Антиоксидантные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в с-кольце

АНТИОКСИДАНТНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ: ПРОИЗВОДНЫЕ ОЛЕАНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ С НАСЫЩЕНИЕМ В С-КОЛЬЦЕ Настоящее изобретение относится к производным олеанолевой кислоты, в частности к соединению формулы (I) и его вариантам, которые обладают сильным антиоксидантным и противовоспалительным эффектом. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе предложенных соединений и применению этих соединений для лечения заболеваний.I. Область науки, к которой относится изобретение Данное изобретение в целом относится к таким областям науки, как биология и медицина. Если конкретизировать, то оно относится к составам и методам, разработанным для лечения и профилактики болезней, связанных с окислительным стрессом и воспалением.II. Описание материалов, использованных при экспертизе заявки Многие серьезные и трудноизлечимые болезни связаны с дисрегулированием воспалительных процессов, включая такие болезни, как рак, атеросклероз и диабет, которые традиционно не рассматривались как воспалительные состояния. Аналогично, аутоиммунные болезни, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз вызывают неадекватную и хроническую активацию воспалительный процессов в пораженных тканях, что возникает из дисфункции когнатного распознавания и механизмов реакции в иммунной системе. В случае нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера, вред, наносимый нервной системе, связан с активизацией микроглии и повышенными уровнями противовоспалительных протеинов, таких как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS). Одним из аспектов воспаления является выработка воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е, чьи прекурсоры вырабатываются энзимциклооксигеназой-2 (COX-2 - ЦОГ-2). Высокие уровни COX-2 (ЦОГ-2) обнаружены в пораженных тканях. Известно, что подавление COX-2 (ЦОГ-2) ослабляет многие симптомы воспаления, и целый ряд важных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофен и целекоксиб) действуют на основе ингибирования активности COX-2 (ЦОГ-2). Недавние исследования, однако, показали, что простагландины группы циклопентенонов (т.е. 15 дезоксипростагландин J2, иначе называемый PGJ2) играют определенную роль в стимулировании организованного разрешения воспалительных процессов. COX-2 (ЦОГ-2) также ассоциируется с выработкой простагландинов группы циклопентенонов. Следовательно, ингибирование COX-2 (ЦОГ-2) может повлиять на полное разрешение воспалительных процессов, потенциально стимулируя сопротивляемость активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому "тлеющему" воспалению. Этот эффект может приводить к увеличению числа сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, использующих избирательно действующие ингибиторы COX-2 (ЦОГ-2) в течение долгого периода времени. Кортикостероиды, другой важный класс противовоспалительных препаратов, имеют много нежелательных побочных эффектов и часто непригодны для длительного использования. Более новые, основанные на протеинах препараты, такие как анти-ФНО-альфа (anti-TNF - антифактор некроза опухоли альфа) моноклональные антитела, показали свою эффективность для лечения определенных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматический артрит. Однако эти препараты должны быть введены путем инъекции,и они не эффективны для всех пациентов, а также могут иметь серьезные побочные эффекты. В случае серьезных форм воспаления (т.е. сепсиса, острого панкреатита), существующие лекарства неэффективны. В дополнение, существующие в данный момент препараты не располагают значимыми антиокислительными свойствами, и эти препараты не эффективны для снятия окислительного стресса, связанного с избыточной выработкой активных форм кислорода и соответствующих молекул, таких как пероксинитриты. Соответственно имеется острая потребность в усовершенствованной терапевтике с антиокислительным и противовоспалительным эффектом. Было продемонстрировано, что синтетические тритерпеноидные аналоги олеанолевой кислоты являются ингибиторами клеточных воспалительных процессов, как, например, при инъекции IFN- (интерфероном) индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и ЦОГ-2 (COX-2) в мышиных макрофагах: См.Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b) и Honda et al. (2002), которые все включены сюда на основе ссылок. Например, один из таких аналогов, метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овой кислоты (CDDO-Me), в настоящий момент находится в стадии клинических испытаний на предмет лечения различных расстройств, относящихся к воспалению, включая рак и диабетическую нефропатию. Фармакология этих молекул сложна, поскольку было показано, что они влияют на функционирование множественных протеинов-мишеней, и таким образом модулируют функционирование нескольких важных клеточных сигнальных путей, относящихся к окислительному стрессу, контролю за клеточным циклом и воспалению (например, Dinkova-Kostova et al., Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al.). Принимая во внимание, что профили биологической активности известных производных олеанолевой кислоты различаются, и учитывая широкий спектр самих заболеваний, которые можно лечить с помощью препаратов с сильным антиоксидантным и противовоспалительным эффектом, желательно синтезировать новые потенциальные лекарства для лечения или профилактики болезни. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы соединений, имеющих следующие формулы: где Ra означает водород, гидрокси, гало, амино, алкил(C8), алкенил(C8), алкинил(C8), арил(C8), аралкил(C8), гетероарил(C8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой N, О или S,гетероаралкил(C8), алкокси(C8), алкенилокси(C8), алкинилокси(C8), арилокси(C8), аралкокси(C8), гетероарилокси(C8), гетероаралкокси(C8), ацилокси(C8), алкиламино(C8), алкоксиамино(C8), диалкиламино(C8),алкениламино(C8), алкиниламино(C8), ариламино(C8), аралкиламино(C8), гетероариламино(C8), гетероаралкиламино(C8), амидо(C8) или замещенную фтором версию любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер; где RB означает алкил(C8), алкенил(C8), арил(C8), аралкил(C8), гетероарил(C8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой N, О или S, гетероаралкил(C8) или замещенную фтором версию любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер; где Y означает гетероарил(C8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой N,О или S,или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер; В предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению дополнительно определяется как где Ra означает водород, гидрокси, гало, амино, алкил(C8), алкенил(C8), алкинил(C8), арил(C8), аралкил(C8), гетероарил(C8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой N, О или S,гетероаралкил(C8), алкокси(C8), алкенилокси(C8), алкинилокси(C8), арилокси(C8), аралкокси(C8), гетероарилокси(C8), гетероаралкокси(C8), ацилокси(C8), алкиламино(C8), алкоксиамино(C8), диалкиламино(C8),алкениламино(C8), алкиниламино(C8), ариламино(C8), аралкиламино(C8), гетероариламино(C8), гетероаралкиламино(C8), амидо(C8) или замещенную фтором версию любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер. Наиболее предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, в котором Ra означает алкокси(C1-4), алкиламино(C1-4), алкоксиамино(C1-4), диалкиламино(С 2-4), алкил(C1-4), аралкокси(С 7-8) или замещенную фтором версию любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер. В другом наиболее предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретерию дополнительно определяется как где Ra - это водород, гидрокси, амино, диметиламино, метил, метокси, бензилокси или 2,2,2 трифторэтиламино; или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер. В ещ одном другом наиболее предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению выбрано из группы следующих соединений: В другом предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению дополнительно определяется как где Rd - это алкил(C8), алкенил(C8), арил(C8), аралкил(C8), гетероарил(C8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой N, О или S, гетероаралкил(C8) или замещенная фтором версия любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер. Наиболее предпочтительно, когда Rd означает 2,2,2-трифторэтил. В другом предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению дополнительно определяется как где Y означает гетероарил(C8), в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой N,О или S,-4 022588 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или оптический изомер. В наиболее предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению выбрано из группы следующих соединений: В другом предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению дополнительно определяется как В ещ одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента любое соединение по настоящему изобретерию и фармацевтически приемлемый носитель. В ещ одном другом аспекте настоящее изобретение относится к применению любого соединения по настоящему изобретению для лечения рака, болезни почек и мочевыводящей системы (RKD), резистентности к инсулину, эндотелиальной дисфункции или жировой дистрофии печени, или для лечения или профилактики болезни с воспалительным компонентом, осложнений, связанных с диабетом, сердечно-сосудистого заболевания (CVD) или нейродегенеративного заболевания. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание с воспалительным компонентом представляет собой волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное кишечное заболевание, болезнь Крона, язвенный колит, диабет, предпочтительно диабет первого типа или диабет второго типа, метаболический синдром (синдром X), кожное заболевание, предпочтительно псориаз, акне или атопический дерматит. В предпочтительном варианте RKD представляет собой диабетическую нефропатию (DN), хроническую или острую RKD. В предпочтительном варианте RKD возникает в результате токсического поражения, ишемически реперфузионного повреждения, диабета, гипертонии или в результате аутоиммунного заболевания. В предпочтительном варианте токсическое поражение возникает под воздействием радиофармацевтического средства или лекарственного препарата. В предпочтительном варианте лекарственный препарат представляет собой химиотерапевтический препарат. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения осложнения, связанные с диабетом, представляют собой ожирение, атеросклероз, коронарно-сердечное заболевание, удар (инсульт), периферическое сосудистое заболевание, артериальную гипертензию, нефропатию, невропатию,некроз мышц или ретинопатию. Краткое описание чертежей Следующие чертежи составляют часть данной спецификации и включены сюда с тем, чтобы еще более подробно продемонстрировать определенные аспекты данного раскрытия изобретения. Ссылка на данные чертежи позволяет лучше понять данное изобретение в сочетании с детальным описанием представленных здесь отдельных воплощений. Фиг. 1-8 и 32-34. Ингибирование NO производства. RAW264,7 макрофаги были предварительно обработаны диметилсульфоксидом или препаратами различной концентрации (нМ) в течение 2 ч, затем обработаны 20 нг/мл IFN ( интерферона) в течение 24 ч. Концентрация NO (закиси азота) в среде была определена с использованием системы реагента Грисса; клеточная жизнеспособность определялась с использованием WST-1 реагента. Фиг. 9. Подавление COX-2 (ЦОГ-2) индуцирования. RAW264,7 клетки были предварительно обработаны в течение 2 ч указанными соединениями, а затем простимулированы 10 нг/мл IFN ( интерферона) в течение еще 24 ч. COX-2 (ЦОГ-2) протеиновые уровни были протестированы путем иммуноблоттинга. Актин использовался в качестве контроля наполнения. RTA (Рицин токсин А) 402 и RTA (Рицин токсин А) 404 сопоставляются с эталонными соединениями 402 и 404 (см. пример 1). Фиг. 10-12. Ингибирование IL-6 (И-6) индуцированного STAT3 фосфорилирования. HeLa клетки были обработаны указанными соединениями с указанной концентрацией в течение 6 ч, а затем простимулированы 20 нг/мл IL-6 (И-6) в течение 15 мин. Фосфолированный STAT3 уровень и общий STAT3 уровень были протестированы с помощью иммуноблоттинга. Соединения 402-52 и 402-53 - это эталонные соединения (см. пример 1). Фиг. 13. Подавление IL-6 (И-6) индуцированного STAT3 фосфорилирования. HeLa клетки были обработаны диметилсульфоксидом или указанными соединениями с 2 мкМ в течение 6 ч, а затем простимулированы с помощью 20 нг/мл 1L-6 (И-6) в течение 15 мин. Фосфолированный STAT3 уровень и общий уровень STAT3 были протестированы путем иммуноблоттинга. Соединения 402-54, 402-55 и 402-56 - это эталонные соединения (см. пример 1). Фиг. 14. Ингибирование TNF-индуцированной IB деградации. HeLa клетки были обработаны указанными соединениями с указанной концентрацией в течение 6 ч, а затем простимулированы с помощью 20 нг/мл TNF в течение 15 мин. Лизаты были проанализированы с антителами на IB и актин. Фиг. 15 и 16. Ингибирование NFB активации. HeLa клетки были трансфицированы с помощьюpNF-B-Luc (индуцируемый) и pRL-TK (конститутивный) репортерные плазмиды. Спустя 24 ч клетки были предварительно обработаны указанными соединениями в течение 2 ч. Диметилсульфоксид служил в качестве контроля растворителем. После предварительной обработки клетки были простимулированы с помощью 20 нг/мл TNF в течение 3 ч. Репортерская активность была замерена с помощью анализа по гену-репортеру DualGlo люциферацы, и деятельность pNF-В люциферазые была нормализована по отношению к деятельности pRL-TK люциферазы. Показана кратная индукция средней активности люцеферазы деятельности относительно непростимулированных (-TNF) образцов. Величины ошибки представляют собой стандартное отклонение от среднего значения из 6 образцов. Фиг. 17-20. Индуцирование НО-1. MDA-MB-435 человеческие мелономные клетки были обработаны растворителем (диметилсульфоксидом) или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч. НО-1 mRNA уровни были измерены с помощью количественной ПЦР (qPCR) и нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Фиг. 21. Индуцирование НО-1, TrxR1 и -GCS. MDA-MB-435 человеческие меланомные клетки были обработаны растворителем диметилсульфоксидом или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч. Уровни НО-1, тиоредоксин редуктазы-1 (TrxR1) и -глутамилцистеинсинтетазы (-GCS)mRNA были измерены с помощью количественной ПЦР (qPCR) и были нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Фиг. 22. Индуцирование TrxR1. MDA-MB-435 человеческие меланомные клетки были обработаны растворителем (диметилсульфоксид) или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч. Уровни тиоредоксин редуктазы -1 (TrxR1) mRNA были измерены с помощью количественной ПЦР(qPCR), и были нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Соединения 401, 402-19 и 40253 - это эталонные соединения (см. пример 1). Сравнение с результатами фиг. 25 показывает, что требуются более высокие концентрации 402-02 и 404-02, чтобы достигнуть результатов, которые наблюдались в случае ненасыщенных соединений-дубликатов 402 и 404. Фиг. 23. Индуцирование -GCS (-глутамилцистеинсинтетазы). MDA-MB-4 35 человеческие меланомные клетки были обработаны растворителем (диметилсульфоксид) или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч. Уровни -глутамилцистеинсинтетазы) (-GCS) mRNA были измерены с помощью количественной ПЦР (qPCR) и были нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Сравнение с результатами фиг. 26 показывает, что более высокие концентрации 402-02 и 404-02 требуются для достижения результатов, которые наблюдались в случае ненасыщенных соединений дубликатов 402 и 404. Фиг. 24. Индуцирование ферритинной тяжелой цепи. MDA-MB-435 человеческие меланомные клетки были обработаны растворителем (DMSO) или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч. mRNA уровни ферритинной тяжелой цепи были измерены с помощью количественной ПЦР (qPCR), и были нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Сравнение с результатами фиг. 27 показывает, что более высокие концентрации 402-02 и 404-02 требуются для достижения результатов,которые наблюдались в случае ненасыщенных соединений-дубликатов 402 и 404. Фиг. 25. Индуцирование TrxR1. MDA-MB-435 человеческие меланомные клетки были обработаны растворителем (диметилсульфоксид) или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч.(qPCR), и были нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Сравнение с результатами фиг. 27 показывает, что более высокие концентрации 402-02 и 404-02 требуются для достижения результатов, которые наблюдались в случае ненасыщенных соединений-дубликатов 402 и 404. Фиг. 26. Индуцирование -GCS (-глутамилцистеинсинтетазы). MDA-MB-435 человеческие меланомные клетки были обработаны растворителем (диметилсульфоксид) или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч. mRNA уровни -глутамилцистеинсинтетазы (-GCS) были измерены с помощью количественной ПЦР (qPCR), и были нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Сравнение с результатами фиг. 23 показывает, что более высокие концентрации 402-02 и 404-02 требуются для достижения результатов, которые наблюдались в случае ненасыщенных соединений-дубликатов 402 и 404. Фиг. 27. Индуцирование ферритинной тяжелой цепи. MDA-MB-435 человеческие меланомные клетки были обработаны растворителем (диметилсульфоксид) или указанными соединениями и концентрациями в течение 16 ч. mRNA уровни ферритинной тяжелой цепи были измерены с помощью количественной ПЦР (qPCR), и были нормализованы относительно обработанного диметилсульфоксидом образца, используемого параллельно. Величины представляют собой среднее из дуплицированных лунок. Сравнение с результатами фиг. 24 показывает, что более высокие концентрации 402-02 и 404-02 требуются для достижения результатов,которые наблюдались в случае ненасыщенных соединений-дубликатов 402 и 404. Фиг. 28 - CDDO-TFEA (ТР-500) выявлено на повышенном уровне в мозге мышей, чем CDDO-EA(ТР-319). CD-1 мышам давали питание, исходя из 200 или 400 мг/кг, включающее ТР-319, либо ТР-500 в течение 3,5 дней, и ТР (ТП - тестостерон пропионат) уровни в мозгах мышей анализировались с помощью метода жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS). Структуры ТР-319 и ТР-500 показаны ниже. Фиг. 29 А и В - данные об изменении веса из поголовного исследования токсичности компонентов 401 (фиг. 29 А) против 401-02 (фиг. 29 В). Соединения оценивались на токсичность у мышей в 14-дневном обследовании. Каждое соединение было составлено с включением кунжутного масла и вводилось ежедневно путем перорального гаважа дозами по 10, 50, 100 или 250 мг/кг (n=4 на группу). Фиг. 30 А и В - данные об изменении веса из поголовного исследования токсичности компонентов 401 (фиг. 30A) против 401-02 (фиг. 30B). Соединения оценивались на токсичность у мышей в 14-дневном обследовании. Каждое соединение было составлено с включением кунжутного масла и вводилось ежедневно с помощью перорального гаважа дозами по 10, 50, 100 или 250 мг/кг (n=4 на группу). Фиг. 31 А и В - данные об изменении веса из поголовного исследования токсичности компонентов 401 (фиг. 31 А) против 401-02 (фиг. 31 В). Соединения оценивались на токсичность у мышей в 14-дневном обследовании. Каждое соединение было составлено с включением кунжутного масла и вводилось ежедневно с помощью перорального гаважа дозами по 10, 50, 100 или 250 мг/кг (n=4 на группу). Описание иллюстративных воплощений Здесь описываются, например, новые соединения с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, методы их производства и методы их использования, включая лечение и/или профилактику болезни.I. Определения В соотвествии с принятыми здесь установками "водород" означает -Н; "гидрокси" означает -ОН;-NHOH; "нитро" означает -NO2; имино означает =NH (см. ниже для определения групп, содержащих термин "имино", "алкиламино"); "циано" означает -CN; "азидо" означает -N3; "меркапто" означает -SH;"тио" означает =S; "сульфонамидо" означает -NHS(O)2- (см. ниже для определения групп, содержащих термин "сульфонамидо", например алкилсульфонамидо); "сульфонил" означает -S(O)2- (см. ниже для определения групп, содержащих термин "сульфонил", например алкилсульфонил); и "силил" означает-SiH3 (см. ниже для определения групп, содержащих термин "силил", например алкилсилил). Для представленных ниже групп следующие заключенные в скобки обозначения далее определяют группы следующим образом: " (Cn) " обозначает точное число (n) атомов углерода в группе. "(Cn)" означает максимальное число (n) атомов углерода, которые могут быть в группе, причем минимальное число атомов углерода составляет по крайней мере один атом, иными словами это число должно быть как можно малым в рассматриваемой группе. Например, предполагается, что минимальное число атомов углерода в группе "алкенил(C8) - 2. Например, "алкокси(C10)" означает алкокси группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или любой производный отсюда диапазон(например, 3-10 атомов углерода. (Cn-n') определяет как минимальное (n), так и максимальное число(n') атомов углерода в группе. Аналогично, "алкил(C210)" означает группы алкила, имеющие от 2 до 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, любой производный отсюда диапазон (например,3-10 атомов углерода. Термин "алкил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к неароматической моновалентной группе с насыщенными атомами углерода в качестве точки крепления, с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой, отсутствуют двойные или тройные связи углерод-углерод, отсутствуют иные атомы, за исключением углерода и водорода. Группы, -СН 3 (Me), -CH2CH3 (Et), -СН 2 СН 2 СН 3 (n-Pr), -СН(СН 3)2 (iso-Pr), -CH(CH2)2 (циклопропил),-СН 2 СН 2 СН 2 СН 3 (n-Bu), -СН(СН 3)СН 2 СН 3 (втор-бутил), -СН 2 СН(СН 3)2 (изо-бутил), -С(СН 3)3 (третбутил), -СН 2 С(СН 3)3 (нео-пентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексилметил - это неограничивающие примеры алкильной группы. Термин "замещенный алкил" относится к неароматической моновалентной группе с атомом насыщенного углерода в качестве точки крепления, с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой, отсутствуют двойные или тройные связи углерод-углерод, и по крайней мере с одним атомом, независимо выбранным из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, Р и S. Следующие группы являются нелимитирующими примерами групп замещенного алкила: -СН 2 ОН, -CH2Cl, -CH2Br, CH2SH, -CF3, -CH2CN, -СН 2 С(О)Н, -СН 2 С(О)ОН,-СН 2 С(О)ОСН 3,CH2C(O)NH2,-CH2C(O)NHCH3,-CH2C(O)CH3,-CH2OCH3,-CH2OCH2CF3,-СН 2 ОС(О)СН 3,-CH2NH2,-CH2NHCH3,-CH2N(CH3)2,-CH2CH2Cl,-CH2CH2OH,-CH2CF3,-CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3 и -CH2Si(CH3)3. Термин "алкенил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к неароматической моновалентной группе с насыщенными атомами углерода в качестве точки крепления, с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой; с по меньшей мере одной неароматической двойной связью углерод-углерод; отсутствуют тройные связи углерод-углерод,отсутствуют иные атомы, за исключением углерода и водорода. Неограничивающие примеры алкениловых групп включают: -СН=СН 2 (винил), -СНСНСН 3, -СН=СНСН 2 СН 3, -СН 2 СН=СН 2 (аллил),-СН 2 СН=СНСН 3 и -СН=СН-С 6 Н 5. Термин "замещенный алкенил" относится к моновалентной группе с неароматическим атомом углерода в качестве точки крепления; с по меньшей мере одной неароматической двойной связью углерод-углерод; отсутствуют тройные связи углерод-углерод; с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой; и по крайней мере одним атомом, независимо выбранным из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Группы -CH=CHF, -CH=CHCl и-СН=CHBr - это неограничивающие примеры замещенных алкениловых групп. Термин "алкинил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к моновалентной группе с неароматическим атомом углерода в качестве точки крепления, с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой; с по меньшей мере одной неароматической тройной связью углерод-углерод; отсутствуют иные атомы, за исключением углерода и водорода. Группы -ССН, -СССН 3, -CCC6H5 и -СН 2 СССН 3 - это неограничивающие примеры алкинильных групп. Термин "замещенный алкинил" относится к моновалентной группе с неароматическим атомом углерода в качестве точки крепления и по меньшей мере одной неароматической тройной связью углерод-углерод; с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой; и по крайней мере одним атомом, независимо выбранным из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P иS. Группа -CCSi(CH3)3 - это неограничивающий пример замещенной алкиниловой группы. Термин "арил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к моновалентной группе с ароматическим атомом углерода в качестве точки крепления, причем указанный атом углерода является составляющей ароматической кольцевой структуры с шестью членами, где все кольцевые атомы - это атомы углерода, и где моновалентная группа не включает никаких других атомов,кроме углерода и водорода. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил (Ph), метилфенил, (диметил) фенил, -C6H4CH2CH3 (этилфенил), -C6H4CH2CH2CH3 (пропилфенил), -С 6 Н 4 СН (СН 3)2,-С 6 Н 4 СН(СН 2)2, С 6 Н 3(СН 3)СН 2 СН 3 (метилэтилфенил), -С 6 Н 4 СН=СН 2 (винилфенил), C6H4CH=CHCH3,-C6H4=CH, -C6H4CCCH3, нафтил и моновалентную группу, производную от бифенила. Термин "замещенный арил" относится к моновалентной группе с ароматическим атомом углерода в качестве точки крепления, причем указанный атом углерода является составляющей ароматической кольцевой структуры с шестью членами, где все кольцевые атомы - это атомы углерода, и где моновалентная группа далее имеет по крайней мере один атом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Неограничивающие примеры замещенных арильных групп включают группы -C6H4F, -C6H4Cl,C6H4Br, -C6H4I, -С 6 Н 4 ОН, -С 6 Н 4 ОСН 3, -С 6 Н 4 ОСН 2 СН 3, -С 6 Н 4 ОС(О)СН 3, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3,-C6H4N(CH3)2, -С 6 Н 4 СН 2 ОН, -С 6 Н 4 СН 2 ОС(О)СН 3, -C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -С 6 Н 4 СНО,-С 6 Н 4 СНО, -С 6 Н 4 С(О)СН 3, -С 6 Н 4 С(О)С 6 Н 5, -С 6 Н 4 СО 2 Н, -C6H4CO2CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3 и-C6H4CON(CH3)2. Термин "аралкил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к моновалентной группе алкандииларил, где термины "алкандиил" и "арил" (причем каждый из данных терминов) используются в полном соответствии с сформулированными выше определениями. Неограничивающие примеры аралкилов таковы: фенилметил (бензил, Bn), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, инденил и 2,3-дигидроинденил, при условии, что инденил и 2,3-дигидроинденил - это единственные примеры аралкила, пока точкой прикрепления в каждом случае является один из насыщенных атомов углерода. Когда термин "аралкил" используется с модификатором (атрибутом) "замещенный", то либо алкандиил или арил, либо оба вместе замещаются. Неограничивающие примеры замещенных аралкилов таковы: (3-хлорофенил)метил, 2-оксо-2 фенилэтил (фенилкарбонилметил), 2-хлоро-2-фенилэтил, хроманил, где точкой прикрепления является один из насыщенных атомов углерода, и тетрагидрохинолинил, и где точкой прикрепления является один из насыщенных атомов. Термин "гетероарил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к моновалентной группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве точки крепления,причем указанный атом углерода или атом азота образуют часть ароматической кольцевой структуры,где по меньшей мере один из атомов кольца является азотом, кислородом или серой, и где моновалентная группа состоит исключительно из атомов углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Неограничивающие примеры арильных групп включают акридинил,фуранил, имидазоимидазолил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индолил, индазолинил, метилпиридил, оксазолил, фенилимидазолил, пиридил, пирролил, пиримидил, пиразинил, хинолил, хиназолил,хиноксалинил, тетрагидрохинолинил, тиенил, триазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил,пирролопиразинил, пирролотриазинил, пирролоимидазолил, хроменил (где точка крепления - это один из ароматических атомов), и хроманил (где точка крепления - это один из ароматических атомов). Термин"замещенный гетероарил" относится к моновалентной группе с ароматическим атомом углерода или атомом азота в качестве точки крепления, причем указанный атом углерода или атом азота образуют часть ароматической кольцевой структуры, где по меньшей мере один из атомов кольца является азотом,кислородом или серой, и где моновалентная группа имеет далее по крайней мере один атом, независимо отобранный из группы, состоящей из неароматического азота, неароматического кислорода и неароматической серы F, Cl, Br, I, Si и Р. Термин "гетероаралкил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к моновалентной группе - алкандиилгетероарил, где оба термина, алкандиил и гетероарил, используются в соответствии с приведенными выше определениями аралкилов: пиридилметил и тиенилметил. Когда термин "гетероаралкил" используется с модификатором (атрибутом) "замещенный", то либо алкандиил, либо гетероарил, либо они оба замещаются. Термин "ацил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к моновалентной группе с атомом углерода из карбонильной группы в качестве точки крепления, с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой; отсутствуют иные атомы за исключением углерода и водорода, кроме атома кислорода из карбонильной группы. Группы -СНО,-С(О)СН 3 (ацетил, Ас), С(О)СН 2 СН 3, -С(О)СН 2 СН 2 СН 3, -С(О)СН(СН 3)2, -С(О)СН(СН 2)2, С(О)С 6 Н 5,-С(О)С 6 Н 4 СН 3, -С(О)С 6 Н 4 СН 2 СН 3, -СОС 6 Н 3(СН 3)2 и С(О)СН 2 С 6 Н 5 - это неограничивающие примеры ацильной группы. Термин "ацил", таким образом, охватывает, но не ограничивается группами, которые иногда называют "алкилкарбонил" и "арилкарбонил" группами. Термин "замещенный ацил" относится к моновалентной группе с атомом углерода из карбонильной группы в качестве точки крепления, с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой; с по крайней мере одним атомом в дополнение к атому кислорода из карбонильной группы, независимо выбранному из группы,состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, Р и S. Группы -C(O)CH2CF3, -CO2H (карбоксил), -СО 2 СН 3 (метилкарбоксил), -СО 2 СН 2 СН 3, -СО 2 СН 2 СН 2 СН 3, -СО 2 С 6 Н 5, -СО 2 СН(СН 3)2, -СО 2 СН(СН 2)2, -C(O)NH2 (карбамоил),-C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(СН 2)2, -CON(CH3)2, CONHCH2CF3, -СОпиридил, -СО-имидазоил и -C(O)N3 - это неограничивающие примеры замещенных ацильных групп. Термин "замещенный ацил" охватывает, но не ограничивается, "гетероарил карбонил" группы. Термин "алкокси", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к группе -OR, где R - это алкил, в соответствии с тем, как этот термин был определен выше. Неограничивающие примеры алкокси групп включают -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 3, -ОСН(СН 3)2, -ОСН(СН 2)2,-О-циклопентил, -O-циклогексил. Термин "замещенный алкокси" относится к группе -OR, где R - это замещенный алкил, в соответствии с тем, как этот термин был определен выше. Например, -OCH2CF3 это группа замещенного алкокси. Аналогично, термины "алкенилокси", "алкинилокси", "арилокси", "аралкокси", "гетероарилокси","гетероаракокси" и "ацилокси", когда используются без модификатора (атрибута) "замещенный", определяются как -OR, где R - это алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и ацил соответственно в соответствии с тем, как эти термины были определены выше. Когда любой из терминов алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси и ацилокси модифицируется за счет термина "замещенный", это относится к группе -OR, где R -это замещенный алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и ацил соответственно. Термин "алкиламино" когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к группе -NHR, где R - это алкил, в соответствии с тем, как этот термин был определен выше. Неограничивающие примеры алкиламино групп включают NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2,-NHCH(CH2)2, NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHциклопенил и -NH-циклогексил. Термин "замещенный алкиламино " относится к группе -NHR, где R это замещенный алкил, в соответствии с тем, как этот термин был определен выше. Например,-NHCH2CF3 - это группа замещенного алкиламино. Термин "диалкиламино", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к группе -NRR', где R и R' могут относиться либо к одной и той же алкильной группе, либо к разным алкильным группам, или R и R' могут быть взяты совместно с тем, чтобы представлять алкандиил, имеющий два или более насыщенных атомов углерода, причем по меньшей мере два подобных атома прикреплены к атому азота. Неограничивающие примеры диалкиламино групп включают -NHC(CH3)3,-N(СН 3)СН 2 СН 3, -N(CH2CH3)2, N-пирролидинил и N-пиперидинил. Термин "замещенный диалкиламино" относится к группе -NRR', где R и R' могут относиться либо к одной и той же группе замещенного алкила, либо к разным группам замещенного алкила, R или R' - это алкил, а оставшийся компонент - это замещенный алкил, или R и R' могут быть взяты вместе с тем, чтобы представлять замещенный алкандиил,причем по меньшей мере два подобных атома прикреплены к атому азота. Термин "алкоксиамино", "алкениламино", "алкиниламино", "ариламино", "аралкиламино", "гетероариламино" и "гетероаралкиламино", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный",относится к группам, определяемым как -NHR, где R - это алкокси, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и алкилсульфонил, соответственно, в соответствии с тем, как этот термин был определен выше. Неограничивающий пример ариламино группы -NHC6H5. Когда любой из таких терминов, как алкоксиамино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино и гетероаралкиламино модифицируется за счет термина "замещенный", то он относится к группе -NHR, гдеR - это замещенный алкокси, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и алкилсульфонил соответственно. Термин "амидо" (ациламино), когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к группе -NHR, где R - это ацил, в соответствии с тем, как этот термин был определен выше. Неограничивающий пример ациламиногруппы NHC(O)CH3. Когда термин "амидо" используется с модификатором "замещенный", он относится к группам, определяемым как -NHR, где R - это замещенный ацил,в соответствии с тем, как этот термин был определен выше. Группы -NHC(O)OCH3 и -NHC(О)NHCH3 это неограничивающие примеры замещенных амидогрупп. Термин "фторалкил", когда используется без модификатора (атрибута) "замещенный", относится к алкилу, в соответствии с тем, как этот термин был определен выше, где один или более атомов фтора были замещены атомами водорода. Группы -CH2F, -CF3 и -CH2CF3 - это неограничивающие примеры фторалкильных групп. Термин "замещенный фторалкил" относится к неароматической моновалентной группе с насыщенным атомом углерода в качестве точки крепления, с линейной или разветвленной, цикло-, циклической или ациклической структурой; с по меньшей мере одним атомом фтора; отсутствуют двойные или тройные связи углерод-углерод; имеется по крайней мере один атом, независимо выбранный из группы, состоящей из N, О, Cl, Br, I, Si, P и S. Следующая группа - это неограничивающий пример замещенного фторалкила: -CFHOH. В дополнение, атомы, входящие в соединения данного раскрытия изобретения, должны включать все изотопические формы таких атомов. Изотопы, как они используются здесь, включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но различное массовое число. В качестве общего примера и без ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Аналогично, предполагается, что один или более атомов углерода из соединения данного раскрытия изобретения могут быть заменены атомом (атомами) кремния. Более того, предполагается, что один или более атомов кислорода из соединения данного раскрытия изобретения, могут быть атомом (атомами) серы или селена. Соединение, имеющее формулу, которая представлена пунктирной связью, предназначена для того,чтобы включать формулы, опционально имеющие ноль, одну или более двойных связей. Таким образом,например, структура включает структуры Специалистам в данной области науки понятно, что ни один такой кольцевой атом не является составляющей более чем одной двойной связи. Любая неустановленная валентность для атома структуры, показанной в этом приложении, имплицитно представляет атом водорода, связанный с атомом. Кольцевая структура, показанная с неприсоединенной "R" группой, показывает, что любой имплицитный атом водорода на данном кольце может быть замещен данной R группой. В случае двухвалентной R группы (например, оксо, имино, тио, алкилиден и т.д.) любая пара имплицитных атомов водорода,прикрепленных к одному атому этого кольца, может быть замещена этой R группой. Этот принцип продемонстрирован ниже: В том смысле как это используется здесь, "хиральный дополнительный" относится к подвижной хиральной группе, которая может влиять на стереоселективность реакции. Специалисты в данной области науки знакомы с такими соединениями, многие из которых имеются в продаже. Термин "гидрат", когда используется в качестве модификатора к соединению, означает, что соединение имеет менее чем одну (т.е. полугидрат), одну (т.е. моногидрат) или более чем одну молекулу воды(т.е. дигидрат), связанную с каждой молекулой соединения, как в случае твердых форм соединения. В том смысле как это используется здесь, термин "IC50" относится к ингибиторной дозе, которая составляет 50% от максимальной полученной реакции."Изомер" первого соединения - это отдельное соединение, где каждая молекула содержит те же составляющие атомы, что и в первом соединении, но где конфигурация таких атомов в трех измерениях отличается. В том смысле как это используется здесь, термин "пациент" или "объект (исследования)" относится к живому организму класса млекопитающих, такому как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака,кошка, мышь, крыса, морская свинка или к их трансгенным модификациям. В определенных воплощениях пациент или объект исследования - это примат. Неограничивающие примеры человеческих объектов исследования - это взрослые, подростки, дети и утробные плоды."Фармацевтически приемлемый" означает то, что используется при приготовлении фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и не является ни биологически, ни каким-либо иным образом нежелательной, и то, что приемлемо для использования в ветеринарии или в фармацевтических препаратах, предназначенных для лечения людей."Фармацевтически приемлемые соли" означает соли соединений данного раскрытия изобретения,которые фармацевтически приемлемы, в соответствии с данным выше определением, и которые имеют желаемое фармакологическое действие. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота,серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и подобные; или с органическими кислотами, такими как 1,2-этанодисерная кислота, 2-гидроксиэтаносерная кислота, 2-нафталиносерная кислота, 3 фенилпропионовая кислота,4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоксильная кислота),4 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоксильная кислота, уксусная кислота, алифатические моно- и дикарбоксильные кислоты, алифатические серные кислоты, ароматические серные кислоты, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфарносерная кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанепепропионовая кислота, этаносерная кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гептановая кислота, капроновая кислота, гидроксинафтойная кислота, молочная кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота,- 11022588 яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, о-(4-гидроксибензол)бензойная кислота, щавелевая кислота, п-хлорбензолсерная кислота, фенилзамещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, тертиарикапроновая кислота, триметилуксусная кислота, подобные. Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения основания, которые могут быть получены, когда представленные кислотообразующие протоны могут вступать в реакцию с неорганическими и органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроокись калия, гидроокись алюминия и гидроокись кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. Следует признать,что отдельный анион или катион, являющийся составляющей любой соли данного изобретения, не является необходимым, когда соль, как единое целое, является фармакологически приемлемой. Дополнительные примеры фармакологически приемлемых солей, методов их приготовления и использования представлены в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties and Use (Справочник фармацевтических солей: свойства и использование) (2002). В том смысле, как это используется здесь, "преимущественно один энантиомер" означает, что соединение содержит по крайней мере около 85% одного энантиомера, или по меньшей мере около 90% одного энантиомера, или даже еще более предпочтительно по крайней мере около 95% одного энантиомера, или, что наиболее предпочтительно по крайней мере около 99% одного энантиомера. Аналогично,фраза "преимущественно свободен от других оптических изомеров" означает, что композиция содержит не больше чем около 15% другого энантиомера или диастереомера, более предпочтительно не больше чем около 10% другого энантиомера или диастереомера и даже еще более предпочтительно не более 5% другого энантиомера или диастереомера, а что еще более предпочтительно не больше 1% другого энантиомера или диастереомера."Профилактика" или "превентирующий" включает (1) ингибирование начала заболевания у объекта или пациента, который может находиться в зоне риска и/или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывал или не проявлял какой-либо или всей патологии или симптоматологии заболевания, и/или (2) замедление зарождения патологии или симптоматологии заболевания у объекта или пациента, который может находиться в зоне риска и/или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывал или не проявлял какой-либо или всей патологии или симптоматологии заболевания."Стереоизомер" или "оптический изомер" - это изомер данного соединения, где те же атомы связаны с такими же другими атомами. То, где отличается конфигурация таких атомов в трех измерениях."Энантиомеры" - это стереоизомеры данного соединения, которые являются зеркальными образами друг друга, как правая и левая рука. "Диастереомеры" - это стереоизомеры данного соединения, которые не являются энантиомерами. Это изобретение подразумевает, что для любого стереоцентра или оси хиральности, когда не была определена стереохимия, этот стереоцентр или ось хиральности могут быть представлены в своей R форме, S форме, или как композиция R и S форм, включая рацемические и нерацемические композиции."Терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" означает то количество, которое, когда вводится объекту или пациенту для лечения болезни, достаточно для лечения данного заболевания."Лечение" или "лечащий" включает (1) ингибирование болезни у объекта или пациента, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию заболевания (т.е. остановка дальнейшего развитая патологии и/или симптоматологии), (2) улучшение (смягчение) протекания болезни у объекта или пациента, испытывающего или демонстрирующего патологию или симптоматологию данного заболевания (т.е. поворот вспять (смягчение) патологии и/или симптоматологии) и/или (3) осуществление любого подлежащего замеру смягчения протекания заболевания у объекта или пациента, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания. В том смысле как это используется здесь, термин "растворимый в воде" означает, что соединение растворяется в воде, по меньшей мере, до пропорции 0,010 моль/л, или классифицируется как растворимое в соответствии с литературным претендентом. Другие используемые здесь сокращения таковы: DMSO, диметилсульфоксид; NO, окись азота; iNOS, индуцируемая синтаза окиси азота; COX-2, циклооксигеназа-2; NGF, фактор роста нерва; IBMX,изобутилметилксантин; FBS, эмбриональная коровья сыворотка; GPDH, гицерол 3-фосфат дегидрогеназа; RXR, ретиноидный X рецептор; TGF-, трансформирующий фактор роста-; IFN или IFN-, интерферон-; LPS, бактериальный эндотоксичный липополисахарид, TNF или TNF-, фактор опухолевого некроза-; IL-1, интерлейкин-1; GAPDH, глицералдегид-3-фосфатдегидрогеназа; МТТ, 3-[4,5 диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолий бромид; ТСА, трихлоруксусная кислота; НО-1, индуцируемая гемоксигеназа. Вышеприведенные определения замещают любое противоречащее определение в любой ссылке,включенной сюда в качестве ссылки. Тот факт, что данные термины определены, однако, не следует рас- 12022588 сматривать как то, что любой термин, который не получил определения, является неопределенным. Скорее полагается, что все используемые термины описывают изобретение таким образом, что любой грамотный специалист сможет оценить масштаб и практическое применение данного раскрытия изобретения.II. Синтетические методы Соединения данного раскрытия изобретения могут быть изготовлены с использованием методов,перечисленных в разделе примеры (пример 2 и 3). Эти методы могут быть в дальнейшем модифицированы и оптимизированы, используя принципы и технологии органической химии, как их применил бы специалист в данной области науки. Такие принципы и технологии разъясняются, например, в March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), которая включена сюда в качестве ссылки.III. Биологическая активность производных олеанолевой кислоты Результаты, касающиеся биологической активности, как in vivo, так и in vitro, представлены на протяжении всего данного раскрытия изобретения. Эти результаты включают ингибирование NO продуцирования, подавление COX-2 индуцирования, ингибирование IL-6 индуцируемой STAT3 фосфорилирование, подавление IL-6 индуцируемой STAT3 фосфорилирование, ингибирование TNF-индуцируемойIB деградации, игибирование NFB активации, индуцирование НО-1, Nrf2, индуцирование НО-1,TrxR1 и -GCS, индуцирование TrxR1, индуцирование -GCS, индуцирование ферритиновой тяжелой цепи и различные in vivo токсилогические исследования. См. цифровые данные и разъяснения по поводу этих данных. Результаты, отражающие подавление NO производства и индуцирование Nrf2, могут быть,соответственно, представлены так, как это показано в табл. 1 а и 1b ниже. Дополнительные результаты,включая токсилогические исследования, представлены в разделе примеры. Таблица 1 а Подавление IFN-индуцируемого NO продуцирования Пустая клетка: Не определено.Данные представлены как процент индукции, наблюдаемой для 402 (см. ниже для ознакомления со структурой).Данные представлены как кратное индуцирование вне контроля с помощью диметилсульфоксида. В некоторых воплощениях соединения данного раскрытия изобретения способны пересекать гемоэнцефалический барьер и достигать терапевтически эффективных концентраций в мозгу. Они могут, таким образом, быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний, рака мозга и других воспалительных состояний, затрагивающих центральную нервную систему. Например, в случае 404-02 было показано пересечение гемоэнцефалического барьера и достижение высоких концентраций в ткани центральной нервной системы вслед за пероральным введением дозы. Как и другие соединения данного раскрытия изобретения, данное соединение способствует рассасыванию (прекращению) врожденного и адаптивного, вызванного деятельностью иммунной системы, воспаления за счет восстановления окислительно-восстановительного гемостаза в воспаленных клетках. Это действенный индуктор фактора антиоксидантной транскрипции Nrf2 и ингибитор факторов проокислительной/провоспалительной транскрипции NF-B и STATs. Эти биологические пути вовлечены в самые различные заболевания, включая аутоиммунные состояния и некоторые нейродегенеративные заболевания.IV. Усовершенствованная токсикология с использованием грызунов В некоторых воплощениях в изобретении представлены соединения, обладающие низкой токсичностью у грызунов. В некоторых случаях за токсичностью у грызунов велось наблюдение в ходе предварительных клинических исследований с некоторыми аналогами, содержащими углерод-углерод двойную связь в С-кольце, включая 402 и 401. Соединения, имеющие насыщенное С-кольцо, по контрасту, демонстрируют низкую токсичность у грызунов. Предсказуемо низкая токсичность у грызунов дает преимущество, поскольку высокая токсичность у грызунов может стать серьезным осложнением в проведении предварительных клинических исследований, требуемых для разработки и регистрации терапевтических соединений для применения людьми и животными. Иллюстрации этого воздействия представлены ниже. Например, первоначальное исследование (пример 6) было осуществлено на крысах линии Спраг Доули, используя как 402, так и 402-02 и показано, что 402-02 были менее токсичны. В дальнейшем исследовании (пример 7), шесть соединений (401, 402, 404, 401-2, 402-2, и 404-2) были оценены на токсичность у мышей в ходе 14-дневного исследования. При более высоких дозах (более 10 мг/кг/день) в случаях 401 и 402 отмечалась по меньшей мере 50% смертность, тогда как 404 был нетоксичным. По контрасту смертность не наблюдалась в 402-2 и 404-2 группах, и только самая высокая доза 401-02 вызвала летальность (табл. 5). Замеры веса тела (фиг. 29-31) находились в соответствии с наблюдениями за уровнем смертности. А именно две самые высокие дозы 401 и 402 оказались летальными в течение 4 дней по контрасту с эффектами 401-2 402-2.V. Заболевания, связанные с воспалением и/или окислительным стрессом Воспаление - это биологический процесс, который обеспечивает сопротивление инфекционным или паразитическим организмам и восстановление пораженных тканей. Воспаление обычно характеризуется локализованным расширением кровеносных сосудов, покраснением, опуханием и болью, увеличением числа лейкоцитов на месте инфекции или ранения, продуцированием воспалительных цитокинов, таких как TNF- и IL-1, и продуцированием химически активных разновидностей кислорода и азота, таких как перекись водорода, пероксид и пероксонитрит. На последних стадиях воспаления может происходить трансформация тканей, ангиогенезис и образование шрамов (фиброз), как проявление процесса заживления ран. При нормальных обстоятельствах воспалительная реакция регулируема и носит временный характер, и прекращается организовано, когда принимаются надлежащие меры для борьбы с инфекцией или ранением. Однако острое воспаление может быть очень серьезным и составлять угрозу жизни, если не срабатывают регулятивные механизмы. В качестве альтернативы воспаление может стать хроническим и вызвать кумулятивное повреждение ткани или соматические осложнения. Многие серьезные и с трудом поддающиеся лечению человеческие болезни сопровождаются дисрегуляцией воспалительных процессов, включая такие болезни, как рак, атеросклероз и диабет, которые традиционно не рассматривались как воспалительные состояния. В случае рака воспалительные процессы связаны с образованием опухолей, прогрессированием, метастазами и сопротивляемостью по отношению к терапии. Атеросклероз, который долго рассматривался как нарушение липидного метаболизма,сейчас рассматривается прежде всего как воспалительное состояние, где активированные макрофаги играют важную роль в формировании и эвентуальном разрыве атеросклеротических бляшек. Также было показано, что активация воспалительных сигнальных путей играет роль в развитии резистентности к инсулину, так же как и в периферическом поражении тканей, связанном с диабетической гипергликемией. Избыточное продуцирование химически активных разновидностей кислорода и азота, таких как пероксид, перекись водорода, оксид азота и пероксинитрит - это признак воспалительных состояний. Свидетельства дисрегулированного продуцирования пероксинитрита отмечались для самого широкого спектра заболеваний (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007). Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз, сопряжены с ненадлежащей и хронической активизацией воспалительных процессов в пораженных тканях, возникающих в результате дисфункции когнатного распознавания и механизмов реакции в иммунной системе. В нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, поражение нервной системы соотносится с активацией микроглии и повышенными уровнями провоспалительных протеинов, таких как индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS). Хронические расстройства деятельности органов, такие как почечная недостаточность, сердечная недостаточность и хроническое обструктивное легочное заболевание тесно связаны с наличием хронического окислительного стресса и воспаления, ведущих к развитию фиброза и возможной утрате функциональности органа. Многие другие расстройства сопряжены с окислительным стрессом и воспалением в пораженных тканях, включая воспалительные заболевания кишечника; воспалительные кожные заболевания, мукозит, относящиеся к лучевой терапии и химиотерапии, глазные заболевания, такие как увеит, глаукома,дегенерация желтого пятна, и различные формы ретинотерапии; воспаление и отторжение трансплантанта; травма ишемии/реперфузии; хроническая боль; дегенеративные состояния костей и суставов, включая остеоартрит и остеопороз; астму и кистозный фиброз; эпилепсия; и нервнопсихиатрические состояния,включая шизофрению, депрессию, биполярные расстройства, расстройства, вызванные посттравматическим стрессом, расстройства, связанные с дефицитом внимания, расстройства, связанные с аутизмом, расстройства, связанные с принятием пищи, такие как нервная анорексия. Полагают, что дисрегуляция воспалительных сигнальных путей является ключевым фактором патологии болезней, связанных с атрофией мышц, включая мышечную дистрофию и различные формы кахексии. Широкий спектр серьезных расстройств, связанных с угрозой жизни, также включает дисрегулирование передачи сигналов о воспалении, а именно серьезные нарушения работы таких органов, как поджелудочная железа, почки, печень или легкие, и, кроме того, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, инсульт, септический шок, травма, серьезные ожоги и анафилаксия. Многие осложнения инфекционных заболеваний также сопряжены с дисрегулированием воспалительных реакций. Хотя воспалительная реакция может убить вторгающиеся патогенные организмы, избыточная воспалительная реакция может быть также достаточно разрушительной, и в некоторых случаях это может быть первоисточником поражения затронутых тканей. Более того, избыточная воспалительная реакция может также привести к систематическим осложнениям в результате чрезмерного продуцирования воспалительных цитокинов, таких как TNF- и IL-1. Полагают, что это является фактором смертности, возникающей в результате серьезной инфекции, атипичной пневмонии и сепсиса. Аберрантная (отклоняющаяся от нормы) или избыточная экспрессия либо iNOS, либо циклооксигеназы-2 (COX-2) была вовлечена в патогенез многих болезней. Например, ясно, что NO - это сильный мутаген (Tamir and Tannebaum, 1996), и что оксид азота может также активировать COX-2 (Salvemini et al.,1994). Более того, отмечается очевидное повышение iNOS в опухолях толстой кишки крыс, вызванное канцерогеном, азоксиметаном (Takahashi et al., 1997). Было показано, что серия синтетических тритерпеноидных аналогов олеанолевой кислоты является мощными ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как индуцирование с помощью IFN- индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) иCOX-2 в мышиных макрофагах. См. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), и Honda et al. (2002), которые все включены сюда в качестве ссылок. В одном аспекте соединения изобретения характеризуются их способностью ингибировать продуцирование оксида в производных макрофагах RAW 264,7 клетках, в клетках, индуцированных в результате воздействия -интерферона. Далее они характеризуются их способностью стимулировать экспрессию антиоксидантных протеинов, таких как NQO1 и сокращать экспрессию провоспалительных протеинов, таких как COX-2 и индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS). Эти свойства важны для лечения самого широкого спектра заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом и дисрегуляцией воспалительных процессов, включая рак, мукозит, возникающий в результате лучевой терапии или химиотерапии, аутоиммунные заболевания сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, травму ишемии-реперфузии, острые и хронические нарушения работы органов, включая почечную недостаточность и сердечную недостаточность, респираторные заболевания, диабеты и осложнения в результате диабетов, серьезные аллергии, отторжение трансплантантов, реакцию "трансплантант против хозяина",нейродегенеративные заболевания, заболевания глаз и сетчатки (заболевания глаза), острую и хроническую боль, дегенеративные заболевания костей, включая остеоартрит и остеопороз, воспалительные кишечные заболевания, дерматиты и другие кожные заболевания, сепсисы, ожоги, эпилепсию и нейропсихические расстройства. Не опираясь пока на теорию, полагают, что активация антиоксидантного/противовоспалительногоKeap1/Nrf2/ARE пути включена как в противовоспалительные, так и в антиканцерогенные свойства данных производных олеонолевой кислоты. В другом аспекте соединения изобретения могут быть использованы для лечения объекта, испытывающего состояние, вызванное повышенными уровнями окислительного стресса в одной или нескольких тканях. Окислительный стресс возникает в результате аномально высоких или пролонгированных уровней химически активных разновидностей кислорода, таких как пероксид, перекись водорода, оксид азота и пероксинитрит (образованный в результате реакции оксида азота и пероксида). Окислительный стресс может сопровождаться острым или хроническим воспалением. Окислительный стресс может быть вызван митохондрической дисфункцией, активацией иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, острым воздействием со стороны внешнего агента, такого как ионизационная радиация, или со стороны агента цитотоксической химиотерапии (например, доксорубицин), травмой или иным серьезным повреждением ткани, ишемией/реперфузией, плохой циркуляцией крови или анемией, местной или соматической гипоксией или гипероксией, повышенными уровнями воспалительных цитокинов и другими протейными, относящимися к воспалению, и/или другими аномальными физиологическими состояниями, такими как гипергликемия или гипогликемия. В случае животных моделей многих таких состояний было показано, что стимулирующая экспрессия индуцируемой геммоксигеназы, (НО-1), гена-мишени Nrf2 пути, имеет значительный терапевтический эффект, включая модели инфаркта миокарда, почечную недостаточность, воспаление и отторжение трансплантанта, инсульт сердечно-сосудистое заболевание и аутоиммунная болезнь (например, SacerdotiKruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Этот энзим высвобождает гемм в железо, оксид углерода (СО), и биливердин, (который впоследствии превращается в сильнодействующую (эффективную) антиоксидантную молекулу, билирубин). В другом аспекте соединения данного изобретения могут быть использованы в профилактике или лечении пораженных тканей или случаев, связанных с нарушением работы органов, острых или хронических, возникающих в результате окислительного стресса, усугубленного воспалением. К болезням,которые подпадают под эту категорию, относятся сердечная недостаточность, нарушение работы печени,воспаление или отторжение трансплантанта, почечная недостаточность, панкреатит, фиброзные легочные заболевания (кистозный фиброз и хроническая обструктивная болезнь легких, наряду с другими заболеваниями), диабеты (включая осложнения), атеросклерозы, травма ишемии/реперфузии, глаукома,инсульт, аутоиммунная болезнь, аутизм, дегенерация желтого пятна, и мышечная дистрофия. Например,в случае аутизма, исследования предполагают, что повышенный окислительный стресс в центральной нервной системе может способствовать развитию заболевания (Chauhan and Chauhan, 2006). Свидетельства также увязывают окислительный стресс и воспаление с развитием и патологией многих расстройств центральной нервной системы, включая психиатрические расстройства, такие как психоз, глубокая депрессия и биполярное расстройство; расстройства, связанными с припадками, такие как эпилепсия; болевые и сенсорные синдромы, такие как расстройства, связанные с дефицитом внимания. См., например, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007;et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003, которые все включены сюда в качестве ссылок. На- 16022588 пример, повышенные уровни воспалительных цитокинов, включая TNF, интерферон- и IL-6, связаны с основными психическими расстройствами (Dickerson et al., 2007). Активизация микроглии также связывалась с основными психическими расстройствами. Таким образом, сниженное количество воспалительных цитокинов и ингибирование избыточной активизации микроглии может благоприятно сказаться на состоянии пациентов, страдающих шизофренией, глубокой депрессией, биполярным расстройством, расстройством, связанным с аутизмом и другими нервно-психиатрическими заболеваниями. Соответственно, в патологиях, сопровождающихся только окислительным стрессом или окислительным стрессом, осложненным воспалением, лечение может включать введение объекту терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, такого, как было описано выше, или в тексте данного описания изобретения. Лечение может осуществляться привентивно, в преддверии предсказуемого состояния окислительного стресса (например, трансплантация органа или проведение лучевой терапии у пациента, страдающего раком), или лечение может проводиться терапевтически в окружающих обстоятельствах, неминуемо сопряженных с установленным окислительным стрессом и воспалением. Соединения данного изобретения могут в целом применяться для лечения воспалительных состояний, таких как сепсис, дерматит, аутоиммунное заболевание и остеоартрит. В одном аспекте соединения данного изобретения могут быть использованы для лечения воспалительной боли и/или невропатической боли, например, путем индуцирования Nrf2 и/или ингибирования NF-B. В одном аспекте соединения этого изобретения могут быть использованы таким образом, чтобы функционировать в качестве модуляторов антиоксидантного воспаления (AIMs), имеющих выраженные противовоспалительные свойства, которые стимулируют биологическую активность циклопентеноновых простагландинов (cyPGs). В одном воплощении соединения воплощения могут быть использованы для контроля за продуцированием провоспалительных цитокинов, путем селективного нацеливания регулятивных цистеиновых остатков (RCRs) на протеины, которые регулируют транскрипционную активность чувствительных к окислительно-восстановительным процессам (редоксу) транскрипционных факторов. Было показано, что активизация RCRs за счет cyPGs или AIMs инициирует программу, направленную на разрешение болезни, где активность антиокислительного и цитопротекторного транскрипционного фактора Nrf2 сильно стимулируется, и активность проокислительных и провоспалительных транскрипционных факторов NF-B и STATs подавляется. Это увеличивает продуцирование антиоксидантных и редуктивных молекул (например, NQO1, НО-1, SOD1 и/или -GCS) и/или снижает окислительный стресс и продуцирование проокислительных и провоспалительных молекул (например, iNOS, COX-2 и/или TNF). В некоторых воплощениях соединения изобретения могут быть использованы для лечения и профилактики таких болезней как рак, воспаление, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм, амиотрофический латеральный склероз, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка и рассеянный склероз (MS), воспалительные кишечные заболевания и другие заболевания, чьи патологии, как полагают, сопряжены с избыточным продуцированием либо оксида азота, либо простагландинов, и патологии, сопряженные только с одним окислительным стрессом, либо с окислительным стрессом, осложненным воспалением. Другим аспектом воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е. Эти молекулы вызывают расширение кровеносных сосудов, экстравазацию плазмы, местные боли, повышенную температуру, и другие симптомы воспаления. Индуцируемая форма энзима COX-2 связана с их продуцированием, и высокие уровни COX-2 обнаружены в пораженных тканях. Следовательно, ингибирование COX-2 может облегчить многие симптомы воспаления, и ряд важных противовоспалительных лекарственных средств (например, ибупрофен и целекоксиб действуют на основе подавления (ингибирования) COX-2 активности). Недавние исследования, однако показали, что класс циклопентеноновых простагландинов (cyPGs) (например, 15-дезокси простагландин J2, а.k.a. PGJ2) играет определенную роль в стимулировании организованного прекращения воспаления (например, Rajakariar et al., 2007). COX-2 также связан с продуцированием циклопентеноновых простагланидинов. Следовательно, ингибирование может помешать COX-2 полному прекращению воспаления, потенциально стимулируя сопротивляемость активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому "тлеющему" воспалению. Данное действие может также объяснить повышенный процент сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, использующих селективные COX-2 ингибиторы в течение долгого периода времени. В одном аспекте соединения изобретения могут быть использованы для осуществления контроля за продуцированием провоспалительных цитокинов в пределах клетки путем селективной активации регуляторных цистеиновых остатков (RCRs на протеины, которые регулируют активность чувствительных к редоксу (окислительно-восстановительным процессам) транскрипционных факторов. Было показано,что активация RCRs за счет cyPGs программы, нацеленной на разрешение заболевания, где активность антиокислительного и цитопротективного транскрипционного фактора Nrf2 сильно стимулируется, и активность проокислительных и провоспалительных транскрипционных факторов NF-B и STATs по- 17022588 давляется. В некоторых воплощениях это увеличивает продуцирование антиоксидантных и редуктивных молекул (например, NQO1, НО-1, SOD1, -GCS) и снижает окислительный стресс и продуцирование проокислительных и провоспалительных молекул (например, iNOS, COX-2, TNF-). В некоторых воплощениях соединения данного изобретения могут привести к тому, что клетки, которые являются носителями данного воспалительного процесса, могут перейти в невоспаленное состояние в результате стимулирования рассасывания воспаления и ограничения избыточного поражения ткани клеткой-носителем. А. Рак. Далее соединения настоящего раскрытия изобретения могут быть использованы для стимулирования апоптоза в раковых клетках, для стимулирования клеточной дифференцировки, для ингибирования пролиферации раковых клеток, для ингибирования воспалительной реакции и/или для функционирования в химиопревентативном качестве. Например, изобретение представляет новые соединения, которые имеют одно или несколько следующих свойств: (1) способность индуцировать апоптоз и модифицировать (видоизменять) как злокачественные, так и незлокачественные клетки, (2) активность на субмикромольном или наномольном уровнях в качестве ингибитора пролиферации многих злокачественных или предраковых клеток, (3) способность подавлять de novo синтез воспалительной энзимной индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), (4) способность ингибировать NF-B активацию и (5) способность индуцировать экспрессию геммоксигеназы-1 (НО-1). Уровни iNOS и COX-2 повышены в случае определенных раков и были вовлечены в канцерогенез,было продемонстрировано, что COX-2 ингибиторы сокращают долю первичных толстокишечных аденом у людей (Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003). iNOS выражается в производных от миелоидных супрессорных клеток (MDSCs) (Angulo et al., 2000), и было показано, что COX-2 активность в раковых клетках приводит к продуцированию простагландина Е 2 (PGE2), который, как было показано, индуцирует экспрессию аргиназы в MDSCs (Sinha et al., 2007). Аргиназа и iNOS - это энзимы,которые используют L-аргинин и производят L-орнитин и мочевину (карбомид), и L-цитруллин и NO соответственно. Было показано, что элиминация аргинина опухолевой микросреды с помощью MDSCs,вместе с продуцированием NO и перксинитрита ингибирует пролиферацию и индуцируют апоптоз Т клеток (Bronte et al., 2003). Было показано, что ингибирование COX-2 и iNOS сокращает накоплениеMDSCs, восстанавливает цитотоксическую активность связанных с раком Т клеток, и замедляет рост опухоли. (Sinha et al., 2007; Mazzoni et al., 2002; Zhou et al., 2007). Ингибирование NF-B и JAK/STAT сигнальных путей подразумевалось как стратегия, направленная на ингибирование пролиферации раковых эпителиальных клеток и индуцирование их апоптоза. Было показано, что активация STAT3 и NF-B приводит к подавлению апоптоза в раковых клетках и стимулированию пролиферации, инвазии и метастаза. Было показано, что многие мишени-гены, вовлеченные в эти процессы, транскрипционно регулируются NF-B и STAT3 (Yu et al., 2007). В дополнение к их непосредственным ролям в раковых эпителиальных клетках, NF-B и STAT3 также играют важные роли в других клетках, обнаруженных внутри раковой микросреды. Эксперименты на животных моделях показали, что NF-B требуется как в раковых клетках, так и в гематопоэтических клетках для того, чтобы распространить воздействия воспаления на возникновение и прогрессирование рака (Greten et al., 2004). NF-В ингибирование в раковых и миелоидных клетках сокращает число и размер, соответственно, итоговых (результирующих) опухолей. Активизация STAT3 в раковых клетках приводит к продуцированию нескольких цитокинов (IL-6, IL-10), которые подавляют созревание связанных с раком дендритных клеток (DC). Более того, STAT3 активируется этими цитокинами в самих дендритных клетках. Ингибирование STAT3 в мышиных моделях рака восстанавливает созревание дендритных клеток, способствует развитию противоопухолевого иммунитета и подавляет рост опухолей (Kortylewski et al., 2005). В. Лечение рассеянного склероза и других нейродегенеративных состояний. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с рассеянным склерозом (MS). Известно, что рассеянный склероз (MS) является воспалительным состоянием центральной нервной системы (Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). Базируясь на нескольких исследованиях, имеется свидетельство, позволяющее предполагать, что воспалительные, окислительные и/или иммунные механизмы вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера(AD), болезни Паркинсона (PD), амиотрофического латерального склероза (ALS) и множественного склероза (MS) (Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaitschmidt et al.,1997). Как химически активные астроциты, так и активированная микроглия были вовлечены в этиологию нейродегенеративного заболевания (NDD) и нейровоспалительного заболевания (NID); был сделан особый акцент на микроглию, как на клетки, которые синтезируют как NO, так и простагландины в качестве продуктов соответствующих энзимов, iNOS и COX-2. De novo образование этих энзимов может быть приведено в движение воспалительными цитокинами, такими как интерферон- или интерлейкин-1. В свою очередь, избыточное продуцирование NO может привести к воспалительным каскадам и/или окислительному поражению в клетках и тканях многих органов, включая нейроны и олигодендроциты нервной системы с последующими проявлениями в виде болезни Альцгеймера (AD) и множественного склероза (MS), а также, возможно, в виде болезни Паркинсона (PD) и амиотрофического латерального склероза (ALS) (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle,1996; Vodovotz et al., 1996). Эпидемиологические данные указывали, что постоянное использованиеNSAID, чей блочный синтез простагландинов из арахидоната значительно снижает риск развития болезни Альцгеймера (AD) (McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997). Таким образом, агенты, которые блокируют образование NO и простагландинов, могут быть использованы в подходах, направленных на профилактику и лечение нейродегенеративных заболеваний (NDD). Успешные терапевтические кандидаты для лечения такой болезни обычно должны быть способны проникать через гемоэнцефалический барьер. См., например, патентную публикацию США 2009/0060873, которая включена сюда в качестве ссылки во всей их полноте. См., также, например, результаты, представленные для соединения 404-02 в примерах 4 и 5 ниже. С. Нейровоспаление. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих нейровоспалением. Нейровоспаление воплощает идею о том, что микроглиальные и астроцитные реакции и действия в центральной нервной системе имеют, по своей сути, характер, аналогичный воспалению, и эти реакции являются центральным фактором для патогенеза и прогрессирования самого широкого спектра нейрологических расстройства. Эта идея возникла в связи с лечением болезни Альцгеймера (Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), где данная идея революционизировала наше понимание этой болезни (Akiyama et al., 2000). Эти идеи стали распространяться и на другие нейродегенеративные болезни (Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001), на ишемические/токсические заболевания(Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), на опухолевую биологию (Graeber et al., 2002) и даже на нормальное развитие мозга. Нейровоспаление включает самый широкий спектр сложных клеточных реакций, что включает активацию микроглии и астроцитов и индуцирование цитокинов, хемокинов, белков комплемента, белков острой фазы, окислительные повреждения, и сопутствующие молекулярные процессы. Эти явления могут оказывать пагубное воздействие на неврональную функцию, что приводит к нейрональному повреждению, а затем к глиальной активизации и полной нейродегенерации.D. Лечение почечной недостаточности. Соединения и методы данного изобретения могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих почечной недостаточностью. См. патентную заявку США 12/352473, которая включена сюда в качестве ссылки во всей своей полноте. Другой аспект данного раскрытия изобретения касается новых методов и соединений для лечения и профилактики почечной недостаточности. Почечная недостаточность, возникающая в результате недостаточной очистки метаболических отходов из крови и аномальных концентраций электролитов в крови, является серьезной медицинской проблемой во всем мире, особенно в развитых странах. Диабеты и повышенное кровяное давление относятся к наиболее важным причинам возникновения хронической почечной недостаточности, также известной как хроническая болезнь почек (CKD), но это также связано с другими состояниями, такими как волчанка. Острая почечная недостаточность может возникнуть в результате воздействия определенных лекарственных средств (например, ацетаминофена) или токсических химикатов, или в результате травмы ишемии-реперфузии,связанной с инсультом или хирургическими процедурами, такими как трансплантация, что может привести к хронической почечной недостаточности. У многих пациентов почечная недостаточность развивается до такой стадии, когда пациенты нуждаются в регулярном диализе или в трансплантации почки, чтобы продолжать жить. Обе эти процедуры являются в высшей степени инвазивными и сопряжены со значительными побочными эффектами и оказывают серьезное влияние на качество жизни. И хотя существует эффективное лечение ряда осложнений почечной недостаточности, таких как гиперпаратиреоз и гиперфосфатаземия, не было описано современное лечение, позволяющее остановить или повернуть вспять (добиться позитивных сдвигов) в лечении сопутствующего прогрессирования почечной недостаточности. Таким образом, агенты, которые позволят улучшить подорванную почечную функцию, станут значительным прогрессом в лечении почечной недостаточности. Воспаление оказывает значительное воздействие на развитие патологии хронической болезни почек(CKD). Существует также сильная механистическая связь между окислительным стрессом и дисфункцией почек. NF-B сигнальный путь играет важную роль в прогрессировании хронической болезни почек(CKD), поскольку NF-В регулирует транскрипцию МСР-1, хемокина, который отвечает за рекрутинг моноцитов/макрофагов, возникающих в воспалительной реакции, которая полностью поражает почку(Wardle, 2001). Keap1/Nrf2/ARE путь контролирует транскрипцию нескольких генов, кодирующих противоокислительные энзимы, включая геммоксигеназа-1 (НО-1). Абляция Nrf2 гена у мыши женского пола привела к развитию подобного волчанке гломурелярного нефрита (Yon et al., 2001). Более того, некоторые исследования показали, что экспрессия НО-1 индуцируется в ответ на поражение почек и почечное воспаление, и что этот энзим и его продукты билирубин и оксид углерода - играют защитную роль в почках (Nath et al., 2006). Клубочек и окружающая боуменова капсула составляют базовый функциональный блок почек. Уровень гломерулярной фильтрации (GFR) - это стандартный замер почечной функции. Клиренс креатинина обычно используется для измерения GFR. Однако уровень креатинина сыворотки обычно используется в качестве суррогатного (дублирующего) замера клиренса креатинина. Например, обычно считается, что избыточные уровни сывороточного креатинина указывают на нарушение функции почек, а уменьшение сывороточного креатинина со временем является показателем улучшения функции почек. Нормальные уровни креатинина в крови составляют примерно от 0,6 до 1,2 милиграмм (мг) на децилитр(d1) у взрослых мужчин и от 0,5 до 1,1 мг на децилитр для взрослых женщин. Острое поражение почек (AKI) может случиться в результате ишемии-реперфузии, лечения с использованием определенных фармакологических агентов, таких как цисплатин и рапамицин, а также в результате внутривенного введения радиоконтрастного средства, используемого в рентгенографии. Как в случае хронического заболевания почек (CKD), воспаление и окислительный стресс способствуют развитию патологии острого поражения почек (AKI). Молекулярные механизмы, лежащие в основе индуцируемой радиоконтрастным веществом нефропатии, (RCN) еще не достаточно хорошо поняты; однако,вероятно, что комбинация событий, включающих пролонгированное сужение кровеносных сосудов,ухудшенную ауторегуляцию почек, и прямую токсичность контрастных веществ, все это по совокупности способствует развитию почечной недостаточности (Tumlin et al., 2006). Сужение кровеносных сосудов приводит к ухудшенному почечному кровотоку и вызывает ишемию-реперфузию и продуцирование химически активных разновидностей кислорода. НО-1 активно индуцируется при подобных условиях и,как это было показано, предотвращает травму ишемии-реперфузии в нескольких различных органах,включая почки (Nath et al., 2006). В особенности было показано, что индуцирование (стимулирование) НО-1 является защитным фактором у модели-крысы RCN (Goodman et al., 2007). Реперфузия также стимулирует воспалительную реакцию, частично за счет активизации NF-B передачи сигналов (Nichols,2004). Нацеливание NF-B было предложено как терапевтическая стратегия, нацеленная на предотвращение поражения органов (Zingarelli et al., 2003). Е. Сердечно-сосудистые заболевания. Соединения и методы изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. См. патентную заявку 12/352473, которая включена сюда в качестве ссылки во всей полноте. Сердечно-сосудистые (CV) заболевания относятся к наиболее важным причинам смертности во всем мире, и это основная причина смертей во многих развитых странах. Этиология сердечнососудистого заболевания сложна, но основные причины возникновения данного заболевания связаны с неадекватной или полностью нарушенной подачей крови к основному органу или ткани. Часто такое состояние возникает в результате разрыва одной или нескольких атеросклеротических бляшек, что ведет к образованию тромбоза, который блокирует кровоток в основном (критическом) сосуде. Такие тромбозы - основная причина сердечных приступов, когда одна или несколько корональных артерий блокируются, и кровоток к самому сердцу нарушен. Итоговая ишемия наносит серьезные повреждения сердечной ткани, как по причине недостатка кислорода во время ишемии, так и в результате избыточного образования свободных радикалов после восстановления кровотока (феномен, известный как травма ишемии-реперфузии). Подобное повреждение возникает в мозге во время тромботического инсульта, когда церебральная артерия или другой основной сосуд блокируется тромбозом. Кровоизлияния в мозг, напротив, сопровождаются разрывом кровеносного сосуда и кровотечением в ткани, окружающей мозг. Это создает окислительный стресс в непосредственной зоне кровоизлияния в результате наличия огромного количества свободных гемов и других химических активных видов и ишемии в других участках мозга в результате нарушенного кровотока. Субарахноидальное кровоизлияние, которое часто сопровождается церебральным вазоспазмом, также вызывает травму ишемии/реперфузии в мозге. И в качестве альтернативы, атеросклероз может быть настолько обширным в основных кровеносных сосудах, что развивается стеноз (сужение артерий), и кровоток к основным органам (включая сердце) остается хронически недостаточным. Такая хроническая ишемия может привести к поражению органа-мишени самого разного рода, включая гипертрофию сердца, связанную с острой сердечной недостаточностью. Атеросклероз, основной дефект, ведущий ко многим формам сердечно-сосудистых заболеваний,происходит, когда физический дефект или повреждение выстилки внутреннего слоя (эндотелия) артерии вызывает воспалительную реакцию, сопровождающуюся пролиферацией сосудистых гладкомышечных клеток и инфильтрацией лейкоцитов в пораженные зоны. В конечном счете, может сформироваться осложненное патологическое изменение, известное как атеросклеротическая бляшка, состоящее из вышеупомянутых клеток в сочетание с отложениями липопротеинов, несущих холестерол, и другими материалами (например, Hansson et al., 2006). Фармацевтические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний включают привентивное лечение, такое, как использование лекарственных препаратов, предназначенных для понижения кровяного давления или циркулирующих уровней холестерола и липопротеинов, а также методы лечения, предназначенные для ограничения адгезивных тенденций тромбоцитов и других кровяных клеток (тем самым уменьшая скорость прогрессирования гемолитических бляшек и снижая риск образования тромбоза). Чаще вводились такие лекарственные препараты, как стрептокиназа и тканевой активатор плазминогена,которые использовались для рассасывания тромбоза и нормализации кровяного давления. Хирургические методы лечения включают шунтирование коронарной артерии для того, чтобы создать альтернативную подачу крови, баллонную ангиопластику, чтобы сдавить ткань бляшки и увеличить диаметр артериального просвета потока, а также каротидную эндартерэктомию сонной артерии, чтобы удалить ткань бляшки в сонной артерии. Такие методы лечения, особенно баллонная ангиопластика, могут сопровождаться использованием стентов, расширяющихся сетчатых трубок, предназначенных для поддержания стенок артерий в пораженной области и сохранения проходимости сосудов. С недавнего времени использование стентов с лекарственным покрытием стало общей практикой, нацеленной на предотвращение постхирургического рестеноза (повторного сужение артерий) в пораженной области. Эти устройства представляют собой проволочные стенты, покрытые биосовместимым полимерным матриксом, содержащим лекарственный препарат, который ингибирует клеточную пролиферацию (например, паклитаксел или рапамицин). Полимер обеспечивает медленное местное поступление лекарственного препарата в пораженную область с минимальным воздействием на не являющиеся мишенями ткани. Несмотря на значительные преимущества, предлагаемые подобными методами лечения, смертность от сердечнососудистых заболеваний остается высокой, и по-прежнему остается целый ряд важных и требующих решения задач, связанных с лечением сердечно-сосудистых заболеваний. Как было показано выше, индуцирование (стимулирование) HO-1 стало благоприятным фактором для самого широкого спектра моделей сердечно-сосудистого заболевания, и низкие уровни экспрессии НО-1 клинически коррелировались с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Соединения данного изобретения, таким образом, могут быть использованы для лечения и профилактики целого ряда сердечно-сосудистых расстройств, включая, но не ограничиваясь, атеросклероз, повышенное давление, инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, инсульт, субарахноидальное кровоизлияние и рестеноз.F. Диабет. Соединения и методы данного изобретения могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих диабетом. См. патентную заявку США 12/352473, которая включена сюда в качестве ссылки во всей полноте. Диабет - это сложное заболевание, которое характеризуется тем, что тело человека оказывается не в состоянии регулировать циркулирующие уровни глюкозы. Это расстройство может быть связано с недостатком инсулина, пептидного гормона, который регулирует как продуцирование, так и абсорбцию глюкозы в различных тканях. Дефицит инсулина подрывает способность мышц, жира и других тканей абсорбировать глюкозу надлежащим образом, что ведет к гипергликемии (аномально высоким уровням глюкозы в крови). Чаще всего такой дефицит инсулина происходит в результате неадекватного продуцирования в инсулярных клетках поджелудочной железы. В большинстве случаев это происходит в результате аутоиммунного разрушения таких клеток, состояния, известного как диабет 1 типа или диабет, возникший в юношеский период, но он также может быть связан с физической травмой или вызван другими причинами. Диабет может также возникнуть, когда мышцы и жировые клетки становятся более отзывчивыми на инсулин и не абсорбируют глюкозу надлежащим образом, что приводит к гипергликемии. Это явление известно как урезистентность к инсулину, и итоговое состояние известно как диабет 2 типа. Диабет 2 типа, наиболее распространенный тип, очень тесно связан с ожирением и повышенным кровяным давлением. Ожирение связано с воспалительным состоянием жировой ткани, которая, как полагают, играет основополагающую роль в развитии устойчивости к инсулину (например, Hotamisligil, 2006; Guilherme et(и гипогликемия, которая может возникнуть в результате избыточных или неправильно распределенных по времени доз инсулина) - это серьезный источник окислительного стресса. Хронические заболевания почек, ретинопатия, периферийная нейропатия, периферийный васкулит и развитие кожных язв, которые излечиваются медленно или не излечиваются совсем, относятся к обычным осложнениям диабета. По причине их способности защищать против окислительного стресса, в особенности путем индуцирования(стимулирования) НО-1 экспрессии, соединения данного изобретения могут быть использованы для лечения многих осложнений диабета. Как было отмечено выше (Cai et al., 2005), хроническое воспаление и окислительный стресс в печени, как полагают, являются основополагающими факторами развития диабета 2 типа. Более того, PPAR протагонисты, такие как тиазолидиндионы, способны снижать резистентность к инсулину, и известны как эффективное лечение диабета 2 типа. Эффект лечения диабета может быть оценен следующим образом. Если возможно, оцениваются как биологическая эффективность методов лечения, так и клиническая эффективность. Например, поскольку болезнь проявляет себя повышением уровня сахара в крови, то биологическая эффективность лечения,таким образом, может быть оценена, например, путем наблюдения за возвратом оцененного уровня глюкозы в крови к норме. Измерение гликированного гемоглобина, также называемое Alc или HbAlc, I является другим широко используемым параметром контроля уровня глюкозы в крови. Измерение клинической конечной точки (ожидаемого результата), что может стать признаком регенерации b-клетки спустя,- 21022588 например, шестимесячный период, может стать показателем клинической эффективности режима лечения.G. Ревматоидный артрит. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от ревматоидного артрита (RA). Обычно первые признаки ревматоидного артрита (RA) проявляются в синовиальном внутреннем слое с пролиферацией синовиальных фибробластов и их прикреплением к суставной поверхности (Lipsky, 1998). Впоследствии, макрофаги, Т клетки и другие воспалительные клетки рекрутируются в суставе, где они продуцируют определенное количество медиаторов, включая цитокины интерлейкина-1 (IL-1), которые способствуют развитию хронических осложнений, ведущих к разрушению кости и хряща, и к развитию фактора опухолевого некроза (TNf-),который играет роль в воспалении (Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001). Концентрация цитокинов интерлейкина (IL-1) в плазме значительно выше у пациентов с ревматоидным артритом, чем у здоровых людей; и, прежде всего, плазменные уровни цитокинов интерлейкина (IL-1) коррелируют с активизацией ревматоидного артрита (RA) (Eastgate et al., 1988). Более того, уровни синовиальной жидкости цитокинов интерлейкина коррелированны с различными радиографическими и гистологическими характеристиками ревматоидного артрита (RA) (Kahle et al., 1992; Rooney et al., 1990). В нормальных здоровых суставах воздействия этих и других провоспалительных цитокинов сбалансированы разными противовоспалительными цитокинами и регулирующими факторами (Burger andDayer, 1995). Значение данного баланса цитокинов иллюстрируется на примере подростковых пациентов,страдающих от ревматоидного артрита, у которых наблюдаются цикличные усиления лихорадки на протяжении дня (Prieur et al., 1987). После каждого такого пика лихорадки, тот фактор, который блокирует воздействия цитокинов интерлейкина-1 (IL-1), обнаруживается в сыворотке и моче. Этот фактор был изолирован, клонирован и идентифицирован как IL-1 рецептор-антагонист цитокинов интерлейкина (IL1ra), член IL-1 семейства генов (Hannum et al., 1990). IL-1ra, как указывает его название, - это натуральный рецептор-антагонист, который соперничает с IL-1 за присоединение к типу I IL-1 рецепторов, и как результат, блокирует воздействия IL-1 (Arend et al., 1998). От 10- до 100-кратного превышения (перевеса)IL-1ra может понадобиться для эффективной блокировки IL-1; однако синовиальные клетки, изолированные от пациентов с ревматоидным артритом, как представляется, не продуцируют достаточного количества IL-1ra, чтобы противодействовать воздействиям IL-1 (Firestein et al., 1994; Fujikawa et al., 1995).H. Псориатический артрит. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с псориатрическим артритом. Псориаз - это воспалительное и пролиферативное кожное заболевание с распространенностью 1,5-3%. Примерно у 20% пациентов с псориазом развивается характерная форма артрита,которая имеет несколько моделей (Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995). У некоторых индивидуумов сначала наблюдаются болезненные симптомы, связанные с суставами, но у большинства пациентов сначала проявляется кожный псориаз. Примерно у одной трети пациентов наблюдается одновременное обострение их кожных заболеваний и заболеваний суставов (Gladman et al., 1987), и имеет место топографическое взаимодействие между заболеваниями ногтей и болезнью дистального межфалангового сустава (Jones et al., 1994; Wright, 1956). Хотя воспалительные процессы, которые связывают кожу, ногти и суставы, остаются элютивными (выявляются с трудом), здесь подразумевается связанная с иммунными процессами патология. Псориатический артрит (PsA) - это хроническая воспалительная артропатия, характеризуемая объединением артрита и псориаза, и данный артрит был признан нозологической формой, отличной от ревматоидного артрита (RA) в 1964 (Blumberg et al., 1964). Последующие исследования показали, что псориатический артрит (PsA) имеет целый ряд общих генетических, патогенных и клинических черт с другими спондилоартропатиями (SpAs), с группой болезней, которая включает анкилозирующие спондилиты,реактивные артриты и энтеропатические артриты (Wright, 1979). Идея о том, что псориатический артрит(PsA) принадлежит к группе спондилоартропатий (SpA), недавно получила дополнительную поддержку,основанную на получении изображений, где был отражен широко распространенный энтезит, включая спондилоартропатию (PsA), но не ревматоидный артрит (RA) (McGonagle et al., 1999; McGonagle et al.,1998). Более конкретно, было постулировано, что энтезиты являются одним из самых ранних проявлений, возникающих в случае спондилоартропатий (SpAs), ведущей к модификации костей и анкилозу в позвоночнике, а также к суставному синовиту, когда воспаленные энтезы близки к периферийным суставам. Однако связь между энтезитами и клиническими проявлениями в псориатических артритах (PsA) остается большей частью неявной, поскольку псориатические артриты могут представлять довольно гетерогенные модели, где затронуты суставы с различными степенями серьезности заболевания (Marsal etal., 1999; Salvarani et al., 1998). Таким, образом, другие факторы должны быть постулированы (положены в основу, чтобы дать объективное объяснение разнообразным характерным чертам псориатических артритов, учитывая, что только некоторые из них (такие как экспрессия HLA-B27 молекулы, что тесно связано с аксиальным заболеванием) были идентифицированы. В результате, по-прежнему трудно привязать в виде карты проявления болезни к определенным патогенным механизмам; это означает, что лечение данного состояния остается большей частью эмпирическим. Семейные исследования позволили осуществить генетический вклад в развитие псориатического артрита (PsA) (Moll and Wright, 1973). Другие хронические воспалительные формы артрита, такие как анкилозирующие спондилиты и ревматоидные артриты, как полагают, имеют сложную генетическую базу. Однако было сложно оценить генетический компонент псориатического артрита (PsA) по нескольким причинам. Существуют убедительные свидетельства генетической предрасположенности только к псориазу, что может маскировать генетические факторы, которые важны для развития псориатического артрита (PsA). Хотя большинство расценивает псориатический артрит как отчетливую нозологическую форму, временами наблюдается фенотипное частичное совпадение с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом. Также псориатический артрит (PsA) сам по себе не является гомогенным состоянием, и уже были выделены различные подгруппы. Повышенные количества TNf- отмечались как в случае кожи, пораженной артритом (Ettehadi et al.,1994), так и для синовиальной жидкости. (Partsch et al., 1997). Недавние пробы показали позитивные результаты в результате анти-TNF лечения как в случае псориатического артрита (Mease et al., 2000), так и в случае анкилозирующего спондилита (Brandt et al., 2000).I. Реактивный артрит. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от реактивного артрита. В случае реактивного артрита (ReA) механизм поражения сустава неясен, но вероятно, что цитокины играют решающую роль. В случае более распространенного (Thl profile) профиля, отмечались высокие уровни интерферон гамма (IFN-) и низкие уровни интерлейкина 4 (IL-4)(Lahesmaa et al., 1992; Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000), но некоторые исследования показали относительное превалирование IL-4 и IL-10 и относительный недостаток IFN- и фактора некроза опухолей альфа (TNF-) в синовиальной мембране(Simon et al., 1994; Yin et al., 1999) и жидкости (SF) (Yin et al., 1999; Yin et al., 1997) пациентов, больных реактивным артритом, по сравнению с пациентами, страдающими от ревматоидного артрита (RA). Также отмечался пониженный уровень секреции TNF- у пациентов, страдающих от реактивного артрита по сравнению с пациентами, страдающими от ревматоидного артрита, после ex vivo стимулирования периферийных кровяных мононуклеарных клеток (РВМС) (Braun et al., 1999). Утверждалось, что выведение реактивных, связанных с артритом бактерий требует продуцирования соответствующих уровней IFN- и TNF-, в то время как IL-10 действуют путем подавления этих реакций (Autenrieth et al., 1994; Sieper and Braun, 1995). IL-10 - это регуляторный цитокин, который ингибирует синтез IL-12 и TNF- за счет активированных макрофагов (de Waal et al., 1991; Hart et al., 1995;J. Энтеропатический артрит. Соединения и методы изобретения могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих энтеропатическим артритом. Обычно энтеропатический артрит (ЕА) возникает в сочетании с воспалительными кишечными заболеваниями (IBD), такими как болезнь Крона или язвенный колит. Данный артрит также затрагивает позвоночник и крестцово-подвздошные суставы. Энтеропатический артрит затрагивает периферийные суставы, обычно в нижних конечностях, такие как колени и лодыжки. Данный артрит обычно затрагивает несколько или ограниченное число суставов и может возникать непосредственно вслед за кишечным расстройством. Это случается примерно у 11% пациентов с язвенным колитом, причем 21% из них страдает болезнью Крона. Синовит обычно является самокупирующимся и недеформируемым. Энтеропатический артрит охватывает целый ряд ревматологических состояний, которые связаны сGI патологией. Эти состояния включают реактивные (например, связанные с инфекцией) артриты вследствие бактерий (например, Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia species, Clostridium difficile), паразитов (например, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Giardia lamblia, Ascaris lumbricoides, Cryptosporidium species), и спондилоартропатий, связанных с воспалительными кишечными заболеваниямиK. Ювенильные ревматоидные артриты. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с ювенильными ревматоидными артритами (JRA). Ювенильный ревматоидный артрит (JRA), термин для наиболее распространенной формы артрита у детей, применяется для семейства заболеваний, характеризуемых хроническим воспалением и гипертрофией синовиальных мембран. Этот термин частично совпадает, но не является полным синонимом, с семейством заболеваний, относящихся к ювенильному хроническому артриту и/или ювенильному идиопатическому артриту в Европе. Как врожденная, так и адаптивные иммунные системы используют множественные клеточные типы, широкий спектр клеточных поверхностей и секретируемых белков, и взаимосвязанные сети с позитивной и негативной обратной связью (Lo et al., 1999). Более того, будучи мысленно разделенными, врожденные и адаптивные фланги иммунной системы функционально перекрываются (частично совпадают) вероятности, непосредственно относятся к нашему пониманию патогенеза взрослых и детских форм хронических артритов (Warrington, et al., 2001). Полисуставный ювенильный ревматоидный артрит (Polyarticular JRA) - это отчетливая клиническая разновидность, характеризуемая воспалением и синовиальной пролиферацией в соединениях множества суставов (четыре или более), включая небольшие суставы рук (Jarvis, 2002). Эта разновидность ювенильного ревматоидного артрита (JRA) может быть тяжелой, как из-за вовлечения многих суставов, так и изза способности артрита быстро прогрессировать со временем. Хотя и будучи клинически отчетливым,полисуставный ювенильный ревматоидный артрит не является гомогенным, и пациенты различаются по проявлениям болезни, возрасту начала заболевания, прогнозу и терапевтической реакции. Эти различия,по всей вероятности, отражают весь спектр вариаций в природе иммунной и воспалительной атаки, которая может произойти в ходе данного заболевания (Jarvis, 1998).L. Ранние воспалительные артриты. Соединения и методы изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с ранним воспалительным артритом. Клиническое проявление различных воспалительных артропатий аналогично на ранних этапах развития болезни. В результате часто сложно отличить пациентов с риском развития тяжелого и устойчивого синовита, что ведет к эрозийному поражению сустава, от тех пациентов, чей артрит является болезнью, протекающей в определенный срок без лечения. Такое разграничение является критичным для того, чтобы нацелить терапию надлежащим образом, применяя агрессивное лечение по отношению к пациентам с эрозивными заболеваниями и избегая ненужной токсичности у пациентов, чья болезнь протекает в определенный срок без лечения. Текущие клинические критерии для диагностики эрозивной артропатий, такие как ревматоидный артрит, (RA) менее эффективны на ранних стадиях развития болезни, традиционные маркеры проявления болезни, такие как подсчет синовиальных соединений и острая фазовая реакция, не идентифицируют адекватно пациентов, у которых возможен плачевный исход (Harrison et al., 1998). Параметры, отражающие патологические события, происходящие в синовиальной жидкости, по всей вероятности, имеют важнейшую прогностическую ценность. Недавние попытки идентифицировать предикторы плачевного исхода на ранней стадии развития воспалительного артрита позволили установить, что присутствие особых аутоиммунных антител ревматоидного артрита, в особенности антител для цитруллинированных пептидов, связано с эрозийным и устойчивым заболеванием в группе (когорте) заболеваний воспалительного артрита на ранней стадии. На этой основе было раскрыто, что циклический цитруллинированный пептид (ССР) содействует идентификации анти-ССР антител в сыворотке пациента. Используя этот подход, было показано, что присутствие анти-ССР антител является специфическим и чувствительным в отношении ревматоидного артрита и позволяет отличить ревматоидный артрит от других артропатий, а также позволяет потенциально предсказывать устойчивые,эрозийные синовиты до того, как начнут появляться клинические проявления. Важно, что анти-ССР антитела часто можно выявить в сыворотке за много лет до проявления клинических симптомов, что позволяет предположить, что они могут отражать не устанавливаемые клиническим образом иммунные явления (Nielen et al., 2004; Rantapaa-Dahlqvist et al., 2003).M. Анкилозирующие спондилиты. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с анкилозийным спондилитом. Анкилозирующий спондилит - это болезнь, подпадающая под более широкую квалификацию болезней спондилоартропатии. Пациенты, страдающие различными видами спондилоартропатии, имеют этиологии болезни, которые часто различны, начиная с бактериальной инфекции и до наследственности. И все же во всех подгруппах конечным результатом болезненного процесса является аксиальный артрит. Несмотря на ранние клинические различия, выявленные у различных категорий населения, многие из них приходят практически к идентичному состоянию спустя десять-двадцать лет развития болезни. Современные исследования позволяют предположить, что среднее время для клинической диагностики анкилозирующего спондилита с момента начала болезни составляет 7,5 лет (Khan,1998). Те же самые условия позволяют предположить, что спондилоартропатии могут иметь распространенность, приблизительно равную распространенности ревматоидного артрита (Feldtkeller et al., 2003;Doran et al., 2003). Анкилозирующий спондилит - это хроническое системное воспалительное ревматическое расстройство осевого скелета с внескелетными проявлениями или без таковых. Крестцово-подвздошные суставы и позвоночник оказываются первоначально пораженными, но также могут быть поражены и суставы бедра, и плечевые суставы, реже - периферийные суставы или определенные внесуставные структуры, такие как глаза, сосудистая система, нервная система и желудочно-кишечная система. Их этиология еще не совсем ясна (Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998). Это тесно связано с основной тканевой совместимостью класса I (MHC I) HLA-B27 аллель (Calin and Taurog, 1998). Анкилозийный спондилит поражает индивидуумов в самом расцвете их жизни и вызывает серьезные опасения, поскольку он может вызывать хронические боли и необратимые повреждения сухожилий, связок, суставов и костей(Brewerton et al., 1973a; Brewerton et al., 1973b; Schlosstein et al., 1973). Анкилозирующий спондилит может возникнуть сам по себе или вместе с другими формами спондилоартропатии, такими как реактивный артрит, псориаз, псориатический артрит, энтезит, язвенный колит, болезненно-чувствительное кишечное заболевание или болезнь Крона, и в этом случае болезнь классифицируется как вторичный анкилозийный спондилит. Обычно пораженные места - это дисковертебральные, апофизарные, позвоночно-реберные, и относящиеся к поперечным отросткам позвонков суставы позвоночника, и паравертебральные связочные структуры. Воспаление энтезов, которые являются местами мышечно-сухожильного и связочного прикрепления к костям, также является выдающимся (заметным) явлением в этом заболевании (Calin andTaurog, 1998). Известно, что место энтезита инфильтрируется плазменными клетками, лимфоцитами и полиморфно-ядерными клетками. Воспалительный процесс часто приводит к постепенному фиброзному и костному анкилозу. (Ball, 1971; Khan, 1990). Запоздалая диагностика - это обычное явление, поскольку симптомы обычно связываются с более общими проблемами со спиной. Серьезная утрата гибкости в поясничной области позвоночника является ранним признаком анкилозирующего спондилита. Другие общие симптомы включают хроническую боль, жесткость (негибкость) в нижней части спины, что обычно начинается там, где нижний участок позвоночника прикреплен к тазу или бедру. Хотя основные симптомы начинают проявлять себя в поясничной или крестцово-подвздошной областях, они также могут поражать шею и верхнюю часть спины. Артриты могут также возникать в плече, бедрах и в ступнях. Некоторые пациенты страдают от воспаления глаза, более серьезные случаи наблюдаются, когда затронут сердечный клапан. Наиболее частым проявлением является боль в спине, но болезнь может начаться нетипично в периферийных суставах, особенно у детей и женщин, и редко - с острого воспаления радужной оболочки глаза (передний увеит). Дополнительные ранние симптомы и признаки - это уменьшенное расширение груди в результате поражения в реберно-позвоночной области, слабое проявление лихорадки, утомляемость, анорексия, потеря веса и анемия. Периодические боли в спине - часто ночные и различной интенсивности - это возможная жалоба, как и утренняя ригидность, которая обычно исчезает с началом активности. Наклоны вперед и разминка облегчают боли в спине и паравертебральный мышечный спазм; таким образом, некоторая степень кифоза обычна для пациентов, не прошедших лечение. Систематические проявления возникают у 1/3 пациентов. Периодически повторяющееся, обычно протекающее в определенный срок без лечения острое воспаление радужной оболочки глаза (передний увеит) редко имеет затяжной характер и становится достаточно тяжелыми, чтобы испортить зрение. Нейрологически признаки могут периодически возникать из-за компрессионного радикулита или ишиаса, перелома позвоночника или его смещения, и синдрома конского хвоста (который состоит из импотенции, ночного недержания мочи, пониженного ощущения мочевого пузыря и ректального ощущения, а также отсутствия ахиллова рефлекса). Сердечно-сосудистые проявления могут включать аортальную недостаточность, ангину, перикардит, и аномалии ЭКГ (ECG) проводимости. Редкое пульмональное явление - это фиброз верхней доли, время от времени с кавитацией, которая может быть ошибочно принята за туберкулез и может быть осложнена инфекцией с Aspergillus. Анкилозийный спондилит характеризуется мягкими или умеренными вспышками активного спондилита, перемежающегося с периодами неактивного воспаления. Надлежащее лечение у большинства пациентов приводит к минимальному ограничению дееспособности или к полному восстановлению дееспособности, а также к ведению полноценной жизни, несмотря на ригидность спины. Изредка, заболевание протекает тяжело и прогрессирует, что приводит к выраженным дефектам, приводящим к нетрудоспособности. Прогноз является безрадостным для пациентов с трудноизлечимым воспалением радужной оболочки глаза и для редких пациентов с вторичным амилоидозом.N. Язвенный колит. Соединения и методы изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с язвенным колитом. Язвенный колит - это болезнь, которая вызывает воспаление и болячки, называемые язвами, на внутренней оболочке (выстилке) толстой кишки. Воспаление обычно происходит в прямой кишке и в нижней части толстой кишки. Язвенный колит редко поражает тонкую кишку за исключением конечного участка, называемого терминальной подвздошной кишкой. Язвенный колит может также называться колитом или проктитом. Воспаление приводит к частому опорожнению толстой кишки, вызывая диарею(понос). Язвы образуются на тех местах, где воспаление уничтожило клетки, выстилающие внутреннюю поверхность толстой кишки; язвы кровоточат и выделяют гной. Язвенный колит - это воспалительное кишечное заболевание (IBD), общее название для болезней,которые вызывают воспаление в тонкой кишке и в толстой кишке. Язвенный колит может быть трудно диагностировать, поскольку его симптомы аналогичны симптомам других кишечных расстройств и других желудочно-кишечных заболеваний, болезни Крона. Болезнь Крона отличается от язвенного колита,поскольку эта болезнь вызывает воспаление глубже внутри стенок кишечника. Также болезнь Крона обычно возникает в тонкой кишке, хотя она также может возникнуть во рту, в пищеводе, в желудке, в двенадцатиперстной кишке, в толстой кишке, в аппендиксе и анусе. Язвенный колит может возникнуть у людей любого возраста, но достаточно часто эта болезнь начинается у людей в возрасте от 15 до 30 лет и значительно реже у людей от 50 до 70 лет. Эта болезнь также иногда возникает у детей и подростков. Язвенный колит в равной мере поражает как мужчин, так и женщин, часто он поражает членов одной семьи. Теорий о происхождении язвенного колита очень много, но ни одна теория еще не получила подтверждения. Наиболее популярная теория состоит в том,что иммунная система человека реагирует на вирус или бактерии, инициируя воспаление на стенках кишечника. Люди с язвенным колитом имеют отклонения в иммунной системе, но доктора не знают, являются ли эти отклонения причиной или результатом данной болезни. Язвенный колит не вызывается эмоциональным стрессом или чувствительностью к определенной пище или пищевым продуктам, но эти факторы могут инициировать симптомы у некоторых людей. Наиболее общими симптомами язвенного колита являются абдоминальные боли и диарея с кровяными выделениями. Пациенты могут также испытывать усталость, потерю веса, потерю аппетита, ректальное кровотечение и потерю жидкостей организма и питательных веществ. Около половины пациентов имеют мягкие (умеренные) симптомы. Другие страдают от частой лихорадки, диареи с кровяными выделениями, тошноты и тяжелых абдоминальных коликов. Язвенный колит может также вызвать такие проблемы как артрит, воспаление глаза, заболевания печени (гепатит, цирроз и первичный склерозирующий холангит), остеопороз, кожную сыпь и анемию. Никто не знает наверняка, почему проблемы возникают вне толстой кишки. Ученые думают, что эти осложнения могут возникнуть, когда иммунная система инициирует воспаления в других частях тела. Некоторые их этих проблем уходят, когда излечивается колит. Тщательный врачебный осмотр и серия тестов могут понадобиться для диагностики язвенного колита. Анализы крови могут быть необходимы для того, чтобы диагностировать анемию, о чем может говорить кровотечение в толстой кишке или прямой кишке. Анализы крови также могут показать высокий уровень лейкоцитов в крови, что является признаком воспаления в организме. С помощью анализа стула (кала) доктор может диагностировать кровотечение или инфекцию в толстой кишке или в прямой кишке. Доктор может провести колоноскопию или сигмоидоскопию. Для проведения любого из этих обследований доктор вводит эндоскоп - длинную, гибкую, трубку с освещением, соединенную с компьютером и TV монитором - в анус, чтобы увидеть внутренность толстой кишки и прямой кишки. Доктор сможет увидеть любое воспаление, кровотечение или язвы на стенках толстой кишки. Во время обследования доктор может сделать биопсию, что означает взятие образца ткани с внутренней поверхности толстой кишки, чтобы рассмотреть ее под микроскопом. Может также понадобиться рентген с бариевой клизмой толстой кишки. Эта процедура подразумевает наполнение толстой кишки барием, меловым белым раствором. Барий проявляется в белом свете на рентгеновской пленке, позволяя доктору получить четкий вид толстой кишки, включая любые язвы и отклонения, которые там могут быть. Лечение язвенного колита зависит от серьезности заболевания. Большинство людей лечится медикаментозно. В наиболее тяжелых случаях пациенту может понадобиться хирургическое вмешательство с тем, чтобы удалить пораженную заболеванием толстую кишку. Хирургия - это единственное лечение для язвенного колита. Некоторые люди, чьи симптомы инициируются к определенной пище, могут контролировать данные симптомы, избегая пищу, которая неблагоприятно действует на их кишечник, например, сильно приправленную пищу, сырые фрукты и овощи, или молочный сахар (лактозу). Каждый человек может по-разному испытывать язвенный колит, а потому и лечение подбирается под каждого человека индивидуально. Очень важна эмоциональная и психологическая поддержка. Некоторые люди переживают периоды ремиссии - периоды, когда симптомы проходят, - и это может длиться месяцами и даже годами. Однако у большинства пациентов симптомы в конце концов возвращаются. Такая изменчивая модель протекания заболевания означает, что всегда невозможно сказать, когда лечение действительно помогло. Некоторые люди, страдающие язвенным колитом, могут нуждаться в медицинской помощи в течение некоторого времени, а затем ограничиться регулярными визитами к доктору для того, чтобы вести наблюдение за состоянием здоровья.O. Болезнь Крона. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих болезнью Крона. Другим расстройством, для которого применяется иммунодепрессия, является болезнь Крона. Симптомы болезни Крона включают кишечное воспаление и развитие кишечного стеноза и свищей; часто эти симптомы сопровождает нейропатия. Обычно выписываются противовоспалительные лекарственные препараты, такие как 5-аминосалицилаты (например, мезаламин) или кортикостероиды, но они не всегда эффективны (обзор дан в Botoman et al., 1998). Иммунодепрессия с циклоспорином иногда благоприятна для пациентов, которые невосприимчивы или не переносят кортикостероиды (Brynskov et al., 1989). Усилия, направленные на разработку методов диагностики и лечения болезни Крона, были сфокусированы на центральной роли цитокинов (Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998). Цитокины - это небольшие секретируемые белки факторы (от 5 до 20 кД), которые оказывают особое воздействие на межклеточные взаимодействия, межклеточное соединение, или поведение других клеток. Цитокины продуцируются лимфоцитами, особенно ТН 1 и ТН 2 лимфоцитами, моноцитами, кишечными макрофагами, гранулоцитами, эпителиальными клетками, и фибробластами (обзор дан в работе Rogler and Andus,1998; Galley and Webster, 1996). Некоторые цитокины являются провоспалительным (например, TNF-,IL-1 ( и ), IL-6, IL-8, IL-12, или лейкемийным ингибирующим фактором [LIF]); другие цитокины яв- 26022588 ляются противовоспалительными (например, IL-1 рецептор-антагонист, IL-4, IL-10, IL-11, и TGF-). Однако здесь возможно частичное совпадение и функциональная избыточность по своим воздействиям при определенных воспалительных условиях. В активных случаях болезни Крона, повышенные концентрации TNF- и IL-6 секретируются в кровообращение, и TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 избыточно продуцируются местно с помощью клеток слизистых(id; Funakoshi et al., 1998). Эти цитокины могут оказывать далеко идущие воздействия на физиологические системы, включая развитие костей, гематопоэз, печень, щитовидную железу, и нейропсихиатрическую функцию. Также нарушение баланса соотношения IL-1/1L-1ra в пользу провоспалительного IL-1,наблюдалось у пациентов с болезнью Крона (Rogler and Andus, 1998; Saiki et al., 1998; Dionne et al., 1998; но см. Kuboyama, 1998). В одном исследовании предполагалось, что краткая характеристика цитокинов в образцах стула (анализе кала) может быть полезным диагностическим инструментом для болезни Крона(Saiki et al., 1998). Методы лечения, которые были предложены для болезни Крона, включают использование различных цитокинов-антагонистов (например, IL-1ra), ингибиторов (например, IL-1 конвертирующих энзима и антиоксидантов) и антител анти-цитокинов (anti-cytokine antibodies) (Rogler and Andus,1998; van Hogezand and Verspaget, 1998; Reimund et al., 1998; Lugering et al., 1998; McAlindon et al., 1998). В частности, моноклонированные антитела против TNF- применялись с некоторым успехом в лечении болезни Крона (Targan et al., 1997; Stack et al., 1997; van Dullemen et al., 1995). Эти соединения могут использоваться в комбинаторной терапии с соединениями данного раскрытия изобретения. Другой подход к лечению болезни Крона сфокусирован на, по меньшей мере, частичном истреблении бактериального сообщества, что может инициировать воспалительную реакцию и заменить данное сообщество непатогенным сообществом. Например, патент США 5599795 раскрывает метод профилактики и лечения болезни Крона у людей. Этот метод был направлен на стерилизацию кишечного тракта с помощью по меньшей мере одного антибиотика и по меньшей мере одного противогрибкового агента с тем, чтобы уничтожить существующую флору и заменить ее другими, выборочными, благоприятными бактериями, взятыми у нормальных людей. Бороди предлагает методы лечения болезни Крона с помощью, по меньшей мере, частичного удаления существующей кишечной микрофлоры с помощью промывания (лаважа) и замены этой микрофлоры новым бактериальным сообществом, введенным путем фекального прививочного материала от защищенного от болезни человеческого донора или в виде смеси,включающей Bacteroides и Escherichia coli species, (патент США 5443826).P. Системная эритематозная волчанка. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с системной эритематозной волчанкой (SLE). Также еще не была известна причина для аутоиммунных заболеваний, таких как системная эритематозная волчанка. Системная эритематозная волчанка (SLE) - это аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризуемое отложением в тканях аутоантител и иммунных комплексов, ведущих к повреждению тканей. (Kotzin, 1996). В противоположность аутоиммунным заболеваниям, таким как рассеянный склероз (MS) и сахарный диабет 1 типа, системная эритематозная волчанка (SLE) потенциально поражает множественные системы органов, а клинические проявления разнообразны и изменчивы (обзор был сделан Kotzin и O'Dell, 1995). Например, некоторые пациенты могут демонстрировать первоначально кожную сыпь и боль в суставах, показывать самопроизвольные ремиссии, и требовать небольшого медикаментозного лечения. Но существует и другая категория пациентов, которые демонстрируют серьезное и прогрессирующее поражение почек, что требует терапии с высокими дозами стероидов и цитотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид (Kotzin, 1996). Серологический признак системной эритематозной волчанки (SLE), и доступный первичный диагностический тест - это повышенные сывороточные уровни IgG антител к компонентам клеточных ядер,таких как двухцепочечная ДНК (dsDNA), одноцепочечная ДНК (ss-DNA) и хроматин. Среди этих аутоантител, IgG анти-dsDNA антитела играют основную роль в развитии волчаночного гломерулонефрита(G N) (Hahn and Tsao, 1993; Ohnishi et al., 1994). Гломерулонефрит - это серьезное состояние, где капиллярные стенки клубочка, очищающего кровь в почках, становятся толще за счет приращений на эпителиальной стороне клубочковых базальных мембран. Эта болезнь часто становится хронической и прогрессирует, а также может привести к эвентуальной почечной недостаточности.Q. Синдром раздраженного кишечника. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с синдромом раздраженного кишечника (IBS). Синдром раздраженного кишечника (IBS) - это функциональное расстройство, характеризуемое абдоминальной болью и изменением ритма дефекации. Этот синдром может возникнуть в самом начале периода полового созревания и может быть сопряжен с серьезной утратой дееспособности. Этот синдром не является гомогенным расстройством. Чаще подтипы синдрома раздраженного кишечника описывались на основе превалирующего синдрома - диареи, запора или боли. При отсутствии настораживающих симптомов, таких как лихорадка, потеря веса и желудочно-кишечное кровотечение, необходимо ограниченное обследование. Как только поставлен диагноз синдрома раздраженного кишечника, комплексный подход к лечению может эффективно смягчить проявление симптомов. Синдром раздраженного кишечника (IBS) - это общее расстройство, хотя показатели распростране- 27022588 ния этой болезни различаются. В целом, синдром раздраженного кишечника (IBS) поражает около 15% взрослых в США и наблюдается в три раза чаще у женщин, чем у мужчин (Jailwala et al., 2000). Синдром раздраженного кишечника (IBS) объясняет от 2,4 до 3,5 млн визитов к медикам ежегодно. Это не только наиболее общее состояние, наблюдаемое гастроэнтерологами, но также это одно из наиболее общих желудочно-кишечных состояний, наблюдаемых врачами, оказывающими первую помощь(Everhart et al., 1991; Sandier, 1990). Синдром раздраженного кишечника - это также затратное заболевание по сравнению с людьми, которые не имеют данного синдрома, пациенты с синдромом раздраженного кишечника пропускают в три раза больше рабочих дней и, по всей вероятности, заявят о том, что они слишком больны, чтобы продолжать работу (Drossman et al., 1993; Drossman et al., 1997). Более того, те, кто страдают от синдрома раздраженного кишечника, вынуждены тратить на медицинские расходы сотни долларов, от которых избавлены те люди, которые не страдают от кишечных расстройств (Talley et al., 1995). Никакая особая аномалия не объясняет обострения и ремиссии абдоминальной боли и изменения режима дефекации, которые испытывают пациенты, страдающие синдромом раздраженного кишечника. Развивающаяся теория синдрома раздраженного кишечника наводит на мысль о дисрегулировании на многих уровнях оси мозг-пищеварительный тракт. Нарушение моторики, висцеральная гиперчувствительность, аномальная модуляция центральной нервной системы (CNS), и инфекция - все это было вовлечено. В дополнение важную модифицирующую роль играют психосоциальные факторы. Нарушение моторики кишечника долго рассматривалось как фактор патогенеза синдрома раздраженного кишечника. Время прохода через тонкую кишку после принятия пищи, как было показано, меньше у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием симптома диареи, чем у тех пациентов, которые относятся к группе с запором в качестве преобладающего фактора или к группе с болями в качестве преобладающего фактора (Cann et al., 1983). В исследованиях тонкой кишки во время поста, наличие как изолированных кластерных сокращений, так и пролонгированных, репродуцированных сокращений отмечалось у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (IBS) (Kellovv and Phillips, 1987). Они испытывали боль в результате нерегулярных сокращений гораздо чаще, чем здоровые люди (Kellow and Phillips, 1987; Horwitz and Fisher,2001).R. Синдром Сьегрена. Соединения и методы данного изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с синдромом Сьегрена. Первичный синдром Сьегрена (SS) - это хроническое, медленно прогрессирующее,систематическое аутоиммунное заболевание, которое чаще всего поражает женщин среднего возраста(соотношение женщин к мужчинам составляет 9:1), хотя данный синдром можно наблюдать в любом возрасте, включая детство (Jonsson et al., 2002). Это заболевание характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией и разрушением экзокринных желез, которые инфильтруются одноядерными клетками,включая CD4+, CD8+ лимфоциты и В-клетки (Jonsson et al., 2002). Кроме того, экстрагландулярные (систематические) проявления можно наблюдать у одной трети пациентов (Jonsson et al., 2001). Железистая лимфоцитарная инфильтрация - это прогрессирующее явление (Jonsson et al., 1993), которое, когда принимает экстенсивный характер, может заменять значительные части органов. Интересно,что железистые инфильтрации у некоторых пациентов сильно напоминают эктопические лимфатические микроструктуры в слюнных железах (обозначенные как эктопические зародышевые центры) (Salomonsson et al., 2002; Xanthou et al., 2001). В синдроме Сьегрена, эктопические зародышевые центры определяются как Т и В клеточные агрегаты пролиферирования клеток с сетью фолликулярных дендритических клеток и активированных эндотелиальных клеток. Эти аналогичные зародышевым центрам (GC) структуры, сформированные внутри ткани-мишени, также отображают функциональные свойства с продуцированием аутоиммунных антител (анти-Ro/SSA и анти-La/SSB) (Salomonsson and Jonsson, 2003). В других системных аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, были установлены факторы, критичные для эктопических зародышевых центров (GCs). Было показано, что ревматоидные синовиальные ткани с зародышевыми центрами (GCs) продуцируют хемокины CXCL13, CCL21 и лимфотоксин (LT)- (обнаруженные на В клетках фолликулярного центра и области мантии). Анализ множественной регрессии этих аналитов позволил идентифицировать CXCL13 и LT-P как единичные цитокины, предсказывающие зародышевые центры (GCs) в ревматоидных синовитах (Weyand andGoronzy, 2003). Недавно было показано, что CXCL13 и CXCR5 в слюнных железах играют существенную роль в воспалительном процессе за счет рекрутирования В и Т клеток, тем самым содействуя лимфатическому неогенезу и формированию эктопических зародышевых центров (GC) в синдроме СьегренаS. Псориаз. Соединения и методы этого изобретения могут быть использованы для лечения пациентов с псориазом. Псориаз - это хроническое кожное заболевание шелушения кожи и воспаления, от которого страдают от 2 до 2,6% населения США, или от 5,8 до 7,5 млн человек. Хотя болезнь поражает все возрастные группы, прежде всего от этой болезни страдают взрослые. Эта болезнь поражает практически в равной степени как мужчин, так и женщин. Псориаз возникает, когда кожные клетки быстро разрастаются из своего источника под поверхностью кожи и накапливаются на поверхности до того момента, когда они получают шанс созреть. Обычно это движение (также называемое функциональный цикл) занимает около месяца, но в случае псориаза это может произойти в течение только нескольких дней. Типичная форма псориаза - это пятна неправильной формы красной (воспаленной) кожи, покрытой серебристыми чешуйками. Эти пятна неправильной формы, которые иногда называют бляшками, обычно зудят и доставляют страдания. Чаще всего они возникают на локтях, коленках, на других местах ног, на коже головы, в нижней части спины, на лице, на ладонях, на подошвах ног, но они также могут возникнуть в любом месте на коже. Эта болезнь может также поразить пальцы рук и ног, мягкие ткани гениталий и полость рта. Поскольку достаточно часто кожа вокруг пораженных суставов трескается, то примерно 1 млн людей с псориазом испытывают воспаление суставов, которое дает симптомы артрита. Это состояние называется псориатическим артритом. Псориаз - это кожное расстройство, связанное с состоянием иммунной системы, в первую очередь,с лейкоцитами, называемыми Т клетками. Обычно Т клетки помогают защитить тело от инфекции и болезни. В случае псориаза, Т клетки активизируются по ошибке и становятся настолько активны, что они запускают другие иммунные реакции, которые ведут к воспалению и к ускоренному функциональному циклу кожных клеток. Примерно в одной трети случаев существует семейный анамнез болезни псориазом. Исследователи изучили большое количество семей, члены которых страдают от псориаза, и установили гены, связанные с этой болезнью. Больные псориазом люди могут заметить, что временами состояние кожи ухудшается, временами - улучшается. Состояния, которые могут обусловить вспышку болезни,включают инфекции, стресс и изменения климата, которые сушат кожу. Также некоторые терапии,включая литий и бета блокаторы, которые предписаны для лечения высокого кровяного давления, могут провоцировать вспышку болезни или ухудшение течения болезни. Т. Инфекционные заболевания. Соединения данного раскрытия изобретения могут быть полезны для лечения инфекционных заболеваний, включая вирусные и бактериальные инфекции. Как отмечалось выше, такие инфекции могут быть сопряжены с тяжелыми местными или систематическими воспалительными реакциями. Например,грипп может вызвать тяжелое воспаление легких, а бактериальное воспаление может вызывать соматическую гипервоспалительную реакцию, включая избыточное продуцирование множественных воспалительных цитокинов, что является признаком сепсиса. В дополнение, соединения данного изобретения могут быть полезны для непосредственного ингибирования репликации вирусных патогенов (болезнетворных микроорганизмов). Предшествующие исследования показали, что соответствующие соединения, такие как CDDO, могут ингибировать репликацию ВИЧ в макрофагах (Vazquez et al., 2005). Другие исследования показали, что ингибирование NF-kappa В сигнализации может ингибировать репликацию вирусов гриппа, и что циклопентеноновые простагландины могут ингибировать репликацию вирусовVI. Фармацевтические препараты и пути введения Соединения данного раскрытия изобретения могут быть введены с помощью различных методов,например, перорально или путем инъекций (например, подкожно, внутривенно, интраперитонеально, и т.д.)- В зависимости от способа введения, активные соединения могут быть покрыты материалом для защиты соединения от действия кислот и других естественных условий, которые могут вступать в реакцию с соединением. Они могут быть также введены путем непрерывной перфузии/инфузии на месте болезни или на месте ранения. Чтобы вводить терапевтическое соединение иным способом, чем парентеральное введение, может быть необходимо создать покрытие соединения материалом, который предотвращает нежелательное взаимодействие, или вводить данное соединение вместе с таким материалом. Например, терапевтическое соединение может быть введено пациенту в соответствующем носителе, например, липосомах, или в растворителе. Фармацевтически приемлемые растворители включают слабительную соль и водные буферные растворы. Липосомы включают вода-масло-вода CGF эмульсии, а также обычные липосомы(Strejan et al., 1984). Терапевтическое соединение может быть также введено парентерально, внутрибрюшинно, интраспинально или внутрицеребрально. Дисперсии могут быть приготовлены в глицерине, жидком полиэтиленгликоле, их смеси и в маслах. При обычных условиях хранения и использования, эти препараты могут содержать предохраняющую добавку (консервант), предотвращающую рост микроорганизмов. Фармацевтические композиции, подходящие для использования в виде инъекций, включают стерильные водяные растворы (где растворена вода) или дисперсии и стерильные порошки для стерильных,предназначенных для инъекции растворов или дисперсии, которые приготовлены для немедленного приема. Во всех случаях композиция должно быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы существовала возможность легкого введения шприцем. Эта композиция должна быть стабильной с учетом условий производства и хранения, а также быть устойчива против заражающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (такой как, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и подобные), их подходящие смеси и растительные масла. Следует сохранять надле- 29