Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения pask-опосредованного заболевания

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ В изобретении раскрыты новые гетероциклические соединения, имеющие структуру формулы(IV), определенной в описании изобретения, и композиции, и их применение в качестве лекарственных средств для лечения заболевания. Также предложены способы ингибирования активности PAS-киназы (PASK) у человека или животного для лечения заболеваний, таких как сахарный диабет. В заявке на данное изобретение заявлен приоритет предварительной заявки на патент США 61/239744, поданной 3 сентября 2009 г., содержание которой включено путем ссылки, как если бы было написано здесь полностью. В данном описании раскрыты новые гетероциклические соединения и композиции и их применение в качестве лекарственных средств для лечения заболевания. Также предложены способы ингибирования активности PAS-киназы (PASK) у человека или животного для лечения заболеваний, таких как сахарный диабет. Регуляция метаболизма гликогена чрезвычайно важна для поддержания глюкозного и энергетического гомеостаза у млекопитающих. Гликоген, сильно разветвленный полимер глюкозы, работает в качестве резерва углерода и энергии во множестве организмов. У млекопитающих наиболее важные запасы обнаружены в печени и скелетной мышце (1). Гликоген печени требуется для эффективной буферизации уровней глюкозы в крови во время голодания, тогда как гликоген мышцы главным образом используется локально: в качестве топлива для мышечного сокращения (2). Дисрегуляция метаболизма гликогена вовлечена в развитие многих заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа (3, 4). Синтез гликогена главным образом контролируется через регуляцию фермента гликогенсинтаза(GYS, разные изоформы), которая катализирует синтез большей части гликогена (5, 6, 7). Мышечная изоформа гликогенсинтазы (GYS1) инактивируется вследствие обратимого фосфорилирования, которое происходит в девяти разных сайтах фермента (8, 9, 10). В наиболее охарактеризованной форме гликогенсинтазы сайты фосфорилирования собраны в кластеры по N- и С-концам (14). Гликоген-синтаза-киназа-3(GSK-3), инсулинзависимая киназа, которая длительное время подразумевалась в постадийном фосфорилировании четырех ключевых сайтов в С-конце гликогенсинтазы, включая Ser-640 (один из наиболее важных эндогенных регуляторных сайтов фосфорилирования в гликогенсинтазе млекопитающих (15,32 и Ser-644 (10, 11-13, 24, 25). Однако GSK-3 не является единственной киназой, которая фосфорилирует С-концевые регуляторные сайты; также существуют GSK-3-независимые механизмы, так как замены серина на аланин в Ser-7 и Ser-10 блокируют GSK-3-опосредованное фосфорилирование важных регуляторных сайтов Ser-640 и Ser-644, и фосфорилирование в этих сайтах все еще происходит. PASK (киназа, чувствительная к пуриновому аналогу, PAS-киназа) представляет собой PAS-доменсодержащую серин/треонинкиназу, и в генетических экспериментах на дрожжах S.cerevisiae PASK подразумевалась в качестве физиологического регулятора гликогенсинтазы и накопления гликогена (16, 17). Как вся гликогенсинтаза-регуляторная система, PASK сохраняется в дрожжах и до человека. PASK человека (hPASK) фосфорилирует гликогенсинтазу главным образом в Ser-640, приводя почти к полной инактивации. Интересно отметить, что точный сайт PASK-зависимого фосфорилирования подобен, но не идентичен в гликогенсинтазе дрожжей и млекопитающих (18, 19); дрожжевая PASK фосфорилирует гликогенсинтазу в сайте, аналогичном Ser-644, четыре С-концевых остатка (18). По-видимому, средняя область hPASK(остатки 444-955) требуется для эффективного фосфорилирования гликогенсинтазы in vitro и для взаимодействия с гликогенсинтазой в клетках: мутант hPASK (955), у которого отсутствует некаталитический N-конец, был не способен к эффективному фосфорилированию гликогенсинтазы. Так как эта область не требуется для фосфорилирования типичных, нефизиологических субстратов, таких как гистоны и синтетические пептиды, было сделано предположение, что средняя область hPASK существенна для нацеливания на субстрат. Подобная область субстрата обнаружена во многих протеинкиназах (26-29). Показано, что активность hPASK в отличие от GSK-3 не зависит от инсулина и вероятно регулируется взамен посредством более прямого метаболического сигнала (23). В результате генетического и протеомического скринингов с использованием дрожжевой PASK идентифицирован ряд субстратов, и эта киназа подразумевалась в регуляции метаболизма углеводов и трансляции (18). Ранее было показано, что дрожжевая PASK фосфорилирует гликогенсинтазу in vitro, и штаммы с отсутствующими генами PASK (PSK1 и PSK2) обладали повышенной гликогенсинтазной активностью, и приблизительно от 5- до 10-кратное накопление гликогена относительно штаммов дикого типа согласуется с ослабленной способностью фосфорилировать гликогенсинтазу in vivo (18). Вследствие того что синтез гликогена и трансляция являются двумя процессами, тесно регулируемыми в ответ на наличие питательных веществ, и так как PAS-домены часто вовлечены в метаболическое опознавание,была предложена роль PASK в клеточном ответе на метаболический статус. В действительности недавно было продемонстрировано, что PASK млекопитающих играет роль в клеточном ответе на питательные вещества. Каталитическая активность PASK в островках -клеток поджелудочной железы быстро увеличивается в ответ на прибавление глюкозы, и для глюкозочувствительной экспрессии некоторых-клеточных генов, включая препроинсулин, требуется PASK (23). Однако каталитическая активность PASK не чувствительна к одной лишь глюкозе. Взаимодействие между средней областью hPASK и гликогенсинтазой регулируется по меньшей мере двумя факторами. Во-первых, PAS-домен PAS-киназы играет отрицательную роль в регуляции этого взаимодействия. ЕслиPAS-домен удаляется или разрушается, то hPASK ассоциируется более стабильно с гликогенсинтазой. Функция PAS-домена обычно контролируется метаболическим статусом клетки-хозяина, как предполагалось для PASK PAS-домена (23). Это наблюдение увеличивает интригующую вероятность того, что взаимодействие hPASK-гликогенсинтаза регулируется метаболическим статусом клетки, тем самым допуская дополнительный слой метаболической регуляции синтеза гликогена. Во-вторых, гликоген отрицательно регулирует взаимодействие hPASK-гликогенсинтаза, что сначала кажется парадоксальным, так как гликоген должен стимулировать ее собственный непрерывный синтез. Однако, возможно, этот механизм существует до пространственной координации синтеза гликогена. Становится все больше очевидным, что гликоген синтезируется в клетках в высокоорганизованную пространственную структуру (30). Возможно, одна функция hPASK состоит в сохранении свободной нелокализованной гликогенсинтазы в фосфорилированной неактивной форме до тех пор, пока не локализуется, по существу, у хорошо организованной гликогеновой частицы. Эти данные наводят на мысль, что средняя область hPASK играет важную роль в направлении каталитической активности hPASK на конкретные субстраты в клетке. Так как hPASK недавно подразумевается в глюкозочувствительной и глюкозореагирующей транскрипции, по-видимому, вероятно, что глюкозная передача сигналов посредством hPASK воздействует на метаболизм гликогена in vivo. Хорошо обосновано, что нарушение метаболизма гликогена является одним из признаков диабета как 1 типа, так и 2 типа (20) и связанных с ним состояний (21), включая множество опасных для жизни сердечно-сосудистых состояний (22). Кроме того, с использованием PASK1 мышей было продемонстрировано, что PASK действительно требуется для нормальной секреции инсулина -клетками поджелудочной железы и что делеция PASK приводит почти к полной резистентности к фенотипам, вызванным рационом питания с высоким содержанием жиров, в том числе ожирению, инсулинорезистентности и накоплению жира в печени. Следовательно, ингибирование PASK будет охватывать систему метаболического контроля за утилизацией и хранением глюкозы в клетках млекопитающих и предлагает новый способ лечения метаболических заболеваний, включая диабет и его осложнения, метаболический синдром, инсулинорезистентность и различные сердечно-сосудистые состояния, но не ограничиваясь ими. Для клеточного разрастания и гиперпролиферации, как признаков рака, требуется быстрый синтез всех клеточных материалов, включая белок и липиды. Оба из этих синтетических процессов контролируются, до некоторой степени, PASK. В качестве результата наблюдений возможно, что ингибированиеPASK сможет быть пригодной терапевтической стратегией для множества видов рака. Такой ингибитор,предотвращая быстрый синтез белков и липидов, будет предотвращать быстрый и неконтролируемый рост и деление клеток, которые характеризуют множество видов рака. Обнаружены новые соединения и фармацевтические композиции, для проверенных из которых было установлено, что они ингибируют PASK, вместе со способами синтеза и применения этих соединений,включая способы лечения PASK-опосредованных заболеваний пациента путем введения соединений. В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение имеет структурную формулу (IV) или его соль или сложный эфир,где Rz выбран из OH, NR8R9, NR8OR9;R1 выбран из арила и гетероарила, представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N; любой из которых может быть возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, галогено, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила,галогено-C1-C6-алкила, арила, гетероциклоалкила, содержащего 6 кольцевых атомов, и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, гетероарила, представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N, где указанные арил, гетероциклоалкил и гетероарил могут быть возможно замещены галогено, C1-C6-алкилом, галогено-C1-C6-алкилом иR6 независимо выбраны из водорода,C1-C6-алкила,C3-C7-циклоалкила,C3-C7-гетероциклоалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из O, S и N, аралкила, или R5 и R6,взятые вместе, могут образовывать гетероциклоалкил, который представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, содержащую от 3 до 7 кольцевых членов в каждом кольце и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, или гетероарил, представляющий собой бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 9 кольцевых членов и один гетероатом N; любой из которых может быть возможно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, галогено, оксо, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила,-2 021275C1-C6-алкокси,галогено-C1-C6-алкила,C1-C6-алкокси,галогено-C1-C6-алкокси, гидрокси-C1-C6-алкила, ацетила, C1-C6-алкиламино, ди-C1-C6-алкиламино,NR12aSO2R12b, NHSO2NHR12, NR12aCOR12b, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, гидрокси, COOH, циано, нитро, SO2R12, SO2NHR12, NR12aR12b, арила, гетероарила, представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N, где указанные арил и гетероарил могут быть возможно замещены галогено, C1-C6-алкилом, галогено-C1-C6-алкилом и C1-C6-алкокси;R8 и R9, каждый, независимо выбраны из водорода и C1-C6-алкила;R12, R12a и R12b независимо выбраны из водорода, C1-C6-алкила и арила. В некоторых воплощениях предложены соединения формулы (IV), гдеR1 представляет собой фенил и имеет один или два заместителя, независимо выбранных из водорода, галогено, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, галогено-C1-C6-алкила, арила, гетероциклоалкила, содержащего 6 кольцевых атомов и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, гетероарила,представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N,где указанные арил, гетероциклоалкил и гетероарил могут быть возможно замещены галогено,C1-C6-алкилом, галогено-C1-C6-алкилом и C1-C6-алкокси; CN, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкиламино,ди-C1-C6-алкиламино, NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, гидрокси и OCF3; иR12, R12a и R12b независимо выбраны из водорода, C1-C6-алкила и арила. В некоторых воплощениях предложены соединения формулы (IV), где R5 и R6 независимо представляют собой C1-C6-алкил. В некоторых воплощениях предложены соединения формулы (IV), где R3 представляет собой водород. В некоторых воплощениях предложены соединения формулы (IV), где R5 и R6 независимо представляют собой C1-C6-алкил. В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение имеет структурную формулу (V) или его соль или сложный эфир,где R1 выбран из арила и гетероарила, представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N; любой из которых может быть возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, галогено, C1-C6-алкила,C3-C7-циклоалкила, галогено-C1-C6-алкила, арила, гетероциклоалкила, содержащего 6 кольцевых атомов и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, гетероарила, представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N, где указанные арил, гетероциклоалкил и гетероарил могут быть возможно замещены галогено, C1-C6-алкилом,галогено-C1-C6-алкилом и C1-C6-алкокси; CN, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкиламино, ди-C1-C6-алкиламино,NHSO2R12, NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONHR12, CONR12aR12b, гидрокси, SO2R12, SO2NHR12,CF3 и OCF3;R12, R12a и R12b независимо выбраны из водорода, C1-C6-алкила и арила;R16 отсутствует или выбран из водорода, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила, арила и гетероарила,представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N; любой из которых может быть возможно замещен галогено, C1-C6-алкилом, галогено-C1-C6-алкилом иR17 выбран из водорода и C1-C6-алкила; Х 3 выбран из CH, N и О. В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение имеет структурную формулу (VI) или его соль или сложный эфир,где Rz выбран из OH, NR8R9, NR8OR9;R1 выбран из арила и гетероарила, представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N; любой из которых может быть возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, галогено, C1-C6-алкила, C3-C7-циклоалкила,галогено-C1-C6-алкила, арила, гетероциклоалкила, содержащего 6 кольцевых атомов и от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N, гетероарила, представляющего собой 3-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N, где указанные арил, гетероциклоалкил и гетероарил могут быть возможно замещены галогено, C1-C6-алкилом, галогено-C1-C6-алкилом иR8 и R9, каждый, независимо выбраны из водорода и C1-C6-алкила;R12, R12a и R12b независимо выбраны из водорода, C1-C6-алкила и арила;R19 отсутствует или выбран из водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, CF3, OCF3, COOH, галогено,гидрокси, C1-C6-алкилсульфонила, циано, нитро, C1-C6-алкиламино, ди-C1-C6-алкиламино, NHSO2R12,NHSO2NHR12, NHCOR12, NHCONHR12, CONR12aR12b, арила и гетероарила, представляющего собой 3-7 членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или бициклическую систему конденсированных колец, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из O, S и N;n представляет собой целое число от 0 до 2; Х 3 выбран из CH2, NH, S и О. Также предложено применение соединения формулы (IV) в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения PASK-опосредованного заболевания. Кроме того, предложено применение соединения формулы (IV) в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания или состояния, облегчаемого путем ингибирования PASK. Кроме того,предложено соединение,представляющее собой 2-(4-фторфенил)-3(изопропил(метил)амино)хиноксалин-6-карбоновую кислоту. Кроме того, предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая PASK, содержащая соединение, как оно изложено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Кроме того, предложен способ ингибирования PASK, включающий приведение PASK в контакт с соединением, как оно описано выше. Кроме того, предложен способ лечения PASK-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, как оно описано выше. Кроме того, предложен способ, описанный выше, где указанное PASK-опосредованное заболевание выбрано из рака и метаболического заболевания. Кроме того, предложен способ, описанный выше, где указанное PASK-опосредованное заболевание представляет собой метаболическое заболевание. Кроме того, предложен способ, описанный выше, где указанное метаболическое заболевание выбрано из метаболического синдрома, диабета, дислипидемии, жировой дистрофии печени, неалкогольного стеатогепатита, ожирения и инсулинорезистентности. Кроме того, предложен способ, описанный выше, где указанный диабет представляет собой диабет 2 типа. Кроме того, предложен способ, описанный выше, где указанная дислипидемия представляет собой гиперлипидемию. Кроме того, предложен способ снижения уровня триглицеридов, снижения уровня холестерина или снижения уровня гемоглобина А 1c, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, как оно описано выше. Кроме того, предложен способ, описанный выше, где указанный холестерин выбран из холестеринаLDL (липопротеинов низкой плотности) и VLDL (липопротеинов очень низкой плотности). Кроме того, предложен способ, описанный выше, где указанные триглицериды выбраны из триглицеридов плазмы и триглицеридов печени. Без связи с какой-либо теорией или механизмом раскрытые в данном описании соединения можно применять для лечения или модулирования метаболического заболевания (включая, без ограничения ими, диабет, метаболическое расстройство, дислипидемию, жировую дистрофию печени, неалкогольный стеатогепатит, ожирение и инсулинорезистентность, а также для снижения уровней триглицеридов, холестерина и гемоглобина А 1c) и рака. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показано изменение массы тела во времени для крыс, обработанных разбавителем, WAY и "соединением-объектом" в процессе исследований in vivo. Приведенные ниже термины, используемые в данном описании, имеют следующие указанные значения. Если раскрыты диапазоны значений и используется обозначение "от n1 до n2", где n1 и n2 являются числами, то, если не указано иное, подразумевают, что это обозначение включает сами числа и диапазон между ними. Этот диапазон может быть целочисленным либо непрерывным между конечными значениями и включающим конечные значения. Например, подразумевают, что диапазон "от 2 до 6 углеродов" включает два, три, четыре, пять и шесть углеродов, так как углероды присутствуют в целых единицах измерения. Для сравнения подразумевают, что, например, диапазон "от 1 до 3 мкМ" включает 1 мкМ,3 мкМ и вс, что находится между, с любым количеством значащих цифр (например, 1,255 мкМ,2,1 мкМ, 2,9999 мкМ и т.д.). Термин "примерно", используемый в данном описании, предназначен для определения численных значений, которые этот термин уточняет, обозначая такое значение, как переменное в рамках предела погрешности. В отсуствие конкретного предела погрешности, такого как стандартное отклонение, для обозначения величины, приведенной на схеме или в таблице с данными, термин "примерно" следует понимать для обозначения такого диапазона, который будет охватывать указанную величину, и диапазона,который следует включить путем округления в большую или меньшую сторону до этой цифры, равным образом принимая во внимание значащие цифры. Используемый в данном описании термин "ацил", сам по себе или в комбинации, относится к карбонилу, присоединенному к алкенилу, алкилу, арилу, циклоалкилу, гетероарилу, гетероциклу или любой другой группировке, где атомом, присоединенным к карбонилу, является углерод. "Ацетильная" группа относится к группе -С(О)CH3. "Алкилкарбонильная" или "алканоильная" группа относится к алкильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через карбонильную группу. Примеры таких групп включают метилкарбонил и этилкарбонил. Примеры ацильных групп включают формил, алканоил и ароил. Используемый в данном описании термин "алкенил", сам по себе или в комбинации, относится к углеводородному радикалу с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющему одну или более чем одну двойную связь и содержащему от 2 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях указанный алкенил будет содержать от 2 до 6 атомов углерода. Термин "алкенилен" относится к системе двойных углерод-углеродных связей, присоединенной по двум или более положениям, такой как этенилен[(-CH=CH-), (-СС-)]. Примеры подходящих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил,2-метилпропенил, 1,4-бутадиенил и т.п. Если не указано иное, термин "алкенил" может включать "алкениленовые" группы. Используемый в данном описании термин "алкокси", сам по себе или в комбинации, относится к алкил-эфирному радикалу, где термин "алкил" является таким, как определено ниже. Примеры подходящих алкил-эфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п. Используемый в данном описании термин "алкил", сам по себе или в комбинации, относится к алкильному радикалу с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях указанный алкил будет содержать от 1 до 10 атомов углерода. В других воплощениях указанный алкил будет содержать от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть возможно замещены, как определено в данном описании. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил, нонил и т.п. Используемый в данном описании термин "алкилен", сам по себе или в комбинации,относится к насыщенной алифатической группе, полученной из насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, присоединенной по двум или более положениям, такой как метилен (-CH2-). Если не указано иное, термин "алкил" может включать "алкиленовые" группы. Используемый в данном описании термин "алкиламино", сам по себе или в комбинации, относится к алкильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через аминогруппу. Подходящие алкиламиногруппы могут быть моно- или диалкилированными, образующими такие группы, как,например, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-этилметиламино и т.п. Используемый в данном описании термин "алкилиден", сам по себе или в комбинации, относится к алкенильной группе, в которой один атом углерода из двойной углерод-углеродной связи принадлежит к группировке, к которой алкенильная группа присоединена. Используемый в данном описании термин "алкилтио", сам по себе или в комбинации, относится к алкил-тиоэфирному (R-S-) радикалу, где термин "алкил" является таким, как определено выше, и где сера может быть окислена один или два раза. Примеры подходящих алкил-тиоэфирных радикалов включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, третбутилтио, метансульфонил, этансульфинил и т.п. Используемый в данном описании термин "алкинил", сам по себе или в комбинации, относится к углеводородному радикалу с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющему одну или более чем одну тройную связь и содержащему от 2 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях указанный алкинил содержит от 2 до 6 атомов углерода. В других воплощениях указанный алкинил содержит от 2 до 4 атомов углерода. Термин "алкинилен" относится к тройной углерод-углеродной связи, присоединенной по двум положениям, такой как этинилен (-СС-, -СС-). Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, гидроксипропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, 3-метилбутин-1 ил, гексин-2-ил и т.п. Если не указано иное, термин "алкинил" может включать "алкиниленовые" группы. Используемые в данном описании термины "амидо" и "карбамоил", сами по себе или в комбинации,относятся к аминогруппе, как она описана ниже, присоединенной к основной группировке молекулы через карбонильную группу или наооборот. Используемый в данном описании термин "С-амидо", сам по себе или в комбинации, относится к группе -C(=O)-NR2, где R является таким, как определено в данном описании. Используемый в данном описании термин "N-амидо", сам по себе или в комбинации, относится к группе RC(=O)NH-, где R является таким, как определено в данном описании. Используемый в данном описании термин "ациламино", сам по себе или в комбинации, охватывает ацильную группу, присоединенную к основной группировке через аминогруппу. Примером группы "ациламино" является ацетиламино (CH3C(O)NH-). Используемый в данном описании термин "амино", сам по себе или в комбинации, относится к-NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода, алкила, ацила, гетероалкила, арила, циклоалкила,гетероарила и гетероциклоалкила, любой из которых сам может быть возможно замещен. Кроме того, R и R' можно объединить с образованием гетероциклоалкила, любой из которых может быть возможно замещен. Используемый в данном описании термин "арил", сам по себе или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, когда такие полициклические кольцевые системы конденсированы вместе. Термин "арил" охватывает ароматические группы, такие как фенил, нафтил, антраценил и фенантрил. Используемый в данном описании термин "арилалкенил" или "аралкенил", сам по себе или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через алкенильную группу. Используемый в данном описании термин "арилалкокси" или "аралкокси", сам по себе или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через группу алкокси. Используемый в данном описании термин "арилалкил" или "аралкил", сам по себе или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через алкильную группу. Используемый в данном описании термин "арилалкинил" или "аралкинил", сам по себе или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через алкинильную группу. Используемый в данном описании термин "арилалканоил", или "аралканоил", или "ароил", сам по себе или в комбинации, относится к ацильному радикалу, полученному из арилзамещенной алканкарбоновой кислоты, такому как бензоил, нафтоил, фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил),4-фенилбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил и т.п. Используемый в данном описании термин "арилокси", сам по себе или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через окси. Используемые в данном описании термины "бензо" и "бенз", сами по себе или в комбинации, относятся к бивалентному радикалу С 6 Н 4=, полученному из бензола. Примеры включают бензотиофен и бензимидазол. Используемый в данном описании термин "карбамат", сам по себе или в комбинации, относится к сложному эфиру карбаминовой кислоты (-NHCOO-), который может быть присоединен к основной группировке молекулы либо с азотного, либо с кислотного конца и который может быть возможно замещен, как определено в данном описании. Используемый в данном описании термин "О-карбамил", сам по себе или в комбинации, относится к группе -OC(O)NRR', где R и R' являются такими, как определено в данном описании. Используемый в данном описании термин "N-карбамил", сам по себе или в комбинации, относится к группе ROC(O)NR'-, где R и R' являются такими, как определено в данном описании. Термин "карбонил", когда используется в данном описании сам по себе, включает формил [-C(O)H],а в комбинации представляет собой группу -С(О)-. Используемый в данном описании термин "карбоксил" или "карбокси" относится к -C(O)OH или соответствующему "карбоксилатному" аниону, такому как в соли карбоновой кислоты. Группа"О-карбокси" относится к группе RC(O)O-, где R является таким, как определено в данном описании. Группа "С-карбокси" относится к группам -C(O)OR, где R является таким, как определено в данном описании. Используемый в данном описании термин "циано", сам по себе или в комбинации, относится к -CN. Используемый в данном описании термин "циклоалкил" или, альтернативно, "карбоцикл", сам по себе или в комбинации, относится к насыщенной или частично насыщенной моноциклической, бициклической или трициклической алкильной группе, где каждая циклическая группировка содержит от 3 до 12 кольцевых членов, представляющих собой атомы углерода, которая возможно может быть бензоконденсированной кольцевой системой, которая возможно замещена, как определено в данном описании. В некоторых воплощениях указанный циклоалкил будет содержать от 3 до 7 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидронафтил, инданил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1H-инденил, адамантил и т.п. Подразумевают, что используемые в данном описании "бициклическая" и "трициклическая" включают как конденсированные кольцевые системы, такие как декагидронафталин, октагидронафталин, так и полициклические (многоцентровые) насыщенного или частично ненасыщенного типа. Примерами последнего типа изомерии являются в основном бицикло[1,1,1]пентан, камфора, адамантан и бицикло[3,2,1]октан. Используемый в данном описании термин "сложный эфир", сам по себе или в комбинации, относится к группе карбокси, соединяющей посредством мостика две группировки, связываемые по атомам углерода. Используемый в данном описании термин "эфир", сам по себе или в комбинации, относится к группе окси, соединяющей посредством мостика две группировки, связываемые по атомам углерода. Используемый в данном описании термин "галогено" или "галоген", сам по себе или в комбинации,относится к фтору, хлору, брому или йоду. Используемый в данном описании термин "галогеноалкокси", сам по себе или в комбинации, относится к галогеноалкильной группе, присоединенной к основной группировке молекулы через атом кислорода. Используемый в данном описании термин "галогеноалкил", сам по себе или в комбинации, относится к алкильному радикалу, имеющему значение, как определено выше, где один или более водородов заменены галогеном. Конкретными охватываемыми радикалами являются моногалогеноалкильный, дигалогеноалкильный и полигалогеноалкильный. Моногалогеноалкильный радикал, например, может иметь в пределах радикала атомы йода, брома, хлора или фтора. Дигалогено- и полигалогеноалкильные радикалы могут иметь два или более атомов одного и того же галогена или комбинацию разных галогено-радикалов. Примеры галогеноалкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. "Галогеноалкилен" относится к галогеноалкильной группе, присоединенной по двум или более положениям. Примеры включают фторметилен (-CFH-), дифторметилен (-CF2-), хлорметилен (-CHCl-) и т.п. Используемый в данном описании термин "гетероалкил", сам по себе или в комбинации, относится к стабильному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью или его комбинациям,полностью насыщенному или содержащему от 1 до 3 степеней ненасыщенности, состоящему из указанного количества атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где атомы азота и серы возможно могут быть окислены и гетероатом азота может быть возможно замещен или кватернизирован. Гетероатом(ы) О, N и S могут находиться в любом положении внутри гетероалкильной группы. Вплоть до двух гетероатомов могут следовать друг за другом, как, например, -CH2-NH-OCH3. Используемый в данном описании термин "гетероарил", сам по себе или в комбинации, относится к 3-7-членному ненасыщенному гетеромоноциклическому кольцу или конденсированной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которое(ая) содержит по меньшей мере один атом, выбранный из O, S и N. В некоторых воплощениях указанный гетероарил будет содержать от 5 до 7 атомов углерода. Этот термин также охватывает конденсированные полициклические группы, где гетероциклические кольца конденсированы с арильными кольцами, где гетероарильные кольца конденсированы с другими гетероарильными кольцами, где гетероарильные кольца конденсированы с гетероциклоалкильными кольцами или где гетероарильные кольца конденсированы с циклоалкильными кольцами. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, пиранил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил,изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, индазолил, бензотриазолил, бензодиоксолил, бензопиранил,бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, бензотиенил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, тетрагидрохинолинил, тетразолопиридазинил, тетрагидроизохинолинил,тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил и т.п. Типичные трициклические гетероцикличе- 13021275 ские группы включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, дибензофуранил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п. Используемые в данном описании термины "гетероциклоалкил" и, взаимозаменяемо, "гетероцикл",сами по себе или в комбинации, каждый, относятся к насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической гетероциклической группе,содержащей по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца, где каждый указанный гетероатом может быть независимо выбран из азота, кислорода и серы. В некоторых воплощениях указанный гетероциклоалкил будет содержать от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца. В других воплощениях указанный гетероциклоалкил будет содержать от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца. В некоторых воплощениях указанный гетероциклоалкил будет содержать от 3 до 8 кольцевых членов в каждом кольце. В других воплощениях указанный гетероциклоалкил будет содержать от 3 до 7 кольцевых членов в каждом кольце. В других воплощениях указанный гетероциклоалкил будет содержать от 5 до 6 кольцевых членов в каждом кольце. Подразумевают, что "гетероциклоалкил" и "гетероцикл" включают сульфоны, сульфоксиды,N-оксиды третичных азотных кольцевых членов и карбоциклические конденсированные и бензоконденсированные кольцевые системы; кроме того, оба термина также включают системы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с арильной группой, как определено в данном описании, или с дополнительной гетероциклической группой. Примеры гетероциклических групп включают азиридинил,азетидинил, 1,3-бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроизохинолинил, дигидроциннолинил, дигидробензодиоксинил, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, изоиндолинил, морфолинил, пиперазинил,пирролидинил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, тиоморфолинил, 3,4-метилендиоксифенил и т.п. Гетероциклические группы могут быть возможно замещены, если специально не запрещено. Используемый в данном описании термин "гидразинил", сам по себе или в комбинации, относится к двум аминогруппам, соединенным одинарной связью, т.е. к -N-N-, и не включенным в кольцо. Используемый в данном описании термин "гидрокси", сам по себе или в комбинации, относится к-OH. Используемый в данном описании термин "гидроксиалкил", сам по себе или в комбинации, относится к гидроксигруппе, присоединенной к основной группировке молекулы через алкильную группу. Используемый в данном описании термин "имино", сам по себе или в комбинации, относится к =N-. Используемый в данном описании термин "иминогидрокси", сам по себе или в комбинации, относится к =N(OH) и =N-O-. Фраза "в основной цепи" относится к самой длинной прилегающей или расположенной рядом цепи атомов углерода, начиная с места присоединения группы к соединениям любой из формул, раскрытых в данном описании. Термин "изоцианато" относится к группе -NCO. Термин "изотиоцианато" относится к группе -NCS. Фраза "линейная цепь атомов" относится к самой длинной прямой цепи атомов, независимо выбранных из углерода, азота, кислорода и серы. Используемый в данном описании термин "низший", сам по себе или в комбинации, в тех случаях,когда специально не определено, означает содержащий от 1 до 6 включительно атомов углерода. Используемый в данном описании термин "низший арил", сам по себе или в комбинации, означает фенил или нафтил, которые могут быть возможно замещены, как предусмотрено. Используемый в данном описании термин "низший гетероарил", сам по себе или в комбинации, означает либо 1) моноциклический гетероарил, содержащий пять или шесть кольцевых членов, среди которых от одного до четырех указанных членов могут быть гетероатомами, выбранными из O, S и N, либо 2) бициклический гетероарил, где каждое из конденсированных колец содержит пять или шесть кольцевых членов, содержащих среди них от одного до четырех гетероатомов, выбранных из O, S и N. Используемый в данном описании термин "низший циклоалкил", сам по себе или в комбинации,означает моноциклический циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых членов. Низшие циклоалкилы могут быть ненасыщенными. Примеры низшего циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Используемый в данном описании термин "низший гетероциклоалкил", сам по себе или в комбинации, означает моноциклический гетероциклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых членов, среди которых от одного до четырех могут быть гетероатомами, выбранными из O, S и N. Примеры низших гетероциклоалкилов включают пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Низшие гетероциклоалкилы могут быть ненасыщенными. Используемый в данном описании термин "низший амино", сам по себе или в комбинации, относится к -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гетероалкила, любой из которых может быть возможно замещен. Кроме того, R и R' низшей аминогруппы можно объединить с образованием 5- или 6-членного гетероциклоалкила, любой из которых может быть возможно замещен. Используемый в данном описании термин "меркаптил", сам по себе или в комбинации, относится к группе RS-, где R является таким, как определено в данном описании. Используемый в данном описании термин "нитро", сам по себе или в комбинации, относится к-NO2 Используемые в данном описании термины "окси" или "окса", сами по себе или в комбинации, относятся к -О-. Используемый в данном описании термин "оксо", сам по себе или в комбинации, относится к =O. Термин "пергалогеноалкокси" относится к группе алкокси, в которой все атомы водорода заменены атомами галогенов. Используемый в данном описании термин "пергалогеноалкил", сам по себе или в комбинации, относится к алкильной группе, в которой все атомы водорода заменены атомами галогенов. Используемые в данном описании термины "сульфонат", "сульфоновая кислота" и "сульфоновая",сами по себе или в комбинации, относятся к группе -SO3H и ее аниону, когда сульфоновую кислоту используют в образовании соли. Используемый в данном описании термин "сульфанил", сам по себе или в комбинации, относится к-S-. Используемый в данном описании термин "сульфинил", сам по себе или в комбинации, относится к-S(O)-. Используемый в данном описании термин "сульфонил", сам по себе или в комбинации, относится к-S(O)2-. Термин "N-сульфонамидо" относится к группе RS(=O)2NR'-, где R и R' являются такими, как определено в данном описании. Термин "S-сульфонамидо" относится к группе -S(=O)2NRR', где R и R' являются такими, как определено в данном описании. Используемые в данном описании термины "тиа" и "тио", сами по себе или в комбинации, относятся к группе -S- или эфиру, где кислород заменен серой. Окисленные производные тиогруппы, а именно сульфинил и сульфонил, включены в определение тиа и тио. Используемый в данном описании термин "тиол", сам по себе или в комбинации, относится к группе -SH. Термин "тиокарбонил", когда используется в данном описании сам по себе, включает тиоформил-C(S)H, а в комбинации представляет собой группу -C(S)-. Термин "N-тиокарбамил" относится к группе ROC(S)NR'-, где R и R' являются такими, как определено в данном описании. Термин "О-тиокарбамил" относится к группе -OC(S)NRR', где R и R' являются такими, как определено в данном описании. Термин "тиоцианато" относится к группе -CNS. Термин "тригалогенометокси" относится к группе Х 3 СО-, где X представляет собой галоген. Любое определение в данном описании можно использовать в комбинации с любым другим определением для описания группы со сложной структурой. Обычно, замыкающий элемент такого любого определения является таким, который присоединен к основной молекуле. Например, сложная группа алкиламидо будет представлять собой алкильную группу, присоединенную к основной молекуле через группу амидо, а термин алкоксиалкил будет представлять собой группу алкокси, присоединенную к основной молекуле через алкильную группу. Когда группа определена как "отсутствует" ("null"), это означает, что указанная группа отсутствует. Термин "возможно замещен(ный)" означает, что предшествующая группа может быть замещена или не замещена. В тех случаях, когда она замещена, заместители "возможно замещенной" группы могут включать, без ограничения, один или более чем один заместитель, независимо выбранный из следующих групп или конкретно указанной совокупности групп, сам по себе или в комбинации: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алканоил, низший гетероалкил, низший гетероциклоалкил, низший галогеноалкил, низший галогеноалкенил, низший галогеноалкинил, низший пергалогеноалкил, низший пергалогеноалкокси, низший циклоалкил, фенил, арил, аралкил, арилокси, низший алкокси, низший галогеноалкокси, оксо, низший ацилокси, карбонил, карбоксил, низший алкилкарбонил, низший карбоксисложный эфир, низший карбоксамидо, циано, водород, галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино,ариламино, амидо, нитро, тиол, низший алкилтио, низший галогеноалкилтио, низший пергалогеноалкилтио, арилтио, сульфонат, сульфоновая кислота, тризамещенный силил, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3,СО 2 Н, пиридинил, тиофен, фуранил, низший карбамат и низшая мочевина. Два заместителя могуть быть соединены вместе с образованием конденсированного 5-, 6- или 7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего гетероатомы в количестве от 0 до 3, например образуя метилендиокси или этилендиокси. Возможно замещенная группа может быть незамещенной (например,-CH2CH3), полностью замещенной (например, -CF2CF3), монозамещенной (например, -CH2CH2F) или замещенной в любой степени между полностью замещенной и монозамещенной (например, -CH2CF3). В тех случаях, когда заместители изложены без характеристики в отношении замещения, охвачены как замещенная, так и незамещенная формы. В тех случаях, когда заместитель определен как "замещенный",конкретно подразумевается замещенная форма. Кроме того, разные совокупности возможных заместителей могут быть определены как необходимые для конкретной группировки; в этих случаях возможное замещение будет определено часто непосредственно следующей фразой: "возможно замещен(ный) следующим(и)". Термин R или термин R', встречающийся сам по себе и без цифрового обозначения, если не определено иное, относится к группировке, выбранной из водорода, алкила, циклоалкила, гетероалкила, арила,гетероарила и гетероциклоалкила, любой из которых может быть возможно замещен. Следует понимать,что такие группы R и R' возможно замещены, как определено в данном описании. В любом случае имеет группа R цифровое обозначение или нет, следует понимать, что каждая группа R, включая R, R' и Rn, гдеn=(1, 2, 3, , n), каждый заместитель и каждый термин являются независимыми от каждого другого из терминов, выбранных из группы. Когда любая(ой) переменная, заместитель или термин (например, арил,гетероцикл, R и т.д.) встречается в формуле или общей структуре более одного раза, ее(его) определение в каждом случае появления не зависит от определения для каждого другого случая появления. Специалисты в данной области далее поймут, что некоторые группы могут быть присоединены к основной молекуле либо занимать положение в цепи элементов с любого конца, как написано. Таким образом, только лишь в качестве примера несимметричная группа, такая как -C(O)N(R)-, может быть присоединена к основной группировке либо по углероду, либо по азоту. В соединениях, раскрытых в данном описании, существуют асимметричные центры. Эти центры обозначены символами "R" или "S", в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Следует понимать, что изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы, включая диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также d-изомеры и I-изомеры и их смеси. Индивидуальные стереоизомеры соединений могут быть получены синтетическим путем из имеющихся в продаже исходных веществ, которые содержат хиральные центры, или путем приготовления смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением, например превращением до смеси диастереомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографическими методами,прямым разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках или любым другим подходящим способом, известным в данной области. Исходные соединения с конкретной стереохимией либо имеются в продаже, либо могут быть получены и разделены методами, известными в данной области. Кроме того, соединения, раскрытые в данном описании, могут существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает все цис-, транс-, син-, анти-, Е- (entgegen) и Z- (zusammen) изомеры, а также их подходящие смеси. Кроме того, соединения могут существовать в виде таутомеров; в этом изобретении предложены все таутомерные изомеры. Кроме того, соединения, раскрытые в данном описании, могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам. Термин "связь" относится к ковалентной связи между двумя атомами или двумя группировками,когда атомы, связанные этой связью, рассматривают как являющиеся частью подструктуры большего размера. Связь может быть одинарной, двойной или тройной, если не указано иное. Пунктирная линия между двумя атомами при изображении молекулы указывает на то, что в этом положении может присутствовать или отсутствовать дополнительная связь. Подразумевают, что используемый в данном описании термин "заболевание" является, как правило,синонимичным с терминами "расстройство" и "состояние" (как в медицинском состоянии) и используется взаимозаменяемо с ними в том смысле, что все они отражают аномальное состояние организма человека или животного или одной из его частей, которое ухудшает нормальное функционирование, обычно проявляется посредством отличительных признаков и симптомов и в результате которого человек или животное имеет уменьшенную продолжительность жизни или ее ухудшенное качество. Термин "комбинированная терапия" означает введение двух или более терапевтических агентов для лечения терапевтического состояния или расстройства, раскрытого в настоящем описании. Такое введение охватывает совведение этих терапевтических агентов, по существу, одновременным способом, например в одной капсуле, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов, или в многочисленных отдельных капсулах для каждого активного ингредиента. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтического агента последовательным способом. В любом случае схема лечения будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств при лечении состояний или расстройств, раскрытых в данном описании. Используемый в данном описании "ингибитор PASK" относится к соединению, которое проявляет значение (IC50/EC50) в отношении активности к PASK не более чем примерно 100 мкМ, более типично не более чем примерно 50 мкМ, измеренное в анализе PASK, который в целом описан в данном документе ниже. IC50 представляет собой концентрацию ингибиторов, которая снижает активность PASK до половины от максимального уровня. Было обнаружено, что проверенные соединения, раскрытые в данном описании, проявляют ингибирование в отношении PASK. Фраза "терапевтически эффективное" предназначена для определения количества активных ингредиентов, применяемых в лечении заболевания или расстройства. Посредством этого количества будут достигать ослабления или устранения указанного заболевания или расстройства. Термин "терапевтически приемлемые" относится к таким соединениям (или солям, пролекарствам,таутомерам, цвиттерионным формам и т.д.), которые являются подходящими для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергической реакции, соответствуют приемлемому соотношению благоприятный эффект/риск и являются эффективными для их планируемого применения. Подразумевают, что используемая в данном описании ссылка на "лечение" пациента включает профилактику. Термин "пациент" означает всех млекопитающих, включая людей. Примеры пациентов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов. Предпочтительно пациентом является человек. Термин "пролекарство" относится к соединению, которое in vivo становится более активным. Некоторые соединения, раскрытые в данном описании, также могут существовать в виде пролекарств, как описано в Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa,Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland, 2003). Пролекарства соединений, раскрытых в данном описании, представляют собой структурно-модифицированные формы соединения,которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с получением этого соединения. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединение химическим или биохимическим способами в условиях ex vivo. Например, пролекарства можно медленно превратить в соединение при помещении в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реактивом. Пролекарства часто являются полезными из-за их, в некоторых случаях, более легкого введения, чем введение соединения или родительского лекарственного средства. Например, они могут быть биодоступными путем перорального введения, тогда как родительское лекарственное средство не быть таким. Пролекарство также может обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с родительским лекарственным средством. В данной области известно большое множество пролекарственных производных, таких как производные, которые зависят от гидролитического расщепления или окислительной активации пролекарства. Примером пролекарства, без ограничения,может быть соединение, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства"), а затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, представляющей собой активный компонент. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения. Соединения, раскрытые в данном описании, могут существовать в виде терапевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение включает соединения, перечисленные выше, в форме солей, включая соли присоединения кислоты. Подходящие соли включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Такие соли присоединения кислоты обычно будут фармацевтически приемлемыми. Однако фармацевтически неприемлемые соли могут быть полезны при получении и очистке рассматриваемого соединения. Также могут быть образованы соли присоединения основания и быть фармацевтически приемлемыми. Более подробное обсуждение получения и выбора солей рассмотрено вPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich,Switzerland, 2002). Используемый в данном описании термин "терапевтически приемлемая соль" означает соли или цвиттерионные формы соединений, раскрытых в данном описании, которые являются водо- или маслорастворимыми или диспергируемыми и терапевтически приемлемыми, как определено в данном описании. Соли могут быть получены в процессе окончательного выделения и очистки соединений или отдельно путем взаимодействия подходящего соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой. Несмотря на то что возможно введение соединений по изобретению в виде необработанного материала, также возможно представление их в виде фармацевтической композиции. Соответственно, в данном описании предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или более некоторых соединений, раскрытых в данном описании, или их одну(один) или более фармацевтически приемлемую(ый) соль, сложный эфир, пролекарство, амид или сольват, вместе с его одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и возможно одним или более другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(должны) быть "приемлемым(и)" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным(и) для его реципиента. Правильная композиция зависит от выбранного пути введения. Любой из хорошо известных методов, носителей и эксципиентов можно применять в качестве подходящего, как понятно из области техники, например из Remington's Pharmaceutical Sciences. Фармацевтические композиции, раскрытые в данном описании, могут быть изготовлены любым способом, известным в данной области, например посредством традиционных способов смешения, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования,захватывания или сжатия. Композиции включают подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутрисуставное и интрамедуллярное), внитрибрюшинного,- 17021275 трансмукозального, трансдермального, ректального и местного (включая дермальное, трансбуккальное,подъязычное и внутриглазное) введения, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и расстройства реципиента. Композиции можно легко представить в стандартной лекарственной форме, и они могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Как правило, эти способы включают стадию объединения соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, пролекарства или сольвата ("активного ингредиента") с носителем, который составляет один или более чем один вспомогательный ингредиент. В общем, композиции изготавливают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями или с обоими такими носителями, а затем, если необходимо, путем придания продукту формы желаемой композиции. Композиции соединений, раскрытых в данном описании, подходящие для перорального введения,могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может присутствовать как болюс, электуарий или паста. Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают таблетки, твердые(push-fit) капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие герметизированные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетки могут быть сделаны путем прессования или формования, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования на подходящем станке активного ингредиента в сыпучей форме, например в виде порошка или гранул, возможно смешанного со связующими веществами, инертными разбавителями или смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. Формованные таблетки могут быть получены путем формования на подходящем станке смеси порошкообразного соединения, увлажненного жидким инертным разбавителем. Таблетки, возможно,можно покрыть или быть с шероховатыми покрытиями, и они могут быть приготовлены таким образом,чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента. Все композиции для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для такого введения. Твердые(push-fit) капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза,связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. Также могут быть добавлены стабилизаторы. Предусмотрены ядра драже с подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные сахарные растворы,которые возможно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель,полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для идентификации или охарактеризования разных комбинаций доз активного соединения к покрытиям таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты. Соединения могут быть приготовлены в виде композиций для парентерального введения путем инъекции, например путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Композиции для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии,растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать такие агенты, как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например герметичных ампулах и флаконах, и их можно хранить в порошковой форме или в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только лишь добавления стерильного водного носителя, например солевого раствора или стерильной апирогенной воды, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема растворы и суспензии для инъекции могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида. Композиции для парентерального введения включают водные и неводные (масляные) стерильные растворы активного соединения для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые приводят композицию в изотоническое состояние с кровью намеченного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекции могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Возможно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений с целью обеспечения получения высококонцентрированных растворов. В дополнение к описанным ранее композициям соединения также могут быть приготовлены в виде депопрепарата. Такие композиции длительного действия можно вводить путем имплантации (например,подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть приготовлены в виде композиций с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных, например в виде труднорастворимой соли. Композиции для трансбуккального или подъязычного введения могут принимать форму таблеток,лепешек, пастилок или гелей, приготовленных традиционным способом. Такие композиции могут содержать активный ингредиент в ароматной основе, такой как сахароза и гуммиарабик или трагакант. Соединения также могут быть приготовлены в ректальных композициях, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао, полиэтиленгликоль или другие триглицериды. Некоторые соединения, раскрытые в данном описании, можно вводить местно, т.е. путем несистемного введения. Это включает применение соединения, раскрытого в данном описании, наружно к эпидермису или в ротовую полость и закапывание такого соединения в глаз, ухо и нос, так что соединение поступает в кровоток в незначительной степени. Наоборот, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению. Композиции, подходящие для местного введения, включают жидкие или полужидкие препараты,подходящие для проникновения через кожу к участку воспаления, такие как гели, линименты, лосьоны,крема, мази или пасты, и капли, подходящие для введения в глаз, ухо или нос. Активный ингредиент для местного введения может составлять, например, от 0,001 до 10% мас./мас. от массы композиции. В некоторых воплощениях активный ингредиент может составлять вплоть до 10% мас./мас. В других воплощениях он может составлять менее чем 5% мас./мас. В некоторых воплощениях активный ингредиент может составлять от 2 до 5% мас./мас. В других воплощениях он может составлять от 0,1 до 1% мас./мас. от массы композиции. Соединения для введения путем ингаляции можно легко доставлять из инсуффлятора, небулайзера,находящихся под давлением упаковок или других подходящих средств доставки аэрозоля. Находящиеся под давлением упаковки могут содержать подходящие пропелленты, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозирования можно установить путем обеспечения клапаном для доставки измеряемого количества. Альтернативно, для введения путем ингаляции или инсуффляции соединения по изобретению могут принимать форму сухой порошковой композиции, например порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах, картриджах, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора или инсуффлятора. Предпочтительными стандартными лекарственными композициями являются композиции, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, как она изложена в данном описании ниже, или ее подходящую часть. Следует понимать, что в дополнение к конкретно упомянутым выше ингредиентам описанные выше композиции могут включать другие агенты, традиционные в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемой композиции, например композиции, подходящие для перорального введения, могут включать корригенты. Соединения можно вводить перорально или путем инъекции в дозе от 0,1 до 500 мг/кг в сутки. Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 5 мг до 2 г/сутки. Таблетки или другие формы представления, предусмотренные в дискретных единицах, могут легко содержать количество одного или более соединений, которое является эффективным при такой дозировке, или кратное ему, например, в единицах, содержащих от 5 до 500 мг, обычно от около 10 до 200 мг. Количество активного ингредиента, который можно объединить с материалами-носителями для получения однократной лекарственной формы, будет зависеть от реципиента, которого следует лечить, и конкретного пути введения. Соединения можно вводить разными путями, например перорально, местно или путем инъекции. За точное количество соединения, вводимого пациенту, будет отвечать лечащий врач. Конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, возраст, режимы питания, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинирование лекарственных средств,точное расстройство, которое следует лечить, и тяжесть показания или состояния, которое следует лечить. Путь введения также можно варьировать в зависимости от состояния и его тяжести. В некоторых случаях может быть подходящим введение по меньшей мере одного из соединений,раскрытых в данном описании (или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства) в комбинации с другим терапевтическим агентом. Только лишь в качестве примера, если одним из побочных эффектов, испытываемых пациентом при получении одного из соединений, раскрытых в данном описании, является гипертензия, то может быть подходящим введение антигипертензивного средства в комбинации с исходным терапевтическим агентом. Или только лишь в качестве примера терапевтическую эффективность одного из соединений, раскрытых в данном описании, можно увеличить путем введения адъюванта (т.е. адъювант сам по себе может иметь только лишь минимальный благоприятный терапевтический эффект, однако в комбинации с другим терапевтическим агентом суммарный благоприятный терапевтический эффект на пациента увеличивается). Или только лишь в качестве примера благоприятный эффект, испытываемый пациентом, можно увеличить путем введения одного из соединений, раскрытых в данном описании, с другим терапевтическим агентом (что также включает схему лечения), который также обладает благоприятным терапевтическим эффектом. Только лишь в качестве примера при лечении диабета, включающем введение одного из соединений, раскрытых в данном описании, повышенный благоприятный эффект также может быть результатом предоставления пациенту другого терапевтического агента в отношении диабета. В любом случае независимо от заболевания, расстройства или состояния, которое следует лечить, суммарный благоприятный эффект, испытываемый пациентом, может быть простым аддитивным для двух терапевтических агентов, или пациент может испытать благоприятный синергетический эффект. Конкретные неограничивающие примеры возможных комбинированных терапий включают применение соединения, как оно раскрыто в данном описании, и по меньшей мере одного другого агента, выбранного из группы, включающей: а) антидиабетические средства, такие как инсулин, производные и миметики инсулина; средства,усиливающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например глипизид, глибурид и амарил; инсулинотропные лиганды рецептора сульфонилмочевины, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; усилитель чувствительности к инсулину, например ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1 В (РТР-1 В), такие как РТР-112; ингибиторы GSK3 (гликогенсинтазакиназа-3), такие какX), такие как GW-0791 и AGN-194204; ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфа-гликозидазы, например акарбоза; GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как Экзендин-4 и миметики GLP-1; ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидаза IV), такие как DPP728, LAF237 (вилдаглиптин - пример 1 из WO 00/34241), MK-0431, саксаглиптин, GSK23A; разрушитель AGE (конечные продукты повышенного гликозилирования); тиазолидиндионовое производное(глитазон), такое как пиоглитазон или розиглитазон; и агонист PPAR (рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, ) неглитазонового типа, например GI-262570; б) гиполипидемические средства, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент A(HMG-CoA)-редуктазы, например ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин,мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (фарнезоидный рецептор X) и LXR (рецептор печени X); холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и аспирин; в) средство против ожирения или средство, регулирующее аппетит, такие как фентермин, лептин,бромкриптин, дексамфетамин, амфетамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, сибутрамин, орлистат,дексфенфлурамин, мазиндол, фентермин, фендиметразин, диэтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат, диэтилпропион, бензфетамин, фенилпропаноламин или экопипам, эфедрин, псевдоэфедрин или антагонисты каннабиноидного рецептора; г) антигипертензивные средства, например петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота,фуросемид и торсемид; диуретики, такие как тиазидные производные, хлортиазид, гидрохлортиазид,амилорид; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, каптоприл,эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перинодоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы Na-K-АТФазного мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), например тиорфан, тертео-тиорфан, SQ29072; ингибиторы ЕСЕ (эндотелинпревращающего фермента), например SLV306; ингибиторы ACE/NEP, такие как омапатрилат, сампатрилат и фазидотрил; антагонисты ангиотензина n, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесатран, лозартан,технисартан и валсартан, в особенности валсартан; ингибиторы ренина, такие как алискирен, терлакирен,дитекирен, RO 66-1132, RO-66-1168; блокаторы -адренергических рецепторов, такие как ацебутолол,атенолол, бетаксолол, бикопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропые средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, низолдипин и верапамил; антагонисты альдостероновых рецепторов; и ингибиторы альдостерон-синтазы; д) соединение, повышающее HDL (липопротеины высокой плотности); е) модулятор абсорбции холестерина, такой как этизимиб и KT6-971; ж) аналоги и миметики Аро-А 1; з) ингибиторы тромбина, такие как ксимелагатран; и) альдостероновые ингибиторы, такие как анастразол, фадразол и эплеренон; к) ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как аспирин и бисульфат клопидогрела; л) эстроген, тестостерон, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, и селективный модулятор андрогеновых рецепторов; м) химиотерапевтический агент, такой как ингибиторы ароматазы, например фемара, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, алкилирующие средства, антинеопластические антиметаболиты, соединения платины и соединения, снижающие активность протеинкиназы, такие как ингибитор PDGF (тромбоцитарный фактор роста) рецепторной тирозинкиназы, такой как миатиниб; и н) агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ 3, и/или агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ 4, такой как тегасерод, описанный в патенте США 5510353, как в примере 13, тегасеродгидромалеат, цизаприд и килансетрон. В любом случае многочисленные терапевтические агенты (по меньшей мере одним из которых является соединение, раскрытое в данном описании) можно вводить в любом порядке или даже одновременно. Если вводить одновременно, то многочисленные терапевтические агенты могут быть представлены в однократной, унифицированной форме или в многократных формах (только лишь в качестве примера: либо в виде одиночной пилюли, либо в виде двух раздельных пилюль). Один из терапевтических агентов может быть предоставлен в дозах для многократного приема, или оба могут быть предоставлены в дозах для многократного приема. Если вводить неодновременно, то распределение по времени между дозами для многократного приема может иметь любую продолжительность во времени в диапазоне от нескольких минут до четырех недель. Таким образом, согласно другому аспекту в некоторых воплощениях предложены способы леченияPASK-опосредованных расстройств у человека или животного субъекта, нуждающегося в таком лечении,включающие введение указанному субъекту количества соединения, раскрытого в данном описании,эффективного для ослабления или предупреждения указанного расстройства у субъекта, возможно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, известным в данной области. В родственном аспекте в некоторых воплощениях предложены терапевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, раскрытое в данном описании, в комбинации с одним или более дополнительными агентами для лечения PASK-опосредованных расстройств. В результате недавних исследований было обнаружено, что посттрансляционная активация PASK вызвана повышенными концентрациями глюкозы в среде. Также было продемонстрировано, что активность PASK требуется для глюкозостимулируемой экспрессии инсулина, как показано исследованиями на мышах PASK1. Также было продемонстрировано, что делеция PASK приводит почти к полной резистентности к фенотипам, вызванным рационом питания с высоким содержанием жиров, в том числе ожирению, инсулинорезистентности и накоплению жира в печени. Ингибирование PASK, по-видимому,может обеспечить эффективную терапевтическую стратегию лечения заболеваний, например диабета 2 типа, инсулинорезистентности в общем и метаболического синдрома. Метаболический синдром (также известный как метаболический синдром X) характеризуется как имеющий по меньшей мере три из следующих симптомов: инсулинорезистентность; абдоминальный жир, который определен у мужчин как 40 дюймов (101,6 см) в талии или больше, у женщин как 35 дюймов (88,9 см) или больше; высокие уровни сахара в крови - по меньшей мере 110 мг/дл натощак; высокие уровни триглицеридов - по меньшей мере 150 мг/дл в кровотоке; низкие уровни HDL - менее 40 мг/дл; протромботическое состояние (например, высокое содержание фибриногена или ингибитора активатора плазминогена в крови) или кровяное давление 130/85 мм рт. ст. или выше. Была обнаружена связь между метаболическим синдромом и другими состояниями, такими как ожирение, высокое кровяное давление и высокие уровни холестерина LDL, которые все являются факторами риска в отношении сердечнососудистых заболеваний. Например, была показана повышенная связь между метаболическим синдромом и атеросклерозом. У людей с метаболическим синдромом часто имеется большая предрасположенность развития диабета 2 типа, а также PCOS (синдром поликистоза яичников) у женщин и рака предстательной железы у мужчин. Как описано выше, инсулинорезистентность может проявляться в нескольких состояниях, включая диабет 2 типа. Диабет 2 типа представляет собой состояние, наиболее очевидно связанное с инсулинорезистентностью. Компенсаторная гиперинсулинемия помогает поддерживать нормальные уровни глюкозы - часто в течение десятилетий, перед явным проявлением диабета. В конечном счете, бета-клетки поджелудочной железы не способны к тому, чтобы побороть инсулинорезистентность путем гиперсекреции. Уровни глюкозы увеличиваются, и диагноз диабета может быть поставлен. Пациенты с диабетом 2 типа остаются гиперинсулинемическими до тех пор, пока не находятся на поздней стадии заболевания. Как описано выше, инсулинорезистентность также может коррелировать с гипертензией. Одна половина пациентов с гипертонической болезнью является инсулинорезистентной и гиперинсулинемической, и очевидно, что кровяное давление связано со степенью инсулинорезистентности. Гиперлипидемия также ассоциируется с инсулинорезистентностью. Липидный профиль у пациентов с диабетом 2 типа включает повышенные сывороточные уровни холестерина липопротеинов очень низкой плотности и триглицери- 21021275 дов и иногда - пониженный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Инсулинорезистентность была обнаружена у пациентов с низкими уровнями липопротеина высокой плотности. Уровни инсулина также были связаны с синтезом липопротеинов очень низкой плотности и уровнями триглицеридов в плазме. Соответственно, также раскрыты способы лечения инсулинорезистентности у субъекта, включающие выбор субъекта, нуждающегося в лечении инсулинорезистентности, и введение субъекту эффективного количества соединения, которое ингибирует PASK. Конкретные заболевания, которые следует лечить соединениями, композициями и способами, раскрытыми в данном описании, представляют собой заболевания, опосредованные, по меньшей мере частично, PASK. Соответственно, в данном описании раскрыты способы: снижения накопления гликогена у субъекта; увеличения уровней HDL или HDLc(холестерина липопротеинов высокой плотности), снижения уровней LDL или LDLc (холестерина липопротеинов низкой плотности), сдвига объема частиц LDL от малой плотности от нормальной LDL, снижения уровня VLDL, снижения уровня триглицеридов или ингибирования абсорбции холестерина у субъекта; снижения инсулинорезистентности, улучшения утилизации глюкозы или снижения кровяного давления у субъекта; снижения висцерального жира у субъекта; снижения уровня сывороточных трансаминаз у субъекта; снижения уровня гемоглобина А 1 с у субъекта; или лечения заболевания; которые все включают введение терапевтического количества соединения, как оно раскрыто в данном описании, пациенту, нуждающемуся в этом. В других воплощениях заболеванием, которое следует лечить, может быть метаболическое заболевание. В других воплощениях метаболическое заболевание может быть выбрано из: ожирения, сахарного диабета, особенно диабета 2 типа, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, метаболического синдрома X, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии и стеатоза печени. В других воплощениях заболевание, которое следует лечить, может быть выбрано из: сердечно-сосудистых заболеваний, включая сосудистое заболевание, атеросклероз, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание, сердечную недостаточность и заболевание периферических сосудов. В предпочтительных воплощениях упомянутые выше способы не приводят к индукции или сохранению гипогликемического состояния. В других воплощениях метаболическим заболеванием может быть неврологическое заболевание,известное как ассоциированное с метаболическим заболеванием и/или инсулинорезистентностью, такое как болезнь Альцгеймера. Кроме того, модуляторы PASK, раскрытые в данном описании, можно применять для лечения пролиферативных расстройств, таких как виды рака. Гематологические и негематологические виды рака,которые можно лечить или предупреждать, включают множественную миелому, острый и хронический лейкозы, включая острый лимфолейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL) и хронический миелолейкоз (CLL), лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому (низкой, промежуточной и высокой степени), злокачественности головного мозга, головы и шеи, молочной железы, легкого,половых путей, верхнего пищеварительного тракта, поджелудочной железы, печени, почки, мочевого пузыря, предстательной железы и ободочной кишки/прямой кишки, но не ограничиваются ими. Некоторые раскрытые в данном описании соединения и композиции кроме того, что полезны для лечения человека, также могут быть полезны для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и тому подобных. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек. Процитированные ссылки. Ниже приведен список процитированных ссылок, который, хотя и не является непременно исчерпывающим, представлен для удобства. Таким образом, все процитированные здесь ссылки, патенты и патентные заявки включены посредством ссылки, как если бы были написаны здесь полностью. Если информация из этих ссылок точно противоречит информации, представленной здесь, то настоящее описание изобретения контролирует это. Общие способы получения соединений Для осуществления настоящего изобретения обычно можно использовать следующие ниже схемы. Схема I Стадия 1. Синтез метил-4-фтор-3-нитробензоата. К метанольному раствору (60 мл) 4-фтор-3-нитробензойной кислоты (10 г, 54,05 ммоль, 1,00 экв.) в 250-мл круглодонной колбе по каплям при перемешивании при 0C добавляли тионилхлорид (6,5 г,54,62 ммоль, 1,01 экв.), затем смесь перемешивали в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником в масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли 100 мл EtOAc и величину pH раствора 7-8 устанавливали с помощью водного NaHCO3 (насыщенного). Затем раствор экстрагировали 650 мл этилацетата, органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 12,42 г (неочищенного) метил-4-фтор-3-нитробензоата в виде белого твердого вещества. Стадия 2. Синтез метил-4-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтиламино)-3-нитробензоата. Раствор гидрохлорида метил-2-амино-2-фенилацетата (2,5 г, 12,38 ммоль, 1,00 экв.) в DMF (30 мл),метил-4-фтор-3-нитробензоат (5 г, 25,13 ммоль, 2,00 экв.) и DIEA (5 г, 38,76 ммоль, 3,13 экв.) подвергали взаимодействию в течение ночи при 30C в 100-мл круглодонной колбе. Затем реакцию гасили путем добавления 200 мл воды и твердые вещества собирали фильтрованием. В результате очистки на колонке с силикагелем (петролейный эфир/EtOAc (50:1 получали 3,82 г (90%) метил-4-(2-метокси-2-оксо-1 фенилэтиламино)-3-нитробензоата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия) (ЭР (электрораспыление), m/z): 345(300 мл) порциями добавляли железо (34,89 г, 623,04 ммоль, 5,00 экв.). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом, получая 19,81 г (56%) метил-3-оксо-2-фенил-1,2,3,4 тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 283 [М+Н]+. Стадия 4. Синтез метил-3-оксо-2-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилата. К перемешиваемому раствору метил-3-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата(10,07 г, 35,7 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (750 мл) добавляли DDQ (21,25 г, 93,6 ммоль, 2,62 экв.) и оставляли взаимодействовать при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали 2500 мл водного K2CO3 (насыщенного). В результате получали 7,29 г (неочищенного) метил-3-оксо-2-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-6 карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 281 [М+Н]+. Стадия 5. Синтез метил-3-бром-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилата. Раствор метил-3-оксо-2-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилата (2,1 г, 7,50 ммоль, 1,00 экв.) и POBr3 (21,5 г, 74,91 ммоль, 10,00 экв.) в CH3CN (120 мл) в 1000-мл круглодонной колбе кипятили с обратным холодильником в течение ночи в масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом; величину pH 7-8 устанавливали с помощью водного бикарбоната натрия (насыщенного) и раствор экстрагировали 4100 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 2 г (78%) метил-3-бром-2 фенилхиноксалин-6-карбоксилата в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 343 [М+Н]+. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):8,620-8,615 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,38-8,35 (q, J=3,3 Гц, 1H), 8,28-8,25 где R1 выбран из арила, гетероарила, любой из которых может быть возможно замещен; иR3 выбран из водорода и возможно замещенного алкила. Далее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих ниже примеров, которые могут быть получены согласно способам, описанным в настоящем документе, или специалистами в данной области без лишнего экспериментирования либо могут быть закуплены у поставщиков. При описании экспериментальной части могут быть использованы следующие ниже аббревиатуры. Список, приведенный ниже, представлен для удобства и не подразумевается как включающий все аббревиатуры.(1 г, 4,10 ммоль, 1,00 экв.), BINAP (124 мг, 0,40 ммоль, 0,10 экв.), Pd2(dba)3 (184 мг, 0,20 ммоль,0,05 экв.), NaO-трет-Bu (1,2 г, 12,50 ммоль, 3,00 экв.) и толуол (15 мл) объединяли в 100-мл круглодонной колбе, перемешивали в течение ночи при 100C в масляной бане и концентрировали под вакуумом. В результате очистки на колонке с силикагелем со смесью РЕ/ЕА (50:1) получали 1,06 г (78%) трет-бутил-4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 331 [М+Н]+. Стадия 2. 1-(4-(Трифторметил)фенил)пиперазин Раствор трет-бутил-4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,06 г, 3,21 ммоль,1,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоте (6 мл) помещали в 50-мл круглодонную колбу и перемешивали в течение 2 ч при 30C в масляной бане. Величину pH раствора 7-8 устанавливали с помощью насыщенного водного бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали 430 мл дихлорметана и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия с последующим фильтрованием для удаления твердых веществ. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, получая 740 мг (неочищенного) 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперазина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 231 [М+Н]+.(8 мл), 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин (202 мг, 0,88 ммоль, 2,00 экв.), DIEA (170,3 мг, 1,32 ммоль,3,00 экв.) помещали в 20-мл герметично закрываемую пробирку и перемешивали в течение ночи при 100C в масляной бане. Затем реакцию гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали 450 мл этилацетата и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия с последующим фильтрованием для удаления твердых веществ. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, получая 177,4 мг (78%) метил-2-фенил-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1 ил)хиноксалин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 492 [М+Н]+. Стадия 4. 2-Фенил-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6-карбоновая кислота(137,7 мг, 0,28 ммоль, 1,00 экв.) в смеси метанол/THF (1:1) (10 мл) и гидроксид натрия (56 мг,1,40 ммоль, 5,00 экв.) в воде (3 мл) помещали в 50-мл круглодонную колбу и перемешивали в течение 2 ч при 40C в масляной бане. Смесь концентрировали с помощью вакуума и фильтровали. Полученный раствор концентрировали под вакуумом и полученное твердое вещество промывали смесью DCM/MeOH(5:1), получая 45 мг (33%) 2-фенил-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6 карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z):478 [M+H]+. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО, м.д.):13,37 (1 Н, s), 8,341 (1 Н, s), 8,029 (4 Н, s), 7,578, 7,566 (4 Н, d,J=6,3 Гц), 7,528, 7,499 (2 Н, d, J=8,7 Гц), 7,101, 7,072 (2 Н, d, J=8,7 Гц), 3,367 (8 Н, s). Пример 2. 2-Фенил-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6-карбоновая кислотаNaO-трет-Bu (1,89 г, 18,90 ммоль, 3,00 экв.) в толуоле (20 мл) помещали в 100-мл круглодонную колбу в условиях инертной атмосферы и перемешивали в течение ночи при 100C в масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате очистки на колонке с силикагелем (этилацетат/петролейный эфир (1:40 получали 1,4 г (84%) трет-бутил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1 карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Стадия 2. 1-(Пиридин-2-ил)пиперазин Раствор трет-бутил-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,90 ммоль, 1,00 экв.) в смеси DCM/CF3COOH (10/3 мл) помещали в 50-мл круглодонную колбу и перемешивали в течение 1 ч при 30C в масляной бане. Величину pH раствора 9 устанавливали с помощью водного гидроксида натрия (1 M), затем раствор экстрагировали 310 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, суши- 27021275 ли над безводным сульфатом натрия и фильтровали для удаления твердых веществ. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, получая 300 мг (97%) 1-(пиридин-2-ил)пиперазина в виде желтого масла. Стадия 3. Метил-2-фенил-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6-карбоксилат(10 мл) помещали в 20-мл герметично закрываемую пробирку в условиях инертной атмосферы и перемешивали в течение ночи при 100C в масляной бане, а затем концентрировали под вакуумом. В результате очистки на колонке с силикагелем (этилацетат/петролейный эфир (1:10 получали 68 мг (неочищенного) метил-2-фенил-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Стадия 4. 2-Фенил-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6-карбоновая кислота Раствор метил-2-фенил-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6-карбоксилата (100 мг,0,24 ммоль, 1,00 экв.) и гидроксида натрия (47 мг, 1,18 ммоль, 5,00 экв.) в метаноле (10 мл) помещали в 100-мл круглодонную колбу и перемешивали в течение 2 ч при 50C в масляной бане. Величину pH раствора 4-5 устанавливали с помощью соляной кислоты (1 M), затем раствор экстрагировали 310 мл дихлорметана. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом, получая 80 мг (83%) 2-фенил-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)хиноксалин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 412 [М+Н]+. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.):8,507 (s, 1H), 7,970-8,159 (m, 5H), 7,574-7,617 (m, 4 Н), 6,846-6,875(1 г, 5,26 ммоль, 1,00 экв.), BINAP (330 мг, 0,53 ммоль, 0,10 экв.), Pd2(dba)3 (243,8 мг, 0,27 ммоль,0,05 экв.), NaO-трет-Bu (1,59 г, 16,56 ммоль, 3,00 экв.) и толуола (17 мл) помещали в 100-мл круглодонную колбу, перемешивали в течение ночи при 100C в масляной бане и концентрировали под вакуумом. В результате очистки на колонке с силикагелем (РЕ/ЕА (50:1 получали 1,3 г (83%) трет-бутил-4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Раствор трет-бутил-4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,3 г, 4,39 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (11 мл) и трифторуксусной кислоте (6 мл) помещали в 50-мл круглодонную колбу и перемешивали в течение 3 ч при 20C в масляной бане. Величину pH раствора 7-8 устанавливали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и раствор экстрагировали 615 мл дихлорметана. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали под вакуумом, получая 430 мг (50%) 1-(3-хлорфенил)пиперазина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z):197 [M+H]+. Стадия 3. Метил-3-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилатDMF (4 мл) помещали в 20-мл герметично закрываемую пробирку и перемешивали в течение ночи при 100C в масляной бане, затем гасили водой. Полученный раствор экстрагировали 620 мл этилацетата,органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали под вакуумом. В результате очистки на колонке с силикагелем(РЕ/ЕА (30:1 получали 186,7 мг (89%) метил-3-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-фенилхиноксалин-6 карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 459 [М+Н]+. Стадия 4. 3-(4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоновая кислота(1:1) (25 мл) помещали в 50-мл круглодонную колбу, перемешивали в течение 8 ч при 50C в масляной бане, а затем концентрировали под вакуумом. В результате получали 177,7 мг (95%) 3-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭР, m/z): 445 [М+Н]+. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО, м.д.):8,340 (1H, s), 8,029 (4 Н, s), 7,587, 7,565 (3 Н, d, J=6,6 Гц), 7,217,7,190 (1 Н, d, J=8,1 Гц), 6,972, 6,935 (2 Н, d, J=11,1 Гц), 6,818, 6,789 (2 Н, d, J=8,7 Гц), 3,246 (4 Н, s). Пример 4. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоновая кислота