. Пример III. 3-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин 2 г 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепина в 20 мл метанола гидрируют 24 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3 бар в присутствии 200 мг палладия на активном угле(10% Pd). После этого катализатор отсасывают под вакуумом и отгоняют растворитель из фильтрата до сухого вещества. Выход: 1,3 г (90% от теор.),температура плавления: 78 С,масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 215 [М+Н]+. Аналогично примеру III получены следующие соединения:(2) (R)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин,исходное вещество (R)-1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин получают аналогично (S)-энантиомеру, известному из литературы (Moon, Sung-Hwan; Lee Sujin; Synth. Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926), температура плавления: 119 С, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 201 [M+H]+,(3) 4-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 215 [М+Н]+,Rf-значение: 0,02 (окись алюминия, циклогексан/уксусный эфир = 1:1).(4) 3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиперидин,сырой продукт далее непосредственно превращают в соединение примера II (4).(5) 6-(трет-бутилоксикарбониламино)-[1,4]диазепин,исходное вещество 1,4-дибензил-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-[1,4]диазепин получено аналогично описанному в J.Heterocycl. Chem., 1995, 32, 637-642, сырой продукт далее непосредственно превращают в соединение примера 2 (36).(8) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-метиламино-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он. В качестве катализатора используют гидроокись палладия (II). Масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 272(9) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-бис(метиламино)пропан-1-он. В качестве катализатора используют гидроокись палладия (II). Масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 232(12) 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-амино-4-гидроксипиперидин,Rf-значение: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 90:10:0,1, массспектр (ЭСИ+): m/z = 217 [М+Н]+. Пример IV. 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)гексагидроазепин получают при взаимодействии 1-бензил-3-аминогексагидроазепина с ди-трет-бутиловым эфиром пироуглекислоты, температура плавления: 48-50 С,масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 305 [М+Н]+. Аналогично примеру (IV) получают следующие соединения:(4) транс-2-амино-1-(трет-бутилоксикарбониламино)циклобутан,получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии 1 Н натрового щелока в метаноле при 0 С,Rf-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:0,1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 187 [М+Н]+.(5) (S)-1-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-метиламинопропан,получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метаноле, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 189 [М+Н]+,Rf-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1).(6) (R)-1-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-метиламинопропан,получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метаноле, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 189 [М+Н]+,(7) 1,3-диметил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-метилпропиламино]ксантин,получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метаноле,Rf-значение: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 90:10:1).(8) цис-3-амино-1-(трет-бутилоксикарбониламино)циклопентан,получение осуществляют с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии 1 Н натрового щелока в метаноле,Rf-значение: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц.водный аммиак = 40:10:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 201 [М+Н]+.(10) экзо-6-(трет-бутилоксикарбониламино)-2-бензил-2-азабицикло[2,2,2]октан,Rf-значение: 0,37 (окись алюминия, циклогексан/уксусный эфир = 9:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 317 [М+Н]+. Пример V. 1,3-диметил-8-(цис-3-трет-бутилоксикарбониламиноциклогексил)ксантин получают из соединения примера VI при обработке 4 Н натровым щелоком в метаноле при 100 С в автоклаве, масс-спектр (ЭСИ+):- 20007485 Пример VI. 1,3-диметил-5-[(цис-3-трет-бутилоксикарбониламиноциклогексил)карбониламино]-6-аминоурацил получают из 5,6-диамино-1,3-диметилурацила и цис-3-трет-бутилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты в присутствии О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониумгексафторфосфата и N-этилдиизопропиламина в диметилформамиде при комнатной температуре,масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 396 [М+Н]+. Аналогично примеру VI получают следующие соединения:(10) 2-(трет-бутилоксикарбонил)-3-[(9 Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино-3-(пирролидин-1 илкарбонил)пиперидин,получение осуществляют с пирролидином в присутствии O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурониумтетрафторобората, гидроксибензотриазола и основания Хюнига в диметилформамиде. Исходный материал 1-(трет-бутилоксикарбонил)-3-[(9 Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]аминопиперидин-3-ил-карбоновую кислоту можно получит у фирмы Pharmacore, Inc. (США).Rf-значение: 0,52 (окись алюминия, метиленхлорид/метанол = 9:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 520 [М+Н]+. Пример VII. 1,3-бис-(циклопропилметил)-7-бензил-8-хлорксантин получают из соединения примера VIII при взаимодействии с N-хлорсукцинамидом в 1,2-дихлорэтане с обратным холодильником. Масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 407, 409 [M+Na]+. Аналогично примеру VII получены соединения:(15) 3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-(2-цианобензил)ксантин,получение осуществляют с 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном,масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 420 [M+Na]+. Пример IX. 1-этил-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин получают из 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-бромксантина при взаимодействии с этилбромидом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 70 С. Масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 341, 343 [М+Н]+. Время удержания: 1,48 мин (ЖХВР, мультосфера 100FBS, 50 мм, 50% ацетонитрил) (ЖХВР = жидкостная хроматография высокого разрешения). Аналогично примеру IX получены следующие соединения:(16) 1-метил-3-(циклопропилметил)-7-бензилксантин, получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 311 [М+Н]+.(17) 1-метил-3-этил-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре.(18) 1-метил-3-(4-метоксибензил)-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 377 [М+Н]+.(19) 1-метил-3,7-дибензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,Rf-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 347 [М+Н]+.(20) 1-метил-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,температура плавления: 182 С, масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 329 [М+Н]+.(21) 1-метил-3-изопропил-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,Rf-значение: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 299 [М+Н]+.(22) 1-метил-3-гексил-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,Rf-значение: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 95:5:1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 341 [М+Н]+.(23) 1-метил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре.(24) 1-метил-3-(2-метоксиэтил)-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,Rf-значение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 315 [М+Н]+.(25) 1-метил-3-цианометил-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,Rf-значение: 0,74 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 296 [М+Н]+.(26) 1-метил-3-(2-гидроксиэтил)-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,Rf-значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак = 9:1:0,1),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 301 [М+Н]+.(27) 1-метил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-7-бензилксантин,получение осуществляют с метилйодидом при комнатной температуре,Rf-значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол = 95:5),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 387 [М+Н]+.(32) 1-[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(S)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,получение осуществляют с метиловым эфиром бромуксусной кислоты при 50 С,температура плавления: 143-145 С,- 24007485 масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 505 [М+Н]+ .(55) 1-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,(получают при таком взаимодействии, как в примере II (18), с 2-бром-1-[3-(третбутилдиметилсиланилокси)фенил]этаноном в присутствии трет-бутилата калия в диметилформамиде при комнатной температуре),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 567 [М+Н]+.(82) 1-(2-феноксиэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин,Rf-значение: 0,75 (силикагель, циклогексан/уксусный эфир = 1:4),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 553 [М+Н]+. Пример X. 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиперидин получают при каталитическом гидрировании 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиридинийбромида в метаноле в присутствии окиси платины и при давлении водорода 4 бар. Масс-спектр (ЭУ): m/z = 304 [М]+. Пример XI. 1-бензил-3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиридинийбромид получают при взаимодействии 3-(трет-бутилоксикарбониламино)-4-метилпиридина с бензилбромидом в толуоле. Температура плавления: 200-201 С. Пример XII. 1-[2-(2,4,6-триметилфенил)этил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин получают при взаимодействии 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантина с 2-(2,4,6-триметилфенил)этанолом в- 27007485 присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране при комнатной температуре.(49) 1-[(хинолин-8-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин,Rf-значение: 0,7 4 (силикагель, уксусный эфир),масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 410, 412 [М+Н]+. Пример XIII. 1,3-диметил-5-[транс-2-(трет-бутилоксикарбониламино)циклогексил]карбониламино-6-аминоурацил получают при обработке 1,3-диметил-5-(транс-2-[(флуорен-9-илметоксикарбонил)амино]циклогексилкарбониламино)-6-аминоурацила пиперидином в диметилформамиде и последующем взаимодействии с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты. Масс-спектр (ЭСИ+): m/z = 396 [М+Н]+. Пример XIV. 1-метил-3-(2-пропин-1-ил)-7-бензил-8-хлорксантин получают при взаимодействии 1-метил-7 бензил-8-хлорксантина с пропаргилбромидом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при комнатной температуре. Температура плавления: 169-172 С,масс-спектр (ЭУ): m/z = 328, 330 [М]+. Аналогично примеру XIV получают следующие соединения: