Модуляторы рецепторов глюкокортикоидов

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к нестероидным соединениям, которые представляют собой селективные модуляторы (то есть агонисты и антагонисты) стероидных рецепторов, в частности глюкокортикоидных рецепторов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и способам использования этих соединений для лечения животных, нуждающихся в терапевтическом лечении с помощью агонистов и/или антагонистов глюкокортикоидных рецепторов. Модуляторы глюкокортикоидных рецепторов могут использоваться для лечения таких заболеваний, как ожирение, сахарный диабет, воспаление и другие, как описано ниже. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям и способам для получения этих соединений. Предпосылки изобретения Ядерные рецепторы классически определяются как семейство лигандзависимых факторов транскрипции, которые активируются в ответ на связывание лиганда (R.M. Evans, 240 Science,889 (1988. Члены этого семейства включают следующие рецепторы: глюкокортикоидные,минералокортикоидные, андрогенные, прогестеронные и эстрогенные. Встречающиеся в природе лиганды для этих рецепторов представляют собой молекулы с низкой молекулярной массой, которые играют важную роль в функционировании здорового организма и при многих заболеваниях. Избытки или недостатки этих лигандов могут иметь выраженные физиологические последствия. В качестве примера, избыток глюкокортикоидов приводит к синдрому Кушинга, в то время как недостаток глюкокортикоидов приводит к болезни Аддисона. Глюкокортикоидные рецепторы (GR) присутствуют в чувствительных к глюкокортикоидам клетках, где они присутствуют в цитозоле в неактивном состоянии до тех пор, пока они не стимулируются агонистом. При стимуляции рецепторы глюкокортикоидов перемещаются в ядро клетки, где они специфически взаимодействуют с ДНК и/или белком (белками) и регулируют транскрипцию чувствительным к глюкокортикоидам способом. Два примера белков,которые взаимодействуют с глюкокортикоидными рецепторами, представляют собой факторы транскрипции, API и NF-B. Такие взаимодействия приводят к ингибированию транскрипции, опосредуемой API- и NF-B, и, как предполагается, являются ответственными за некоторую часть противовоспалительной активности вводимых эндогенно глюкокортикоидов. Кроме того, глюкокортикоиды могут также оказывать физиологические воздействия, независимые от ядерной транскрипции. Биологически значимые агонисты рецепторов глюкокортикоидов включают кортизол и кортикостерон. 2 Существует множество синтетических агонистов рецепторов глюкокортикоидов, включая дексаметазон, преднизон и преднизилон. По определению, антагонисты рецепторов глюкокортикоидов связываются с рецепторами и предотвращают связывание агонистов рецепторов глюкокортикоидов и возникновение явлений,опосредуемых GR, включая транскрипцию.RU486 представляет собой пример неселективного антагониста рецепторов глюкокортикоидов. В патенте США 3683091 описаны соединения фенантрена, в частности некоторые производные ди-7-гидрокси или метил-2,3,4,4 а,9,10-гексагидрофенантрен-2-она и 4 а-алкила, гидрированные соединения, функциональные производные и их оптически активные изомеры,пригодные для использования в качестве специфических агентов против воспаления сальных желез. В японской патентной заявке, публикация 45014056, опубликованной 20 мая 1970 г.,описано получение 1,2,3,4,9,10,11,12-октагидро 7-метокси-12-бутилфенантрен-2-ола и некоторых его производных, пригодных для использования в качестве противоандрогенных и противоанаболических лекарственных средств. В японской патентной заявке, публикация 6-263688, опубликованной 20 сентября 1994 г.,описаны некоторые производные фенантрена,которые являются ингибиторами интерлейкина-1(ИЛ-1). Описано также получение и некоторых промежуточных соединений. В публикации международной патентной заявкиWO 95/10266,опубликованной 20 апреля 1995 г., описано получение и препарат некоторых соединений фенантрена в качестве ингибиторов синтеза оксида азота (II). В японской патентной заявке, публикация 45-36500, опубликованной 20 ноября 1970 г.,описан способ получения некоторых оптически активных производных фенантрена, которые могут использоваться в качестве противоандрогенных агентов. В европейской патентной заявке, публикация 0 188 396, опубликованной 23 июля 1986 г., описаны некоторые замещенные стероидные соединения, некоторые способы и промежуточные соединения для их получения, их применения и содержащие их фармацевтические композиции. Эти соединения, как описано, обладают противоглюкокортикоидной активностью, и некоторые из них имеют глюкокортикоидную активность.C.F. Bigge et al., J. Med. Chem. 1993, 36,1977-1995, описывают синтез и фармакологическое исследование ряда октагидрофенантренаминов и некоторых их гетероциклических аналогов в качестве сильных неконкурентных антагонистов комплекса N-метил-D-аспартатного рецептора.P.R. Kanjilal et al., J. Org. Chem. 1985, 50,857-863, описывают синтетические исследова 3 ния, направленные на получение определенных сложных дитерпеноидов.(1983), (10), 2519-2528, описывают синтез изомерных мостиковых дикетонов, цис-3,4,4 а,9,10,10 а-гексагидро-1,4 а-этанофенантрен-2(1 Н),12 диона и транс-3,4,4 а,9,10,10 а-гексагидро-3,4 аэтанофенантрен-2(1 Н),12-диона, путем высокорегиоселективных внутримолекулярных альдольных конденсаций с помощью стереохимически определенных цис- и транс-2,2-этилендиокси-1,2,3,4,4 а,9,10,10 а-октагидрофенантрен-4 аилацетальдегидов.U.R. Ghatak, M. Sarkar и S.K. Patra, Tetrahedron Letters No. 32, pp. 2929-2931, 1978, описывают простой стереоспецифический путь синтеза некоторых полициклических промежуточных соединений с мостиковыми кольцами,которые могут использоваться при получении некоторых сложных дитерпеноидов.(1974), 12(9), 948-55, описывают синтез 1-метил 1,4 а-дикарбокси-1,2,3,4,4 а,9,10,10 а-октагидрофенантрена, промежуточного соединения в синтезе некоторых дитерпеноидов и дитерпеналкалоидов, и 1,4 а-дикарбокси-1,2,3,4,4 а,9,10,10 а-октагидрофенантрена. Е. Fujita et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I(1974), (1), 165-77, описывают получение энмеина из 5-метокси-2-тетралона с помощью энт-3-,2 эпокси-3-метокси-17-норкауран-6,16-диола. Н. Sdassi et al., Synthetic Communications,25(17), 2569-2573 (1995), описывают энантиоселективный синтез (R)-(+)-4a-цианометил-6 метокси-3,4,9,10-тетрагидрофенантрен-2-она,который является ключевым промежуточным соединением в синтезе морфинана. Т. Ibuka et al., Yakugaku Zasshi (1967),87(8), 1014-17, описывают некоторые алкалоиды растений menispermaceous. В патенте Японии 09052899, поданном 25 февраля 1997 г., описаны некоторые производные дитерпенов или тритерпенов, которые представляют собой антагонисты лейкотриенов,полученные путем экстракции из Tripterygiumwilfordii для терапевтического использования. В патенте США 5696127 описаны некоторые нестероидные соединения, такие как 5 Нхромено[3,4-f]хинолины, которые являются селективными модуляторами стероидных рецепторов. В патенте США 5767113 описаны некоторые синтетические стероидные соединения,которые могут использоваться для одновременного активирования глюкокортикоидиндуцированного ответа и уменьшения устойчивости ко многим лекарственным средствам. В европейский патентной заявке, публикация 0 683 172, опубликованной 11 ноября 1995 г.,описаны некоторые производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, обладающие противоглюкокортикоидной активностью, которые могут 4 быть использованы для лечения или предотвращения глюкокортикоидзависимых заболеваний.D. Bonnet-Delpon et al., Tetrahedron (1996),52(1), 59-70, описывают некоторые СF3-замещенные алкены в качестве хороших реагентов для реакций Дильса-Альдера с диеном Данишевского и при 1,3-диполярных циклодобавлениях с некоторыми нитронами и нестабилизированными азометинилидами. В публикации международной патентной заявкиWO 98/26783, опубликованной 25 июня 1998 г., описано применение некоторых стероидных соединений с противоглюкокортикоидной активностью, за исключением мифепристона, для получения лекарственных средств,предназначенных для профилактики или лечения психозов или пристрастий. В публикации международной патентной заявкиWO 98/27986, опубликованной 2 июля 1998 г., описаны способы лечения инсулиннезависимого диабета (NIDDM), или диабета II типа, путем введения сочетания лекарственных средств, обладающих активностью агониста глюкокортикоидных рецепторов типа I и активностью антагониста глюкокортикоидных рецепторов типа II. Также описаны такие лекарственные средства, как некоторые стероидные соединения, обладающие как активностью агониста глюкокортикоидных рецепторов типа I, так и активностью антагониста глюкокортикоидных рецепторов типа II. В публикации международной патентной заявкиWO 98/31702, опубликованной 23 июля 1998 г., описаны некоторые производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)эстра-4,9-диена,которые могут использоваться при лечении или профилактике глюкокортикоидзависимых заболеваний или симптомов. В публикации европейской патентной заявки 0 903 146, опубликованной 24 марта 1999 г.,описано, что стероид 21-гидрокси-6,19-оксидопрогестерон (21 ОН-6OР), как обнаружено, является селективным антиглюкокортикоидом и используется при лечении заболеваний, связанных с избытком глюкокортикоидов в организме,таких как синдром Кушинга или депрессия. Все цитируемые выше патенты и описания заявок на патенты включены здесь в качестве ссылок во всей их полноте.J.A. Findlay et al., Tetrahedron Letters No. 19, pp. 869-872, 1962, описывают некоторые промежуточные соединения в синтезе дитерпеналкалоидов. Хотя способы лечения глюкокортикоидных рецепторов и известны в данной области,продолжает существовать потребность в селективном терапевтическом лечении с помощью глюкокортикоидных рецепторов и продолжается его поиск. Таким образом, идентификация нестероидных соединений, которые обладают специфичностью к одному или нескольким стероидным рецепторам, но которые имеют пони 5 женную реакционную способность или вообще ее не имеют к другому стероиду или к внутриклеточным рецепторам, является очень важной в данной области. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I их изомерам, пролекарствам указанных соединений и их изомеров и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомерам и пролекарствам, гдеG, Н и I, вместе с 2 атомами углерода Акольца или 2 атомами углерода В-кольца, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов N, О илиS; при условии, что существует не более одного О и S на кольцо;J, К, L и М, вместе с 2 атомами углерода Вкольца, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов N; Х а) отсутствует, b) -CH2-, с) -СН(ОН)- илиZ для каждого случая представляет собой независимо а) -(C0-С 6)алкил, b) -(C2-С 6)алкенил или с) -(C2-С 6)алкинил;R3 представляет собой а) -Н, b) -(C1 С 10)алкил, где 1 или 2 атома углерода, иные чем соединяющий атом углерода, могут необязательно быть заменены 1 или 2 гетероатомами,независимо выбранными из S, О и N, и где каждый атом углерода является замещенным 0, 1 или 2 Ry, с) -(C2-С 10)алкенил, замещенный 0, 1 или 2 Ry, d) -(C2-С 10)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем соединяющий атом углерода, может необязательно быть заменен 1 атомом кислорода, и где каждый атом углерода является замещенным 0, 1 или 2 Ry, e) -CH=C=CH2, f) -CN,g) -(С 3-С 6)циклоалкил, h) -Z-арил, i) -Z-het,j) -С(О)О(C1-С 6)алкил, k) -O(C1-С 6)алкил, l) -ZS-R12, m) -Z-S(O)-R12, n) -Z-S(O)2-R12, о) -СF3,р) -NR12O-(C1-С 6)алкил или q) -CH2ORy,при условии, что один из R2 и R3 отсутствует, когда существует двойная связь между СR2R3 (7 положение) и F остатком (8 положение) С-кольца;Ry для каждого случая представляет собой независимо а) -ОН, b) -галоген, с) -Z-CF3, d) -ZCF(C1-С 3 алкил)2, e) -CN, f) -NR12R13, g) -(C3 С 6)циклоалкил, h) -(C3-С 6)циклоалкенил, i) -(С 0 С 3)алкиларил, j) -het или k) -N3; или R2 и R3, взятые вместе, образуют а) =СНR11, b) =NOR11, с) =O, d) =N-NR12, e) =NNR12-C(О)-R12, f) оксиранил или g) 1,3-диоксолан-4-ил;R4 и R5 для каждого случая представляют собой независимо а) -H, b) -CN, с) -(C1-С 6)алкил,замещенный 0-3 галогенами, d) -(C2-С 6)алкенил,замещенный 0-3 галогенами, e) -(C2-С 6)алкинил,замещенный 0-3 галогенами, f) -О-(C1-С 6)алкил,замещенный 0-3 галогенами, g) -О-(C2-С 6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами, h) -О-(C2 С 6)алкинил, замещенный 0-3 галогенами, i) галоген, j) -ОН, k) (C3-С 6)циклоалкил или l) (C3 С 6)циклоалкенил; или R4 и R5, взятые вместе, образуют =O;R7 и R16 для каждого случая представляют независимо а) -H, b) -галоген, с) -CN, d) -(C1 С 6)алкил, замещенный 0-3 галогенами, e) -(C2 С 6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами, или f)R8, R9, R14 и R15 для каждого случая представляют собой независимо а) -Н, b) -галоген,с) (C1-С 6)алкил, замещенный 0-3 галогенами,d) -(C2-С 6)алкенил, замещенный 0-3 галогенами,е) -(C2-С 6)алкинил, замещенный 0-3 галогенами,f) -CN, g) -(С 3-C6)циклоалкил, h) -(C3-С 6)циклоалкенил, i) -ОН, j) -O-(C1-C6)алкил, k) -О-(C1 С 6)алкенил, l) -О-(C1-С 6)алкинил, m) -NR12R13,n) -C(O)OR12 или о) -С(О)NR12R13; или R8 и R9, взятые вместе на С-кольце,образуют =O; при условии, что, когда m равно 2, только одна пара R8 и R9 берется вместе для образования =O; или R14 и R15, взятые вместе, образуют =O; при условии, что, когда R14 и R15, взятые вместе,образуют =O, D является иным, чем CR7, и Е является иным, чем С;R10 представляет собой а) -(C1-С 10)алкил,замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -ОН и -N3, b) -(С 2-С 10) алкенил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -ОН и -N3,с) -(C2-С 10)алкинил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из -галогена,-ОН и -N3, d) -галоген, е) -Z-CN, f) -ОН, g) -Zhet, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(O)-het, j) -Z-C(О)-(C1 С 6)алкил, k) -Z-С(О)-NR12R13, l) -Z-C(O)-NR12-ZCN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het, n) -Z-C(O)-NR12-Zарил, о) -Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13, p) -Z-C(O)NR12-Z-O(C1-С 6)алкил,q)-Z-O-SO2-арил, t1)-Z-O-SO2-NR12R13, u1) -Z-OSO2-CF3, v1) -Z-NR12C(O)OR13 или w1) -ZNR12C(O)R13; или R9 и R10, взятые вместе на группе формулы А-5, образуют а) =O или b) =NOR12;R12 и R13 для каждого случая представляют, каждый, независимо, а) -Н, b) -(C1-С 6)алкил,где 1 или 2 атома углерода, иные, чем соеди 004886 8 няющий атом углерода, могут необязательно быть заменены 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из S, О и N, и где каждый атом углерода является замещенным 0-6 галогенами, с) -(C2-С 6)алкенил, замещенный 0-6 галогенами, или d) -(C1-С 6)алкинил, где 1 атом углерода, иной, чем соединяющий атом углерода,может необязательно быть заменен 1 атомом кислорода, и где каждый атом углерода является замещенным 0-6 галогенами; или R12 и R13, взятые вместе с N, образуютhet; или R6 и R14 или R15, взятые вместе, образуют 1,3-диоксоланил; арил представляет собой а) фенил, замещенный 0-3 Rx, b) нафтил, замещенный 0-3 Rx,или с) бифенил, замещенный 0-3 Rx;het представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из гетероциклических колец, указанных выше, конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; и азот может быть в окисленном состоянии, даваяRx для каждого случая представляет собой независимо а) галоген, b) -ОН, с) -(C1-С 6)алкил,d) (C2-С 6)алкенил, е) -(С 2-С 6)алкинил, f) -О(C1 С 6)алкил, g) -О(C2-С 6)алкенил, h) -O(C2-С 6)алкинил, i) -(C0-С 6)алкил-NR12R13, j) -С(О)-NR12R13,k) -Z-SO2R12, l)-Z-SOR12, m) -Z-SR12, n) -NR12SO2R13, o) -NR12-C(O)-R13, p) -NR12-OR13, q) -SO2NR12R13, r) -CN, s) -СF3, t) -C(O)(C1-C6)алкил,u) =O, v) -Z-SO2-фенил или w) -Z-SO2-het'; арил' представляет собой фенил, нафтил или бифенил;het' представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; при условии, что 1) X-R1 является иным, чем водород или метил; 2) когда R9 и R10 являются заместителями на А-кольце, они являются иными, чем моноили диметокси; 3) когда R2 и R3, взятые вместе, образуют=O и R9 представляет собой водород на Акольце; или когда R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой водород и R9 пред 9 ставляет собой водород на А-кольце, R10 является иным, чем -О-(C1-С 6)алкил или -O-СН 2-фенил в 2-положении А-кольца; 5) когда X-R1 представляет собой (C1 С 4)алкил, (С 2-С 4)алкенил или (С 2-С 4)алкинил, R9 и R10 являются иными, чем моногидрокси или=O, включая его диольную форму, когда берутся вместе; и 6) когда Х отсутствует, R1 является иным,чем группа, содержащим гетероатом, выбранный из N, О или S, непосредственно присоединенный к связке между В-кольцом и С-кольцом. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где А-кольцо выбрано из группы, включающейF представляет собой CR4, CR4R5 или О; и Х представляет собой -CH2-. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где D представляет собой СН 2; Е представляет собой СН; F представляет собой СН 2; R8 представляет собой -Н; R9 представляет собой -Н на С-кольце; m равно 2; R14 представляет собой -Н; R15 представляет собой -Н; и Акольцо представляет собой группу формулы А 1 а. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где-(C1-С 5)алкилoм, -Сl, -СF3, -(С 3-С 6)циклоалкилом, -фенилом или -бензилом; с) -CH2OH,d) -СН 2O(C1-C5)алкил, где 1 атом углерода мо 004886 10 жет необязательно быть заменен 1 атомом кислорода, е) -СН 2 О(С 2-С 5)алкенил, f) -CH2O(C2C5)алкинил, где 1 атом углерода может необязательно быть заменен 1 атомом кислорода,g) -CH2ORy, h) -CN или i) -СF3;R11 представляет собой а) -H, b) -(C1 С 5)алкил, с) -(С 3-С 6)циклоалкил, d) -фенил или е) -бензил. Кроме того, более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где-(С 2-С 4)алкенил, с) -фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ОН, -NR12R13, -NR12C(О)-(С 1-С 4)алкилом, -CN, -Z-het, -О-(C1-С 3)алкил-С(О)-NR12R13, -NR12-Z-C(О)-NR12R13, -Z-NR12SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-C(О)-(C1-С 4)алкилом или -O-SO2-(C1-C4)алкилом; d) -O-фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ZNR12R13 или -C(O)NR12R13, или е) -СН=СН-фенил,где фенил является замещенным 0 или 1 из следующих групп: -Z-NR12R13 или -С(О)NR12R13;Z для каждого случая представляет собой независимо -(С 0-С 2)алкил;R12 и R13 представляют собой независимо а) -H или b) -(C1-C4)алкил; или R12 и R13, взятые вместе с N, образуют het. Еще, даже более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; гдеR10 представляет собой -ОH. Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; гдеR3 и R10 являются такими, как определено непосредственно выше. Кроме того, настоящее изобретение, более конкретно, относится к соединениям формулы II их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; гдеR10 представляет собой -CN. Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; гдеR3 и R10 являются такими, как определено непосредственно выше. Предпочтительно, оно относится к соединению формулы III, где R3 представляет собой-(СН 2)2-СН 3 и R10 представляет собой -CN; соединению формулы III, где R3 представляет собой -СF3 и R10 представляет собой -CN; и соединению формулы III, где R3 представляет собой -СН 2 СН 2 СF3 и R10 представляет собой -CN; и их фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, настоящее изобретение, более конкретно, относится к соединениям формулы II их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; гдеZ представляет собой -(С 0-С 2)алкил. Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III их пролекарствам, или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; гдеR10 является таким, как определено непосредственно выше. Предпочтительно, оно относится к соединению формулы III или его фармацевтически приемлемой соли, так же как соединение формулы III, где R3 представляет собой -СС-СН 3 и их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; гдеR10 представляет собой -О-(C1-C2)алкилhet, где het выбран из группы, состоящей из а) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,b) пиримидинила, с) пиразинила, d) морфолинила и f) оксадиазолила. Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; гдеR10 представляет собой -О-(C1-C2)алкилhet, где het выбран из группы, состоящей из а) 2-пиридинила, b) 3-пиридинила, с) 4-пиридинила, d) 2-метил-3-пиридинила и е) пиразинила. Предпочтительно, оно относится к соединению формулы III и его фармацевтически приемлемой соли, так же как соединение формулы их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; гдеZ представляет собой -(C0-C1)алкил. Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений или пролекарств; гдеIII, где R3 представляет собой -СС-СH3 и R10 представляет собой -O-С(О)-NН-СН 2-4-пиридил; и соединению формулы III, где R3 представляет собой -СС-СН 3 и R10 представляет собой -OС(О)-NН-СН 2-3-пиридил; и фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы IV их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где все значения радикалов являются такими, как определено выше для формулы I. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы V, их изомерам,пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где R8 представляет собой -Н; R9 представляет собой -Н на С-кольце; m равно 2; R7 представляет собой -Н; R14 представляет собой -Н;R15 представляет собой -Н; R16 представляет собой -Н; и А-кольцо представляет собой группу формулы А-1 а. Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы V их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; где Х представляет собой -СН 2-;R1 представляет собой а) -(C1-C4)алкил,b) -(С 2-С 4)алкенил, с) -фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ОН, -NR12R13, -NR12-C(О)(C1-C4)алкилом, -CN, -Z-het, -О-(C1-С 3)алкилC(O)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12SO2-R13, -NR12-SO2-het, -O-С(О)-(C1-C4)алкилом или -O-SO2-(C1-C4)алкилом; d) -O-фенил, замещенный 0 или 1 из следующих групп: -ZNR12R13 или -C(O)NR12R13; e) -СН=СН-фенил,где фенил является замещенным 0 или 1 из следующих групп: -Z-NR12R13 или -С(О)NR12R13;Z представляет собой для каждого случая независимо -(С 0-С 2)алкил;R12 и R13 для каждого случая представляют, независимо, а) -Н или b) -(C1-C4)алкил. Наиболее конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы VI их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; гдеhet выбран из группы, состоящей из а) 2 пиридинила, b) 3-пиридила, с) 4-пиридила, d) 2 метил-3-пиридила и е) пиразинила. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VII- - - представляет собой необязательную связь;R'12 и R'13 для каждого случая представляют, каждый независимо, а) -H или b) -(C1 С 6)алкил. 17 Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению 2(3 Н)-фенантренон, 4,4 а,9,10-тетрагидро-7-бром-4 а-(фенилметил)-, (S)-. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы VIIIR'5, R'7, R'8, R'9, R'15 и R'16 для каждого случая представляют, независимо, а) -H, b) -О-(C1 С 6)алкил, с) -(C1-С 6)алкил или d) галоген;R'10 представляет собой а) -галоген, b) -CN,с) -ОН, d) -С(О)-NR'12R'13, е) -С(О)-NR'12-Z'-het,het является замещенным 0 или 1 R'x, f)-С(О)NR'12-Z'-арил, где арил является замещенным 0 или 1 R'x, g) -О-(С 0-С 6)алкил-het, где het является замещенным 0 или 1 R'x, или h) -О-(С 0-С 6)алкиларил, где арил является замещенным 0 или 1 R'x;R'12 и R'13 для каждого случая представляют собой, каждый независимо, а) -Н или b) -(C1C6)алкил; арил представляет собой фенил;het представляет собой 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению 1(R)-бензил-6-метокси-1(S)-(3-оксобутил)-3,4-дигидро-1 Н-нафталин-2-он. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы II их изомерам, пролекарствам указанных соединений или изомеров или фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, изомеров или пролекарств; гдеR10 представляет собой -ОН, -CN, -С(О)ОН или -C(O)O(C1-C6)алкил. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям указанного соединения или пролекарства; гдеR10 является таким, как определено непосредственно выше. Наиболее конкретно, оно относится к соединению формулы III, где R3 представляет собой -СС-СН 3 и R10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -СС-СН 3 и R10 представляет собой -CN; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -СС-СН 3 и R10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -(СН 2)2-СН 3 и R10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -(СН 2)2-СН 3 и R10 представляет собой -CN; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -(СН 2)2-СН 3 и R10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -(СН 2)2-СF3 и R10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -(СН 2)2-СF3 и R10 представляет собой -CN; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -(СН 2)2-СF3 и R10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -СН 3 и R10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой-СН 3 и R10 представляет собой -CN; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -СН 3 и R10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулыIII, где R3 представляет собой -СF3 и R10 представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы III, где R3 представляет собой -СF3 и R10 представляет собой-CN; или его фармацевтически приемлемой соли; и соединению формулы III, где R3 представляет собой -СF3 и R10 представляет собой -СООН; или его фармацевтически приемлемой соли. 19 Настоящее изобретение относится к способам лечения ожирения у млекопитающих,включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к таким способам, где млекопитающим является мужчина или женщина. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения ожирения, включающим излечивающее ожирение количество соединения формулы I, его изомера, пролекарстаа указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель,наполнитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к объединенным фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, где указанное первое соединение является соединением формулы I,его изомером, пролекарством указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, изомера или пролекарства; второе соединение, где указанное второе соединение является агонистом 3, тиромиметическим агентом, агентом, модифицирующим пищевое поведение, или антагонистом NPY; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель. Более конкретно, оно относится к таким композициям, где второе соединение представляет собой орлистат или сибутрамин. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения ожирения, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,определенного количества первого соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер,пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, изомера или пролекарства; второго соединения, где указанное второе соединение является агонистом 3, тиромиметическим агентом, агентом, модифицирующим пищевое поведение, или антагонистом NPY; и 20 где определенные количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию. Более конкретно, оно относится к таким способам, где второе соединение представляет собой орлистат или сибутрамин. Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащимa) первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения,изомера или пролекарстаа и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной дозированной форме;b) второе соединение, где указанное второе соединение является агонистом 3, тиромиметическим агентом, агентом, модифицирующим пищевое поведение, или антагонистомNPY; и фармацевтически приемлемый носитель,наполнитель или разбавитель во второй стандартной дозированной форме; иc) контейнер для содержания указанных первой и второй стандартных дозированных форм; где определенные количества указанных первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам, вызывающим потерю массы тела у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, вызывающим потерю массы тела, содержащим вызывающие эффективную потерю веса количество соединения формулы I, его изомера,пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель,наполнитель или разбавитель. Другим аспектом настоящего изобретения являются способы лечения диабета у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера,пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения диабета, содержащим излечивающие диабет количества соединения формулы I, его изомера,пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекар 21 ства; и фармацевтически приемлемый носитель,наполнитель или разбавитель. Кроме того, настоящее изобретение относится к объединенным фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество композиции, включающей первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения,изомера или пролекарства; второе соединение, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозаредуктазы, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор сорбитдегидрогеназы, инсулин,троглитазон, сульфонилмочевины, глипизид,глибурид или хлорпропамид; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель. Более конкретно, настоящее изобретение относится к таким объединенным фармацевтическим композициям, где ингибитор альдозаредуктазы представляет собой 1-фталазинуксусную кислоту, 3,4-дигидро-4-оксо-3-5-(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]- или ее фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к способам лечения сахарного диабета, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,первого соединения, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения,изомера или пролекарства; второго соединения, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор альдозаредуктазы, ингибитор гликoгенфосфорилазы, ингибитор сорбитдегидрогеназы, инсулин,троглитазон, сульфонилмочевины, глипизид,глибурид или хлорпропамид; и где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к объединенным фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и соединение, выбранное из группы, состоящей из агониста рецептора глюкокортикоидов,холиномиметического лекарственного средства,лекарственного средства против болезни Паркинсона, антианксиолитического лекарственного средства, лекарственного средства-антидепрессанта и лекарственного средства против психозов; и фармацевтический носитель, наполнитель или разбавитель. 22 Более конкретно, оно относится к таким композициям, где лекарственное средство против болезни Паркинсона выбрано из группы,состоящей из L-допа, бромкриптина и селегилина. Более конкретно, оно относится к таким композициям, где антианксиолитическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из бензодиазепина, валиума и либриума. Более конкретно, оно относится к таким композициям, где лекарственное средство-антидепрессант выбрано из группы, состоящей из дезипрамина, сертралина гидрохлорида и флюоксетина гидрохлорида. Более конкретно, предложены такие композиции, где лекарственное средство против психозов выбрано из группы,состоящей из галоперидола и клозапина. Настоящее изобретение также относится к наборам, включающимa) первое соединение, где указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения,изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной дозированной форме;b) второе соединение, где указанное второе соединение выбрано из группы, состоящей из агониста рецептора глюкокортикоидов; холиномиметического лекарственного средства; лекарственного средства против болезни Паркинсона; антианксиолитического лекарственного средства; лекарственного средства-антидепрессанта и лекарственного средства против психозов; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель во второй стандартной дозированной форме; иc) контейнер для содержания указанных первой и второй стандартных дозированных форм, где определенные количества указанных первого и второго соединений приводят к терапевтическому воздействию. Более конкретно, предложены такие наборы, где лекарственное средство против болезни Паркинсона выбрано из группы, состоящей изL-допа, бромкриптина и селегилина. Более конкретно предложены такие наборы, где антианксиолитическое лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из бензодиазепина,валиума и либриума. Более конкретно, предложены такие наборы, где лекарственное средство-антидепрессант выбрано из группы,состоящей из дезипрамина, сертралина гидрохлорида и флюоксетина гидрохлорида. Более конкретно, предложены такие наборы, где лекарственное средство против психозов выбрано из группы, состоящей из галоперидола и клозапина. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения беспричинного страха у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтиче 23 ски эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Также предложены фармацевтические композиции для лечения беспричинного страха, содержащие излечивающее беспричинный страх количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения депрессии у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Также предложены фармацевтические композиции для лечения депрессии, содержащие излечивающее депрессию количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения нейродегенерации у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулыI, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Также предложены фармацевтические композиции для лечения нейродегенерации, содержащие излечивающее нейродегенерацию количество соединения формулы I,его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В других аспектах настоящее изобретение относится к следующим способам: способам воздействия на активность рецепторов глюкокортикоидов, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; способам модуляции процесса, опосредуемого рецепторами глюкокортикоидов, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения фор 004886 24 мулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; способам лечения млекопитающего, нуждающегося в терапевтическом лечении рецепторов глюкокортикоидов,включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества модулятора рецепторов глюкокортикоидов соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающим введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства. Более конкретно, предложены такие способы, где млекопитающим является мужчина или женщина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения воспалительного заболевания, включающим излечивающее воспаление количество соединения формулы I, его изомера, пролекарства указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, изомера или пролекарства; и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительного заболевания у млекопитающего, которые включают введение указанному млекопитающему терапевтически эффективных количеств модулятора рецепторов глюкокортикоидов и агониста рецепторов глюкокортикоидов. Более конкретно, предложены такие способы, которые дополнительно включают уменьшение нежелательных побочных эффектов указанного лечения. Также предложены такие способы, где воспалительное заболевание выбрано из группы,состоящей из артрита, астмы, ринита и иммуномодуляции. Более конкретно, предложены такие способы, где модулятор рецепторов глюкокортикоидов представляет собой соединение формулы I, его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения,изомера или пролекарства. Также, более конкретно, предложены такие способы, где агонист рецепторов глюкокортикоидов представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей преднизон, преднилиден, преднизолон,кортизон, дексаметазон и гидрокортизон. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы III где R3 представляет собой а) -(СН 2)2-СF3,b) -(СН 2)2-СН 3, с) -СН 3, d) -СС-СН 3, е) -СС-Сl или f) -СF3; и R10 представляет собой -O-CH2het, где het представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 метилом; который включает взаимодействие соединения формулы III-А где R3 является таким, как определено выше, с основанием, в апротонном растворителе, при температуре от комнатной температуры до 200 С; а затем с соединением формулы R10-X1,где R10 является таким, как определено выше, и-X1 представляет собой галоген, мезилат или тозилат. Более конкретно, предложен такой способ, где основание представляет собой NaH,трет-бутоксид или Еt3N; и растворитель представляет собой ДМФ или ТГФ. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы III-(C0-C1)алкил; который включает взаимодействие соединения формулы III-В где R3 является таким, как определено выше, со связывающим реагентом и соединением формулы NH2-Z-het или его солью, где -Z и -het являются такими, как определено выше, в апротонном растворителе, при температуре от 0 до 100 С. Более конкретно, предложен такой способ, где связывающий реагент выбран из группы, состоящей из 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида (EDC), дициклогексил карбодиимида (DCC) и гидроксибензотриазол гидрата (HOBt). Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III-(C0-C1)алкил; который включает взаимодействие соединения формулы III-С где R3 является таким, как определено выше, с соединением три(C1-C4)алкилалюминия и соединением формулы NH2-Z-het, где -Z и -het являются такими, как определено выше, в растворителе, при температуре от 0 до 40 С. Более конкретно, предложен такой способ, где соединение три(C1-C4)алкилалюминия представляет собой Аl(СН 3)3 и растворитель представляет собой метиленхлорид. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III где R3 представляет собой а) -(СН 2)2-СF3,b) -(СН 2)2-СН 3, с) -СН 3, d) -СС-СН 3, е) -СС-Сl или f) -СF3; R10 представляет собой а) -O-С(О)N(СН 3)2, b) -O-С(О)-(1-пирролидинил) или с) -О-С(О)-NH-(С 0-С 3)алкил-het, где het выбран из группы, состоящей из 1) 2-пиридинила, 2) 3 пиридинила, 3) 4-пиридинила, 4) 2-метил-3 пиридинила, 5) пиразинила, 6) морфолинила,7) пирролидинила и 8) имидазолила; который включает взаимодействие соединения формулы III-A где R3 является таким, как определено выше, с фосгеном или трифосгеном, в апротонном растворителе, а затем с соединением, выбранным из группы, состоящей из NН(СН 3)2, 1-пирролидинила и NH2-(С 0-С 3)алкил-het, где het является таким, как определено выше, при температуре от 0 С до комнатной температуры. Более конкретно, предложен такой способ, где растворитель представляет собой толуол. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III 28 который включает взаимодействие соединения формулы III-D где R3 представляет собой а) -(СН 2)2-СF3,b) (СН 2)2-СН 3, с) -СН 3, d) -СС-СН 3, е) -СС-Сl или f) -СF3; и R10 представляет собой -О-(C1C2)алкил-het, где het представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 метилом; который включает взаимодействие соединения формулы III-DR3-металлом, выбранным из группы, состоящей из R3Li, R3MgВr и R3MgCl, где R3 является таким, как определено выше, в апротонном растворителе, при температуре от -78 С до комнатной температуры. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III где R3 представляет собой -СF3; и R10 представляет собой -О-(C1-C2)алкил-het, где het представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 метилом; который включает а) взаимодействие соединения формулы III-D где R10 является таким, как определено выше, с триметилсилил-СF3 в присутствии трет-бутиламмоний фторида или цезий фторида в протонном растворителе; и b) гидролиз полученного промежуточного продукта с помощью трет-бутиламмоний фторида или хлористо-водородной кислоты. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы III где R3 представляет собой а) -(СН 2)2-СF3,b) -(СН 2)2-СН 3, с) -СН 3; d) -СС-СН 3, е) -СС-Сl или f) -СF3; R10 представляет собой -С(О)-NH-Zhet, где het выбран из группы, состоящей из а) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,b) пиримидинила, с) пиразинила, d) морфолинила и е) оксадиазолила; и Z для каждого случая представляет собой независимо -(С 0-С 2)алкил;R3-металлом, выбранным из группы, состоящей из R3Li, R3 МgВr и R3 МgСl, где R3 является таким, как определено выше, в апротонном растворителе, при температуре от -78 С до комнатной температуры. Наконец, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III где R3 представляет собой а) -(СН 2)2-СF3,b) -(СН 2)2-СН 3, с) -СН 3, d) -СС-СН 3, е) -CC-Cl или f) -СF3; R10 представляет собой -С(О)-NH-Zhet, где het выбран из группы, состоящей из а) пиридинила, замещенного 0 или 1 метилом,b) пиримидинила, с) пиразинила, d) морфолинила и е) оксадиазолила; и Z для каждого случая представляет собой независимо -(С 0-С 2)алкил; который включает а) взаимодействие соединения формулы III-D где R10 является таким, как определено выше, с триметилсилил-СF3 в присутствии трет-бутиламмоний фторида или цезий фторида в протонном растворителе, и b) гидролиз полученного промежуточного продукта с помощью трет-бутиламмоний фторида или хлористо-водородной кислоты. Подробное описание изобретения Соединения по настоящему изобретению именуются согласно системе номенклатурыIUPAC или CAS. В одном способе обозначения соединений по настоящему изобретению атомы углерода в кольце могут быть пронумерованы так, как показано на следующей далее упрощенной структуре: Альтернативно, в другом способе обозначений соединений по настоящему изобретению атомы углерода в кольце могут быть пронумерованы так, как показано на следующей далее упрощенной структуре: Содержание атомов углерода в различных остатках, содержащих углеводороды, обозначается с помощью приставки, обозначающей минимальное и максимальное количество атомов углерода в остатке, то есть приставка Ci-Cj указывает на остаток, содержащий от целого числа "i" до целого числа "j" атомов углерода. Так, например,C1-С 3 алкил относится к алкилу из 1-3 атомов углерода, включительно, или к метилу, этилу, пропилу и изопропилу и ко всем их изомерным формам и формам с прямой и разветвленной цепью. Примеры алкила, содержащего от 1 до 9 атомов углерода, представляют собой метил,этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил,октил и нонил и все их изомерные формы, как прямые, так и разветвленные. Примеры алкенила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, представляют собой этенил,пропенил, бутенил, пентенил и все их изомерные формы, как прямые, так и разветвленные. Примеры алкинила, содержащего от 2 до 5 атомов углерода, представляют собой этинил,пропинил, бутинил, пентинил и все их изомерные формы, как прямые, так и разветвленные. Термины "циклоалкил", "циклоалкенил" и"циклоалкинил" относятся к циклическим формам алкила, алкенила и алкинила, соответственно. Например, (С 3-С 8)циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "галоген" включает хлор, бром,йод и фтор. Термин "арил" относится к необязательно замещенному 6-членному ароматическому кольцу, включая полиароматические кольца. Примеры арила включают фенил, нафтил и бифенил. Термин "het" относится к необязательно замещенному 5-, 6-или 7-членному насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранному из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающему любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец сливается с бензольным кольцом или другим гетероциклическим кольцом; и атом азота может быть в окисленном состоянии с получением N-оксидной формы; и замещенному 0-3 независимыми заместителями. Следующие разделы описывают примеры кольца (колец) для общих описаний колец, содержащихся здесь. Примеры 5-членных колец представляют собой фурил, тиенил, 2 Н-пирролил, 3 Н-пирролил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил,пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиа 004886 30 золил, имидазолил, 2 Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил,1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3 Н-1,2-оксатиолил,1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4 оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3 Н-1,2,3 диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5 Н-1,2,5-оксатиазолил и 1,3-оксатиолил. Примеры 6-членных колец представляют собой 2H-пиранил, 4 Н-пиранил, пиридинил,пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил,1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4 Н 1,2-оксазинил, 2 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2 Н-1,2 оксазинил, 4 Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,6 оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2 оксадиазинил. Примеры 7-членных колец представляют собой азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4 диазепинил. Примеры 8-членных колец представляют собой циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. Примеры бициклических колец, состоящих из сочетания из двух слитых частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- или 6-членных колец,взятых независимо, необязательно имеющих от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода, представляют собой индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, 1H-изоиндолил, индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1H-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил,пуринил, 4 Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил,хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил,инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2 Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил, пиридо(4,3-b)пиридинил, 2 Н-1,3-бензоксазинил, 2 Н-1,4-бензоксазинил, 1 Н-2,3-бензоксазинил, 4 Н-3,1-бензоксазинил,2 Н-1,2-бензоксазинил и 4 Н-1,4-бензоксазинил. Как он используется здесь, термин "млекопитающие", как подразумевается, относится ко всем млекопитающим, включая, например,приматов, таких как люди и обезьяны. Примерами других млекопитающих, включенных сюда, являются кролики, собаки, коты, крупный рогатый скот, козы, овцы и лошади. Термин "лечение", "лечить" или "излечение", как он используется здесь, включает превентативное (например, профилактику) и паллиативное лечение. 31 Как "фармацевтически приемлемый", подразумевается носитель, наполнитель, разбавитель,наполнитель и/или соль, которые должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и не наносить вреда тому, кто их принимает. Термин "прoлекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые после введения высвобождают лекарственное средство in vivo посредством некоторого химического или физиологического процесса (например, пролекарство, когда оно доводится до физиологического значения рН или под действием фермента, преобразуется в желаемую лекарственную форму). Например, пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту, и такие гидролизуемые, формирующие сложные эфиры остатки соединений формулы I включают, но не ограничиваются ими, те, которые имеют карбоксильный остаток, где свободный водород заменен (C1-C4)алкилом, (С 2-С 7)алканоилоксиметилом, 1-(алканоилокси)этилом,имеющим от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1(алканоилокси)этилом, имеющим от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметилом,имеющим от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этилом, имеющим от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4-кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4-илом, ди-N,N(C1-C2)алкиламино(С 2-С 3)алкилом (таким как диметиламиноэтил),карбамоил(C1-C2)алкилом,N,N-ди(С 1-С 2)алкилкарбамоил(C1-C2)алкилом и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С 2 С 3)алкилом. Соединения формулы I по настоящему изобретения получают так, как описано ниже в схемах, получениях и примерах, или получают с помощью способов, аналогичным им, которые хорошо известны и доступны специалисту в данной области в свете настоящего описания. В каждой из схем группы R (например, R1, R2 и тому подобное) соответствуют тем, которые обозначены выше в кратком описании. Кроме того, переменная n определяется как 0-6. Однако, как понятно специалисту в данной области,и другие функциональные группы, описанные здесь в указанных положениях соединений формулы I, также представляют собой потенциальные заместители для аналогичных положений на структурах в схемах. Схемы А-1, А-2 и А-3 Соединение формулы А-1 (получают, как описано в Org. Syn. 1971, 51, 109-112) (где D представляет собой метилен, замещенный углерод, кислород, серу или необязательно защищенный азот, R10 представляет собой галоген,водород, простой метиловый эфир, или простой бензиловый эфир, или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании) взаимодействует с азотсодержащим основанием, таким как пирролидин, пиперидин или морфолин, при температуре дефлегмации, в апротонном растворителе, таком как толуол, бензол, дихлорметан или диоксан, и затем взаимодействует с алкилирующим агентом формулы R1X-X1, гдеR1X- представляет собой (С 2-С 4)алкил с прямой цепью или изопропил, трет-бутил, или бензильную группу, или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, и X1 представляет собой удаляемую группу (смотри,например, Francis A. Carey, in Advanced Organic 34 ноле, этаноле, изопропаноле, ДМФ, ДМСО или ТГФ с получением соединения формулы А-2. Типичные алкилирующие агенты представляют собой первичные, вторичные, бензильные или аллильные галогениды и являются предпочтительно алкилбромидами или алкилйодидами. Альтернативно, соединение формулы А-1 представляет собой соединение, преобразованное в его анион с помощью сильного основания,такого как гидрид натрия, метоксид натрия, литий диизопропиламид, литий бис(триметилсилил)амид, калий бис(триметилсилил)амид,калий трет-бутоксид или другие, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид(ДМФ) или тетрагидрофуран (ТГФ). Это взаимодействие производится при температуре от-78 С до комнатной температуры, в зависимости от природы используемого основания. Полученный в результате анион алкилируют с помощью соответствующего алкилирующего агента формулы R1X-X1, как определено ранее,с получением соединения формулы А-2. Альтернативно, соединение формулы А-1 взаимодействует с R1X-CHO и основанием, таким как пирролидин, или с кислотой, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота, в растворителе, таком как толуол, бензол,метанол или этанол. Промежуточное соединение, полученное таким образом, затем гидрируют с использованием катализатора палладия на угле или множества других реагентов, таких как оксид платины или родия на оксиде алюминияReactions in Steroid Chemistry. Chapter 3, pp. 111145) с получением соединения формулы А-2. Альтернативно, промежуточное соединение взаимодействует с восстановительным металлическим реагентом, таким как щелочной металл(группа IA в периодической таблице) или щелочно-земельный металл (группа IIА в периодической таблице), включая Li, Na, или Са, и амином,таким как NH3 или этилендиамин, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -78 С до комнатной температуры,с получением соединения формулы А-2. Соединение формулы А-2 взаимодействует с (R)-(+)метилбензиламином (как показано на схеме А-2) или (S)-(-)метилбензиламином(как показано на схеме А-1) и с электрофилом формулы А-6 (с образованием 6-членного кольца) или с электрофилом формулы А-7 (с образованием 5-членного кольца), где R5, R8 и R9 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, и Х 2 представляют собой удаляемую группу, которая, как правило, представляет собой галоген, такой как бромидOrganic Chemistry. Part A, Chapter 5.6), в апро 35 тонном растворителе, таком как толуол, с получением C2-S или C2-R замещенных промежуточных соединений формулы А-2 а (которые будут образовывать 6-членное кольцо) и формулы А-2b (которые будут образовывать 5 членное кольцо), как показано на схемах А-1 и А-2. Эти промежуточные соединения формулы А-2 а и А-2b могут быть с замкнутым кольцом или с разомкнутым кольцом, как иллюстрируется на схемах. Альтернативно, соединение формулы А-2 взаимодействует с электрофилом формулы А-6(с образованием 6-членного кольца) или с электрофилом формулы А-7 (с образованием 5-членного кольца) и основанием, таким как метоксид натрия или КОН, в растворителе, таком как метанол, с получением рацемической смеси промежуточных соединений формулы А-2 а схем А 1 и А-2 (которые будут образовывать 6-членное кольцо) или с получением рацемической смеси промежуточных соединений формулы А-2b схем А-1 и А-2 (которые будут образовывать 5 членное кольцо). Эта реакция может также давать непосредственно рацемическую смесь продуктов А-3 а схем А-1 и А-2 (которые будут образовывать 6-членное кольцо) или давать непосредственно рацемическую смесь продуктов А 3b схем А-1 и А-2 (которые имеют 5-членное кольцо), эти смеси могут быть разделены с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой или с помощью других известных из литературы способов. Полученное промежуточное соединение формул А-2 а или А-2b взаимодействует с основанием, таким как метоксид натрия или КОН, в растворителе, таком как метанол, или взаимодействует с кислотой, такой как птолуолсульфоновая кислота, в растворителе,таком как толуол, с получением соединения формулы А-3 а или А-3b, соответственно, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, и где R10 представляет собой галоген, водород,простой метиловый эфир или простой бензиловый эфир или является таким, как представлено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединения формулы А-3 а или А-3b получают из соединения формулы А 2 а или А-2b, соответственно, с помощью других известных из литературы способов замыкания кольца, некоторые из которых описаны в М.Е.R10 представляет собой, например, метокси,взаимодействует с ВВr3 или ВСl3 и тетрабутиламмониййодидом или диметилборбромидом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или толуол, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы А-3 а или А-3b, где R10 представляет собой, например, гидрокси. Альтернативно, соединение формулы А-3 а или А-3b, где R10 представляет собой, например, 004886 36 метокси, взаимодействует с натрийэтантиолом в ДМФ или взаимодействует с метионином в метансульфоновой кислоте с получением соединения формулы А-3 а или А-3b, где R10 представляет собой, например, гидрокси. Также соединение формулы А-3 а или А 3b, где R10 представляет собой, например, гидрокси, может быть приготовлено с помощью других известных из литературы способов, как описано в Protecting Groups in Organic Synthesis.Second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,John Wiley and Sons, Inc. (1991), или как иллюстрируется в Comprehensive Organic Transformation.R10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир или гидрокси или является таким, как представлено выше в кратком описании изобретения, гидрируют с помощью катализатора палладия на угле или других реагентов, таких как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотри P.N. Rylander in Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985;Chapter 3, pp. 111-145), в различных растворителях, включая метанол, этанол и ТГФ, с получением соединения формулы А-4 а, или А-4b, или А-5 а, или А-5b, где все переменные являются такими, как представлено выше в кратком описании изобретения, и где цис-соединения являются главными продуктами. Соединение формулы А-3 а или А-3b, гдеR10 представляет собой водород, простой метиловый эфир, гидрокси или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения,взаимодействует с восстановительным металлическим реагентом, таким как щелочной (группаIA в периодической таблице) или щелочноземельный металл (группа IIА в периодической таблице), включая Li, Na, или Са, и амином,таким как NН 3 или этилендиамин, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы А-5 а,или А-5b, или А-4 а, или А-4b, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, и где транссоединения являются главными продуктами. Альтернативно, как показано, например,на схеме А-3, соединение формулы А-3 а или А 3b схемы А-1, где R10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир, гидрокси, карбоксил или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают спиртом или диолом, таким как метанол или этиленгликоль, и сильной кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком как толуол или бензол, с образованием кеталевого промежуточного соединения формулы А-6, где m равно 1 или 2, Ra 37 представляет собой низший алкил, или где Ra',взятые вместе с двумя атомами кислорода, образуют, например, 1,3-диоксолан, и где другие переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, это кеталевое промежуточное соединение может быть приготовлено с помощью других известных из литературы способов, таких как те, которые описаны в Protecting Groups(1991). Кеталевое промежуточное соединение гидрируют с использованием Pd(OH)2 на угле или других реагентов, таких как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотри P.M.Steroid Chemistry. Chapter 3, pp. 111-145) в растворителе, таком как толуол, при давлении Н 2 от 15-2000 фунт/кв.дюйм (что составляет от около 1 до около 133 атм), при температурах от комнатной температуры до 100 С. Полученное промежуточное соединение формулы А-7 затем взаимодействует с кислотой, такой как птолуолсульфоновая кислота, в ацетоне или взаимодействует с использованием различных известных из литературы способов, таких как те, которые описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis Second Edition, T.W. Greene andP.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), с получением соединения формулы А-5 а схемы А-1 или соединения формулы А 5-b схемы А-1,где R10 представляет собой галоген, водород,простой метиловый эфир, гидрокси или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соответствующие стереоизомеры этих соединений получают путем процедур, аналогичных описанным выше. Альтернативно, как показано, например,на схеме А-3, соединение формулы А-3 а или А 3b схемы А-1, где R10 представляет собой галоген, водород, простой метиловый эфир, гидрокси или является таким, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с триэтилортоформиатом и п-толуолсульфоновой кислотой в этаноле или толуоле с образованием промежуточного соединения простого энолового эфира формулы А-8, где m равно 1 или 2, Ra1 представляет собой этил или другой ациклический или циклический низший алкил или ацил, в зависимости от используемого реагента, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, это промежуточное соединение простого энолового эфира может быть приготовлено с помощью других известных из литературы способов, таких как те,которые описаны в Protecting Groups in OrganicP.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991). Промежуточное соединение простого энолового эфира затем гидрируют с использованием Pd на СаСО 3 или других реагентов, таких как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотриin Steroid Chemistry," Chapter 3 pp. 111-145), в различных растворителях, включая этанол, метанол и ТГФ, при давлении Н 2 15-60 фунт/ кв.дюйм (1-4 атм). Полученное промежуточное соединение формулы А-9 затем взаимодействует с кислотой, такой как водный раствор НСl, в протонном растворителе, таком как этанол, или взаимодействует при других известных из литературы условиях, таких как те, которые описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis. SecondWiley and Sons, Inc. (1991), с получением соединения формулы А-5 а схемы А-1 (которое имеет 6-членное кольцо) или соединения формулы А 5b схемы А-1 (которое имеет 5-членное кольцо),где R10 представляет собой галоген, водород,метиловый эфир, гидрокси или является таким,как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соответствующие стереоизомеры этих соединений получают путем процедур,аналогичных описанным выше. Альтернативно, полученное промежуточное соединение формулы А-3 а или А-3b схемы А-1 гидрируют с использованием Pd/BaSO4 в растворителе, таком как этанол, при давлении Н 2 от 15 до 200 фунт/кв.дюйм (1-13 атм), с получением соединения формулы А-5 а схемы А-1(которое имеет 6-членное кольцо) или соединения формулы А-5b схемы А-1 (которое имеет 5 членное кольцо), где R5 представляет собойCOORa2 и где Ra2 представляет собой, например,C1-C6 алкил. Другие реагенты, которые могут быть использованы для реакции гидрирования выше, описаны в P.N. Rylander in HydrogenationMethods. Academic Press, New York, 1985. Альтернативно, на схемах А-1 и А-2 соединения формулы А-5 а или А-5b получают из соединений формулы А-3 а или А-3b, соответственно, путем других известных из литературы способов восстановления, некоторые из которых описаны в Р. Jankowski, S. Marczak, J. Схема В Соединение формулы В-1, которое получают так, как описано на схеме А-1 и схеме Н,взаимодействует с основанием, таким как NaH,трет-бутоксид или Et3N, в апротонном растворителе, таком как ДМФ или СН 3 СN, при температуре, которая находится в пределах между комнатной температурой и 200 С, в зависимости от природы используемого растворителя, а затем взаимодействует с алкилирующим агентом формулы Rb-X1, где X1 представляет собой удаляемую группу, с получением соединения формулы В-2, где Rb представляет собой, например, алкил или алкилгетероцикл и дополнительно иллюстрируется с помощью множества различных групп, попадающих выше под определение R10 в кратком описании изобретения. Для получения соединений формулы В-2, которые представляют собой карбаматы, где Rb яв 004886 40 ляется, например, С(O)NR12R13 и где R12 и R13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, соединение формулы В-1 взаимодействует с соединением формулы R12R13-NC(О)Сl. Альтернативно, для получения соединений формулы В-2, которые представляют собой карбаматы, где Rb является, например, C(O)NR12R13, соединение формулы В-1 взаимодействует с фосгеном или трифосгеном в апротонном растворителе, таком как толуол, а затем с амином формулы R12R13NH. Для получения соединений формулы В-2, которые представляют собой тиокарбаматы, где Rb является,например, -С(S)NR12R13, a R12 и R13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, соединение формулы В-1 взаимодействует с соединением формулыR12R13NC(S)Cl. Во всей этой схеме все остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы В-3, где n равно, например, от 1 до 6 (приготовленное путем процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с основанием, таким как Na2CO3, с йодидом натрия или без него, в апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре, которая находится в пределах между комнатной температурой и 200 С, в зависимости от природы используемого растворителя, а затем взаимодействует с амином формулы R12R13NH с получением соединения формулы В-4, где n равно,например, от 1 до 6 и R12 и R13 являются такими,как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы В-5, где n равно, например, от 1 до 6 (полученное с помощью процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с OsO4, N-метилморфолин-N-оксидом или К 2 МnO4, с получением соответствующего диола. Диол оксидативно расщепляется с помощью NaIO4 или Рb(ОАс)4 с получением соединения формулы В-6, где n равно, например, от 1 до 6. Альтернативно, соединение формулы В-5 взаимодействует с озоном, и реакция гасится с помощью диметилсульфита, трифенилфосфина или другого известного реагента, с получением соединения формулы В-6. Альтернативно, соединение формулы В-6 получают из соединения формулы В-5 с помощью способов, иллюстрируемых Comprehensive Organic Transformation.R.C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989), pp. 595596, pp. 615-616. Альтернативно, соединение формулы В-4,где n равно, например, от 1 до 6 и R12 и R13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, получают из соединения формулы В-6, где n равно от 1 до 6, например, с помощью восстановительного аминирования. Восстановительное аминирование, как правило,осуществляют с помощью восстанавливающего агента, такого как натрий цианоборгидрид или натрий триацетоксиборгидрид, предпочтитель 41 но, при значении рН между 6 и 8. Реакция, как правило, осуществляется в протонном растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, такой как дихлорэтан/метанол, при температуре от около -78 до oколо 40 С (смотри A. Abdel-Magid, С. Maryanoff, К.Carson, Tetrahedron Lett. Vol. 34, Issue 31, 559598, 1990). Другие условия включают использование изопропоксида титана и натрий цианоборгидрида (R.J. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) или включают образование имина в условиях дегидрирования с последующим восстановлением (Comprehensive Organic(1989) pp. 421-425). Соединение формулы В-7, где n равно, например, от 1 до 6 (полученное с помощью процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с гидроксиамином или с его НСlсолью в протонном растворителе, таком как этанол или метанол, и с основанием, таким как К 2 СО 3, при температуре в пределах между комнатной температурой и 150 С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы В-8, где n равно,например, от 1 до 6. Для получения соединений формулы В-9 где, например, Rb1 представляет собой алкил и n равно от 1 до 6, соединение формулы В-8, где n равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как NaH и Rb1-CH2CO2Et, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах между комнатной температурой и 140 С, в зависимости от природы используемого растворителя. Для получения соединений формулы В-9, где Rb1 является =O иn равно, например, от 1 до 6, соединение формулы В-8, где n равно, например, от 1 до 6,взаимодействует с основанием, таким как пиридин и 2-этилгексилхлорформиат, в апротонном растворителе, таком как ДМФ. Промежуточное соединение, полученное таким образом, кипятят с обратным холодильником в ксилоле или в другом ароматическом растворителе с высокой температурой кипения, с получением соединения формулы В-9, где Rb1 является =O. Для получения соединений формулы В-9, где Rb1 является =S и n равно, например, oт 1 до 6, соединение формулы В-8, где n, например, равно от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким какCH3CN и TCDI (1,1-тиокарбонилдиимидазол). Соединение формулы В-7, где n равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с TMSN3 и АlМе 3 в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах между 40 и 200 С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы B-10, где n, например, равно от 1 до 6. Альтернативно, соединение формулы В-10 получают путем взаимодействия указанного выше соединения формулы В-7 с NaN3 и триэтилами 004886 42 ном или аммонийхлоридом в апротонном растворителе, таком как ДМФ, пои повышенных температурах. Соединение формулы В-7, где n равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с амином и Аl(Ме)3 в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах между комнатной температурой и 180 С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы В-11, где n равно,например, от 1 до 6 и R12 и R13 являются такими,как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, это соединение формулы В-11 получают путем взаимодействия указанного выше соединения формулы В-7 с амином в присутствии кислоты Льюиса, такой как АlСl3 или ZnCl2, при температуре от 150 до 200 С или в присутствии органометаллического реагента, такого как CuCl, CuBr или лантанид(III)трифлат (см. Tetrahedron Lett. 1993,Vol. 34, Issue 40, 6395-6398.) Соединение формулы В-12, где n равно,например, от 1 до 6 (полученное с помощью процедур для соединения формулы В-2), взаимодействует с амином или его солью и Аl(Ме)3 в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения формулы В-13,где n равно, например, от 1 до 6 и R12 и R13, например, представляют собой, независимо, водород, алкил, гидрокси или метокси или являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы В-12 гидрируют с помощью способов,рассмотренных в Greene and Wuts, Protecting(1981), с получением соответствующей свободной кислоты. Свободная кислота, полученная таким образом, взаимодействует с амином и связывающим реагентом, таким как DCC илиEDCl, с получением указанного выше соединения формулы B-13 (как иллюстрируется вComprehensive Organic Transformation. R.C. Larock,VCH Publisher, Inc. (1989) pp. 972-976). Для получения соединений формулы В-14,где n равно, например, от 1 до 6, Z представляет собой О и Rb2 представляет собой алкил или галоген, соединение формулы В-12, где n равно,например, от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как NaH, в апротонном растворителе, таком как ТГФ и NH2C(=N-OH)Rb2, где R1 представляет собой алкил, при температуре дефлегмации. Для получения соединений формулы В-14, где n равно, например, от 1 до 6, Z представляет собой N и Rb2 представляет собой алкил или галоген, соединение формулы В-12,где n равно, например, от 1 до 6, взаимодействует с основанием, таким как NaOMe, в протонном растворителе, таком как МеОН, и аминогуанидиннитратом. Соединение формулы В-15, где R12 и R13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения (полученное с по 43 мощью процедур для соединения формулы В-2),растворяют в апротонном растворителе, таком как толуол, и кипятят с обратным холодильником с получением соединения формулы В-16,где R12 и R13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Схема С Схема С Соединение формулы С-1 (является таким же, как и соединение формулы В-1, смотри схему В) обрабатывают кислотным окислителем,таким как 2,6-лютинид, диизопропилэтиламин или карбонат калия, трифторметилсульфонирующим реагентом, таким как трифторметилсульфоновый ангидрид, N-фенилтрифторметансульфонамид или 4-нитрофенилтрифторметансульфонат, с катализатором, таким как 4 диметиламинопиридин (DMAP), или без него, в растворителе, таком как дихлорметан, ДМФ или метил-2-пирролидинон (NMP), при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы С-2, где R10 представляет собой -OS(O)2 СF3. По всей этой схеме остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, указанные выше соединения формулы С-2 получают из соединения формулы С-1 с помощью других, известных из литературы способов фторалкилсульфонирования,некоторые из которых описаны в К. Ritter,Synthesis, 1993, pp. 735-762. Соединение формулы С-2, где группа в положении R10 является -OS(O)2 СF3 или галогеном, взаимодействует с металцианидом, предпочтительно цинк(II)цианидом (Zn(CN)2), и с источником палладия, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Рd(РРh3)4), палла 004886 44 дий(II)ацетат или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), в растворителе, таком как N-метил-2-пирролидинон (NMP), ДМФ или ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до 120 С, с получением цианозамещенного соединения формулы С-3. Для получения соединения формулы С-4,где, например, Het представляет собой тетразолил, соединение формулы С-3 взаимодействует с дибутилоловооксидом (Bu2SnO) и триметилсилилазидом (TMSN3) в толуоле, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Альтернативно, соединения формулы С-4 где, например, Het представляет собой тетразолил, получают из соединения формулы С-3 с помощью других известных из литературы способов, некоторые из которых описаны в S.J.Int. 1994, 26(5), pp. 499-531. Альтернативно,соединение формулы С-4, где Het представляет собой, например, 2-пиридил или 3-пиридил,получают путем взаимодействия соединения формулы С-2 с гетероциклметаллом, таким как бром-2-пиридил цинк или диэтил-(3-пиридил) боран, и катализатором, таким как Pd(РРh3)2 Сl2,тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Рd(РРh3)4) или палладий ацетат, и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом, в органическом растворителе,таком как ТГФ, ДМФ или NMP, при температуре от комнатной температуры до 150 С, в зависимости от природы используемого растворителя. Соединение формулы С-2 взаимодействует при давлении СО 1-3 атм с катализатором, таким как палладий ацетат (Рd(ОАс)2) и 1,1'-бис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и основанием, таким как триэтиламин или карбонат калия, со спиртом, таким как метанол, этанол или бензиловый спирт, в растворителе, таком как ДМФ, NMP или ДМСО, при температуре от комнатной температуры до 150 С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением сложного эфира формулы С-5, где Rc представляет собой, например, алкил или арил. Водный раствор основания, такого как КОН, в растворителе, таком как ТГФ, добавляют к раствору соединения формулы С-5 в растворителе, таком как ТГФ. Полученный раствор перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением кислоты формулы С-6. Раствор соединения формулы С-6, дифенилфосфорилазида (DPPA), триэтиламина и спирта формулы RcOH, такого как трет-бутанол,перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением карбамата формулы С-7, где, например, Rc представляет собой трет-бутил. Соединение формулы С-6 обрабатывают связывающим реагентом, таким как 1,3-диме 45 тиламинопропил-3-этилкарбодиимид (EDC) или дициклогексилкарбодиимид (DCC), и гидроксибензотриазолгидратом (HOBt), с катализатором,таким как 4-диметиламинопиридин (DMAP),или без него, и амином, R12R13NH, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ,при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением амида формулы С-8, где R12 и R13 определены выше в кратком описании изобретения. Также соединения формулы С-8 могут быть получены из соединения формулы С-6 с помощью других известных из литературы способов связывания, таких как те, которые описаны в(1989), p 972-988. Альтернативно, сложный эфир формулы С-5 добавляют к смеси триметилалюминия(Аl(СН 3)3) и R12R13NH, такого как 1-(3-аминопропил)имидазол, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан (DCE) или толуол,при температуре от 0 С до комнатной температуры. Полученную смесь перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением амида формулы С-8, где R12 представляет собой, например, водород, a R13 представляет пропилимидазол-1-ил, и они дополнительно определяются выше в кратком описании изобретения. Сложный эфир формулы С-5 взаимодействует с восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия или диизобутилалюминийгидрид, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ или гексан, в зависимости от природы используемого восстанавливающего агента, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением спирта формулы С 9, где Rc1 является Н. Для получения другого соединения формулы С-9, где Rc1 представляет собой, например, метил, соединение формулы С-5 взаимодействует с Rc1-металлом, таким как метилмагнийбромид, в органическом растворителе, таком как ТГФ или толуол, при температуре от -78 С до комнатной температуры. Карбамат формулы С-7, где Rc представляет собой, например, трет-бутил, взаимодействует с кислотой, такой как трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением амина формулы С 10. Также соединение формулы С-10 может быть приготовлено из соединения формулы С-7,где Rc представляет собой трет-бутил, бензил или другие защитные группы, с помощью других известных из литературы способов, некоторые из которых описаны в Protecting Groups in(1991). Для получения соединения формулы С-11,где Rc2 представляет собой -ОSО 2-метил, соединение формулы С-9, где Rc1 представляет собой 46 водород или алкил, взаимодействует с метилсульфонирующим реагентом, таким как метансульфонилхлорид (MsCl), и акцептором кислоты, таким как диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком как ТГФ или толуол, при температуре от -78 С до комнатной температуры. Для получения соединения формулы С-11, где Rc2 является Сl, соединение формулы С-9, где Rc1 представляет собой водород или алкил, взаимодействует с хлорирующим реагентом, таким как тионилхлорид, акцептором кислоты, таким как пиридин, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от -78 С до комнатной температуры. Амин формулы С-10 взаимодействует с ацилирующим реагентом, таким как СН 3 СОСl, и акцептором кислоты, таким как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением амида формулы С-12, где R12 является таким, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы С-13 (которое получают из соединения формулы С-6 путем взаимодействия его с N,O-диметилгидроксиламингидрохлоридом, 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимидгидрохлоридом, HOBt и DMAP) взаимодействует с Rс 3-металлом, таким как этилмагнийбромид, в растворителе, таком как ТГФ или толуол, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы С-14, где Rc3 представляет собой, например, этил. Соединение формулы С-11 и аминирующего реагента, такого как азид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, NMP или ДМСО, перемешивают при температуре от комнатной температуры до 150 С, в зависимости от природы используемого растворителя, с получением соединения формулы С-15, где Rc1 представляет собой водород или алкил и Rc4 представляет собой N3. Полученный азид обрабатывают восстановительным реагентом, таким как трифенилфосфин (РРh3), в растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, метанол и вода,при температуре от -20 С до температуры дефлегмации, с получением соединения формулы С-15, где Rc4 представляет собой NH2. Альдегид формулы С-14, где Rс 3 представляет собой водород, или кетон формулы С-14,где Rс 3 представляет собой алкил, обрабатывают восстановительным агентом, таким как боргидрид натрия или диизобутилалюминийгидрид, в органическом растворителе, таком как метанол,ТГФ или гексан, в зависимости от природы используемого восстанавливающего агента, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением спирта формулы С-16, где Rс 3 представляет собой, например, этил. Амин формулы С-15, где Rc1 представляет собой водород или алкил и Rc4 представляет 47 собой -NH2, взаимодействует с ацилирующим реагентом, таким как СН 2 СОСl, и акцептором кислоты, таким как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением амида формулы С 17, где R12 и R13 являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Схема D Схема D Соединение формулы D-1 получают из коммерчески доступного циклогексан-1,3-диона путем известных из литературы процедур, описанных в Chem. Ber., 85, 1061 (1952); Org. Syn.,Coll. Vol. V, page 486; и S. Ramachandran и M.S.Newman, Org. Syn. 41, 38 (1961). Оно взаимодействует с триэтилортоформиатом, п-толуолсульфоновой кислотой и этанолом в толуоле с получением простого диэнолового эфира формулы D-2. По всей этой схеме остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы D-2 в этаноле или метаноле гидрируют с использованием H2 при давлении 1 атм над Pd/СаСО 3 или карбонатом стронция, с получением соединения формулыD-3. Соединение формулы D-3 взаимодействует с литийдиизопропиламидом (получают из диизопропиламина и н-бутиллития) и нбромсукцинимидом в ТГФ с получением бромированного соединения формулы D-4. Соединение формулы D-3 взаимодействует с этилформиатом в ТГФ и калий трет-бутоксидом с получением карбоксальдегида формулы D-5. Соединение формулы D-4 подвергают гидролизу водным раствором кислоты, такой как серная кислота, с получением соединения формулы D-6. Подобным же образом, как только соединения формулы D-8 и D-9 получают так, как описывается ниже, они подвергаются гидролизу водным раствором кислоты с полу 004886 48 чением соединений формулы D-10 и D-11 соответственно. Соединение формулы D-6 взаимодействует с тиомочевиной в ацетонитриле и затем нагревается с обратным холодильником с получением аминзамещенного тиазольного соединения формулы D-7. Карбоксальдегид формулы D-5 взаимодействует с гидразином в этаноле/воде с получением соединения пиразола формулы D-8. Соединение карбоксальдегида формулы D-5 взаимодействует с нагреваемым с обратным холодильником раствором металлического натрия и гуанидинсульфата в изопропиловом спирте с получением аминозамещенного пиримидинового соединения формулы D-9. Соединение формулы D-7 взаимодействует с органометаллическим соединением, R3-металлом, таким как R3Li, R3 МgВr или R3 МgСl, (например, литио-2-хлорэтин), в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от-78 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы D-12, где R2 и R3 представляют собой, например, гидрокси и хлорэтинил соответственно, и дополнительно определены выше в кратком описании изобретения. Таким же образом, соединения формулы D-13 и D14 получают из соединений формулы D-10 и D11 соответственно, с помощью аналогичных процедур. Схема Е Схема Е Соединение формулы Е-1 (является таким же, как и соединение формулы А-3 а (смотри схему А), где R10 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения), обрабатывают восстановительным металлическим реагентом, таким как щелочной(группа IA в периодической таблице) или щелочно-земельный металл (группа IIА в периодической таблице), включая Li, Na, или Са, амином, таким как NН 3 или этилендиамин, и источником протонов, таким как трет-бутиловый спирт или этанол, в апротонном растворителе,таком как ТГФ или диоксан, при температуре от-78 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы Е-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Е-2, где все переменные являются такими, как описано выше вR3 МgСl, где R3 представляет собой, например,алкинил, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре, с получением соединения формулы Е-3, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Е-3 обрабатывают водным раствором кислоты, такой как НСl, уксусная кислота или щавелевая кислота, в растворителе, таком как ТГФ или диоксан, при температуре от -20 С до температуры дефлегмации, с получением соединения формулы Е-4 и Е-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, при различных отношениях, в зависимости от природы используемых водного раствора кислоты и растворителя. Также соединения формулы Е-4 и Е-5 могут быть получены с помощью других известных из литературы способов, как описано в Protecting Groups in Organic Схема F Соединение формулы F-1 (получают так,как описано на схемах А, В, С и Н), где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают с помощью окисляющего агента, такого как тетроксид осмия, в трет-бутаноле, агентом для регенерации окисляющего агента, таким как Nметилморфолин-N-оксид, или без него, с катализатором, таким как пиридин, или без него, в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от 0 С до комнатной температуры, 004886 50 с получением соединения диола формулы F-2,где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы F-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с карбонилирующим реагентом, таким как карбонилдиимидазол, дифосген или фосген, в растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, при температуре от 0 С до температуры дефлегмации, с получением соединения (2-оксо 1,3-диоксолан-4-ил)метила формулы F-3, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение диола формулы F-2, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, оксидативно расщепляется с помощью окисляющего реагента, такого как натрий периодат (NaIO4), с акцептором кислоты, таким как бикарбонат натрия, или без него, в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением альдегида формулы F-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы F-1,где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения,обрабатывают одновременно окислительным реагентом, таким как тетроксид осмия в третбутаноле, и реагентом для оксидативного расщепления, таким как натрий периодат (NaIO4), с агентом для регенерации окисляющего агента,таким как N-метилморфолин-N-оксид, или без него, с катализатором, таким как пиридин, или без него, в смеси растворителей, таких как диоксан и вода, при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением альдегида формулы F-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы F-1,где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения,обрабатывают озоном в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78 до 0 С, с последующей обработкой восстановительным агентом, таким как диметилсульфид, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением альдегида формулы F-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Альдегид формулы F-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают амином, (NHR12R13, например пиперидин), агентом для сушки, таким как молекулярные сита или сульфат магния, или без него, восстановительным агентом, таким как натрий триацетоксиборгидрид (NаВН(ОАс)3) или натрий цианоборгидрид (NаСNВН 3), в растворителе или смеси 51 растворителей, таких как уксусная кислота и/или дихлорметан, при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы F-5, где, например, R12 и R13,взятые вместе, представляют собой пиперидинил и где остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Оксимсодержащее соединение формулы F6, где R12 представляет собой гидрокси или алкокси и где остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, получают путем взаимодействия соединения формулы F-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, с гидроксиламином или алкоксиамином или НСl-солью, с основанием,таким как КНСО 3 или пиридин, или без него, в растворителе, таком как метанол, этанол или пиридин, при температуре от 0 С до температуры дефлегмации. Реагент для олефинирования, такой как РО(OR1)2CH2R1, обрабатывается основанием,таким как литий диизопропиламин (LDA) или н-бутиллитий, и взаимодействует с альдегидом формулы F-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, в растворителе, таком как ТГФ,при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением алкенила соединения формулы F-7, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Альдегид формулы F-4, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают восстановительным агентом, таким как диизобутилалюминий гидрид (DiBAl), в гексане или боргидриде натрия (NaBH4), в растворителе, таком как ТГФ или метанол, при температуре от -78 С до комнатной температуры, с получением спирта формулы F-8, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Алкенильное соединение формулы F-7, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, гидрируют с использованием водорода и с катализатором, палладием на угле, или другим реагентами, такими как оксид платины или родий на оксиде алюминия (смотри P.N. Rylander inChemistry. Chapter 3, pp. 111-145) в различных растворителях, включая метанол, этанол и ТГФ,с получением соединения формулы F-9, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Спирт формулы F-8 связывается с RfАрилОH при использовании азокарбоксилата, 004886 52 такого как диэтилазодикарбоксилат (DEAD),триалкилфосфина, такого как трифенилфосфин(РРh3), в растворителе, таком как метиленхлорид, с получением соединения формулы F-10,где Rf представляет собой формил и другие ароматические заместители, как описано выше в кратком описании изобретения, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединения формулы F-10 получают путем взаимодействия соединения формулы F-8 с п-толуолсульфонилхлоридом. Полученное промежуточное соединение в ДМФ взаимодействует с солью щелочного металла Rf-АрилОН с получением соединения формулы F-10. Сложный эфир формулы F-11 (получают из альдегида формулы F-4 с помощью процедуры олефинирования, описанной выше), где Rf1 представляет собой, например, метил, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с водным раствором основания, такого как КОН, в растворителе, таком как ТГФ, и полученный раствор нагревают и перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением кислоты формулы F-11, где Rf1 представляет собой водород, а все дополнительные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы F-11, где Rf1 представляет собой водород, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, обрабатывают связывающим реагентом, таким как 1,3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид (EDC) или дициклогексилкарбодиимид (DCC), и гидроксибензотриазолгидратом (HOBt), с катализатором,таким как 4-диметиламинопиридин (DMAP), и амином (R12R13NH, таким как пирролидин), или без него, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы F-12, где, например, R12 иR13, взятые вместе, представляют собой пирролидинил, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Также соединения формулы F-12 получают из соединения формулы F-11 с помощью других известных из литературы способов связывания, некоторые из которых описаны вLarock, VCH Publishers Inc. (1989), pp. 972-988. Соединение формулы F-13, где Rf2 представляет собой COORf3, где Rf3 представляет собой, например, метил и где другие переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения (получают из альдегида формулы F-4 с помощью процедуры олефинирования, описанной выше), подвергают гидролизу водным раствором основания, такого как КОН, в растворителе, таком как ТГФ, и по 53 лученный раствор перемешивают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением соединения формулы F-13, где Rf2 представляет собой СООН, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы F-13, где Rf2 представляет собой СООН, обрабатывают связывающим реагентом, таким как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC) или дициклогексилкарбодиимид (DCC), и гидроксибензотриазолгидратом (HOBt), с катализатором,таким как 4-диметиламинопиридин (DMAP), и амином (R12R13NH, такой как пирролидин), или без него, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы F-14, где, например R12 иR13, взятые вместе, представляют собой пирролидинил, R' и R', взятые вместе, образуют =O, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Также соединения формулы F-14 получают из соединения формулы F-13 с помощью других известных из литературы способов связывания,некоторые из которых описаны в ComprehensivePublishers Inc. (1989), pp. 972-988. Соединение формулы F-13, где Rf2 представляет собой СНО, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения (которые получают аналогично соединению формулы F-7), обрабатывают амином, (NHR12R13, например пиперидин),с агентом для сушки, таким как молекулярные сита или сульфат магния, или без него, и восстановительным агентом, таким как натрий триацетоксиборгидрид (NаВН(ОАс)3) или натрий цианоборгидрид (NaCNBH3), в растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота и/или дихлорметан, при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы F-14, где, например, R12 иR13, взятые вместе с атомом азота, представляют собой пиперидинил, каждый R' представляет собой Н и где остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Защищенное соединение формулы F-13, гдеRf2 представляет собой, например, -CH2OTBDMS,получают из альдегида формулы F-4 с помощью реакции связывания Виттига, как описано выше. С этого соединения снимается защита до образования спирта с использованием тетрабутиламмонийфторида, в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Этот спирт, где Rf2 представляет собой СН 2OН, взаимодействует с метансульфонилхлоридом, диизопропилэтиламином и первичным или вторичным амином, таким как морфолин, с получением соединения формулы 54 ставляет собой Н, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы F-10, где Rf представляет собой СНО, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения (которые получают, как описано выше), обрабатывают амином, (NHR12R13,например пиперидин), с агентом для сушки, таким как молекулярные сита или сульфат магния,или без него, и восстановительным агентом, таким как натрий триацетоксиборгидрид (NаВН(ОАс)3) или натрий цианоборгидрид (NaCNBH3), в растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота и/или дихлорметан, при температуре от 0 С до комнатной температуры, с получением соединения формулы F-15, где, например, R12 и R13, взятые вместе с N, представляют собой пиперидинил, R' представляет собой Н, а остальные переменные являются такими,как описано выше в кратком описании изобретения. Соединения формулы F-15, где R' и R',взятые вместе с образованием =O, могут быть получены с помощью процедур, аналогичных тем, которые описаны выше. Схема G Схема G Соединение формулы G-1, где Z представляем собой NH2, a остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения (которое получают согласно процедурам на схемах А и Н), взаимодействует с альдегидом или кетоном, таким как(NaCNBH3) в качестве восстановительных агентов, с получением продукта восстановительного аминирования формулы G-2, где Z1 представляет собой N, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы G-2 получают из соединения формулыG-1 с помощью других способов восстановительного аминирования, известных в данной 55 области, таких как те, которые описаны выше для получения соединения формулы В-4 на схеме В. Соединение формулы G-1, где Z1 представляет собой NH2 или OH, взаимодействует со связывающим реагентом, таким как 1,3 диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид (EDC) или дициклогексилкарбодиимид (DCC), и гидроксибензотриазолгидратом (HOBt), и основанием, таким как 4-диметиламинопиридин (DMAP) или триэтиламин, в апротонном растворителе,таком как метиленхлорид, и кислотой, с получением соединения формулы G-3, где Z1 представляет собой О или NR12, Rg представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы G-3 получают из соединения формулы G-1 путем стандартного ацилирования, такого как обработка соединения формулыG-1 основанием, таким как пиридин, и ацилгалогенидом или ангидридом кислоты в апротонном растворителе, с получением соединения формулы G-3. Соединение формулы G-4, где Z1 представляет собой О или NR12, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, получают из соединения формулы G-1 согласно процедурам,описанным на схеме В, таким как получение карбамата формулы В-2, где Rb представляет собой -С(О)NR12R13. Альтернативно, соединение формулы G-4, где Z1 представляет собойNHBoc, взаимодействует с основанием, таким как n-BuLi, в апротонном растворителе, и с амином, с получением соединения формулы G4, где Z1 представляет собой NH. Соединение формулы G-1 взаимодействует с соединением формулы Rg1SO2Cl и основанием, таким как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения формулы G-5, где Z1 представляет собой О или NR12, Rg1 представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы G-1, где Z1 представляет собой -NH2, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с(Me2NCH=N)2 в апротонном растворителе, таком как толуол, и с кислотой, такой как птолуолсульфоновая кислота, с получением соединения формулы G-6, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Схема Н Соединение формулы Н-1, где все переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения (которое получают с помощью процедур на схеме А выше),взаимодействует с реагентами, такими как Р(Rh2)3CH2R12 или РО(ORh2)2CH2R12, где Rh2 представляет собой низший алкил или арил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, и с основанием, таким как литий диизопропиламид (LDA) или гидрид натрия (NaH), в апротонном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, с получением соединения формулы Н-2,где Z представляет собой СН, a R12 и другие переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Н-1 взаимодействует с соединением формулы H2NOR12 или его гидрохлоридной солью в этаноле или метаноле,с ацетатом натрия (NaOAc) или без него, при комнатной температуре или при температуре дефлегмации растворителя, с получением соединения формулы Н-2, где Z представляет собой N и R12, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Н-1 взаимодействует с RhOH, где Rh представляет собой, например,низший алкил или этиленгликоль, и кислотой,такой как п-толуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре дефлегмации, с ловушкой ДинаСтарка для удаления воды, с получением соединения формулы Н-3, где Rh представляет собой,например, низший алкил или где Rh', взятый вместе с 2 атомами кислорода, образует, например, 1,3-диоксолан, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Н-2, где Z представляет собой СН, R12 представляет собой, например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с Н 2 и Pd/C или другими реагентами, как описано Р.N. RylanderYork, 1985, в растворителе, таком как метанол, с получением соединения формулы Н-4, где Z представляет собой СН, R12 представляет собой,например, алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Н-2, где Z представляет собой N, R12 представляет собой, например,алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с хлористо-водородной кислотой в метаноле и с комплексом боран-триметиламин (Ме 3NВН 3) или с другими восстановительными реагентами, с получением соединения формулы Н-4, где Z представляет собой NH, R12 представляет собой алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-4 получают из соединения формулы Н-2 с помощью других процедур гидрирования, которые известны и доступны в данной области. Соединение формулы Н-1 взаимодействует с триметилсульфониййодидом СH3)3S+I-) или триметилсульфоксониййодидом CH3)3S+OI-) и основанием, таким как трет-бутоксид калия, в апротонном растворителе, таком как ДМФ, с получением соединения формулы Н-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-5 получают из соединения формулы Н-1 с помощью способа,аналогичного тому, который иллюстрируется вR3 МgСl, где R3 представляет собой, например,алкинил или алкил, в апротонном растворителе,таком как ТГФ, при низкой температуре, с получением соединения формулы Н-6, где R3 представляет собой алкинил или алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Н-1 взаимодействует с ТМSСF3 и TBAF, как описано в G.A. Olah et al.,J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 393, с получением соединения формулы Н-6, где R3 представляет собой -СF3, а остальные переменные являются такими, как определено в кратком описании изобретения выше. Альтернативно, соединение формулы Н-1 обрабатывают другими -СF3 нуклеофилами, которые известны и доступны согласно литературе, включая, но не ограничиваясь этим, те, которые описаны в J. Russell, N.Roques, Tetrahedron, 1998, 54, 13771-13782. Альтернативно, соединение формулы Н-5,где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения,взаимодействует с R3-металлом, таким как R3Li,R3 МgВr или R3 МgСl, где R3 представляет собой, 004886 58 например, алкил, в апротонном растворителе,таком как ТГФ, при низкой температуре, с получением соединения формулы Н-6, где R3 представляет собой, например, -СН 2-алкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-5,где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения,взаимодействует с R3-Х-металлом, таким какR3ONa, R3SNa, R3 ОК, RaOLi или R3Sli, где R3 представляет собой, например, алкинил и Х представляет собой О или S, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя, с получением соединения формулы Н-6, где R3 представляет собой, например, -O-CH2-алкинил или -S-СН 2-алкинил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-5, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с амином в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя, с получением соединения формулы Н-6, где R3 представляет собой -CH2-NR12R13, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Н-6, где R3 представляет собой алкинил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с Н 2, Pd/C или PtO2 с получением соответствующего продукта насыщенного алкила. Соединение формулы Н-6, где R3 представляет собой алкинил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует сLiAlH4 в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соответствующего продукта транс-алкенила. Соединение формулы H-6, гдеR3 представляет собой алкинил, а остальные переменные определены выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с Н 2 и катализатором Линдлара с получением соответствующего продукта цис-алкенила. Альтернативно, эти соединения получают с использованием других условий, как описано в Modern SyntheticReactions. Herbert O. House, Ed., Chapters 12. Соединение формулы Н-6, где R3 представляет собой гидроксиалкил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в апротонном растворителе,таком как толуол, при температуре дефлегмации, с получением соединения формулы Н-7,где n равно 1 или 2, а остальные переменные являются такими, как определено выше в крат 59 ком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-6, где R3 содержит удаляемую группу, такую как галоген, мезилат,тозилат или трифлат, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с основанием, таким как NaH, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения с формулой Н-7, где n равно 1 или 2, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы Н-6, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с основанием, таким как Et3N или NaH, иRh1X, где, например, Rh1 представляет собой метил и Х представляет собой галоген или другую удаляемую группу, в апротонном растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, с получением соединения формулы Н-8, где, например, Rh1 представляет собой метил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Альтернативно, соединение формулы Н-6, где все переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, взаимодействует с N2CHRh1, где, например, Rh1 представляет собой метил, и Рh(ОАс)3, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с получением соединения формулы Н-8, где, например, Rh1 представляет собой метил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Схема I 60 ние формулы I-1 и соединение формулы I-2 (которые коммерчески доступны) (или соль соединения формулы I-2, такая как гидробромидная или гидрохлоридная соль) взаимодействуют в растворителе, таком как изопропанол, при температуре между 200 и 300 С, с получением соединения формулы I-3, где R10 представляет собой гидрокси, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы I-3, где R10 представляет собой гидрокси, а остальные переменные являются такими, как описано выше в кратком описании изобретения, которое находится в растворителе, таком как ДМФ, взаимодействует с основанием, таким как трет-бутоксид калия в трет-бутаноле, и электрофилом, таким как бензилбромид, при температуре от 0 до 100 С, с получением соединения формулы I-3, где R10 представляет собой, например, -O-бензил. Соединение формулы I-3, где R10 представляет собой, например, -O-бензил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения,которое находится в растворителе, таком как ТГФ, обрабатывают 2 экв. сильного основания,такого как литий диизопропиламид, в ТГФ, при температуре от -78 до 0 С, а затем обрабатывают электрофилом, таким как метилхлорформиат(ClCOOMe), при температуре от -78 до 0 С. Добавляют второй электрофил, такой как пропилйодид, и полученную смесь нагревают до температуры в пределах между 0 и 55 С, с получением соединения формулы I-4, где, например, R10 представляет собой -O-бензил, R3 представляет собой пропил, Ri1 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения. Соединение формулы I-4, где, например,R10 представляет собой -O-бензил, R3 представляет собой пропил, Ri1 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, гидрируют с получением соединения формулы I-4, где, например, R10 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой пропил, Ri1 представляет собой метокси, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, с использованием аммонийформиата(NH4+HCOO-) в метаноле и катализатора, палладия на угле, при температуре дефлегмации. Соединение формулы I-5, которое получают ниже, где, например, R10 представляет собой -Oбензил или -O-метил, R3 представляет собой пропил, а остальные переменные являются такими, как определено выше в кратком описании изобретения, обрабатывают трибромидом бора