Ингибиторы вирусов flaviviridae

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 21196

Опубликовано: 30.04.2015

Авторы: Кларк Майкл О'нил Ханрахан, Уоткинс Уильям Дж., Морганелли Филип Энтони, Каналес Эда, Лью Уиллард, Лазервит Скотт Е.

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где

R¹ представляет собой C_1-12алкил, необязательно замещенный одним или более Q¹;

каждый Q¹ независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6алкилоксигруппы и -ОН;

R² представляет собой С_3-12циклоалкил, необязательно замещенный R² одним или более Q²;

каждый Q² независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкилоксигруппы и -ОН;

R³ представляет собой С_4-12циклоалкилалкилен, необязательно замещенный одним или более Q³;

каждый Q³ независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкилоксигруппы и -ОН;

L выбран из группы, состоящей из -О-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-;

Het представляет собой 3-12-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более Q⁴;

каждый Q⁴ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -NO₂, -N(=O), -SR⁴⁰,
-S(O)R⁴⁰, -S(O)₂R⁴⁰, -S(O)₂NR⁴⁰R⁴¹, -NR⁴⁰C(O)R⁴¹, -NR⁴⁰C(O)NR⁴¹R⁴², -NR⁴⁰S(O)R⁴¹, -NR⁴⁰S(O)₂R⁴¹,
-OP(O)R⁴¹R⁴², -P(O)R⁴¹R⁴², -P(O)OR⁴¹R⁴², -P(O)(OR⁴¹)OR⁴², -C(O)NR⁴¹R⁴², C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_6-12арилалкила, C_6-12арила, C_1-6алкилоксигруппы, C_2-6алкенилоксигруппы, C_2-6алкинилоксигруппы, C_3-6циклоалкилоксигруппы, C_6-12арилоксигруппы, 4-12-членной гетероциклилоксигруппы, -C(O)C_1-6алкила, -С(О)C_2-6алкенила, -С(О)C_2-6алкинила, -С(О)C_3-6циклоалкила,
-С(О)C_6-12арила, -С(О)C_6-12арилалкила 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -NR⁴¹R⁴², -C(O)OR⁴⁰, -CN, -N₃,
-C(=NR⁴³)NR⁴¹R⁴², -C(=NR⁴³)OR⁴⁰, -NR⁴⁰C(=NR⁴³)NR⁴¹R⁴², -NR⁴¹C(O)OR⁴⁰ и -OC(O)NR⁴¹R⁴²;

каждый R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-12алкила, С_2-12алкенила, С_2-12алкинила, С_3-12циклоалкила, С_6-14арила, 3-12-членного гетероциклила и C_6-18арилалкила;

или R⁴¹ и R⁴² совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил;

каждый R⁴³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-12алкила, С_2-12алкенила, С_2-12алкинила,
С_3-12циклоалкила, C_6-14арила, 3-12-членного гетероциклила, C_6-18арилалкила, -CN, -C(O)R⁴⁴, -СНО и
-S(O)₂R⁴⁴;

каждый R⁴⁴ независимо представляет собой C_1-12алкил.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой С₃-С₇ вторичный или третичный алкил.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что R² представляет собой С₆циклоалкил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что L представляет собой -О-.

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что R³ представляет собой циклоалкилметилен или циклоалкилэтилен.

6. Соединение по п.1, представленное формулой II

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R² представляет собой 4-метилциклогексил или 4-метилциклогексенил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что R² выбран из группы, состоящей из

8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что R³ представляет собой циклогексилметилен.

9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что Q³ представляет собой -ОН.

10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что R³ представляет собой

11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что R³ представляет собой

12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что Het представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N.

13. Соединение по п.1, представленное формулой III

где R² выбран из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что Het выбран из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, пиперидинила, пирролидинила, тетрагидротиофенила, азетидинила, тетрагидрофуранила и тетрагидро-2Н-фуро[2,3-b]фуранила.

15. Соединение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что R² представляет собой

16. Соединение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что Het представляет собой тетрагидрофуран-3-ил.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой

20. Фармацевтическая композиция для ингибирования вирусной инфекции Flaviviridae, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Текст

Смотреть все

Предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Предложенные соединения, композиции и способы подходят для лечения вирусных инфекцийFlaviviridae, в частности инфекции гепатита С. Область техники Настоящее изобретение включает новые ингибиторы вирусов Flaviviridae, композиции, содержащие указанные соединения, способы лечения, которые включают введение указанных соединений. Уровень техники Вирусы, составляющие семейство Flaviviridae, включают по меньшей мере три различных рода,включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Пестивирусы вызывают у животных целый ряд заболеваний, имеющих значительные экономические последствия, таких как вирусная диарея крупного рогатого скота (BVDV), вирус классической чумы свиней(CSFV, холера свиней) и пограничная болезнь овец (BDV), тогда как значимость этих заболеваний у людей охарактеризована гораздо хуже (Moennig V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы ответственны за серьезные заболевания у людей, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как гепацивирусы вызывают у людей вирусные инфекции гепатита С. Другие значимые вирусные инфекции, вызываемые семейством Flaviviridae, включают вирус Западного Нила (WNV), вирус японского энцефалита (JEV), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луи, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика. Вирус гепатита С (ВГС) является основной причиной хронических заболеваний печени по всему миру (Boyer, N., et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2000), поэтому важным направлением современных противовирусных исследований является разработка усовершенствованных способов лечения хронических инфекций ВГС у человека (Di Besceglie. A.M. и Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85 (1999); Gordon,C.P. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Ряд способов лечения ВГС приведен в обзоре Bymock et al. в Antiviral ChemistryChemotherapy, 11:2; 79-95(2000). Противовирусное лечение пациентов с хронической инфекцией ВГС трудно проводить из-за высокого ежедневного продуцирования вируса у хронически инфицированных пациентов и высокой спонтанной мутабильности вируса ВГС Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology,1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9. В настоящее время имеется, главным образом, два противовирусных соединения: рибавирин, представляющий собой нуклеозидный аналог, и интерферон-альфа(ИФН), которые применяют для лечения хронических инфекций ВГС у человека. Рибавирин в отдельности не является эффективным для снижения уровня вирусной РНК, имеет значительную токсичность и, как известно, вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация ИФН и рибавирина является эффективной для лечения хронического гепатита С (Scott, L.J. et al., Drugs 2002, 62, 507-556), однако устойчивый положительный эффект наблюдался менее чем у половины пациентов, получавших это лечение. В целом, инфекции, вызываемые вирусами семейства Flaviviridae, приводят к значительной смертности, заболеваемости и экономическим потерям по всему миру. Алкинилзамещенные тиофены, обладающие активностью против вирусов Flaviviridae, были описаны Чаном с соавторами (Chan, et al.), WO 2008058393; Вунбергом с соавторами (Wunberg, et al.), WO 2006072347 и Чаном с соавторами, WO 2002100851; но ни одно из указанных соединений в настоящее время не является клинически одобренным противовирусным терапевтическим средством. Таким образом, по-прежнему существует потребность в разработке эффективных способов лечения вирусных инфекций Flaviviridae. Краткое описание изобретения Предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, гдеR1 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного C1-12 алкила, возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 312-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного 3-18-членного гетероциклилалкила и возможно замещенного C6-18 арилалкила, где каждый замещенный R1 замещен одним или более Q1; каждый Q1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -NO2, -N(=O), -SR10,-S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -NR10S(O)2R11,-OP(O)R11R12, -P(O)R11R12, -P(O)OR11R12, -P(O)(OR11)OR12, -C(O)NR11R12, возможно замещенного-С(О)C6-12 арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -NR11R12, -C(O)OR10,-CN, -N3, -C(=NR13)NR11R12, -C(=NR13)OR10, -NR10C(=NR13)NR11R12, -NR11C(O)OR10 и -OC(O)NR11R12; каждый R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенногоC1-12 алкила, возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18 членного гетероарилалкила и возможно замещенного C6-18 арилалкила; или R11 и R12 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил; каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С 1-12 алкила,возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила,возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного C6-18 арилалкила, -CN, -C(O)R14, -СНО и -S(O)2R14; каждый R14 независимо представляет собой возможно замещенный C1-12 алкил; где каждый замещенный Q1, замещенный R10, замещенный R11, замещенный R12, замещенный R13 или замещенный R14 независимо замещен одним или более Q6;R2 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного C1-12 алкила, возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 312-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила и возможно замещенного C6-18 арилалкила; где каждый замещенный R2 замещен одним или более Q2; каждый Q2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -NO2, -N(=O), -SR20,-S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2NR20R21, -NR20C(O)R21, -NR20C(O)NR21R22, -NR20S(O)R21, -NR20S(O)2R21,-OP(O)R21R22, -P(O)R21R22, -P(O)OR21R22, -P(O)(OR21)OR22, -C(O)NR21R22, возможно замещенного-С(О)C6-12 арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -NR21R22, -C(O)OR20,-CN, -N3, -C(=NR23)NR21R22, -C(=NR23)OR20, -NR20C(=NR23)NR21R22, -NR21C(O)OR20 и -OC(O)NR21R22; каждый R20, R21 и R22 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенногоC1-12 алкила, возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18 членного гетероарилалкила и возможно замещенного C6-18 арилалкила; или R21 и R22 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил; каждый R23 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного C1-12 алкила,возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного C2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила,возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного C6-18 арилалкила, -CN, -C(O)R24, -СНО и -S(O)2R24; каждый R24 независимо представляет собой замещенный C1-12 алкил; где каждый замещенный Q2, замещенный R20, замещенный R21, замещенный R22, замещенный R23 или замещенный R24 независимо замещен одним или более Q6;R3 представляет собой С 4-12 циклоалкилалкилен или замещенный С 4-12 циклоалкилалкилен; где каждый замещенный R3 замещен одним или более Q3; каждый Q3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -NO2, -N(=O), -SR30,-S(O)R30, -S(O)2R30, -S(O)2NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NR30S(O)R31, -NR30S(O)2R31,-2 021196-С(О)C6-12 арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -NR31R32, -C(O)OR30,-CN, -N3, -C(=NR33)NR31R32, -C(=NR33)OR30, -NR30C(=NR33)NR31R32, -NR31C(O)OR30 и -OC(O)NR31R32; каждый R30, R31 и R32 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенногоC1-12 алкила, возможно замещенного C2-12 алкенила, возможно замещенного C2-12 алкинила, возможно замещенного C3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18 членного гетероарилалкила и возможно замещенного C6-18 арилалкила; или R31 и R32 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил; каждый R33 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного C1-12 алкила,возможно замещенного C2-12 алкенила, возможно замещенного C2-12 алкинила, возможно замещенногоC3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила,возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного C6-18 арилалкила, -CN, -C(O)R34, -СНО и -S(O)2R34; каждый R34 независимо представляет собой возможно замещенный C1-12 алкил; где каждый замещенный Q3, замещенный R30, замещенный R31, замещенный R32, замещенный R33 или замещенный R34 независимо замещен одним или более Q6;Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил; где каждый замещенный Het замещен одним или более Q4; каждый Q4 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -NO2, -N(=O), -SR40,-S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)2NR40R41, -NR40C(O)R41, -NR40C(O)NR41R42, -NR40S(O)R41, -NR40S(O)2R41,-OP(O)R41R42, -P(O)R41R42, -P(O)OR41R42, -P(O)(OR41)OR42, -C(O)NR41R42, возможно замещенного-С(О)C6-12 арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -NR41R42, -C(O)OR40,-CN, -N3, -C(=NR43)NR41R42, -C(=NR43)OR40, -NR40C(=NR43)NR41R42, -NR41C(O)OR40 и -OC(O)NR41R42; каждый R40, R41 и R42 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенногоC1-12 алкила, возможно замещенного C2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18 членного гетероарилалкила и возможно замещенного C6-18 арилалкила; или R41 и R42 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил; каждый R43 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного C1-12 алкила,возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенногоC3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила,возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного C6-18 арилалкила, -CN, -C(O)R44, -СНО и -S(O)2R44; каждый R44 независимо представляет собой возможно замещенный C1-12 алкил; где каждый замещенный Q4, замещенный R40, замещенный R41, замещенный R42, замещенный R43 или замещенный R44 независимо замещен одним или более Q5; каждый Q5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -NO2, -N(=O), -SR50,-S(O)R50, -S(O)2R50, -S(O)2NR50R51, -NR50C(O)R51, -NR50C(O)NR51R52, -NR50S(O)R51, -NR50S(O)2R51,-3 021196-С(О)C6-12 арилалкила, возможно замещенного 3-10-членного гетероциклила, -ОН, -NR51R52, -C(O)OR50,-CN, -N3, -C(=NR53)NR51R52, -C(=NR53)OR50, -NR50C(=NR53)NR51R52, -NR51C(O)OR50 и -OC(O)NR51R52; каждый R50, R51 и R52 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенногоC1-12 алкила, возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного C2-12 алкинила, возможно замещенного C3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила, возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18 членного гетероарилалкила и возможно замещенного C6-18 арилалкила; или R51 и R52 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил; каждый R53 независимо выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного C1-12 алкила,возможно замещенного С 2-12 алкенила, возможно замещенного С 2-12 алкинила, возможно замещенного С 3-12 циклоалкила, возможно замещенного C6-14 арила, возможно замещенного 3-14-членного гетероарила,возможно замещенного 3-12-членного гетероциклила, возможно замещенного 3-18-членного гетероарилалкила, возможно замещенного C6-18 арилалкила, -CN, -C(O)R54, -СНО и -S(O)2R54; каждый R54 независимо представляет собой возможно замещенный C1-12 алкил; где каждый замещенный Q5, замещенный R50, замещенный R51, замещенный R52, замещенный R53 или замещенный R54 независимо замещен одним или более Q6; каждый Q6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, оксида, -NO2, -N(=O), -SR60,-S(O)R60, -S(O)2R60, -S(O)2NR60R61, -NR60C(O)R61, -NR60C(O)NR61R62, -NR60S(O)R61, -NR60S(O)2R61,-OP(O)R61R62, -P(O)R61R62, -P(O)OR61R62, -P(O)(OR61)OR62, -C(O)NR61R62, C1-6 алкила, C2-6 алкенила,C2-6 алкинила,C3-6 циклоалкила,C6-12 арилалкила,C6-12 арила,3-14-членного гетероарила,C1-6 алкилоксигруппы, С 2-6 алкенилоксигруппы, C2-6 алкинилоксигруппы, C3-6 циклоалкилоксигруппы,C6-12 арилоксигруппы, 3-14-членной гетероарилоксигруппы, 4-12-членной гетероциклилоксигруппы,-C(O)C1-6 алкила, -С(О)C2-6 алкенила, -С(О)C2-6 алкинила, -С(О)C3-6 циклоалкила, -C(O)C1-6 галогеналкила,-С(О)C6-12 арила, -С(О)-3-14-членного гетероарила, -С(О)C6-12 арилалкила, 3-10-членного гетероциклила,-ОН, -NR61R62, -C(O)OR60, -CN, -N3, -C(=NR63)NR61R62, -C(=NR63)OR60, -NR60C(=NR63)NR61R62,-NR61C(O)OR60 и -OC(O)NR61R62; каждый R60, R61 и R62 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-12 алкила, С 2-12 алкенила,С 2-12 алкинила, С 3-12 циклоалкила, C1-12 галогеналкила, C6-14 арила, 3-14-членного гетероарила, 3-12 членного гетероциклила, 3-18-членного гетероарилалкила и C6-18 арилалкила; или R61 и R62 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил; каждый R63 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-12 алкила, C2-12 алкенила,C2-12 алкинила, С 3-12 циклоалкила, C6-14 арила, 3-14-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила, 318-членного гетероарилалкила, C6-18 арилалкила, -CN, -C(O)R64, -СНО и -S(O)2R64; каждый R64 независимо представляет собой C1-12 алкил. В другом варианте реализации предложен способ лечения вирусных инфекций Flaviviridae, включающий введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом. Соединение формулы I вводят субъекту, нуждающемуся в этом, например человеку, инфицированному вирусами семейства Flaviviridae. В другом варианте реализации соединение формулы I вводят субъекту,нуждающемуся в этом, например человеку, который инфицирован вирусом ВГС. В одном из вариантов реализации лечение приводит к снижению концентрации одного или более вируса в крови или к клиренсу вирусной РНК у пациента. В другом варианте реализации предложен способ лечения и/или предотвращения заболевания, вызванного вирусной инфекцией, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса Западного Нила, вируса японского энцефалита,вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, вируса энцефалита долины Муррея, вируса энцефалита Сент-Луи, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С; путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте реализации предложено применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения вирусных инфекций Flaviviridae. Согласно другому аспекту этого варианта реализации вирусная инфекция Flaviviridae представляет собой инфекцию ВГС. В другом варианте реализации предложено соединение формулы I для применения для лечения вирусной инфекции Flaviviridae. Согласно другому аспекту этого варианта реализации вирусная инфекцияFlaviviridae представляет собой острую или хроническую инфекцию ВГС. Согласно другому аспекту этого варианта реализации лечение приводит к снижению концентрации одного или более вируса в крови или к клиренсу вирусной РНК у пациента. Согласно другому аспекту этого варианта реализации лечение приводит к снижению концентрации вируса ВГС в крови или к клиренсу РНК ВГС у пациента. В другом варианте реализации предложен способ лечения или предотвращения ВГС, включающий введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте реализации предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения ВГС. В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и один или более фармацевтически приемлемый носителей или наполнителей. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, может дополнительно содержать один или более дополнительных терапевтических агентов. Один или более дополнительных терапевтических агентов может быть выбран без ограничений из интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибиторов NS3 протеазы ВГС, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов NS5B полимеразы ВГС, ненуклеозидных ингибиторов NS5B полимеразы ВГС, ингибиторовNS5A ВГС, агонистов TLR-7, ингибиторов циклофилина, ингибиторов IRES ВГС, усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС или их смесей. В другом варианте реализации предложен способ лечения или предотвращения симптомов или действия инфекции ВГС у инфицированного животного, который включает введение, т.е. лечение, указанному животному фармацевтической комбинированной композиции или состава, содержащей эффективное количество соединения формулы I и второго соединения, обладающего свойствами, направленными против действия ВГС. В другом варианте реализации предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, а также все их рацематы, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы и аморфные формы. В другом варианте реализации предложены способы и новые промежуточные соединения, описанные в настоящем патенте, которые подходят для получения соединений формулы I. В других вариантах реализации предложены новые способы синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки, характеризации и исследования соединений формулы I. Настоящее изобретение включает комбинации аспектов и вариантов реализации, а также предпочтительных аспектов и вариантов реализации, описанных в настоящем патенте. Подробное описание В данном разделе более подробно обсуждаются конкретные варианты реализации изобретения,примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Несмотря на то что изобретение описано перечисленными вариантами реализации, следует понимать, что изобретение не ограничено этими вариантами реализации. Напротив, изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут попадать в объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения. Все документы, представленные в настоящем описании, включены в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки для всех целей. В одном из вариантов реализации формулы I R1 представляет собой возможно замещенныйC1-12 алкил, возможно замещенный С 2-12 алкенил, возможно замещенный C2-12 алкинил или возможно замещенный С 3-12 циклоалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой возможно замещенный C1-C12-алкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой возможно замещенный С 3-С 7 вторичный или третичный алкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой проп-2-ил (изопропил) или 2-метилпроп-2-ил (mбутил). В другом варианте реализации формулы I R2 представляет собой возможно замещенный C1-12 алкил,возможно замещенный С 2-12 алкенил, возможно замещенный C2-12 алкинил, возможно замещенный С 3-12 циклоалкил или возможно замещенный C6-18 арилалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой возможно замещенный С 3-12 циклоалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой возможно замещенный метилциклогексил или возможно замещенный метилциклогексенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой возможно замещенный 4-метилциклогексил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой возможно замещенный 4-метилциклогексенил. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой В другом варианте реализации формулы I R1 представляет собой возможно замещенный С 1 С 12 алкил, a R2 представляет собой возможно замещенный С 3-12 циклоалкил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -О-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S(O)-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S(O)2-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклоалкилметилен или возможно замещенный циклоалкилэтилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклопропилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклобутилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклопентилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклогептилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализацииHet представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, S илиN. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. В другом варианте реализации формулы I R1 представляет собой возможно замещенный С 3-С 7 вторичный или третичный алкил, R2 представляет собой возможно замещенный С 6 циклоалкил, a R3 представляет собой возможно замещенный циклоалкилметилен или возможно замещенный циклоалкилэтилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -О-, -S-, -S(O)- или-S(O)2-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -О-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S(O)-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S(O)2-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклопропилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклобутилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклопентилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклогептилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, со-6 021196 держащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. В другом варианте реализации формулы I R1 представляет собой возможно замещенный С 3-С 7 третичный алкил, R2 представляет собой возможно замещенный метилциклогексил или возможно замещенный метилциклогексенил, a R3 представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации R1 представляет собой 2-метилпроп-2-ил (mбутил). Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -О-, -S-, -S(O)- или-S(O)2-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -О-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации L представляет собой -S(O)-. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14 членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализацииHet представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализацииHet представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(S)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(R)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-b]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-имидазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 4 Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-пиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1H-1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный имидазол[1,2-b]пиридазинил. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой В другом варианте реализации соединения формулы I включают соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, гдеR2 представляет собой возможно замещенный 4-метилциклогексил или возможно замещенный метилциклогексенил, а остальные переменные определены в формуле I. В одном из вариантов реализации формулы II R2 представляет собой: В другом варианте реализации формулы II R2 представляет собой В другом варианте реализации формулы II R2 представляет собой В другом варианте реализации формулы II R2 представляет собой В другом варианте реализации формулы II R3 представляет собой В другом варианте реализации формулы II R3 представляет собой В другом варианте реализации формулы II Het представляет собой Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Соглас-8 021196 но другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(S)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(R)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3b]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-имидазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 4 Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-пиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4 оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный имидазол[1,2-b]пиридазинил. В другом варианте реализации формулы II R3 представляет собой возможно замещенный циклоалкилметилен или возможно замещенный циклоалкилэтилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклопропилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклобутилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклопентилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой возможно замещенный циклогептилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Q3 представляет собой ОН. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой В другом варианте реализации формулы II Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил, a R3 представляет собой возможно замещенный циклогексилметилен. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Q3 представляет собой ОН. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой В другом варианте реализации соединения формулы I представлены формулой III или фармацевтически приемлемыми солями или сложными эфирами указанных соединений, где остальные переменные определены для формулы I. В другом варианте реализации формулы III Het представляет собой возможно замещенный 3-12 членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов,выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 510-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализацииHet представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Соглас- 10021196 но другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализацииHet представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(S)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(R)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-b]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализацииHet представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1H-имидазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 4 Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-пиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н 1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом варианте реализации формулы III R2 представляет собой Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил, где указанный возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил или возможно замещенный 3-14-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома,выбранных из О, S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 3-12-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О,S или N. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиридазинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиперидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пирролидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидротиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиразинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-тетразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный азетидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(S)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидрофуран-3(R)-ил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-b]фуранил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-имидазолил. Согласно другому ас- 11021196 пекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 4 Н-1,2,4-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Нпиразолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный хинолинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный тиофенил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный пиримидинил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1 Н-1,2,3-триазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализации Het представляет собой возможно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. Согласно другому аспекту этого варианта реализацииHet представляет собой возможно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом варианте реализации соединение формулы I-III представляет собой или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры указанных соединений. Определения. Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют представленные ниже значения. Если конкретный термин или фраза конкретно не определены, это не следует связывать с отсутствием определения или недостаточной ясностью определения, напротив, в этом случае термины используют в общепринятом значении. Если в настоящем описании используют названия товарных знаков, то авторы настоящего патента независимо включают продукт, реализуемый под товарным знаком, и активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы) продукта, реализуемого под товарным знаком. Термин "лечение" и его грамматические эквиваленты, используемые в контексте лечения заболевания, означают замедление или остановку прогрессирования заболевания или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания, более предпочтительно ослабление более чем одного симптома заболевания. Например, лечение вирусной инфекции гепатита С может включать снижение концентрации вируса гепатита С в крови у человека, инфицированного ВГС, и/или снижение степени тяжести желтухи у человека, инфицированного ВГС."Алкил" представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или четвертичные атомы углерода. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода(т.е. С 1-С 20-алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. C1-C10-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1C6-алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me,-СН 3), этил (Et, -СН 2 СН 3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН 2 СН 2 СН 3), 2-пропил (i-Pr, изопропил,-СН(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН 2 СН(СН 3)2),2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН 3)СН 2 СН 3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(CH3)3), 1-пентил (нпентил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-пентил (-СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3), 3-пентил (-СН(СН 2 СН 3)2), 2-метил-2 бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН 3)СН(СН 3)2), 3-метил-1-бутил (-СН 2 СН 2 СН(CH3)2), 2 метил-1-бутил"Алкокси" означает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильный фрагмент алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-С 20-алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С 1 С 12-алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6-алкокси). Примеры подходящих алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси (-О-CH3 или -ОМе), этокси (-OCH2CH3 или -OEt), тбутокси (-О-С(CH3)3 или -OtBu) и т.д."Галогеналкил" представляет собой алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атом водорода алкильной группы замещен на атом галогена. Алкильный фрагмент галогеналкильной группы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-C20-галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. C1-C12-галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6-галогеналкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF3, -CHF2, -CFH2,-CH2CF3 и т.д."Алкенил" представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла и по меньшей мере одно место ненасыщенности, т.е. углеродуглеродную sp2 двойную связь. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С 2-С 20-алкенил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С 2-С 12-алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода(т.е. C2-C6-алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими,винил (-СН=СН 2), аллил (-СН 2 СН=СН 2), циклопентенил (-С 5 Н 7) и 5-гексенил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН=СН 2). Алкинил представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла и по меньшей мере одно место ненасыщенности, т.е. углеродуглеродную sp тройную связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С 2-С 20-алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С 2-С 12-алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода(т.е. C2-C6-алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими,ацетиленил (-ССН), пропаргил (-СН 2 ССН) и т.д."Алкилен" относится к насыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученные в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН 2-), 1,1-этилен (-СН(CH3)-), 1,2-этилен (-СН 2 СН 2-), 1,1-пропилен (-СН(СН 2 СН 3)-),1,2-пропилен (-СН 2 СН(СН 3)-), 1,3-пропилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), 1,4-бутилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и т.д."Алкенилен" относится к ненасыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкена. Например, алкениленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, 1,2-этилен (-СН=СН-)."Алкинилен" относится к ненасыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, ацетилен (-CС-), пропаргил (-СН 2 СС-) и 4-пентинил (-CH2CH2CH2CС-)."Алкилин" относится к насыщенному радикалу с разветвленной или линейной цепью, содержащему два радикальных центра, полученных в результате удаления трех атомов водорода от двух атомов углерода исходного алкана. Например, алкилиновая группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода, от 2 до 10 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкилиновые радикалы включают, но не ограничиваются ими, 1,2-этилин (-СН 2 СН=), 1,2-пропилин (-СН 2 С(СН 3)=), 1,3-пропилин (-СН 2 СН 2 СН=),1,4-бутилин (-СН 2 СН 2 СН 2 СН=) и т.д."Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической системе колец. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.д."Арилен" относится к арилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного арила. Типичные ариленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, фенилен."Арилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода,связанный с атомом углерода, как правило, с терминальным или sp3 атомом углерода, замещен на арильный радикал. Типичные аралкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2 фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.д. Арилалкильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода."Циклоалкил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в моноцикле, от 7 до 12 атомов углерода в бицикле и примерно до 20 атомов углерода в полицикле. Моноциклические циклоалкильные группы содержат от 3 до 6 атомов в кольце, более конкретно 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические циклоалкильные группы содержат от 7 до 12 атомов в кольце, например, распределенные в виде бицикло (4,5), (5,5), (5,6) или (6,6) системы, или 9 или 10 атомов в кольце, распределенных в виде бицикло (5,6) или (6,6) системы. Циклоалкильные группы включают углеводородные конденсированные, мостиковые или спиро-, моно-, би- и полициклические кольца. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1 енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, бицикло[3.1.0]гекс-6-ил и т.д."Циклоалкилен" относится к циклоалкилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного циклоалкила. Типичные циклоалкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен."Циклоалкилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, с терминальным или sp3 атомом углерода, замещен на циклоалкильный радикал, определенный выше. Типичные циклоалкилалкильные группы включают,но не ограничиваются ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексенилметил, 2-циклогексилэтан-1-ил, 2-циклогексенилэтан-1-ил, 2-циклопропилэтан-1-ил,2-циклопентилэтан-1-ил и т.д. Циклоалкилалкильная группа может содержать от 4 до 26 атомов углерода, например алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, а циклоалкильный фрагмент определен выше."Циклоалкилалкилен" относится к циклоалкилалкилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления одного атома водорода алкильного фрагмента циклоалкилалкила и удаления другого атома водорода циклоалкильного фрагмента циклоалкилалкила. Неограничивающими примерами циклоалкилалкиленовых радикалов являются"Галоген" относится к F, Cl, Br или I. Используемый в настоящем описании термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая замещена по меньшей мере одним атомом галогена. Примеры"галогеналкильных" групп с разветвленной или линейной цепью, используемые в настоящем патенте,включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и т-бутил, независимо замещенные одним или более атомом галогена, например фтором, хлором, бромом и йодом. Следует понимать, что термин "галогеналкил" включает такие заместители, как перфторалкильные группы, например -CF3. Используемый в настоящем описании термин "галогеналкокси" относится к группе -ORa, где Ra представляет собой галогеналкильную группу, определенную в настоящем описании. В качестве неограничивающих примеров галогеналкоксигруппы включают -O(CH2)F, -O(CH)F2 и -OCF3."Гетероцикл" или "гетероциклил" относится к насыщенной или частично насыщенной циклической группе, содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, S, Р или О, и включает системы, состоящие из одного кольца или нескольких колец, включая конденсированные, мос- 15021196(1960) 82:5566. В одном из вариантов реализации атом(ы) углерода, азота, фосфора или серы в гетероциклической группе могут быть окислены с получением С(=О), N-оксида, фосфинаноксида, сульфинила или сульфонила. В качестве одного из примеров замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любыми заместителями, описанными в настоящем патенте, включая оксогруппы. Неограничивающим примером карбонилзамещенного гетероциклила является Примеры гетероциклов включают в качестве примера, но не ограничения, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленным атомом серы, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, азетидинил, 2-пирролидонил, тетрагидрофуранил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, пиранил, морфолинил и бис-тетрагидрофуранил"Гетероциклен" или "гетероциклилен" относится к "гетероциклу" или "гетероциклилу", определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного гетероцикла, удаления двух атомов водорода от двух атомов азота исходного гетероцикла или удаления атома водорода от атома азота и удаления атома водорода от атома углерода исходного гетероцикла. Неограничивающими примерами гетероцикленов или гетероциклиленов являются"Гетероарил" относится к одновалентному ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Таким образом, "гетероарил" относится к ароматической группе,содержащей от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы или фосфора. В случае системы нескольких колец, например, термин "гетероарил" включает конденсированные, мостиковые и спиро-системы колец, содержащие ароматические и неароматические кольца. В одном из вариантов реализации атом(ы) углерода, азота или серы гетероарильной группы могут быть окислены с получением -С(=О), N-оксида, сульфинила или сульфонила. Примеры гетероарилов включают в качестве примера, но не ограничения, пиридил, тиазолил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинили, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 6 Н-1,2,5-тиадиазинил, 2 Н,6 Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил,ксантенил, феноксатинил, 2 Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, 1H-индазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, нафтиридинил, хиноксалинил,хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4 аН-карбазолил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил,изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изатиноил. "Гетероциклилен" относится к гетероциклилу, определенному в настоящем патенте, полученному путем замены атома водорода при атоме углерода или гетероатоме в гетероцикле на открытую валентность. Аналогично, "гетероарилен" относится к ароматическому гетероциклилену."Гетероциклилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, с терминальным или sp3 атомом углерода, замещен на гетероциклильный радикал (т.е. представляет собой гетероциклилалкиленовый фрагмент). Типичные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, гетероциклил-CH2-, 2(гетероциклил)этан-1-ил и т.д., где "гетероциклильный" фрагмент включает любую гетероциклильную группу, описанную выше, включая группы, описанные в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Специалисты в данной области также понимают, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильному фрагменту гетероциклилалкила посредством углерод-углеродной связи или связи углеродгетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, например алкильный фрагмент гетероциклилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклильный фрагмент содержит от 1 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, но не ограничения, 5-членные серо-, кислород-, фосфор- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пирролидинилметил, 2-тетрагидрофуранилэтан-1-ил и т.д., 6-членные серо-, кислород и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, морфолинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидропиранилэтил и т.д."Гетероарилалкил" относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой атом водорода замещен на гетероарильную группу, определенную в настоящем описании. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают -CH2-пиридинил, -CH2-пирролил, -CH2-оксазолил, -CH2 индолил, -СН 2-изоиндолил, -CH2-пуринил, -CH2-фуранил, -CH2-тиенил, -CH2-бензофуранил, -CH2 бензотиофенил, -CH2-карбазолил, -CH2-имидазолил, -CH2-тиазолил, -CH2-изоксазолил, -CH2- пиразолил,-CH2-изотиазолил, -CH2-хинолил, -СН 2-изохинолил, -CH2-пиридазил, -CH2-пиримидил, -CH2-пиразил,-СН(CH3)-пиридинил, -СН(CH3)-пирролил, -СН(CH3)-оксазолил, -СН(CH3)-индолил, -СН(CH3)изоиндолил, -СН(CH3)-пуринил, -СН(CH3)-фуранил, -СН(CH3)-тиенил, -СН(CH3)-бензофуранил,-СН(CH3)-бензотиофенил, -СН(CH3)-карбазолил, -СН(CH3)-имидазолил, -СН(СН 3)-тиазолил, -СН(СН 3)изоксазолил, -СН(CH3)-пиразолил, -СН(СН 3)-изотиазолил, -СН(CH3)-хинолил, -СН(CH3)-изохинолил,-СН(CH3)-пиридазил, -СН(CH3)-пиримидил, -СН(CH3)-пиразил и т.д. Термин "гетероциклилокси" представляет гетероциклильную группу, присоединенную к соседнему атому через атом кислорода. Если присутствует атом серы, то он может иметь различные степени окисления, а именно S, SO,SO2 или SO3. Все указанные степени окисления включены в рамки настоящего описания. Если присутствует атом фосфора, то он может иметь различные степени окисления, а именно PORaRbRc, PO2RaRb или PO3RaRb, где каждый Ra, Rb и Rc независимо выбран из Н, C1-12 алкила, С 2-12 алкенила,С 2-12 алкинила, C6-14 арила, 3-12-членного гетероцикла, 3-18-членного гетероарилалкила, C6-18 арилалкила; или любые два из них совместно (вместе с атомами кислорода или без них), образуют 5-10-членный гетероцикл. Все указанные степени окисления включены в рамки настоящего изобретения. Термин "возможно замещенный" в отношении конкретного фрагмента соединения формулы согласно настоящему изобретению, например "возможно замещенная арильная группа", относится к фрагменту, не содержащему заместителей, содержащему один или более заместителей. Термин "замещенный" в отношении алкила, алкилена, арила, арилалкила, алкокси, гетероциклила,гетероарила, карбоциклила и т.д., например "замещенный алкил", "замещенный алкилен", "замещенный арил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный карбоциклил", означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в которых один или более атомов водорода независимо замещены на отличный от водорода заместитель. Бивалентные группы также могут быть замещенными. Если не указано иное, типичные заместители включают, но не ограничиваются ими, -X, -Rb, -О-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS,-NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)Rb2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb,-OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O"), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -С(О)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb,-C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, где каждый X независимо представляет собой галоген: F, Cl, Br илиI; а каждый Rb независимо представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу или фрагмент пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть замещенными. Если не указано иное, когда термин "замещенный" используют в отношении групп,таких как арилалкил, которые содержат два или более фрагментов, которые могут быть замещенными, то заместители могут быть присоединены к арильному фрагменту, алкильному фрагменту или к обоим фрагментам. Специалисты в данной области понимают, что если фрагменты, такие как "алкил", "арил", "гетероциклил" и т.д., замещены одним или более заместителями, в качестве альтернативы их можно называть"алкиленовым", "ариленовым", "гетероциклиленовым" и т.д. фрагментами (таким образом, можно показать, что по меньшей мере один из атомов водорода в исходном "алкильном", "арильном", "гетероциклильном" фрагменте замещен указанным(и) заместителем(ями. Если фрагменты, такие как "алкил","арил", "гетероциклил" и т.д. называют в настоящем описании "замещенными" или если они графически изображены замещенными (или возможно замещенными, например, если число заместителей находится в диапазоне от нуля дл положительного целого числа), то следует понимать, что термины "алкил","арил", "гетероциклил" и т.д. являются взаимозаменяемыми с "алкиленом", "ариленом", "гетероциклиленом" и т.д. Специалистам в данной области очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в сольватированной или гидратированной форме. Эти формы включены в объем настоящего изобретения. Также, специалистам в данной области техники очевидно, что соединения могут вступать в реакцию этерификации. Сложные эфиры и другие физиологически функциональные производные включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения включены формы пролекарства соединения, описанного в настоящем патенте."Сложный эфир" означает любой сложный эфир соединения, в котором любая функциональная группа -СООН в молекуле замещена на функциональную группу -C(O)OR или в котором любая функциональная группа -ОН в молекуле замещена на функциональную группу -OC(O)R, в которой фрагментR сложного эфира представляет собой любую углеродсодержащую группу, которая образует стабильный сложноэфирный фрагмент, включающую, но не ограничивающуюся ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и их замещенные производные. Термин "пролекарство", используемый в настоящем описании, относится к любому соединению, из которого при введении в биологическую систему получается лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент, в результате спонтанной(ых) химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакции(й), фотолиза и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й). Пролекарство, таким образом, является ковалентно модифицированным аналогом или латентной формой терапевтически активного соединения. Примеры пролекарств включают сложноэфирные фрагменты, четвертичные аммонийные фрагменты, гликолиевые фрагменты и т.д. Специалисты в данной области понимают, что заместители и другие фрагменты соединений формулы I-III следует выбирать для получения соединения, которое является достаточно стабильным для фармацевтически полезного соединения, которое можно вводить в состав фармацевтической композиции с приемлемой стабильностью. Соединения формулы I, которые имеют указанную стабильность, рассматривают в рамках настоящего изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров. В объем настоящего изобретения включены указанные формы. Также, специалистам в данной области техники очевидно, что соединения могут вступать в реакцию этерификации. Сложные эфиры и другие физиологически функциональные производные включены в объем настоящего изобретения. В дополнение, в объем настоящего изобретения включены формы пролекарства соединения, описанного в настоящем патенте. Соединение формулы I-III и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде различных полиморфов или псевдополиморфов. Используемый в настоящем описании термин "кристаллический полиморфизм" означает способность кристаллического соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Полиморфизм, как правило, может возникать в результате изменений температуры, давления или обоих параметров. Полиморфизм также может возникать в результате изменений процесса кристаллизации. Полиморфы можно различать при помощи различных физических характеристик, известных в данной области, таких как рентгеновские дифрактограммы, растворимость и температура плавления. Кристаллический полиморфизм может возникать в результате различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различий в упаковке в различных конформерах одной молекулы (конформационный полиморфизм). Используемый в настоящем описании термин "упаковочный псевдополиморфизм" означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Псевдополиморфы согласно настоящему изобретению могут существовать вследствие различий в кристаллической упаковке (упаковочный псевдополиморфизм) или вследствие различий в упаковке в различных конформерах одной молекулы (конформационный псевдополиморфизм). Настоящее изобретение включает все полиморфы и псевдополиморфы соединений формулы I-II и их фармацевтически приемлемых солей. Соединение формулы I-III и его фармацевтически приемлемые соли также могут существовать в виде аморфного твердого вещества. Используемый в настоящем описании термин "аморфное твердое вещество" представляет собой твердое вещество, в котором отсутствует дальний порядок расположения атомов в твердом веществе. Это определение также применяют, если размер кристалла составляет два нанометра или менее. Добавки, включая растворители, можно применять для создания аморфных форм согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение включает все аморфные формы соединений формулы I-II и их фармацевтически приемлемых солей. Конкретные соединения, описанные в настоящем патенте, содержат один или более хиральных центров или иначе могут существовать в виде нескольких стереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Также в объем настоящего изобретения включены индивидуальные изомеры соеди- 18021196 нений, представленных формулами согласно настоящему изобретению, а также любые их полностью иличастично равновесные смеси. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений, представленных формулами, показанными выше, в виде смесей с изомерами, в которых один или более хиральных центров является обращенным. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным отображением, при этом термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются совместимыми со своим зеркальным отображением. Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют один химический состав, но различное распределение атомов или групп в пространстве."Диастереомер" относится к стереоизомеру, содержащему два или более центра хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например температуру плавления, температуру кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических способов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография."Энантиомеры" относятся к стереоизомерам соединения, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга."Атропизомеры" относятся к стереоизомерам соединения, полученным в результате заторможенного вращения вокруг простых связей, где стерический барьер вращения является достаточно высоким и позволяет выделять индивидуальный конформер. Атропизомеры имеют осевую хиральность. Атропизомеры можно термически приводить в равновесие, а барьер взаимной конверсии можно измерять кинетически. Атропизомерия может существовать наряду с другими формами хиральной изомерии. Таким образом, как показано ниже, изображенный атом азота является планарным, и соединения формулы I способны существовать в виде атропизомеров В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения существуют в форме конформера формулы Ia(1984), McGraw-Hill Book Company, New York; и в Stereochemistry of Organic Compounds (Э. Эльель и С. Уилен (Eliel, E. and Wilen, S. (1994) John WileySons, Inc., New York. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения определения D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Определения d и l или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или l обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначенное (+) или d является правовращающим. Конкретный стереоизомер также можно называть энантиомером, а смесь указанных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом, эту смесь можно получать в результате нестереоселективной или нестереоспецифической химической реакции или процесса. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных частиц, не имеющей оптическую активность. Настоящее изобретение включает соль или сольват соединений, описанных в настоящем патенте,включая их комбинации, такие как сольват соли. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в сольватированных, например в гидратированных, а также в несольватированных формах,и настоящее изобретение охватывает все указанные формы. Как правило, но не обязательно, соли согласно настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. Соли, включенные в рамки термина "фармацевтически приемлемые соли",относятся к нетоксичным солям соединений согласно настоящему изобретению. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли присоединения органических кислот, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат,- 19021196 малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; соли кислых аминокислот, такие как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; аммонийную соль; соли органических оснований, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N,N'-дибензилэтилендиамина; и соли основных аминокислот, такие как соль лизина и соль аргинина. Соли могут представлять собой в некоторых случаях гидраты или сольваты в этаноле. Модификатор "примерно", используемый в отношении количества, включает указанное значение, а также имеет значение, продиктованное контекстом (например, включает ошибку измерения конкретного количества). Если соединение, описанное в настоящем патенте, замещено более чем одной одинаково обозначенной группой, например "R" или "R1", следует понимать, что группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждая группа выбрана независимо. Волнистые линии,означают место присоединения соседних подструктур, групп, фрагментов или атомов посредством ковалентной связи. Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в виде таутомерных изомеров в конкретных случаях. Несмотря на то что может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура, все указанные формы включены в объем изобретения. Например, енаминовые таутомеры могут существовать для пуриновых, пиримидиновых, имидазольных, гуанидиновых,амидиновых и тетразольных систем, и все их возможные таутомерные формы включены в объем изобретения. Выбранные заместители, входящие в состав соединений формулы I-II, могут присутствовать в рекурсивной степени. В этом контексте "рекурсивный заместитель" означает, что заместитель может обозначать другой вариант самого себя. Множественные упоминания заместителя могут быть прямыми или косвенными в рамках последовательности других заместителей. Вследствие рекурсивной природы таких заместителей, теоретически большое количество соединений может быть представлено в любом данном варианте реализации. Специалисты в области медицинской химии понимают, что общее число указанных заместителей обоснованно ограничено желаемыми свойствами соединения. Указанные свойства включают в качестве примера, но не ограничения, физические свойства, такие как молекулярная масса,растворимость или log Р, свойства, важные для применения, такие как активность в отношении предполагаемой мишени, и практические свойства, такие как простота получения. Рекурсивные заместители могут представлять собой конкретный аспект настоящего изобретения. Специалисты в области медицинской химии понимают универсальность указанных заместителей. В случае если рекурсивные заместители присутствуют в варианте реализации изобретения, они могут обозначать другой вариант самих себя 0,1, 2, 3 или 4 раза. Соединения формулы I-II также включают молекулы, которые содержат изотопы атомов, составляющих конкретные молекулы. Неограничивающие примеры указанных изотопов включают D, Т, 14 С,18 О и 15N. Защитные группы. В рамках настоящего изобретения защитные группы включают фрагменты пролекарств и химические защитные группы. Защитные группы являются доступными, общеизвестными и широко применимыми, и их можно применять для предотвращения побочных реакций защищенных групп при синтезе, т.е. в способе или маршруте получения соединений согласно настоящему изобретению. Главным образом решение, какие группы защищать, когда вводить защиту, и решение о природе химической защитной группы "PG" зависит от химии реакции, от прохождения которой нужно проводить защиту (например, кислотных, основных, окислительных, восстановительных или других условий) и предполагаемого направления синтеза.PG группы не должны быть, и как правило, не являются, одинаковыми, если соединение замещено несколькими PG. В целом, PG применяют для защиты функциональных групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио- или аминогруппы, чтобы, таким образом, предотвратить побочные реакции или иным образом способствовать эффективности синтеза. Порядок снятия защиты для получения свободных незащищенных групп зависит от предполагаемого направления синтеза и условий проведения последующих реакций, снятие защиты можно проводить в любом порядке, определенном специалистом. Различные функциональные группы соединений согласно настоящему изобретению можно защищать. Например, защитные группы для -ОН групп (гидроксила, карбоновых кислот, фосфоновых кислот или других функциональных групп) включают "группы, образующие простые эфиры или сложные эфиры". Группы, образующие простые эфиры или сложные эфиры, могут выступать в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, представленных в настоящем описании. Тем не менее, некоторые группы для защиты гидроксила или тио, не являются группами, образующими простые эфиры или сложные эфиры, что понятно специалистам в данной области, в их число входят амиды, как описано ниже. Большое число защитных групп для гидроксила и групп, образующих амиды, и соответствующих реакций химического расщепления описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, Теодора У. Грин и Питер Г.М. Вутс (Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts) (John WileySons, Inc., New York, 1999,ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Также см. Работу Филипа. Дж. Кочиенски (Kocienski, Philip J.); Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), содержание которой включено в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки, в частности см. Раздел 1, Protecting Groups: An Overview, с. 1-20, Раздел 2, Hydroxyl Protecting Groups, стр.21-94, Раздел 3, Diol Protecting Groups, стр.95-117,Раздел 4, Carboxyl Protecting Groups, стр.118-154, Раздел 5, Carbonyl Protecting Groups, с. 155-184. Защитные группы для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфокислоты и другие защитные группы для кислот см. Greene ниже. Указанные группы включают в качестве примера, но не ограничения, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т.д. Защитные группы, образующие простые эфиры и сложные эфиры. Группы, образующие сложные эфиры, включают: (1) группы, образующие фосфонатные эфиры, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфон-бис-амидаты; (2) группы, образующие эфиры карбоновых кислот, и (3) группы, образующие сложные эфиры с серой, такие как сульфонат,сульфат и сульфинат. Метаболиты соединений согласно настоящему изобретению. Также в объем настоящего изобретения включены продукты метаболизма соединений, описанных в настоящем патенте, in vivo. Указанные продукты можно получать, например, в результате окисления,восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.д., вводимого соединения, главным образом, в результате ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные в результате процесса, включающего взаимодействие соединения согласно настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения продукта метаболизма. Указанные продукты, как правило, идентифицируют путем получения радиомеченного (например, 14 С или 3 Н) соединения согласно настоящему изобретению, парентерального введения в подлежащей обнаружению дозе (например, более 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечения достаточного времени для прохождения метаболизма (как правило, примерно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов конверсии из мочи, крови и других биологических образцов. Эти продукты легко выделять, так как они являются мечеными (другие продукты можно выделять путем применения антител, способных связывать эпитопы, выживающие в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным образом, например при помощи МС или ЯМР анализа. В целом, анализ метаболитов проводят аналогично традиционным исследованиям метаболизма лекарственных средств,хорошо известным специалистам в данной области. Продукты конверсии, так как они в другом виде не присутствуют in vivo, подходят для диагностических исследований терапевтического дозирования соединений согласно настоящему изобретению, даже если они сами по себе не обладают активностью против инфекции. Определения и заместители различных видов и подвидов соединений согласно настоящему изобретению описаны и проиллюстрированы в настоящем патенте. Специалисты в данной области должны понимать, что любая комбинация определений и заместителей, описанных выше, не должна приводить к получению неразрешенных частиц или соединений. "Неразрешенные частицы или соединения" означают структуры соединений, которые нарушают основные научные принципы (например, если атом углерода соединен более чем четырьмя ковалентными связями), или соединения, которые являются очень нестабильными, чтобы их можно было выделять и вводить в состав фармацевтически приемлемых дозируемых форм. Фармацевтические составы. Соединения согласно настоящему изобретению готовят в виде составов с традиционными носителями и наполнителями, которые выбирают в соответствии с традиционной практикой. Таблетки содержат наполнители, глиданты, вещества-наполнители, связывающие вещества и т.д. Водные составы получают в стерильной форме, и если они предназначены для доставки, отличной от перорального введения,то, как правило, являются изотоническими. Все составы могут содержать наполнители, например, представленные в Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), содержание которой включено в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки. Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатообразующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновую кислоту и т.д. рН составов находится в диапазоне примерно от 3 до 11, но, как правило, составляет примерно от 7 до 10. Несмотря на то что возможно вводить активные ингредиенты по отдельности, может быть предпочтительным вводить их в виде фармацевтических составов. Составы согласно настоящему изобретению для ветеринарного применения и применения у человека содержат по меньшей мере один активный ингредиент совместно с одним или более приемлемым носителем и возможно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть "приемлемым(и)" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и физиологической безопасности для потребителя. Составы включают составы, подходящие для вышеуказанных способов введения. Составы могут быть подходящим образом представлены в виде стандартной дозируемой формы и их можно получать при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, в целом,представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), содержание которой включено в настоящее изобретение по всей полноте посредством ссылки. Указанные способы включают стадию взаимодействия активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательный ингредиент. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного взаимодействия активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или обоими видами носителей, а затем, при необходимости, придания формы продукту. Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных частиц, таких как капсулы, сашеты, таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, лекарственной кашки или пасты. Таблетку получают путем прессования или литья возможно с применением одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки может получать путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связывающим веществом, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно активным веществом или диспергирующим агентом. Литые таблетки можно получать путем литья в подходящем устройстве смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть покрыты оболочкой или представлять собой делимые таблетки, а также могут иметь состав, обеспечивающий замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Для введения в глаза или в другие внешние ткани, например в рот или на кожу, составы предпочтительно применяют в виде местной мази или крема, содержащих активный(е) ингредиент(ы) в количестве,составляющем, например, от 0,075 до 20% мас./мас. (включая содержание активного(ых) ингредиента(ов) в диапазоне от 0,1 до 20% с шагом 0,1% мас./мас., например 0,6, 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% мас./мас., наиболее предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. При введении в состав мази активные ингредиенты можно применять с парафиновой или смешиваемой с водой основой мази. В качестве альтернативы активные ингредиенты можно вводить в состав крема с основой крема типа масло-в-воде. При необходимости водная фаза основы крема может содержать, например, по меньшей мере 30% мас./мас., полиспирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смесей. Составы для местного введения могут желательно включать соединение, которое способствует всасыванию или проникновению активного ингредиента через кожу или другой пораженный участок. Примеры указанных веществ, способствующих проникновению через кожу, включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Масляную фазу эмульсий согласно настоящему изобретению можно получать из известных ингредиентов известным способом. Несмотря на то что фаза может содержать исключительно эмульгатор(также известный как эмульгент), фаза желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или с жиром и маслом. Предпочтительно жидкий эмульгатор вводят совместно с липофильным эмульгатором, который выступает в качестве стабилизатора. Также предпочтительно вводить масло и жир. Совместно эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без них образуют так называемый эмульгированный воск, а воск совместно с маслом и жиром образует так называемую эмульгированную основу мази, которая образует диспергированную масляную фазу в составах в виде кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел и жиров для состава основан на достижении желаемых косметических свойств. Крем должен предпочтительно представлять собой нежирный, не оставляющий пятен и смываемый продукт с подходящей плотностью для предотвращения утечек из туб или других контейнеров. Моно- или двухосновные сложные эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат,изоцетилстеарат, сложный диэфир пропиленгликоля и кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат,децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексил пальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями, известную как Crodamol CAP, можно применять, причем три последних являются предпочтительными сложными эфирами. Эти эфиры можно применять индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы применяют высокоплавкие липиды, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла. Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединений согласно настоящему изобретению совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, возможно, с другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для предпо- 22021196 лагаемого способа введения. В случае перорального введения можно получать, например, таблетки, пастилки, жевательные пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы,эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального введения, можно получать согласно любому способу, известному в области получения фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агент, включая подсластитель, ароматизатор, краситель и консервант, для получения препарата, привлекательного для потребителя. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который подходит для получения таблеток, являются приемлемыми. Указанные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или могут быть покрыты оболочкой при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование,для задержки распадания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и, таким образом, обеспечивают замедленное действие в течение длительного периода времени. Например, можно применять вещество для задержки времени действия, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или совместно с воском. Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с твердым инертным разбавителем, например с фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Водные суспензии согласно настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Указанные наполнители включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие агенты или увлажнители, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервант, такой как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или более краситель, один или более ароматизатор и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин. Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загуститель,такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, например, представленные в настоящем описании, и ароматизаторы можно добавлять для получения привлекательного для потребителя перорального препарата. Эти композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы согласно настоящему изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие агенты или увлажнители и суспендирующие агенты представлены агентами, описанными выше. Дополнительные наполнители, например подсластители, ароматизаторы и красители,также могут присутствовать. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут находиться в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и этиленоксида, такие как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут содержать подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанные суспензии можно получать в соответствии с уровнем техники с применением подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, которые упомянуты в настоящем описании. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или препарат можно получать в виде лиофилизированного порошка. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода,раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные жирные масла традиционно можно применять в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей можно применять любые легкие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно аналогично применять для получения инъецируемых препаратов. Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с веществом-носителем для получения стандартной лекарственной формы, зависит от носителя, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Например, составы с замедленным высвобождением, предназначенные для перорального введения человеку, могут содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и подходящим количества носителя, которое может составлять примерно от 5 до 95% композиции (масса:масса). Фармацевтическую композицию можно получать для обеспечения легко поддающихся измерению количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на 1 мл раствора для того, чтобы могла происходить инфузия подходящего объема со скоростью, составляющей примерно 30 мл/ч. Составы, подходящие для введения в глаза, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в указанных составах в концентрации, составляющей от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности примерно 1,5% мас./мас. Составы, подходящие для местного введения в рот, включают жевательные пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, как правило, в сахарозе и в аравийской камеди или в трагакантовой камеди; пастилы, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и растворы для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, кокосовое масло или салицилат. Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют частицы с размером в диапазоне, например, от 0,1 до 500 мкм (включая размер в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с шагом, составляющим 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой канал или путем ингаляции через рот, в результате чего частицы достигают альвеолярных мешочков. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получать в соответствии с традиционными способами, и их можно доставлять с другими терапевтическими агентами, например с соединениями, применяемыми в настоящее время для лечения или предотвращения инфекций, описанных в настоящем патенте. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные в данной области техники. Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим с кровью предполагаемого потребителя; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы представлены в контейнерах, содержащих единичную дозу, или в контейнерах, содержащих несколько доз, например в герметичных ампулах и пробирках, и их можно хранить в высушенном при замораживании (лиофилизированном) состоянии, которое требует исключительно добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для немедленной инъекции получают из стерильных порошков, гранул и таблеток,описанных ранее. Предпочтительными стандартными дозируемыми составами являются составы, содержащие дневную дозу или стандартную дневную поддозу, например, представленную выше, или соответствующую долю дозы активного ингредиента. Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, традиционные в данной области, относящиеся к рассматриваемому типу состава, например агенты, подходящие для перорального введения,могут включать ароматизаторы. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в состав для контролируемого высвобождения активного ингредиента для обеспечения менее частого дозирования или для улучшения фармакокинетического или токсикологического профиля активного ингредиента. Соответственно, в изобретении также предложены композиции, содержащие одно или более соединений согласно настоящему изобретению, обеспечивающие замедленное или контролируемое высвобождение. Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, требующего лечения, токсичности, применения соединения для профилактики (в меньших дозах) или против активной вирусной инфекции, способа введения и фармацевтического состава, дозу определяет лечащий врач с применением традиционных исследований с увеличением дозы. Эффективная доза, как предполагается, составляет примерно от 0,0001 до 100 мг/кг массы тела в день; как правило, примерно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день; более конкретно, примерно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела в день; наиболее конкретно примерно от 0,05 до 0,5 мг/кг массы тела в день. Например, предполагаемая дневная доза для взрослого человека с массой тела, составляющей примерно 70 кг, находится в диапазоне от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг, и может включать одну или несколько доз. В другом варианте реализации в настоящем патенте описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Способы введения. Одно или более соединений согласно настоящему изобретению (далее называемое активным ингредиентом) вводят при помощи любого способа, подходящего для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный,внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.д. Должно быть очевидно, что предпочтительный способ можно изменять, например, в зависимости от состояния потребителя. Преимуществом соединений согласно настоящему изобретению является то, что они являются перорально биодоступными, и их можно дозировать ежедневно. Комбинированная терапия, включая комбинированную терапию ВГС. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более активными агентами. Неограничивающие примеры подходящих комбинаций включают комбинации одного или более соединений согласно настоящему изобретению и одного или более интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибитора NS3 протеазы ВГС, ингибитора NS5a, ингибитора альфа-глюкозидазы 1, гепатопротектора, антагониста мевалонатдекарбоксилазы, антагониста ренинангиотензиновой системы, других противофиброзных агентов, нуклеозидного или нуклеотидного ингибитора NS5B полимеразы ВГС, ненуклеозидного ингибитора NS5B полимеразы ВГС, ингибитора NS5A ВГС, агониста TLR-7, ингибитора циклофилина, ингибитора IRES ВГС, усилителя фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС. Более конкретно, одно или более соединений согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из: 1) интерферонов, например пегилированного рИФН-альфа 2b (PEG-Intron), пегилированного рИФН-альфа 2 а (Pegasys), рИФН-альфа 2b (Intron А), рИФН-альфа 2 а (Roferon-A), интерферона альфа(MOR-22, ОРС-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, субалина), интерферона альфакон-1 (Infergen), интерферона альфа-n1 (Wellferon), интерферона альфа-n3 (Alferon), интерферона-бета (Avonex, DL-8234),интерферона-омега (omega DUROS, Biomed 510), альбинтерферона альфа-2b (Albuferon), ИФН альфа XL,BLX-883 (Locteron), DA-3021, гликозилированного интерферона альфа-2b (AVI-005), PEG-Infergen, пегилированного интерферона лямбда (PEGylated IL-29) и белерофона; 2) рибавирина и его аналогов, например рибавирина (Rebetol, Copegus) и тарибавиринаITMN-191 (R-7227); 4) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например целгосовира (МХ-3253), Miglitol и UT-231B; 5) гепатопротекторов, например эмериказана (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), силибилина и MitoQ; 6) нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов NS5B полимеразы ВГС, например R1626, R7128 13) других лекарственных средств для лечения ВГС, например тимозина альфа 1 (Zadaxin), нитазоксанида (Alinea, NTZ), BIVN-401 (виростата), PYN-17 (алтирекса), КРЕ 02003002, акгилона (CPG10101), GS-9525, KRN-7000, цивацира, GI-5005, XTL-6865, BIT225, РТХ-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, тарвацина, ЕНС-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, бавитуксимаба, MDX-1106 (ONO-4538), оглуфанида, FK-788 и VX-497 (меримеподиба); 14) антагонистов мевалонатдекарбоксилазы, например статинов, ингибиторов HMGCoA синтазы(например, гимеглузина), ингибиторов синтеза скваленов (например, зарагозовой кислоты); 15) антагонистов рецепторов ангиотензина II, например лозартана, ирбесартана, олмесартана, кандесартана, валсартана, телмисартана, эпросартана; 16) ингибиторов ангиотензин-превращающих ферментов, например каптоприла, зофеноприла, эналаприла, рамиприла, квинаприла, периндоприла, лизиноприла, беназеприла, фосиноприла; 17) других противофиброзных агентов, например амилорида; 18) антагонистов эндотелина, например босентана и амбрисентана. В другом варианте реализации в настоящем патенте описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным активным агентом и фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. В другом варианте реализации в настоящем патенте предложена комбинация фармацевтического агента с двумя или более терапевтическими агентами в стандартной лекарственной форме. Таким образом, также существует возможность объединения любого соединения согласно настоящему изобретению с одним или более другими активными агентами в стандартной лекарственной форме. Комбинированную терапию можно проводить в одновременном или последовательном режиме. При последовательном проведении комбинацию можно вводить за два или более введений. Совместное введение соединения согласно настоящему изобретению с одним или более другими активными агентами, в целом, относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных агентов, в результате чего в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных агентов. Совместное введение включает введение стандартных дозировок соединений согласно настоящему изобретению до или после введения стандартных дозировок одного или более других активных агентов,например, введение соединения согласно настоящему изобретению в секундном, минутном или часовом интервале относительно введения одного или более активных агентов. Например, стандартную дозу соединения согласно настоящему изобретению можно вводить сначала, а затем через несколько секунд или минут вводить стандартную дозу одного или более других активных агентов. В качестве альтернативы стандартную дозу одного или более других активных агентов можно вводить сначала, а затем вводить стандартную дозу соединения согласно настоящему изобретению через несколько секунд или минут. В некоторых случаях может быть желательным первоначальное введение стандартной дозы соединения согласно настоящему изобретению с последующим, через несколько часов (например, через 1-12 ч), введение стандартной дозы одного или более других активных агентов. В других случаях может быть желательным первоначальное введение стандартной дозы одного или более другого активного агента с последующим, через несколько часов (например, через 1-12 ч) введением стандартной дозы соединения согласно настоящему изобретению. Комбинированная терапия может обеспечивать "синергию" и "синергический эффект", т.е. эффект,достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, выше суммы эффектов, которые достигаются в результате раздельного применения соединений. Синергический эффект может достигаться,если активные ингредиенты: (1) совместно входят в состав, и их вводят одновременно в объединенном составе; (2) доставляют по очереди или параллельно в виде отдельных составов; или (3) вводят согласно некоторым другим схемам. В случае доставки в виде чередующейся терапии синергический эффект можно достигать, если соединения вводят или доставляют последовательно, например, в раздельных таблетках, пилюлях или капсулах или путем различных инъекций через различные шприцы. В целом,при чередующейся терапии эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводят совместно. В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения ВГС у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулыI-III или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы I-III содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера. В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения ВГС у пациента, включающиевведение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулыI-III или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира и по меньшей мере од- 26021196 ного дополнительного активного терапевтического агента. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы I-III содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера,80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера. В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения ВГС у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулыI-III или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из одного или более соединения согласно настоящему изобретению, одного или более интерферона, рибавирина или его аналогов, ингибитора NS3 протеазы ВГС, ингибитора NS5a, ингибитора альфа-глюкозидазы 1,гепатопротектора, антагониста мевалонатдекарбоксилазы, антагониста ренин-ангиотензиновой системы,других противофиброзных агентов, нуклеозидного или нуклеотидного ингибитора NS5B полимеразы ВГС, ненуклеозидного ингибитора NS5B полимеразы ВГС, ингибитора NS5A ВГС, агониста TLR-7, ингибитора циклофилина, ингибитора IRES ВГС, усилителя фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВГС. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы I-III содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера. В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I-III или его фармацевтической соли, сольвата и/или сложного эфира для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВГС у пациента. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы I-III содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера. В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I-III или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или сложного эфира для лечения инфекции ВГС. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации соединение формулы I-III содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, 80% одного диастереомера, 90% одного диастереомера или наиболее предпочтительно 95% одного диастереомера. Специалистам в данной области будет очевидно, что лечение вирусной инфекции, такой как ВГС,можно характеризовать при помощи различных способов и измерять по ряду конечных результатов. Предполагается, что объем настоящего изобретения охватывает все такие характеристики. Примеры синтеза. При подробном описании экспериментов использованы некоторые сокращения и акронимы. Несмотря на то что многие из них понятны специалистам в данной области, в табл. 1 представлен список многих присутствующих сокращений и акронимов. Таблица 1 Список сокращений и акронимов Общие схемы. Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать при помощи нескольких способов с ключевыми стадиями образования связей, показанными на схемах А-С, в которых заместитель карбоксилата R означает защитную группу, такую как алкильный сложный эфир (при необходимости) или свободную кислоту, как таковую. Алкильные сложноэфирные группы подходящим образом удаляют путем гидролиза с применением гидроксида щелочного металла в протонном растворителе, таком как вода или спирт, который ускоряют за счет применения смесей эфирных растворителей и/или нагревания. В качестве альтернативы защитные группы можно удалять путем деалкилирования путем нагревания с галогенидом щелочного металла в апротонном растворителе. Очевидно, что заместители при Het можно модифицировать после других стадий образования связей, например, путем N-окисления с применением типичного окислителя, такого как мета-хлорпербензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, О-деалкилирования путем обработки реагентом, таким как трибромид бора, в растворителе, таком как дихлорметан, или гидролиза. Схема А Связь между L и Het может быть образована путем замены X при Het, где X представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, сульфинат, сульфонат или фосфат. Реакцию подходящим образом проводят путем депротонирования L-H основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид калия, или реакцию можно ускорять в присутствии третичного амина; ее можно проводить в различных растворителях, таких как ТГФ, диоксан, дихлорметан, NMP, ДМФ или ДМСО, и можно ускорять

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4436, A61P 31/00, A61K 31/381, C07D 409/12

Метки: вирусов, ингибиторы, flaviviridae

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-21196-ingibitory-virusov-flaviviridae.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Ингибиторы вирусов flaviviridae</a>

Похожие патенты

Ингибиторы вирусов flaviviridae

Номер патента: 20816

Опубликовано: 30.01.2015

Авторы: Йе Хун, Каналес Эда, Морганелли Филип А., Чун Ли С., Дорфлер Эдвард, Лазервит Скотт И., Уоткинс Уильям Дж., Лю Ци, Мертцман Майкл, Кларк Майкл О'нэйл Ханрахан, Лью Виллард

МПК: C07D 409/12, A61K 31/381, C07D 333/68...

Метки: flaviviridae, ингибиторы, вирусов

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный C1-12алкил и необязательно замещенный С3-12циклоалкил, где каждый замещенный R1 замещен одним или несколькими Q1;каждый Q1 независимо выбран из группы, включающей галоген, необязательно замещенный C1-6алкил, 4-12-членный гетероциклилокси и -ОН, где указанный гетероциклильный фрагмент указанного 4-12-членного...

Замещенные арилацилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы репликации вирусов

Номер патента: 9882

Опубликовано: 28.04.2008

Авторы: Ли Шоуминг, Ванг Ксиангчжу, Фадке Авинаш, Куинн Джесс, Шэн Йипинг, Чэн Давэй, Дешпенде Майлинд, Охканда Дзунко, Туркауф Эндрю, Лиу Куиксиан

МПК: C07C 335/26, A61K 31/17, A61P 31/12...

Метки: ингибиторы, арилацилтиомочевины, соединения, репликации, вирусов, замещенные, родственные

Формула / Реферат:

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение является 1-(4-пентилфенил)-3-(1,2,3-тиадиазол-4-карбонил)тиомочевиной; 1-(3-(4-фенилбензилокси)фенил)-3-(2-морфолиноацетил)тиомочевиной; 1-(3-цианобензоил)-3-(3-бензилоксифенил)тиомочевиной; 1-(1-метилпиперидин-3-карбонил)-3-(4-пентилоксифенил)тиомочевиной; 1-(1-метилпиперидин-3-карбонил)-3-(4-пентилфенил)тиомочевиной;...

Способ сохранения вирусов и микоплазмы

Номер патента: 4131

Опубликовано: 25.12.2003

Автор: Уорралл Эрик Эдвард

МПК: A61K 39/155, C12N 1/04

Метки: способ, сохранения, вирусов, микоплазмы

Формула / Реферат:

1. Способ сохранения биологически активного материала, в том числе живого вируса и микоплазмы, который включает стадии (i) смешивание водной суспензии биологически активного материала со стерильным водным раствором трегалозы с достижением концентрации трегалозы в смеси в пределах от 2,5 до 8% (мас./об.); (ii) проведение первичного высушивания смеси в течение 30-60 мин при давлении ниже атмосферного и при температуре вначале не выше 37шC, которая...

Тестирование чувствительности вирусов к лекарству

Номер патента: 6161

Опубликовано: 27.10.2005

Авторы: Схао Ксингву, Мальмстен Андерс, Гроновиц Симон, Келландер Клас

МПК: C12N 7/02, C12Q 1/48

Метки: чувствительности, вирусов, лекарству, тестирование

Формула / Реферат:

1. Способ тестирования фенотипической чувствительности к лекарству у инфицированного оболочечным вирусом индивидуума, представляющего собой млекопитающее, путем тестирования по ферменту, упакованному в оболочечный вирус, выделенный из биологического образца, полученного от указанного индивидуума, включающий следующие стадии: а) к образцу добавляют агент, инактивирующий фермент, для инактивации полимеразной активности, отличной от той, которая...

Замещённые арилтиомочевины, применимые в качестве ингибиторов репликации вирусов

Номер патента: 10017

Опубликовано: 30.06.2008

Авторы: Чэн Давэй, Лиу Куиксиан, Охканда Дзунко, Фадке Авинаш, Шэн Йипинг, Туркауф Эндрю, Ли Шоуминг, Ванг Ксиангчжу, Куинн Джесс

МПК: C07C 335/14, A61K 31/17, C07C 335/16...

Метки: применимые, репликации, арилтиомочевины, ингибиторов, качестве, вирусов, замещённые

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы где z равен 0, 1 или 2; R представляет собой водород; A1 представляет собой азот или CR1; А2 представляет собой азот или CR2; A3 представляет собой азот или CR3; А4 представляет собой азот или CR4; A5 представляет собой азот или CR5; где ни один или один из A1, A2, A3, А4 или A5 представляет собой азот; R1, R4 и R5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (C1-C4)алкил,...

Предыдущий патент: Способ получения геополимеров

Следующий патент: Барабанная стиральная машина с торцевой загрузкой белья

Случайный патент: Мультимодальная полимерная композиция, ее применение, изделие и способы их изготовления

Ингибиторы вирусов flaviviridae

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты