Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-A]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Сид-Нуньес Хосе Мария (ES), Оелрик Даниель (BE), Трабанко-Суарес Андрес Авелино, Тресадерн Гэри Джон, Вега Рамиро Хуан Антонио(ES), Макдональд Грегор Джеймс (BE) где все радикалы являются такими, как они определены в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 ("mGluR2"), которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией и заболеваниями, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2. Область изобретения Изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2("mGluR2") и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2. Предшествующий уровень техники Глутамат является главным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамат находится в центре нескольких различных неврологических и психиатрических заболеваний, где существует дисбаланс в глутаматергической нейротрансмиссии. Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию посредством активации каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs), и NMDA-(N-метил-D-аспартат), АМРА-(-амино-3 гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю передачу возбуждения. Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs), которые играют в большей степени модуляторную роль, которая вносит вклад в тонкую настройку синаптической эффективности. Глутамат активирует mGluRs посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим участком связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации G-белка и внутриклеточных сигнальных путей.mGluR2-подтип отрицательно связан с аденилатциклазой через активацию Gi-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе(ЦНС), mCluR2-рецепторы присутствуют в основном в коре головного мозга, таламических областях,добавочной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре (caudate), скорлупе (putamen) и прилежащем ядре. Активация mGluR2, как было показано в клинических испытаниях, является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, активация mGluR2 в различных животных моделях, как было показано, является эффективной, представляя таким образом потенциально новый терапевтический подход для лечения шизофрения, эпилепсии, лекарственной аддикции/зависимости, болезни Паркинсона,боли, расстройств сна и болезни Хантингтона. В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на mGluRs,представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют несколько членов данного семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата. Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на mGluRs, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор посредством связывания с участком, отличным от высококонсервативного ортостерического участка связывания. Было показано, что такие соединения сами по себе не активируют рецептор. Скорее, они позволяют рецептору вызывать максимальный ответ на такую концентрацию глутамата, которая индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ ясно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов mGluR2 происходит не на ортостерическом участке, а на аллостерическом участке, расположенном в пределах седьмой трансмембранной области рецептора. Данные на животных показывают, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, сходные с эффектами, полученными с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы mGluR2, как было показано, являются активными в моделях тревоги, представляющих собой реакцию вздрагивания, усиленную испугом (fear-potentiated startle), и стресс-индуцированную гипертермию. Кроме того, как было показано, такие соединения являются активными в обращении кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в обращении амфетамин-индуцированного нарушения преимпульского (prepulse) ингибирования акустической реакции вздрагивания в моделях шизофрении. Недавние исследования на животных также свидетельствуют о том, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 бифенилинданон(BINA) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию нацеливания на mGluR2-рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении.-1 020672 Положительные аллостерические модуляторы способствуют потенцированию глутаматного ответа,а также, как было показано, потенцируют ответ на ортостерические агонисты mGluR2, такие какLY379268 1S,2R,5R,6R)-2-амино-4-оксабицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота) или DCG-IV 1R,2R)-3-[(1S)-1-амино-2-гидрокси-2-оксоэтил]циклопропан-1,2-дикарбоновая кислота). Эти данные свидетельствуют в пользу еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний, вовлекающих mGluR2, который заключается в применении комбинации положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2. В WO 2007/104783, WO 2008/107479 и WO 2009/033704 (AddexJanssen Pharmaceutica) описаны производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. В WO 2009/062676 (AddexJanssen), опубликованной 22 мая 2009 г., описаны производные имидазопиридина в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Производные триазолопиридина по настоящему изобретению представляют собой ЦНС активные, сильнодействующие соединения, обеспечивающие альтернативные положительные аллостерические модуляторы mGluR2 с улучшенной растворимостью и солеобразующими свойствами. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропного глутаматного рецептора 2, где указанные соединения имеют формулу (I) или их стереохимически изомерным формам, где где R3a выбран из группы, состоящей из C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из галогено, гидроксиС 1-3 алкила, С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, гидроксила и С 1-3 алкилокси; фенилокси, замещенного 1, 2 или 3 галогенозаместителями; фенил(С 1-3 алкил) окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 галогенозаместителями; (фенилокси)C1-3 алкила,замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и C13 алкилокси; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями;R4a выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; трифторметила; С 1-3 алкила; С 1-3 алкилокси и незамещенного фенила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d), (e), (f), (g) или (h): где каждый из W1d, W1e, W2e и W1f независимо выбран из СН и N; каждый из R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из CR7dR8d или CR7gR8g образует карбонильную группу; каждый из R9d, R9e, R9f и R9g представляет собой фторо; каждый из q1, q2, q3 или q4 независимо выбран из 0, 1 и 2;s равен 0 или 1; каждый из R3b и R3c выбран из группы, состоящей из C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С 1-3 алкилокси; незамещенного (фенил)С 1-3 алкила; (фенил)-С 1-3 алкила, где каждая из фенильной и С 1-3 алкильной части заместителя независимо может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С 1-3 алкила, C1-3 алкила,замещенного 1-3 галогенозаместителями и (С 3-7 циклоалкил)-C1-3 алкилокси; Het1; Het2; Het3; С 3-7 циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-3 алкила, C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или гидроксила; и [фенил-(С 3-7 циклоалкил)]С 1-3 алкила; каждый из R5a, R5b, R5c, R6a, R6b и R6c независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С 1-3 алкила; или все в паре R5bR6b являются заместителями на одном и том же атоме углерода, и каждый изCR5bR6b вместе образуют (С=О) или С 3-7 циклоалкилиденовый радикал; каждый из R10a, R10b и R10c представляет собой Н; где в (L-e),когда t равен 1 или 2, тогда R11 представляет собой водород, и R12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или когда t равен 1 или 3, тогда CR11R12 образует радикал формулы (i): где каждый из R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями; где в (L-h)Q представляет собой О; где каждый Het1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями или незамещенного фенила; и-3 020672 каждый Het2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено; C1-3 алкила и C1-3 алкилокси; каждый Het3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного С 1-3 алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2 Н-хроменила и незамещенного 1 Н-индолила; каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (I) или стереохимически изомерным формам, гдеR3a выбран из группы, состоящей из C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из галогено, гидроксиС 1-3 алкила, C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, гидроксила и C1-3 алкилокси; фенилокси, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; фенил(С 1-3 алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенозаместителями; (фенилокси)С 1-3 алкила, где фенильная часть заместителя замещена 1 или 2 галогенозаместителями; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; (фенилС 1-3 алкил)амино; Het1; Het2; Het2 окси; Het2 метилокси и Het3;C1-3 алкила; C1-3 алкилокси и незамещенного фенила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d), (e), (f), (g) или (h); где каждый из W1d, W1e, W2e и W1f независимо выбран из СН и N; каждый из R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из CR7dR8d, CR7gR8g образует карбонильную группу; каждый из R9d, R9e, R9f и R9g представляет собой фторо; каждый из q1, q2, q3 или q4 независимо выбран из 0, 1 и 2;s равен 0 или 1; каждый из R3b и R3c выбран из группы, состоящей из С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и C1-3 алкилокси; незамещенного (фенил)С 1-3 алкила; (фенил)С 1-3 алкила,где каждая из фенильной и C1-3 алкильной части заместителя независимо может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3 алкила, C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и (С 3-7 циклоалкил)-C1-3 алкилокси; Het2; Het3; С 3-7 циклоалкила,замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или гидроксила; и [фенил (С 3-7 циклоалкил)]С 1-3 алкила; каждый из R5a, R5b, R5c, R6a, R6b и R6c независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкила; или CR5bR6b вместе образуют (С=О) или С 3-7 циклоалкилиденовый радикал; каждый из R10a, R10b и R10c представляет собой Н; где в (L-e): когда t равен 1 или 2, тогда R11 представляет собой водород, и R12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или когда t равен 1, тогда CR11R12 образует радикал формулы (i); гдеk1 равен 0; или когда t равен 3, тогда CR11R12 образует радикал формулы (i); где где каждый из R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями; где в (L-h) Q представляет собой О; каждый Het1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и незамещенного фенила; и каждый Het2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3 алкила и C1-3 алкилокси; каждый Het3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного C1-3 алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2 Н-хроменила и незамещенного 1 Н-индолила; каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям. Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеR3a выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; пиридинила и пиримидинила;R4a выбран из водорода; галогено и C1-3 алкила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d); гдеR7d и R8d оба представляют собой метил;R10a и R10b представляют собой водород; галогено представляет собой фторо или хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям. Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где m равен 0; выбран из группы, состоящей из (L-a') и (L-b')R3a выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС 1-3 алкила, моно-, ди- и тригалогеноС 1-3 алкила,гидроксила и C1-3 алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила; пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С 1-3 алкильными группами;R3b выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и C1-3 алкилокси, незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3 алкила, моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкила и (С 3-7 циклоалкил)-C1-3 алкилокси; пиридинила; пиримидинила или С 3-7 циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-3 алкила, тригалогено-C1-3 алкила или гидроксила;R3a-C-R4a вместе представляют радикал формулы (d'), или (е'), или (f'), или (g1): где каждый из W1d, W1e и W1f выбран из СН или N; каждый из R7d, R7e, R7f, R8d, R8e и R8f независимо выбран из водорода, метила или фторо; каждый из R9d, R9e и R9f выбран из водорода или фторо; каждый из R5a, R5b, R6a и R6b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкила,или CR5bR6b вместе образуют С 3-7 циклоалкильный радикал;n равен 0 или 1; где каждый Het1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкила и незамещенного фенила; и каждый Het2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из незамещенного пиридинила и пиримидинила; или их фармацевтически приемлемым солям. Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), включая любую стереохимически изомерную форму, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 8-хлор-7-(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина,3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина,3-(циклопропилметил)-7-(4-фенил-1-пиперидинил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридина-1,1 HCl,1'-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]-5-фтор-3,3-диметилспиро[изобензофуран-1(3 Н),4'-пиперидина],3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина-1,8 HCl,3-(циклопропилметил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина,3-(циклопропилметил)-7-4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4 триазоло[4,3-а]пиридина,8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-4-(2,4-дифторфенил)-1-пиперазинил]метил]-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридина,3-(циклопропилметил)-7-4-(4-фторфенил)-4-метил-1-пиперидинил]метил]-8-(трифторметил)-1,2,4 триазоло[4,3-а]пиридина и 3-(циклопропилметил)-7-[(4-фтор-4-фенил-1-пиперидинил)метил]-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина,-6 020672 или их фармацевтически приемлемым солям. Более предпочтительно соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль. Также предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации,нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы выбрано из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии. Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 для лечения или предупреждения любого указанного выше расстройства. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению,отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель равномерно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Изобретение также относится к фармацевтической комбинации, содержащей(а) соединение по изобретению и(б) ортостерический агонист mGluR2,в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению. Названия соединений по настоящему изобретению составляли в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Химической реферативной службой (the Chemical Abstracts Service (CAS, с использованием программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 декабря 2006 г.). В случае таутомерных форм составляли название изображенной таутомерной формы данной структуры. Однако следует понимать, что другая, неизображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения. Определения Термин "С 1-3 алкил" или "С 1-6 алкил", используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью,имеющий, если не указано иное, от 1 до 3 или от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1 пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил, 3-метил-1-бутил, 1 пентил, 1-гексил и тому подобное. Термин "С 3-7 циклоалкил", используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "С 3-7 циклоалкилС 1-3 алкил", используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, связанных посредством насыщенного углеводородного радикала с прямой цепью, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, такой как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и тому подобное. Термин "галоген" или "галогено", используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, относится к фторо, хлоро, бромо или йодо, причем фторо или хлоро является предпочтительным. Термин "C1-3 алкил, замещенный одним или более независимо выбранными