Производные 4-(индазол-5-ил-амино)-2-фенилхиназолина

Изобретение относится к ингибиторам ROCK1 и ROCK2 и способам модулирования фармакокинетических и/или фармакодинамических свойств таких соединений. Предложено соединение общей формулы (I) Также представлены способы ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, применимые для лечения заболеваний. Родственные заявки Данная заявка использует преимущество предварительной патентной заявки США 60/665165, зарегистрированной 25 марта 2005 г. Уровень техники Разработка нового фармацевтического средства требует тщательной оптимизации химических и биологических свойств основного соединения. Например, успешный кандидат на роль лекарственного препарата должен быть безопасным и эффективным при его применении. Далее, соединение должно обладать желаемым фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем. Этот непростой процесс разработки обычно требует большого объема экспериментальной работы. Во многих случаях в процессе нахождения оптимального соединения требуется приготовление тысяч структурно похожих соединений. Среди свойств, которые могут ограничить применение потенциального фармацевтического средства, находится степень комплексирования соединения с протеинами in vivo. Если значительная часть соединения, находящегося in vivo, является неспецифически связанным, например, компонентами крови и кровяной плазмы, то лишь очень небольшое количество свободного соединения доступно для осуществления его терапевтической функции в тканях. Поэтому связывание соединения различными протеинами и другими компонентами плазмы может привести к необходимости неприемлемо большой дозировки соединения для достижения желаемого терапевтического эффекта. Для изменения фармакокинетических свойств были исследованы традиционные подходы.Rho-ассоциированная киназа является ключевым внутриклеточным регулятором цитоскелетной динамики и клеточной моторики. Rho-киназа регулирует ряд нисходящих фосфориляционных мишенейRhoA, включая, например, легкую цепочку миозина, субъединицу связывания фосфатазы легкой цепочки миозина и LIM-киназу 2. В клетках гладкой мускулатуры Rho-киназа служит посредником при кальциевой сенсибилизации клеток и при сокращении гладкой мускулатуры. Ингибирование Rho-киназы блокирует 5-НТ и агонист фенилэфрина, индуцированный сокращением мускулатуры. При введении в клетки не-гладкой мускулатуры Rho-киназа вызывает образование тонофибриллы и является необходимой для клеточных трансформаций, при которых RhoA является посредником. Rho-киназа участвует в различных клеточных процессах, включая, но не ограничиваясь, такими как активация транспортной системы Na/H обмена, образование тонофибриллы и активация аддуцина. Rho-киназа вовлечена в такие физиологические процессы, как вазоконстрикция, констрикция гладкой бронхиальной мускулатуры, размножение эндотелиальных клеток и клеток гладкой васкулярной мускулатуры, агрегация тромбоцитов и другие. Ингибирование активности Rho-киназы на животных моделях продемонстрировало ряд преимуществ использования Rho-киназных ингибиторов для лечения человеческих болезней. Они включают такие модели кардиоваскулярных заболеваний, как повышенное кровяное давление, атеросклероз, рестеноз, гипертрофия сердца, гипертензия глаза, ишемия головного мозга, спазм мозговых сосудов, эректильная дисфункция полового члена, такие расстройства центральной нервной системы, как болезнь Альцгеймера и повреждение спинного мозга, такие случаи неоплазии, при которых ингибирование активности Rho-киназы вызывало ингибирование роста раковых клеток и метастазирования, нарушения развития кровеносных сосудов, артериальные тромботические нарушения, такие как агрегация тромбоцитов и агрегация лейкоцитов, астма, нарушения регуляции внутриглазного давления и резорбции костей. Ингибирование активности Rho-киназы у пациентов обладает преимуществом контроля вазоспазмов головного мозга и ишемии, следующей за субарахноидальным кровоизлиянием. В случае млекопитающих, Rho-киназа состоит из двух изоформ, ROCK1 (ROCK; p160-ROCK) иROCK2 (ROCK). ROCK1 и ROCK2 дифференцированно производятся и контролируются в специфических тканях. Например, ROCK1 производится на относительно высоком уровне повсеместно, тогда какROCK2 производится преимущественно в кардиальных и мозговых тканях и специфическим образом на стадии развития. ROCK1 является расщепляемым субстратом для каспазы-3 (caspase-3) при апоптозе,тогда как ROCK2 таковым не является. Основной белок кальпонин, специфичный для гладкомышечных клеток, фосфорилируется только ROCK2. Далее, физиологическая роль протеинов оказалась различной. Например, недавнее исследование по сравнению ROCK1/+ гаплонедостаточных мышей с однопометными животными дикого типа показало,что ROCK1 является критически необходимым для развития сердечного фиброза, но не гипертрофии, в ответ на различные патологические состояния, и также появилось предположение, что сигнальные пути,ведущие к гипертрофической и профиброзной реакции сердца, различны. Однако недостаток специфических ингибиторов для ROCK1 и ROCK2 затрудняет определение их относительных ролей. Соответственно существует потребность в улучшенных киназных ROCK-специфических ингибиторах, включая киназные ингибиторы, специфически ингибирующие ROCK1 или ROCK2. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли,где R1 выбран из группы, состоящей из-NH-C(=O)-(CH2)y-N(С 1-С 8 алкил)2-группы,y имеет значение от 0 до 6;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидроксилгруппы и метоксигруппы;R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода,-O-(CH2)c-N(С 1-С 8 алкил)2-группы,-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)группы,-О-(СН 2)a-(С 3-С 7 циклоалкил)группы,-О-(СН 2)c-морфолинилгруппы,-О-(СН 2)c-пирролидонилгруппы,-О-(СН 2)c-пирролидинилгруппы, где пирролидинилгруппа, возможно, может замещаться -ОНгруппой и -NR2-группой, R является C1-С 6 алкилгруппой,-О-(СН 2)с-пиперидинилгруппы и-О-(СН 2)с-пиперазинилгруппы, где пиперазинилгруппа, возможно, может замещаться C1-С 6 алкилгруппой; а имеет значение от 0 до 6; с имеет значение от 2 до 6;R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода,-(СН 2)a-С(=О)-NH-(С 1-С 8 алкил)-(С 3-С 7 циклоалкил)группы,-(CH2)d-C(=O)-NH-(C1-С 8 алкил)фенилгруппы и-(СН 2)d-С(=О)-NH-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)группы,d имеет значение от 0 до 6;R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода иm выбран из 0 и 1 и р выбран из 0 и 1. Данное изобретение включает фармацевтические композиции (составы), содержащие соединение из данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавители. Данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие достаточно чистое соединение из данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или гидрат,а также фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавители. Описание чертежей На фиг. 1-9 изображены различные соединения, являющиеся частью данного изобретения; на фиг. 10 изображено специфическое ингибирование ROCK2 с помощью соединения из примера 82. Ингибирование сравнивается с Y27632, который ингибирует как ROCK1, так и ROCK2, также как иPKC. Описание изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли,где R1 выбран из группы, состоящей из-NH-С(=О)-(СН 2)y-N(С 1-С 8 алкил)2-группы,у имеет значение от 0 до 6;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидроксилгруппы и метоксигруппы;R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода,-O-(CH2)c-N(С 1-С 8 алкил)2-группы,-О-(С 1-С 6 алкил)-O-(С 1-С 6 алкил)группы,-О-(СН 2)a-(С 3-С 7 циклоалкил)группы,-О-(СН 2)c-морфолинилгруппы,-О-(СН 2)c-пирролидонилгруппы,-О-(СН 2)c-пирролидинилгруппы, где пирролидинилгруппа, возможно, может замещаться -ОНгруппой и -NR2-группой, R является С 1-С 6 алкилгруппой,-О-(СН 2)с-пиперидинилгруппы и-О-(СН 2)с-пиперазинилгруппы, где пиперазинилгруппа, возможно, может замещаться C1 С 6 алкилгруппой; а имеет значение от 0 до 6; с имеет значение от 2 до 6;R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода,-(СН 2)d-С(=О)-NH-(С 1-С 8 алкил)-(С 3-С 7 циклоалкил)группы,-(CH2)d-C(=O)-NH-(C1-С 8 алкил)фенилгруппы иd имеет значение от 0 до 6;R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и С 1-С 6 алкилгруппы;m выбран из 0 и 1 и р выбран из 0 и 1. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения R1 является -O-3 022875(CH2)yC(=O)NR13R14 или -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения R4 и R5 независимо выбираются из Н и алкильной группы и предпочтительно являются Н. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (II) или (III) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, при этом R1, R2, R3, n и m соответствуют соединению формулы (I). В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2 С 8 алкенил-, С 2-С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(C1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)С(=О)NR16R17, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу,цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2 С 8 алкенил-, С 2-С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(C1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)С(=O)NR16R17, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу,цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R12 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил),-(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-С(=O)NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы,включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогрупп, и перфторированную низшую алкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (Va) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R12 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил),-(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы,включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2 С 8 алкенил-, С 2-С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(C1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)C(=O)NR16R17, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу,цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (VIa) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2 С 8 алкенил-, С 2-С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(C1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)C(=O)NR16R17, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу,цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (VII) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2 С 8 алкенил-, С 2-С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(C1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)C(=O)NR16R17, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу,цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,-7 022875 аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (VIIa) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2 С 8 алкенил-, С 2-С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(C1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)C(=O)NR16R17,арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу,цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом X выбирается из группы, включающей в себя ковалентную связь, О, NH и С 1-С 6 алкильную группу; включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R18 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(С 1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;x имеет значение от 0 до 6,каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (VIIIa) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом X выбирается из группы, включающей в себя ковалентную связь, О, NH и С 1-С 6 алкильную группу;R15 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-,С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)xCO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; иx имеет значение от 0 до 6. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (IX) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R1 выбирается из группы, включающей в себя арил-, -(CH2)y-NR13R14, -X-R12, -O(CH2)yCO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -О-(СН 2)y-гетероарил-, -О-(СН 2)y-циклоалкил-, -O-C(=O)-(CH2)yNR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14;R12 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1 С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы,включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1 С 3 перфторалкильную группу;R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C2 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-С(=О)NR16R17, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R15 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, C1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R18 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(C1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;x имеет значение от 0 до 6; у имеет значение от 0 до 6;z имеет значение от 2 до 6; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;R43 и R44 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR46R47, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, C1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R43 и R44 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R46 и R47 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R46 и R47 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R48 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(C1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; с имеет значение от 2 до 6;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (X) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R1 выбирается из группы, включающей в себя арил-, -(CH2)yNR13R14, -X-R12, -O-(CH2)yCO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -О-(СН 2)y-гетероарил-, -O-(CH2)y-циклоалкил-, -O-C(=O)-(CH2)yNR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14;R12 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1 С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы,включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1 С 3 перфторалкильную группу;R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C2- 11022875 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 лкил)-C(=O)NR16R17, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, C1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R15 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R18 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(C1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; х имеет значение от 0 до 6; у имеет значение от 0 до 6;z имеет значение от 2 до 6; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;R42 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1 С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена,С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R46 и R47 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-,C1-С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R46 и R47 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R1 выбирается из группы, включающей в себя арил-, -(CH2)y-NR13R14, -X-R12, -O-(CH2)yCO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -О-(СН 2)y-гетероарил-, -O-(CH2)y-циклоалкил-, -O-C(=O)-(CH2)yNR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14;R12 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1 С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-С(=О)NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы,включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1 С 3 перфторалкильную группу;R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C2 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR16R17, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена; C1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R15 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R18 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(C1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;x имеет значение от 0 до 6; у имеет значение от 0 до 6;z имеет значение от 2 до 6; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкиль- 13022875 ную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;R43 и R44 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR46R47, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R43 и R44 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R46 и R47 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R46 и R47 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R48 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(C1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R1 выбирается из группы, включающей в себя арил-, -(CH2)y-NR13R14, -X-R12, -O-(CH2)yCO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -О-(СН 2)y-гетероарил-, -О-(СН 2)y-циклоалкил-, -O-C(=O)-(CH2)yNR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14;R12 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1 С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы,включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1 С 3 перфторалкильную группу;R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 2 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-С(=O)NR16R17, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, C1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R15 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R18 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(С 1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; х имеет значение от 0 до 6; у имеет значение от 0 до 6;z имеет значение от 2 до 6; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;R42 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1 С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-С(=О)NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена,С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R43 и R44 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR46R47, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, C1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R43 и R44 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R45 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(C1 С 6 алкил)-NR46R47, -CO2R48, -O-(CH2)b-CO2R48 и -C(=O)NR46R47,R46 и R47 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, C1- 15022875 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R46 и R47 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R48 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(С 1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR46R47, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;a имеет значение от 0 до 6;b имеет значение от 0 до 6; с имеет значение от 2 до 6;R53 и R54 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 2 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR56R57, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR56R57, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R53 и R54 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R56 и R57 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R56 и R57 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу;R58 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(С 1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR56R57, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;d имеет значение от 0 до 6;e имеет значение от 0 до 6;R63 и R64 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 2 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR66R67, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR66R67, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R63 и R64 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и име- 16022875 ющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R66 и R67 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R66 и R67 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1 С 3 перфторалкильную группу;R68 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(С 1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR66R67, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;r имеет значение от 0 до 6;s имеет значение от 0 до 6;n имеет значение от 0 до 4;m имеет значение от 0 до 3 и р имеет значение 0 и 1. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (XIIa) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R1 выбирается из группы, включающей в себя арил-, -(CH2)y-NR13R14, -X-R12, -O-(CH2)yCO2R12, -O-(CH2)y-C(=O)NR13R14, -О-(СН 2)y-гетероарил-, -O-(CH2)y-циклоалкил-, -O-C(=O)-(CH2)yNR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14;R12 выбирается из группы, включающей в себя С 1-С 6 алкил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1 С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-C(=O)NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен у одного или нескольких атомов углерода с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы,включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1 С 3 перфторалкильную группу;R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 2 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-С(=О)NR16R17, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R15 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)xCO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R18 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(С 1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; х имеет значение от 0 до 6; у имеет значение от 0 до 6;z имеет значение от 2 до 6; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. В дальнейших предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (XIIa), при этом R1 выбирается из группы, включающей в себя -NR13R14, NH-R12, -NH-C(=O)-(CH2)y-NR13R14, -NH-C(=O)-X-R15 и -NH-(CH2)y-NR13R14. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения представленным является соединение формулы (XIIb) или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,при этом R7 выбирается из группы, включающей в себя -(CH2)y-NR13R14 и X-R15;R13 и R14 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 2 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-С(=О)NR16R17, арил-,аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл, включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1 С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 3-С 7 циклоалкил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкильную группу; или R13 и R14 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкил-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу;R15 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и C1-С 3 перфторалкил, или R15 выбирается из группы, включающей в себя (С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 и -C(=O)NR16R17;R16 и R17 независимо выбираются из группы, включающей в себя Н, С 1-С 8 алкил-, С 2-С 8 алкенил-, С 1 С 8 алкинил-, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), арил-, аралкил-, гетероарил-, С 3-С 7 циклоалкил-, гетероцикл,включающий от трех до шести членов, содержащий до 3 гетероатомов, при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-, С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу,аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; или R16 и R17 могут вместе образовывать гетероцикл, включающий от трех до шести членов и имеющий в своем составе до трех гетероатомов, который является опционально замещенным с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкил-,С 2-С 6 алкенил-, С 1-С 6 алкокси-, оксо-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и C1 С 3 перфторалкильную группу;R18 выбирается из группы, включающей в себя Н, арил-, аралкил-, гетероарил-, С 1-С 6 алкил-, -(С 1 С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), -(С 1-С 6 алкил)-NR16R17, -(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил)-О-(С 1-С 6 алкил), при этом каждый из перечисленных может быть опционально замещен с участием от 1 до 3 заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей в себя атом галогена, С 1-С 6 алкокси-, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу и С 1-С 3 перфторалкильную группу; х имеет значение от 0 до 6; у имеет значение от 0 до 6; каждый R2 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу; каждый R3 независимо выбирается из группы, включающей в себя низшую алкильную группу, CN,галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу и перфторированную низшую алкильную группу;n имеет значение от 0 до 4 иm имеет значение от 0 до 3. Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением включают 2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-изопропилацетамид,2-(3-(4-(1H-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-1-морфолиноэтанон,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-метилацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-R)-пирролидин-3-ил)ацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-S)пирролидин-3-ил)ацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-R)-тетрагидрофуран-3-ил)ацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-1-(пиперидин-1-ил)этанон,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-трет-бутилацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-этилацетамид,2-(3-(4-(1H-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-(цианометил)ацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-циклобутилацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-изобутилацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-циклогексилацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-неопентилацетамид,2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенокси)-N-(проп-2-инил)ацетамид,N-(3-(4-(1H-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид,3-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенил)-1,1-диметилмочевина,N-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенил)-2-метоксиацетамид,метил 2-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фениламино)-2-оксоацетат,1-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенил)-3-(2-(диметиламино)этил)мочевина,N-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенил)-2-морфолиноацетамид,N-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенил)-3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пропанамид,N-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-2-ил)фенил)пиперидин-4-карбоксамид,2-(3-фтор-4-(фенил)фенил)-N-(1 Н-индазол-5-ил)-7-метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хи- 19022875N-(3-(4-(1 Н-индазол-5-иламино)-6-(2-S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)этокси)-7-метоксихиназолин-2-ил)фенил)бутирамид. Считается, что группа R1 и/или R4 регулирует фармакокинетический и/или фармакодинамический профиль соединения и может влиять на улучшение его фармакокинетических свойств по сравнению с немодифицированным, т.е. исходным, соединением. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения активное средство обладает улучшенными физико-химическими свойствами, а также фармакокинетическим, метаболическим или токсическим профилем. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения активное средство обладает лучшей растворимостью, более низким значением IC50 и/или существенно меньшим связыванием протеинами in vivo по сравнению с соединением,не обладающим группой R1. Предпочтительным образом соединения из данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы и активаторы протеинов и ферментов. В особенности, соединения из данного изобретения могут регулировать функцию Rho-киназы. Соединения из данного изобретения могут быть полезны при лечении рака, пресенильной деменции (болезни Альцгеймера, периферийной или центральной), повреждений спинного мозга, эректильной дисфункции полового члена, атеросклероза, повышенного давления, остеопороза, фиброзной болезни (печени и почек), диализа почек (эпителиальная стабильность) и воспалительного нейронного вырождения. Термин "гетероатом" при его использовании в этом тексте означает атом любого элемента, отличного от углерода и водорода. Предпочтительными гетероатомами являются бор, азот, кислород, фосфор,сера и селен. Самыми предпочтительными являются азот и кислород. Термин "алкил" относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы, образующие прямую цепочку, алкильные группы, образующие разветвленную цепочку, циклоалкильные (алициклические) группы, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения алкильные группы, образующие прямую цепочку и алкильные группы, образующие разветвленную цепочку, имеют в своем составе 30 или меньше атомов углерода в скелете (т.е. C1-C30 для прямой цепочки, С 3-С 30 для разветвленной цепочки) и более предпочтительно 20 или меньше. Подобным образом, предпочтительные циклоалкильные группы имеют в составе своей циклической системы от 3 до 10 атомов углерода и более предпочтительно 5, 6 или 7 атомов углерода. Если количество атомов углерода не оговорено специально, термин "низшая алкильная группа" при употреблении в этом тексте означает алкильную группу в соответствии с вышеприведенным определением, но имеющую в своем составе от одного до шести атомов углерода и более предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Подобным образом "низшая алкенильная группа" или "низшая алкинильная группа" имеют схожую длину цепочки. Предпочтительными алкильными группами являются низшие алкильные группы. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения заместитель, обозначенный здесь как алкильная группа, является низшей алкильной группой. Термин "циклоалкил" относится к насыщенной карбоциклической группе, имеющей в составе своего цикла от 3 до 7 атомов углерода. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная. Термин "аралкил" при употреблении в этом тексте относится к алкильной группе, замещенной арильной группой (т.е. ароматической или гетероароматической группой). Термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и замещенности вышеописанным алкильным группам, но имеющим в своем составе по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно. Термин "арил" при использовании в этом тексте включает пяти- и шестичленные моноциклические ароматические группы, которые могут содержать в своем составе от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин,пиразин, пиридазин, пиримидин и подобные. Эти арильные группы, обладающие гетероатомами в составе своей циклической структуры, могут также обозначаться как "арильные гетероциклы" или "гетороароматика". Ароматический цикл может быть замещен в одной или нескольких позициях заместителями,описанными выше, например галогенами, азидной группой, алкильной группой, аралкильной группой,алкенильной группой, алкинильной группой, циклоалкильной группой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аминогруппой, нитрогруппой, сульфгидрильной группой, иминогруппой, амидогруппой, фосфонатной группой, фосфинатной группой, карбонильной группой, карбоксильной группой, силильной группой, эфирной группой, алкилтиогруппой, сульфонильной группой, сульфонамидной группой, кетогруппой, альдегидной группой, сложноэфирной группой, гетерециклильной группой, ароматической или гетероароматической группой, -CF3, -CN или подобными. Термин "арил" также включает полициклические системы, состоящие из двух или более циклов, у которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних циклов (такие циклы являются "конденсированными циклами"), тогда как по крайней мере один из этих циклов является ароматическим, например другие циклы могут являться циклоалкильными, циклоалкенильными, арильными или гетероциклическими группами. Термины "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" относятся к структурам, состоящим из от 3- до 10-членных циклов, более предпочтительно из 5- или 6-членных циклов, в состав которых входит от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы могут также быть полициклическими. Гетероциклические группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатиин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин,- 21022875 индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолон, хинолин, фталазин, нафтиридин,хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин,фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны,сультам, сультоны и подобные. Гетероцикл может быть замещен в одной или нескольких позициях заместителями, как описано выше, например галогенами, алкильной группой, аралкильной группой, алкенильной группой, алкинильной группой, циклоалкильной группой, гидроксильной группой, аминогруппой, нитрогруппой, сульгидрильной группой, иминогруппой, амидогруппой, фосфонатной группой,фосфинатной группой, карбонильной группой, карбоксильной группой, силильной группой, эфирной группой, алкилтиогруппой, сульфонильной группой, кетогруппой, альдегидной группой, сложноэфирной группой, гетероциклической группой, ароматической группой или гетероароматической группой, -CF3,-CN или подобными. Термины "полициклильный" или "полициклическая группа" относятся к двум или более циклам(например, циклоалкильным, циклоалкенильным, арильным и/или гетероциклическим), у которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних циклов, т.е. такие циклы являются "сопряженными". Циклы, которые соединяются посредством атомов, не являющихся соседними, называются соединенными мостиком ("bridged"). Каждый из циклов полициклической группы может быть замещен такими заместителями, как описано выше, например галогенами, алкильной группой, аралкильной группой, алкенильной группой, алкинильной группой, циклоалкильной группой, гидроксильной группой,аминогруппой, нитрогруппой, сульгидрильной группой, иминогруппой, амидогруппой, фосфонатной группой, фосфинатной группой, карбонильной группой, карбоксильной группой, силильной группой,эфирной группой, алкилтиогруппой, сульфонильной группой, кетогруппой, альдегидной группой, сложноэфирной группой, гетероциклической группой, ароматической группой или гетероароматической группой, -CF3, -CN или подобными. При употреблении в этом тексте термин "нитро" означает -NO2; термин "галоген" означает -F, -Cl,-Br или -I; термин "сульфгидрил" означает -SH; термин "гидроксил" означает -ОН и термин "сульфонил" означает -SO2-. Термины "амин" и "аминогруппа" являются определением, принятым в данной области, и относятся как к замещенным, так и к незамещенным аминам, т.е. к функции, которая может быть представлена следующей общей формулой: где R, R' и R", каждый независимо, представляют собой группу, допустимую правилом валентности, предпочтительно Н, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, аралкильную группу, арильную группу и гетероциклическую группу. Термины "алкоксильный" или "алкокси" при употреблении в данном тексте относятся к алкильной группе в соответствии с приведенным выше описанием, имеющей присоединенный к ней радикал кислорода. Типичные представители алкоксильных групп включают метокси-, этокси-, пропилокси-, третбутоксигруппу и подобные. Термин низшая алкоксигруппа относится к алкоксигруппе, состоящей из от 1 до 6 атомов углерода. Термин "оксо" при употреблении в данном тексте относится к атому кислорода, соединенному с углеродом посредством двойной связи. Аббревиатуры Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms обозначают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил,нонафторбутансульфонил, р-толуолсульфонил и метансульфонил соответственно. Более полный список сокращений, используемых в органической химии, находится в первом номере каждого выпуска Журнала Органической химии (Journal of Organic Chemistry); этот список обычно представлен в виде таблицы под названием Стандартный Список Аббревиатур (Standard List of Abbreviations). Сокращения, содержащиеся в упомянутом списке, и все сокращения, используемые в органической химии, являются включенными в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. При употреблении в этом тексте определения каждого выражения, например алкил, m, n, R и т.д.,при появлении в какой-либо структуре более одного раза являются отличным от его определения в других местах той же структуры. Следует понимать, что выражения "замещение" или "замещенный с помощью" включает подразумеваемое условие того, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение имеет результатом образование стабильного соединения, т.е. такого, которое не подвержено спонтанной трансформации наподобие перегруппировки, циклизации, элиминирования и т.д. При употреблении в этом тексте термин "замещенный" рассматривается как включающий все допустимые заместители органических соединений. В широком смысле, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и линейные, карбоциклические и гетероциклические,- 22022875 ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, такие, как описаны выше. Допустимых заместителей может быть один или несколько, они могут быть одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения такие гетероатомы, как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые разрешенные заместители органических соединений из вышеописанных, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Данное изобретение ни в коей мере не подразумевается быть ограниченным в плане разрешенных заместителей органических соединений. Фраза "защитная группа" при употреблении в данном тексте означает временный заместитель, защищающий потенциально реакционоспособную функциональную группу от нежелательныххимических преобразований. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоксильных кислот,сильные эфиры спиртов, ацетали и кетали альдегидов и кетонов соответственно. По области химии защитных групп существуют обзоры (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nded.; Wiley: New York, 1991). Определенные соединения из данного изобретения могут существовать в определенных геометрических или стереомерных формах. Данное изобретение рассматривает все подобные соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, попадающие в объем данного изобретения. Дополнительные асимметрические атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все подобные изомеры так же, как и их смеси, являются включенными в данное изобретение. Дополнительно к этому, если, например, желаемым является определенный энантиомер соединения из данного изобретения, он может быть приготовлен асимметрическим синтезом или путем приготовления производного с дополнительной хиральной функцией, после чего образовавшаяся смесь диастереомеров разделяется и дополнительная функция отделяется с образованием чистого желаемого энантиомера. Альтернативным образом, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, с помощью соответствующей оптически активной кислоты или основания возможно получить диастереомерную соль и далее разделить диастереомеры, образованные таким образом, путем фракционной кристаллизации или хроматографическими способами, хорошо известными специалистам в этой области, что приведет к получению чистых энантиомеров. Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с периодической системой химических элементов (Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook ofChemistry и Physics, 67th Ed., 1986-87, внутренняя обложка). Соединения из данного изобретения могут быть приготовлены в соответствии со следующими схемами синтеза. Схема А Общее промежуточное соединение формулы (VII) может быть приготовлено способом, проиллюстрированным на схеме А. Как изображено на схеме А, антраламид (2-аминобензамид (I соединяется с соответствующим образом замещенным хлоридом кислоты формулы (II) в присутствии основания, такого как пиридин, с образованием бензамида (III). Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как хлороформ (CHCl3), при температуре от-20 до 50 С, предпочтительно при комнатной температуре в течение 1-24 ч, предпочтительно в течение 6 ч. Альтернативным образом, бензамид (III) может быть получен обработкой антраламида (2-аминобензамида (I бензойной кислотой в присутствии связующего вещества (coupling agent). Подходящие связующие вещества включают N-циклогексил-N'-(4 диэтиламиноциклогексил)карбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил карбодиимид (EDC) и бромтрипирролидино фосфониум гексафторфосфат Циклодегидрирование соединения (III) проводится при кипячении в щелочных водных условиях с использованием гидроксид натрия (NaOH) в качестве основания, но могут быть использованы также и другие щелочи, например гидроксид калия (KOH). Реакцию соединения (III) проводят при температуре кипения смеси в течение 1-24 ч, предпочтительно около 4 ч. При Х=ОМе (соединение VII) может оказаться необходимым заменить фенольные защитные группы. Это может быть достигнуто способами,известными специалистам в данной области. Соединение (IV) ароматизируют до хлорхиназолина (V) путем обработки тионилхлоридом (SOCl2) с каталитическим количеством диметилформамида (DMF). Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 1-6 ч, предпочтительно 4 ч. Альтернативным образом, вместо SOCl2 для произведения этой трансформации можно использовать окситрихлорид фосфора (POCl3) или оксалилхлорид. Хлорхиназолин реагирует с соответственно защищенным 5-аминоиндазолом (VI) с образованием аминохиназолина (VII). Реакцию проводят в изопропаноле при 95 С в течение от 30 мин до 2 ч. Схема Б Защищенный индазол (VI) может быть приготовлен, как изображено на схеме Б. 5-Нитро-индазол защищают соответственным образом с использованием способа, известного специалистам в данной области, предпочтительно с помощью трет-бутокси карбонильной группы. Нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы посредством гидрирования с использованием металлического катализатора, такого какPd/C, в инертном растворителе, таком как метанол (МеОН), 1,2-диметоксиэтан (DME), этанол (EtOH) или уксусная кислота (АсОН) или в комбинации растворителей, предпочтительно в комбинации МеОН иDME. Реакцию можно проводить под давлением баллона или под давлением 20-50 фунт/кв.дюйм (p.s.i.). Соединения формулы (XII) могут быть синтезированы, как изображено на схеме В. Соединение(VII) может быть подвергнуто селективному снятию защиты О-защитной группы с образованием соединения (VII), у которого Х=ОН. Это может быть сделано с помощью различных способов, которые известны специалистам в данной области. Фенол (VII) затем алкилируют электрофилом формулы (X) в присутствии основания, такого как карбонат калия (K2CO3), трет-бутоксид калия (KOtBu), гидрид натрия(NaH), гексаметилсилазид натрия (NaHMDs) или гексаметилсилазид калия (KHMDS), предпочтительноK2CO3, с образованием эфира (XI). Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как DMF, при температуре 20-100 С, предпочтительно при 30-40 С. Электрофил (X) может быть хлоридом (Y=Cl),бромидом, (Y=Br), йодидом (Y=I) или другой подходящей уходящей группой, но предпочтительным является использование бромида. В реакцию опционально могут быть добавлены такие добавки, как йодид натрия (NaI) или йодид калия (KI). Схема Г Соединения формулы (XVII) могут быть синтезированы, как изображено на схеме Г. Соединение формулы (VII), у которого X=NO2, может быть восстановлено до анилинового соединения (XIII) посредством каталитического гидрирования в инертном растворителе или в смеси растворителей, таких как жет быть обработано предпочтительно при комнатной температуре карбоксильной кислотой формулы(XIV) в присутствии связующего вещества (например, РуВОР, PyBrOP, дициклогексилкарбодиимида(DCC), 1-(3'-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или циклического ангидрида 1 пропанфосфоновой кислоты (РРАА и подходящего основания (например, триэтиламина, DMAP или Nметилморфолина (NMO в таком растворителе, как дихлорметан, хлороформ или диметилформамид. Опционально, в реакцию могут быть добавлены такие реагенты, как HOBt. Альтернативным образом,соединение формулы (XVI) может быть синтезировано посредством обработки хлоридом кислоты формулы (XV) в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или DMAP, с образованием амида формулы (XVI). Хлориды кислоты формулы (XV) являются коммерчески доступными продуктами или могут быть приготовлены из карбоксильных кислот способами, известными специалистам в данной области. При необходимости, для получения конечных соединений (XVII) на этой стадии может быть удалена индазольная защитная группа способами, известными специалистам в данной области. Схема Д Соединения формулы (XX) могут быть приготовлены путем реакции аминов формулы (XIII) с хлорформиатом формулы (XVI) в присутствии основания, такого как триэтиламин, DMAP, NMO или гидрокарбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, водный или безводный тетрагидрофуран, или диметилформамид, или в комбинации этих растворителей. Реакцию можно проводить в интервале от 0 до 60 С, при этом комнатная температура является предпочтительной. При необходимости, индазольная защитная группа может быть удалена с образованием соединения формулы (XX) способами, известными специалистам в данной области. Схема Е Мочевины формулы (XXV) могут быть синтезированы, как изображено на схеме Е. Обработка анилина формулы (XIII) изоцианатом формулы (XXI) в инертном растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии амина, такого как Et3N, DIEA или NMO, приводит к образованию мочевины формулы (XXIV), гдеR8 является водородом. Альтернативным образом, анилины формулы (XIII) могут быть обработаны 4 нитрофенил карбонохлоридатом с последующим добавлением амина формулы (XXII). Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как THF, DMF или CH2Cl2, в присутствии амина, такого как Et3N, DIEA или NMO. Другой возможностью синтеза мочевин формулы (XXIV) является обработка анилинов формулы (XIII) карбамоил хлоридом формулы (XXIII) в присутствии основания, такого как Et3N, DIEA илиNMO. При необходимости, защитные группы (например, индазол) могут быть удалены способами, известными специалистам в этой области. Схема Ж Карбаматы формулы (XXVII) могут быть синтезированы, как изображено на схеме Ж. Обработка фенола формулы (VII), где Х=ОН, проводится изоцианатом формулы (XXII) в инертном растворителе,таком как CH2Cl2, в присутствии амина, такого как Et3N, DIEA или NMO. Альтернативным образом, фенолы формулы (VII), где Х=ОН, могут быть обработаны 4-нитрофенил карбонохлоридатом с последую- 25022875 щим добавлением амина формулы (XXII). Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как THF,DMF или CH2Cl2, в присутствии амина, такого как Et3N, DIEA или NMO. Другой возможностью синтеза карбаматов формулы (XXVI) является обработка фенолов формулы (VII), где Х=ОН, карбамоил хлоридом формулы (XXIII) в присутствии основания, такого как Et3N, DIEA или NMO. При необходимости,защитные группы (например, индазол) могут быть удалены способами, известными специалистам в этой области, для получения конечных соединений (XXVII). Схема 3 Соединения общей формулы (XXXIII) могут быть синтезированы, как изображено на схеме 3. Соединения (VII) могут быть подвергнуты селективному снятию защиты О-защитной группы (R1) с образованием соединения (XXX). Это может быть проделано множеством различных способов, хорошо известных специалистам в данной области. Фенол (XXX) затем алкилируют электрофилом формулы (XXIX) в присутствии основания, такого как карбонат калия (K2CO3), трет-бутоксид калия (KOtBu), гидрид натрия(NaH), гексаметилсилазид натрия (NaHMDs) или гексаметилсилазид калия (KHMDS), предпочтительноK2CO3, с образованием эфира (XXXI). Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как DMF, при температуре 20-100 С, предпочтительно при 85 С. Электрофил (XXIX) может быть хлоридом (Y=Cl),бромидом (Y=Br), йодидом (Y=I) или другой подходящей уходящей группой, однако предпочтительным является использование бромида. К реакции могут быть опционально добавлены такие добавки, как йодид натрия (NaI) или йодид калия (KI). Удаление защиты индазольной защитной группы, хорошо известное специалистам в данной области, приводит к желаемым соединениям (XXXII). Специалисты в данной области заметят, что может оказаться необходимой последующая модификация R9, которая может быть осуществлена, как описано на схемах И, К. Схема И На схеме И хлорпроизводное формулы (XXXI), где R9 является Z-Cl и Z является соответствующим линкером, нагревают в присутствии амина формулы (XXXIII) в подходящем растворителе, таком какDMSO или DMF, с образованием аминопроизводных (XXXIV). Добавки, такие как NaI или KI, могут быть опционально добавлены к реакции. При необходимости, после этого защитные группы могут быть удалены способами, известными специалистам в этой области. Схема К На схеме К кислоты формулы (XXXI), где R9 является Z-СО 2 Н и Z является соответствующим линкером, обрабатываются амином формулы (XXXIII) предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии связующего вещества (например, РуВОР, PyBrOP, дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3'диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или циклического ангидрида 1-пропанфосфониевой кислоты (РРАА и подходящего основания (например, триэтиламина, DMAP или N-метилморфолина(NMO в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или диметилформамид, с образованием амидов формулы (XXXVI). Опционально, такие агенты, как HOBt, могут быть добавлены к реакции. При необходимости, после этого защитные группы могут быть удалены способами, известными специали- 26022875 стам в этой области, с получением конечных продуктов формулы (XXXVII). Специалисты в данной области также заметят, что порядок некоторых стадий в вышеописанных схемах А-К может быть изменен. Более того, специалисты в данной области также заметят, что определенные условия, такие как растворитель, температура и т.д., также могут быть изменены. Реакционные группы, не вовлеченные в вышеописанные стадии реакционных процессов, могут при проведении реакций быть защищены с использованием стандартных защитных групп и удалены с помощью стандартных процедур (Т.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, ThirdEdition, Wiley-Interscience), известных специалистам в данной области. В данное время предпочтительные защитные группы включают метил, бензил, ацетат и тетрагидропиранил для гидроксильной группы и BOC, CBz, трифторацетамид и бензил для аминогруппы, а также метиловый, этиловый, третбутиловый и бензиловый сложный эфир для карбоксильной группы. Предпочтительными защитными группами для индазольной группы являются ВОС, CBz, трифторацетамид и бензил. Изменение связываемости протеинов основано на технологии поверхности, т.е. изготовлении поверхностей и проверке их на способность противостоять адсорбции протеинов из раствора. Поверхности,являющиеся устойчивыми к адсорбции протеина из раствора, известны специалистам в данной области как "протеино-устойчивые" поверхности. Функциональные группы могут быть исследованы для идентификации групп, присутствующих на протеино-устойчивых поверхностях, как описано, например, вChapman et al. Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000,122:8303-8304; Ostuni et al. A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17:5605-5620; Holmlin, et al. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17:2841-2850 и Ostuni et al. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17:6336-6343. В общем виде, связываемость протеинов оценивается путем измерения способности молекул из данного изобретения связываться с одним или более компонентом человеческой сыворотки или ее имитации. В одном из вариантов осуществления данного изобретения подходящие функциональные остатки могут быть идентифицированы путем проверки поверхностей, содержащих такие остатки, на их способность сопротивляться адсорбции сывороточных компонентов, включая сывороточные протеины, но не ограничиваясь ими, и предпочтительным образом протеины человеческой сыворотки. Остаткикандидаты могут быть проверены напрямую путем присоединения их к твердому носителю и проверки носителя на сопротивление протеинам. Альтернативным образом, остатки-кандидаты включают в состав или присоединяют к фармацевтически интересным молекулам. Такие соединения могут быть синтезированы на твердом носителе или присоединены к твердому носителю после синтеза. В неограничивающем примере прямого анализа на связывание иммобилизированные функциональные остатки-кандидаты, или молекулы, содержащие такие остатки, проверяют на их способность связывать компоненты сыворотки. Компоненты сыворотки могут быть помечены сигнальной функцией для их определения, или может использоваться меченный вторичный реагент, который присоединяется к таким сывороточным компонентам. Поверхности, являющиеся устойчивыми к адсорбции протеинов из раствора, известны как "протеино-устойчивые" поверхности. Функциональные группы могут быть исследованы для идентификации групп, присутствующих на протеино-устойчивых поверхностях, как описано, например, в Chapman et al.Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17:2841-2850 и Ostuni et al. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17:6336-6343. При идентификации функциональных остатков, обладающих такой протеиновой устойчивостью,специалист в данной области с легкостью определит подходящий химический скелет или цепь известного биологически или химически активного соединения, к которому функциональный остаток может быть присоединен посредством замещения функциональной группы активного соединения или путем замены второстепенной функциональн ой группы активного соединения. Например, в соответствии с вышеприведенной дискуссией, наличие у соединения пиперазиновой группы означает, что эта группа может быть заменена или замещена функциональным остатком. Специалист в данной области, например специалист в медицинской химии, в состоянии опознать другие подходящие группы активного соединения, которые могут быть заменены или замещены по крайней мере одним функциональным остатком. Соответственно комбинационная библиотека соединений может быть составлена способом, описанным ниже, при этом соединения являются модифицированными соединениями, содержащими конъюгат активного центра соединения (основной цепи соединения, обладающей желаемой активностью), например, соединения А,и по крайней мере одного присоединенного к нему функционального остатка, при этом каждый конъюгат обладает отличным от других функциональным остатком, присоединенным к нему, например, остатки формулы С, при этом каждая группа R выбирается из группы, включающей в себя различные описанные здесь функциональные группы. Соответственно библиотека может быть использована для скрининга множества различных функциональных остатков для улучшения фармакокинетических и/или фармакодинамических свойств модифицированных соединений, включая неспецифическое связывание протеинов. В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения твердый носитель выбирается или модифицируется таким образом, чтобы минимизировать его взаимодействие с компонентами сыворотки. Примеры таких носителей и аналитических систем описаны в международных заявках WO 02/48676, WO 03/12392, WO 03/18854, WO 03/54515, включенных здесь в виде ссылки. Альтернативным образом, молекулы из данного изобретения могут смешиваться с одним или несколькими сывороточными компонентами в жидкой фазе, после чего определяется количество несвязанных молекул. Прямой анализ связывания может также быть осуществлен в жидкой фазе. Например, тестовые соединения могут быть смешаны с одним или несколькими сывороточными компонентами в жидкой фазе,после чего определяется количество несвязанных молекул. В примере предпочтительного варианта осуществления данного изобретения молекулы с пониженной протеиновой связываемостью идентифицируются следующим образом: на золотой поверхности формируется самоорганизующийся монослой тиоловых молекул, оканчивающихся ангидридными группами. Набор малых молекул с аминогруппами на одном конце и группами, предназначенными для противодействия связыванию альбумина, например, на другом конце, присоединяются к поверхности посредством реакции между амином и ангидридом. Набор молекул размещается на пространственно разделенных участках золотой поверхности с целью создания массива молекул, которые потенциально способны сопротивляться связыванию протеина. Этот массив затем помещается в раствор, содержащий альбумин, помеченный флуоресцентным образом. По истечении определенного инкубационного периода золотую поверхность промывают и сканируют с помощью флуоресцентного сканера. Иммобилизированные химические группы, связавшие альбумин, будут идентифицированы по наличию флуоресцентного сигнала; группы, устойчивые к связыванию альбумина, покажут более слабую флуоресценцию в свой части массива. Если флуоресцирующий протеин недоступен, то для определения связывания протеина с химическими группами можно использовать антитела к соответствующему протеину в комбинации с вторичными флуоресцентными антителами. Если антитела недоступны, то для определения наличия протеина на индивидуальных элементах массива можно использовать безметочный способ определения,такой как поверхностный плазмонный резонанс (surface plasmon resonance, SPR) или лазерная десорбционно-ионизационная масс-спектроскопия с участием матрицы (matrix-assisted laser desorption/ionizationmass spectroscopy, MALDI). SRS также обладает преимуществом предоставления кинетической информации по связыванию протеина химическими группами. Использование этой системы не ограничивается альбумином; любой фармакокинетический протеин может быть проверен на его потенциал связывания. Например, протеины крови, связывающие малые молекулы, такие как -кислотный гликопротеин (AAG, AGP) и липопротеины, могут быть подвергнуты действию массива и их связывание может быть определено. В варианте осуществления данного изобретения, могут быть идентифицированы химические группы, устойчивые к связыванию Р-гликопротеина (PGP) и, таким образом, обладающие потенциалом для уменьшения его утечки в случае прикрепления к малым молекулам. Это особенно важно при разработке противораковых препаратов для эффективного лечения, при условии развития множественной устойчивости к лекарствам (multiple drug resistance, MDR). Этот способ также может быть использован для идентификации химических групп, устойчивых к связыванию таких протеинов, как тромбин, антитромбин и Factor Xa и, таким образом, обладающих потенциалом для контроля коагуляции. Этот способ также может быть использован для идентификации групп, улучшающих терапевтическое действие, которые предназначены для поддерживающей или заместительной терапии в условиях,при которых связывание протеина и свойства PK очень важны, например гормоны и связывающие их протеины, стероиды и связывающие их протеины, такие как тестостерон и глобулин, связывающий половые гормоны (sex hormone binding globulin, SHBG). Ниже описывается поверхностный способ идентификации групп, которые могут улучшить растворимость малых молекул. На золотой поверхности формируется самоорганизованный монослой тиоловых молекул с малеимидными группами на концах. Набор малых молекул с тиоловыми группами на одном конце и гидрофильными группами на другом конце, присоединяется к поверхности посредством реакции между тиолом и малеимидом. Набор молекул размещается на пространственно разделенных участках золотой поверхности с целью создания массива молекул, что может увеличить растворимость малой молекулы. Капли полярной (например, вода) и гидрофобной (например, октанол) жидкостей помещаются на каждый элемент массива. Затем с помощью гониометра измеряются контактные углы двух жидкостей на каждом элементе массива. Альтернативным образом, смачиваемость поверхности, представляющей химическую группу, конкретной жидкостью, может быть определена путем измерения площади поверхности, покрытой каплей, при взгляде сверху (большие контактные углы выражаются в каплях небольшой площади, малые контактные углы покрывают большую площадь). Контактный угол жидкости с поверхностью, представляющей химическую группу, обратно пропорционален смешиваемости этой химиче- 28022875 ской группы с этой жидкостью (растворителем). Например, химическая группа, с которой вода при нанесении на поверхность имеет больший контактный угол, такая как метил (СН 3), обладает меньшей смешиваемостью с водой, т.е. она будет стремиться уменьшить растворимость малой молекулы. И наоборот,химическая группа, с которой вода, при нанесении на поверхность, имеет меньший контактный угол,такая как карбоксил (СООН), обладает большей смешиваемостью с водой, т.е. она будет стремиться увеличить растворимость малой молекулы. Таким образом, наборы химических групп могут быть быстро проверены с использованием контактных углов на поверхностях для идентификации групп, которые улучшают растворимость или понижают гидрофильность. Этот подход может быть использован для оценки влияния химических групп, использованных в соответствии с данным изобретением, на растворимость. Общим параметром способности малой молекулы проникать сквозь липидную мембрану клетки является logP, где Р является коэффициентом разделения вещества между октанолом и водой. Таким образом, относительный контактный угол поверхности, представляющей химическую группу, с октанолом и водой является быстрым эмпирическим способом для классификации большого набора химических групп по их потенциальному эффекту на logP соединения. Зависимость растворимости малых молекул от рН отражается в данном способе с помощью измерения контактных углов растворов при различных значениях рН. Параметром, эквивалентным logP в данном случае, служит logD, где D является коэффициентом распределения, определяемым как отношение суммы концентраций всех частиц вещества в октаноле к сумме концентраций всех частиц вещества в воде при различных рН. Таким образом, контактные углы, измеренные при различных рН, предоставляют возможность эквивалентного измерения logD. Также является полезным скрининг соединений-кандидатов на их способность к активному транспортированию сквозь клеточные мембраны и клетки, а также на их сопротивляемость такому транспортированию. Например, хорошо известно, что фармацевтически пригодные противораковые молекулы могут быть ограничены в своей эффективности вследствие активного транспортирования наружу из целевых раковых клеток. Подобным образом, в монослоях эндотелиальных клеток мозговых капилляров наблюдался ненаправленный транспорт винкристина с базальной стороны на апикальную сторону, что эффективно препятствовало внедрению противоракового агента в центральную нервную систему. В некоторых случаях ценные химические группы в добавление к уменьшению неспецифической связываемости протеинов улучшают фармакокинетику путем усиления пассивного и активного транспорта в направлении их активного участка и/или ингибируя транспорт в противоположном направлении от активного участка. Мозг является одной из самых сложных тканей для проникновения малых молекул. Неоваскулярные синапсы являются узкими и содержат очень малое количество активных транспортеров, которые большей частью ответственны за удаление малых молекул из мозга. Трансклеточный путь между клеточными узлами (paracellular route between cell junctions) недоступен малым молекулам, им доступен только трансклеточный путь сквозь клеточные мембраны (transcellular route through cell membranes). Традиционно, молекулы, нацеленные на мозг, такие как бензодиазепины, являются гидрофобными, что позволяет им проходить сквозь клеточные мембраны. Данное изобретение находится в совместимости с поиском химических групп, которые обеспечивают протеиноустойчивость и уменьшают общую проблему чрезмерного связывания с протеинами, связанную с такими молекулами, как бензодиазепины; это требуют больших доз, из-за большого процента связывания с протеинами сыворотки. Подходы, использованные ранее для идентификации связующих веществ PGP, помогут оптимизировать молекулы для повышения времени пребывания в мозге. Для оценки активного транспорта фармацевтически активных соединений доступно несколько модельных систем, в которых используются монослои различных типов клеток. Например, монослои клеток кишечного эпителия Сасо-2 могут быть использованы для оценки активного транспортирования соединений между кишечником и кровотоком. Будучи нанесенными на поверхность, допускающую протекание вещества от апикального к базолатеральному и обратно, такие клетки образуют биологическую мембрану, которая может быть использована для моделирования физиологической абсорбции и биодоступности. В другом примере для оценки активного транспорта внутрь и извне центральной нервной системы были использованы колонии капиллярных эндотелиальных клеток мозга мыши (mouse brain capillary endothelial cell, МВЕС). Другим примером таких клеток являются человеческие клетки карциномы кишечника НТ 29. Далее, используя трансфектные клетки, могут быть созданы монослои, экспрессирующие определенные транспортерные протеины. Например, по сообщению Sasaki et al (2002) J. Biol. Chem. 8:6497 для изучения транспорта органических анионов использовались дважды трансфектные монослои клеток почки собаки Madin-Darby. При исследовании проницаемости, несомненно, могут использоваться альтернативы монослоям клеток. Альтернативы обычно содержат биологическую структуру, способную к активному транспорту,и включают, не ограничиваясь этим, органы пищеварительного тракта, полученные из лабораторных животных, и воссозданные органы или мембраны, созданные in vitro из клеток, засеянных на искусственных матрицах.