галогенозаместителями", используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1,2,3 или более атомами галогена, такую как фторметил; дифторметил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил; 1,1-дифторэтил; 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами этих групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1 дифторэтил. Термин "моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкил", используемый в данном описании отдельно или в виде части другой группы, означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, такую как фторметил; дифторметил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил; 1,1 дифторэтил; 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами этих групп являются трифторметил,2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1-дифторэтил. Термин "С 3-7 циклоалкилиден", как использовано в данном описании, относится к двухвалентной С 37 циклоалкановой группе, полученной путем удаления 2 атомов водорода от одного и того же атома углерода, такой как, например, циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден, циклогексилиден и тому подобное. Всякий раз, когда в настоящем изобретении используется термин "замещенный", он означает, если не указано или не ясно из контекста иное, что один или более атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, на атоме или радикале, указанном в выражении с использованием слова "замещенный", заменен одной из указанных групп, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение приводит к образованию химически стабильного соединения, т.е. соединения, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до полезной степени чистоты и приготовление в виде препарата терапевтического агента. Заместители, подпадающие под термины Het1, Het2 или Het3, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой кольцевой атом углерода или гетероатом подходящим образом, если не указано иное. Таким образом, например, когда заместитель Het1 представляет собой морфолинил, тогда он может представлять собой 2-морфолинил, 3-морфолинил или 4-морфолинил; когда заместитель Het2 представляет собой пиридинил, тогда он может представлять собой 2-пиридинил, 3 пиридинил или 4-пиридинил. Предпочтительными заместителями Het1 являются заместители, связанные с остальной частью молекулы через атом азота. Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и их сольватов могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм. Термин "стереоизомерные формы", как использовано выше в данном описании, означает все возможные изомерные формы, которые могут содержать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, то химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения. Когда указана конкретная стереоизомерная форма, тогда это означает, что указанная форма, по существу, не содержит, то есть ассоциирована с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и-8 020672 наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы(I) определено, например, как (R), это означает, что данное соединение, по существу, не содержит (S)изомер. Согласно правилам номенклатуры CAS, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, тогда дескриптор R или S присваивается (в соответствии с правилом последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером - центру отсчета. Конфигурация второго стереогенного центра обозначается с использованием относительных дескрипторов [R,R] или [R,S], где R всегда указывается как центр отсчета, и [R,R] обозначает центры с одинаковой хиральностью, a [R,S] обозначает центры с противоположной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет S-конфигурацию, а второй центр имеет R-конфигурацию, то стереодескриптор будет определяться как S-[R,S]. Если используют обозначения и , то положение самого старшего заместителя при асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющем наименьший номер в кольце, произвольно всегда находится в положении плоскости симметрии, определяемой кольцевой системой. Положение самого старшего заместителя при другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I относительно положения самого старшего заместителя при атоме отсчета обозначают, если он располагается с той же стороны плоскости симметрии, определяемой кольцевой системой,или , если он находится по другую сторону плоскости, определяемой кольцевой системой. Предпочтительные признаки соединений по данному изобретению изложены ниже. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеR3a выбран из группы, состоящей из С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из галогено, гидроксиС 1-3 алкила, С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, гидроксила и C1-3 алкилокси; фенилокси, замещенного 1, 2 или 3 галогенозаместителями; фенил(С 13 алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 галогенозаместителями; (фенилокси)C1-3 алкила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; незамещенного фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; (фенилС 1-3 алкил)амино; Het1; Het2; Het2 окси; Het2 метилокси и Het3;R4a выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; трифторметила; С 1-3 алкила; C1-3 алкилокси и незамещенного фенила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d), (e), (f), (g) или (h); где каждый из W1d, W1e, W2e и W1f независимо выбран из СН и N; каждый из R7d, R7e, R7f, R79, R8d, R8e, R8f, R8g независимо выбран из водорода, метила и фторо; или каждый из CR7dR8d или CR7gR8g образует карбонильную группу; каждый из R9d, R9e, R9f и R9g представляет собой фторо; каждый из q1, q2, q3 или q4 независимо выбран из группы, состоящей из 0,1 и 2;s равен 0 или 1; каждый из R3b и R3c выбран из группы, состоящей из C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и C1-3 алкилокси; незамещенного (фенил)С 1-3 алкила; (фенил)С 1-3 алкила,где каждая из фенильной и C1-3 алкильной части заместителя может быть независимо замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3 алкила, C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями и (С 3-7 циклоалкил)-C1-3 алкилокси; Het1; Het2; Het3; С 3-7 циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С 1-3 алкила, С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, и гидроксила; и [фенил(С 3-7 циклоалкил)]С 1-3 алкила; каждый из R5a, R5b, R5c, R6a, R6b и R6c независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкила; или все в паре R5bR6b являются заместителями на одном и том же атоме углерода, и каждыйCR5bR6b вместе образует (С=О) или С 3-7 циклоалкилиденовый радикал; каждый из R10a, R10b и R10c представляет собой Н; где в (L-e): когда t равен 1 или 2, тогда R11 представляет собой водород, и R12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила, фенилокси и фениламино, каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 галогенозаместителями; или когда t равен 1 или 3, тогда CR11R12 образует радикал формулы (i); где где каждый из R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями; где в (L-h)Q представляет собой О; где каждый Het1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями, или незамещенного фенила; каждый Het2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из пиридинила и пиримидинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено; С 1-3 алкила и С 1-3 алкилокси; каждый Het3 представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из 1,3-тиазолила, возможно замещенного С 1-3 алкилом; незамещенного бензофуранила; незамещенного 3,4-дигидро-2 Н-хроменила и незамещенного 1 Н-индолила; каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где:R3a выбран из группы, состоящей из трифторметила; фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, 2-гидроксипроп-2-ила, трифторметила, гидроксила, метокси и этокси; фенилокси, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; фенил(С 1-3 алкил)окси, где фенильная часть заместителя замещена 1, 2 или 3 независимо выбранными галогенозаместителями; (фенилокси)С 1-3 алкила, где фенильная часть замещена 1 или 2 галогенозаместителями; фениламино; фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; бензиламино; морфолинила; пирролидинила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиперидинила,- 10020672 замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, метила и метокси; пиримидинила; пиримидинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено и метокси; и пиридинилметилокси;R4a выбран из группы, состоящей из водорода; галогено; трифторметила; C1-3 алкила; метокси и фенила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d), (e), (f), (g) или (h); где каждый из W1d, W1e, W2e независимо выбран из СН и N;R3b выбран из группы, состоящей из 3,3,3-трифторпропила; фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, метокси и этокси; бензила;(фенил)метила, где фенильная часть заместителя может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила и циклопропилметилокси, и метильная часть заместителя возможно может быть замещена метилом или трифторметилом; фенилэтила; циклогексила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, трифторметила и гидроксила; (2-фенилциклопропил)метила; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено; и метокси; пиримидинила; пиримидинила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, метила и метокси; 1,3-тиазолила, замещенного метилом; незамещенного бензофуранила и незамещенного 3,4-дигидро-2 Н-хроменила;R5a и R6a независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;R5b и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила; или CR5bR6b вместе образует карбонильный или циклопропилиденовый радикал;R5c и R6c представляют собой водород; каждый из R10a, R10b и R10c представляет собой Н; где в (L-e),когда t равен 1 или 2, тогда R11 представляет собой водород, и R12 выбран из заместителя, выбранного из группы, состоящей из фенила; фенилокси и фениламино, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; или когда t равен 1, тогда CR11R12 образует радикал формулы (i); гдеk1 равен 0; или когда t равен 3, тогда CR11R12 образует радикал формулы (i); где где каждый из R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями;- 11020672 где в (L-h) Q представляет собой О; каждый галогено выбран из группы, состоящей из фторо, хлоро и бромо; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеR3a выбан риз группы, состоящей из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиримидинила и пиримидинила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями;R4a выбран из водорода; галогено; С 1-3 алкила и трифторметила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d); гдеR3b выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; незамещенного пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями;R5a, R5b, R6a и R6b представляют собой водород иZ представляет собой CR16R17; где каждый из R16 и R17 независимо выбран из водорода, незамещенного фенила и фенила, замещенного 2 галогенозаместителями; галогено представляет собой фторо или хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где где R3a выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила; 2-фторфенила; 4-фторфенила; 2 хлорфенила; 2,6-дифторфенила; 2-пиридинила; 2-пиримидинила;R4a выбран из водорода; фторо и метила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d4);R3b представляет собой 2,4-дифторфенил; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеR2 выбран из галогено и С 1-3 алкила, замещенного 1-3 галогенозаместителями; выбран из (L-a) и (L-b); гдеR3a выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного 1 или 2 независимо выбранными галогенозаместителями; R4a представляет собой водород, фторо или метил; илиCR3aR4a образует радикал формулы (d); где: W1d представляет собой СН; оба R7d и R8d представляют собой метил;R10a и R10b представляют собой водород; галогено представляет собой фторо или хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, гдеR2 выбран из хлоро и C1-3 алкила, замещенного 1-3 заместителями фторо; выбран из (L-a1) и (L-b1); где R3a выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного фторо;R4a представляет собой водород, фторо или метил; или CR3aR4a образует радикал формулы (d4);R3b представляет собой фенил, замещенный 2 заместителями фторо; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где: n выбран из группы, состоящей из 0 или 1; m равен 0;R1 выбран из 2,2,2-трифторэтила и циклопропилметила; R2 выбран из хлоро и трифторметила; выбран из (L-a1) и (L-b1); где R3a выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и 4-фторфенила;R4a представляет собой водород, фторо или метил; или CR3aR4a образует радикал формулы (d4);R3b представляет собой 2,4-дифторфенил; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I') или их стереохимически изомерным формам, где представляет собой N-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей изR3a выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксиС 1-3 алкила, моно-, ди- и тригалогеноС 1-3 алкила,гидроксила и С 1-3 алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С 1-3 алкильными группами;R3b выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и С 1-3 алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3 алкила, моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкила и (С 3-7 циклоалкил)-C1-3 алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и С 3-7 циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-3 алкила, тригалогеноС 1-3 алкила и гидроксила;R4a выбран из водорода; галогена; трифторметила; C1-3 алкила; C1-3 алкилокси и незамещенного фенила; или R3a-C-R4a вместе представляют радикал формулы (d'), или (е'), или (f'), или (gi) где каждый из W1d, W1e и W1f выбран из СН или N; каждый из R7d, R7e, R7f, R8d, R8e и R8f независимо выбран из водорода, метила или фторо; каждый из R9d, R9e и R9f представляет собой фторо; каждый из R5a, R5b, R6a и R6b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкила,или CR5bR6b вместе образуют С 3-7 циклоалкильный радикал;n равен 0 или 1; где каждый Het1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- и тригалогеноС 1-3 алкила и незамещенного фенила; и каждый Het2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из незамещенного пиридинила и пиримидинила; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I') или их стереоизомерным формам, где представляет собой N-содержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из и их стереохимически изомерных форм, гдеR3a выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гид роксиС 1-3 алкила, моно-, ди- и тригалогеноС 1-3 алкила,гидроксила и С 1-3 алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С 1-3 алкильными группами;R3b выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и C1-3 алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, C1-3 алкила, моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкила и (С 3-7 циклоалкил)-C1-3 алкилокси; пиридинила; пиримидинила и С 3-7 циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С 1-3 алкила, тригалогено-С 1-3 алкила и гидроксила;R3a-C-R4a вместе представляют радикал формулы (d'), или (е'), или (f'), или (gi), где каждый из W1d, W1e и W1f выбран из СН или N; каждый из R7d, R7e, R7f, R8d, R8e и R8f независимо выбран из водорода, метила или фторо; каждый из R9d, R9e и R9f представляет собой фторо; каждый из R5a, R5b, R6a и R6b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкила,или CR5bR6b вместе образуют С 3-7 циклоалкильный радикал;n равен 0 или 1; где каждый Het1 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из моно-, ди- и тригалогеноС 1-3 алкила или незамещенного фенила; и каждый Het2 представляет собой ароматический гетероциклический радикал, выбранный из незамещенного пиридинила и пиримидинила; или их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединению формулы (I') или его стереохимически изомерной форме, гдеR2 представляет собой циано; галогено или тригалогеноС 1-3 алкил;R3a выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксил-С 1-3 алкила, моно-, ди- и тригалогеноС 1-3 алкила, гидроксила и С 1-3 алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 С 1-3 алкильными группами;R3b выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и C1-3 алкилокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогено, моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкила и (С 3-7 циклоалкил)С 1-3 алкилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила; пиридинилокси,замещенного 1 или 2 С 1-3 алкильными группами; и С 3-7 циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями,выбранными из С 1-3 алкила, тригалогеноС 1-3 алкила и гидроксила;R3a-C-R4a вместе представляют радикал формулы (d), или (е), или (f), или (g): где каждый из W1d, W1e и W1f выбран из СН и N;R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e и R9f являются такими, как определено выше; каждый из R5a, R5b, R6a и R6b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкила;Het1 является таким, как определено ранее; или его фармацевтически приемлемой соли. В предшествующем воплощении R7d, R7e, R7f, R8d, R8e и R8f все предпочтительно представляют собой водород. В предшествующем воплощении R3a-C-R4a вместе предпочтительно представляют радикал формулы(d) или (е), где W1d, W1e, R7d, R7e, R8d, R8e, R9d и R9e являются такими, как определено выше. В одном из воплощений изобретение относится к соединению формулы (I) или его стехиометрически изомерной форме, гдеR3a выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, бромо, 2-гидрокси-2-пропила, метокси, трифторметила и гидроксила; морфолинила; пиридинила; пиримидинила и пиридинилокси, замещенного 1 или 2 метильными группами;R3b выбран из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фторо, бромо и метокси; незамещенного бензила; бензила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из хлоро, трифторметила и циклопропилметилокси; морфолинила; пиридинила; пиримидинила; пиридинилокси, замещенного 1 или 2 метильными группами; и циклогексила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из метила, трифторметила и гидроксила;R3a-C-R4a вместе представляют радикал формулы (d-1) или (е-1): каждый из R5a, R5b, R6a и R6b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и метила;n равен 0 или 1; или его фармацевтически приемлемой соли. В предшествующем воплощении R5a и R6a и R5b и R6b оба предпочтительно представляют собой водород или метил. В одном из воплощений изобретение относится к соединению формулы (I) или его стехиометрически изомерной форме, гдеR3a выбран из незамещенного фенила; (2-гидрокси-2-пропил)фенила; 3-фтор-6-метокси-фенила; 3(трифторметил)фенила; 2,4-дифторфенила; 2-фтор-6-метоксифенила; 2-пиридинила; 3-метил-2-пиридинилокси; 3-фтор-2-метокси-фенила; 4-морфолинила; 2-пиримидинила; 3-фтор-6-гидроксифенила и 3 бром-5-фтор-2-метоксифенила;R3b выбран из незамещенного фенила; 3-фтор-6-метокси-фенила; 2,4-дифторфенила; 4-(трифторметил)циклогексила; 2-фтор-6-метоксифенила; 2-пиридинила; 4-гидрокси-4-метилциклогексила; 3-фтор 2-метокси-фенила; 3-хлор-4-(циклопропилметокси)фенилметила; 3-(трифторметил)фенилметила; 4 морфолинила; 2-пиримидинила и 3-бром-5-фтор-2-метоксифенила;R3a-C-R4a вместе представляют радикал формулы (d-1) или (е-1)R5a и R6a и R5b и R6b оба представляют собой водород или метил; и n и R2 являются такими, как определено выше; или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где:R2 выбран из галогено; моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкила; С 1-3 алкила и С 3-7 циклоалкила; и остальные переменные являются такими, как определено выше; и их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереохимически изомерным формам, гдеR3a выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями; пиридинила и пиримидинила;R4a выбран из водорода; галогено и С 1-3 алкила; или CR3aR4a образует радикал формулы (d'); гдеR7d и R8d оба представляют собой метил;R5a, R5b, R6a и R6b представляют собой водород; и галогено представляет собой фторо или хлоро; и их фармацевтически приемлемым солям. В одном из воплощений изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереохимически изомерным формам, гдеR2 выбран из галогено и моно-, ди- или тригалогеноС 1-3 алкила; выбран из (L-a') и (L-b1); гдеR выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила и фенила, замещенного 1 или 2 галогенозаместителями;R4a представляет собой водород, фторо или метил; или CR3aR4a образует радикал формулы (d'); гдеR7d и R8d оба представляют собой метил;R5a, R5b, R6a и R6b представляют собой водород; и галогено представляет собой фторо или хлоро; и их фармацевтически приемлемым солям. В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R1 представляет собой 2,2,2-трифторэтил, пропил или циклопропилметил. В другом воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому одному из других воплощений, где R2 представляет собой хлоро, метил или трифторметил. В другом воплощении L заместитель может быть выбран из одного или более из следующих: 3a где все переменные являются такими, как определено выше. В другом конкретном воплощении L заместитель может быть выбран из одного или более из следующих: где все переменные являются такими, как определено выше. В другом конкретном воплощении L заместитель может быть выбран из (L-а 1) и (L-b1). В конкретном воплощении R3a-C-R4a может быть выбран из одного или более из следующих: В конкретном воплощении R3a-C-R4a выбран из любого из (d-1); (d-2); (d-3); (d-4); (d-5); (d-6); (e-1);(e-2); (e-3); (g-1); (g-2); (g-3); (g-5) и (h). Конкретные предпочтительные соединения формулы (I) могут быть выбраны из группы: