(фенил)амиды 7-(пиперазин-1-илметил)-1h-индол-2-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве ингибиторов мар-киназы p38 для лечения заболеваний дыхательных путей

(ФЕНИЛ)АМИДЫ 7-(ПИПЕРАЗИН-1-ИЛМЕТИЛ)-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАР-КИНАЗЫ p38 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ В изобретении приведено описание соединения общей формулы (I) где все заместители раскрыты в формуле изобретения, пригодные для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к новым замещенным гетероарилкарбоксамидам общей формулы в которой остатки Ar, L, M, T, R1 и R2 и индексы m, n, p имеют указанные ниже значения, включая их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли. Настоящее изобретение относится также к лекарственным средствам, содержащим одно из предлагаемых в изобретении соединений формулы (I), а также к применению предлагаемого в изобретении соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей. Настоящее изобретение относится далее к способам приготовления лекарственного средства. В литературе описаны соединения, обладающие ингибирующим действием на фермент р 38, относящийся к семейству МАР-киназ (от англ. "Mitogen-Activated Protein Kinase", активируемая митогенами протеинкиназа), в частности, для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы (см., например, J. Barnes, Journal of Allergy and(11/12), 2007, p. 479-486, а также цитируемую в этих публикациях литературу). Из публикаций WO 2003/087085, WO 2005/016918, WO 2005/108387 и WO 2006/026235 известны замещенные гетероарилкарбоксамиды, а также их получение и их возможная активность в качестве ингибиторов МАР-киназы р 38. Задача изобретения В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые замещенные гетероарилкарбоксамиды, прежде всего таковые, которые обладали бы активностью в отношении МАРкиназы р 38. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить замещенные гетероарилкарбоксамиды, которые in vitro и/или in vivo обладали бы ингибирующим действием на МАРкиназу р 38 и которые для возможности их применения в качестве лекарственных средств обладали бы приемлемыми фармакологическими, и/или фармакокинетическими, и/или физико-химическими свойствами. Задача настоящего изобретения состояла далее в том, чтобы предложить новые лекарственные средства, которые были бы пригодны для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей,прежде всего ХОЗЛ и астмы. Другие задачи настоящего изобретения со всей очевидностью непосредственно вытекают из предшествующих и последующих пояснений. Краткое изложение сущности изобретения Первым объектом настоящего изобретения являются гетероарилкарбоксамиды общей формулы (I) в которой Ar обозначает заместитель формулы (II) где R3 обозначает C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-С 4-алкоксигруппу, C1-C2-перфторалкил,3-метилоксетан-3-ил, C1-C2-перфторалкоксигруппу, морфолинил, при этом циклоалкильный остаток необязательно может быть замещен C1-C3-алкилом;R1 обозначает C3-C7-циклоалкильную систему, которая содержит 1-2 атома азота и необязательно может быть один или два раза замещена заместителем R7, где R7 может обозначать C1-C3-алкил, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C3-алкиламиногруппу, ди(C1-C3-алкил)аминогруппу;L обозначает -C(H) или -N; М обозначает -C(H) или -N; Т обозначает связь или C1-С 4-алкилен, при этом C1-С 4-алкиленовая группа может быть замещенаn обозначает 1, 2 или 3; р обозначает 0, 1, 2 или 3,при этом, если не указано иное, упомянутые выше алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь,их таутомеры, стереоизомеры, смеси и физиологически совместимые соли. В одном из предпочтительных вариантов в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой Ar обозначает заместитель общей формулы (II')-C3-C6-циклоалкильный остаток может быть замещен -C1-C3-алкилом;R2 выбран из -H, -галогена и C1-С 4-алкила,в каждом случае R8, R8', R9 и R9', независимо друг от друга, выбраны из -Н и -C1-C5-алкила, при этом оба остатка R8 и R8' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членную кольцевую систему, которая может быть замещена -ОН или -N(R10R10'); в каждом случае R10 и R10', независимо друг от друга, выбраны из -H и -C1-C5-алкила;L и М, независимо друг от друга, выбраны из -CH и -N; Т выбран из связи или -C1-C3-алкилена, при этом -C1-C3-алкиленовая группа может быть замещена метилом;n может обозначать 1-3; р может обозначать 0-3,необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой Ar обозначает заместитель общей формулы (II'")n обозначает 1,необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой Ar обозначает заместитель общей формулы (II')-C3-C6-циклоалкильный остаток может быть замещен -C1-C3-алкилом;R8 и R8', независимо друг от друга, обозначают -H или -C1-C5-алкил, при этом оба остатка R8 и R8' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членную кольцевую систему, которая может быть замещена -ОН или -N(R10R10'), где R10 и R10', независимо друг от друга, обозначают -H или -C1-C5-алкил,необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой Ar обозначает заместитель общей формулы (II')R5 обозначает Н, -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-C2H5, -NH-S(O)2-н-C3H7, -NH-S(O)2-изо-C3H7,NH-S(O)2-цикло-C3H5,-NH-S(O)2-н-C4H9,-NH-S(O)2-CH2-изо-C3H7,-NH-S(O)2-C(CH3)3,-NH-S(O)2-цикло-C4H7,-NH-S(O)2-н-C5H11,-NH-S(O)2-(CH2)2-изо-C3H7,-NH-S(O)2-CH2-C(CH3)3,-NH-S(O)2-цикло-C5H9,-NH-C(O)-CH3,-NH-C(O)-C2H5,-NH-C(O)-н-C3H7,-NH-C(O)-изо-C3H7,-NH-С(О)-цикло-С 3 Н 5,-NH-C(O)-н-C4H9,-NH-C(O)-CH2-изо-C3H7,-NH-C(O)-C(CH3)3,-NH-С(О)-цикло-С 4 Н 7, -NH-C(O)-(CH2)2-изо-C3H7, -NH-C(O)-CH2-C(CH3)3, -NH-C(O)-цикло-C5H9,-C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NH-н-C3H7,-C(O)-N(C3H7)2, -C(O)-NH-изо-C3H7, -C(O)-N(изо-C3H7)2, -С(О)-NH-цикло-С 3 Н 5, -C(O)-NH-н-C4H9,-C(O)-N(н-C4H9)2,-C(O)-NH-CH2-изо-C3H7,-C(O)-N(CH2-изо-C3H7)2,-С(О)-NH-цикло-С 4 Н 7,-CH2-N(CH3)2,-CH2-N(C2H5)2,-CH2-N(н-C3H7)2,-CH2-N(изо-C3H7)2,-CH2-N(н-C4H9)2,-CH2-N(CH2-изо-C3H7)2,необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), где R1 обозначает C4-C6-циклоалкильную систему, которая содержит 1 или 2 атома азота и необязательно может быть одно- или двузамещена заместителем R7, где R7 может представлять собой C1-C3-алкил, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C3-алкиламиногруппу или ди(C1-C3-алкил)аминогруппу, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой R1 обозначает азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, 1-метилазетидин-2-ил,1-метилазетидин-3-ил, 1-этилазетидин-2-ил, 1-этилазетидин-3-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил,пирролидин-3-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-аминопирролидин-1-ил, 3-метиламинопирролидин-1 ил, 3-диметиламинопирролидин-1-ил, 3-этиламинопирролидин-1-ил, 3-диэтиламинопирролидин-1-ил,1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-этилпирролидин-2-ил, 1-этилпирролидин-3-ил,1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил, 1-метил-4-метоксипирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин 2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил,4-диметиламинопиперидин-1-ил,4-этиламинопиперидин-1-ил,4-диэтиламинопиперидин-1-ил,1-метилпиперидин-2-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-2-ил,1-этилпиперидин-3-ил,1-этилпиперидин-4-ил,пиперазин-1-ил,4-метилпиперазин-1-ил,4-этилпиперазин-1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил, необязательно в виде их индивидуальных оптиче-4 021053 ских изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотноаддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой R1 обозначает 1-метилазетидин-3-ил, азетидин-3-ил, (2RS)-1-метилазетидин 2-ил,(2S)-1-метилпирролидин-2-ил,(2R)-1-метилпирролидин-2-ил,(2S)-пирролидин-2-ил,(2S,4S)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2R,4S)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2S,4R)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2R,4R)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2R,4R)-1-метил-4-метоксипирролидин-2-ил, (3S)-1-метилпирролидин-3-ил, (3R)-1-метилпирролидин-3 ил,1-метилпиперидин-3-ил,1-метилпиперидин-4-ил,(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил,(3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил,4-метилпиперазин-1-ил,пирролидин-1-ил,(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил,(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил,пиперазин-1-ил,4-изопропилпиперазин-1-ил или 4-диметиламинопиперидин-1-ил, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотноаддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), где R1 обозначает -C4-C6-циклоалкил, который содержит 1 или 2 атома азота в кольце и необязательно замещен группой, выбранной из -C1-С 4-алкила, -OH, -О-C1-С 4-алкила и -N(R9,R9'), гдеR9,R9' имеют указанные выше значения, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров,смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой R1 обозначает необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой R1 обозначает необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой R2 обозначает -H, -F, -Cl или -CH3, а р обозначает число 0, 1, 2 или 3, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой R2 обозначает Н, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой L и М, независимо друг от друга, выбраны из -CH и -N, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой L обозначает -CH или -N, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотноаддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой М обозначает -N, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), где T обозначает связь или -C1-C3-алкилен, который может быть замещен метилом,необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой T обозначает связь или -CH2-, при этом -CH2- остаток может быть замещен метилом, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. В еще одном предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются соединения общей формулы (I), в которой T обозначает связь, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются описанные выше соединения общей формулы (I) для лечения заболеваний, выбранных из астмы и ХОЗЛ. Следующим предпочтительным объектом настоящего изобретения является применение описанных выше соединений общей формулы (I) для приготовления медикамента, предназначенного для лечения заболеваний, выбранных из астмы и ХОЗЛ. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на МАР-киназу р 38. Объектом настоящего изобретения являются также физиологически совместимые соли предлагаемых в изобретении соединений с неорганическими или органическими кислотами. Объектом изобретения являются конкретные соединения формулы (I) в виде их фармакологически приемлемых солей. Такие фармакологически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть также представлены в виде их соответствующих гидратов (например, моногидратов, дигидратов и т.д.), а также в виде их соответствующих сольватов. Под гидратом соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению подразумевается кристаллическая, содержащая кристаллизационную воду соль соединения формулы (I). Под сольватом соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению подразумевается кристаллическая соль соединения формулы (I), содержащая в кристаллической решетке молекулы растворителя (например, этанола, метанола и т.д.). Стандартные способы получения гидратов и сольватов (например, путем перекристаллизации из соответствующего растворителя, соответственно из воды) хорошо известны. В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является также применение предлагаемых в изобретении соединений, включая физиологически совместимые соли, в качестве лекарственных средств. Следующим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение или по меньшей мере одну предлагаемую в изобретении физиологически совместимую соль, а также необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей. Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного предлагаемого в изобретении соединения или по меньшей мере одной физиологически совместимой соли такого соединения для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики заболеваний или патологических состояний, поддающихся влиянию путем ингибирования МАР-киназы р 38. Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в изобретении соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования МАР-киназы р 38. Объектом настоящего изобретения является далее способ приготовления предлагаемого в изобретении лекарственного средства, отличающийся тем, что предлагаемое в изобретении соединение не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями. Из объема настоящего изобретения в явном виде исключены следующие соединения Va, Vb и Vc: Подробное описание изобретения Если не указано иное, группы, остатки и заместители, а также индексы, прежде всего Ar, R1-R7, L,M, T, m, n и р, имеют указанные выше и ниже значения. При наличии нескольких однотипных остатков, заместителей или групп в одном соединении они могут иметь одинаковые или разные значения. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения группы, остатки и заместители имеют следующие значения. а) Ar имеет следующие значения (ai), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при этом сначала приведены предпочтительные значения (а 1), затем более предпочтительные значения (а 2),после этого особенно предпочтительные значения (а 3) и в завершение наиболее предпочтительные значения (а 4):(а 1) Ar предпочтительно обозначает заместитель формулы (II) где R3 обозначает C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-С 4-алкоксигруппу, C1-C2-перфторалкил,3-метилоксетан-3-ил, C1-C2-перфторалкоксигруппу или морфолинил, при этом циклоалкильный остаток необязательно может быть замещен C1-C3-алкилом;(а 2) Ar более предпочтительно обозначает заместитель формулы (II'")(а 3) Ar особенно предпочтительно обозначает заместитель формулы (II'")R4 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу;(а 4) Ar наиболее предпочтительно обозначает заместитель формулы (II)R4 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу;R5 обозначает метилсульфониламиногруппу, н-пропилсульфониламиногруппу,циклопропилсульфониламиногруппу, ацетиламиногруппу, этилкарбониламиногруппу,н-пропилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу,циклопропилкарбониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил,этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил,диметиламинокарбонил, диметиламинометил, диэтиламинометил,диизопропиламинометил, (R)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил,(S)-3-диметиламинопирролидин-1-илметил, 3-диэтиламинопирролидин-1-илметил,4-метилпиперазин-1-илметил, 4-изопропилпиперазин-1-илметил,4-диметиламинопиперидин-1-илметил, 4-диэтиламинопиперидин-1-илметил,3-диметиламинопиперидин-1-илметил, метилсульфинил, метилсульфонил,гидроксиметил, метилсульфинилметил или метилсульфонилметил. б) R1 имеет следующие значения (бi), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при этом сначала приведены предпочтительные значения (б 1), затем особенно предпочтительные значения(б 2) и в завершение наиболее предпочтительные значения (б 3).(б 1) R1 предпочтительно обозначает C4-C6-циклоалкильную систему, которая содержит 1 или 2 атома азота и необязательно может быть одно- или двузамещена заместителем R7, где R7 может представлять собой C1-C3-алкил, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C3-алкиламиногруппу или ди(C1-C3-алкил)аминогруппу.(б 2) R1 особенно предпочтительно обозначает азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, 1-метилазетидин-2-ил,1-метилазетидин-3-ил, 1-этилазетидин-2-ил, 1-этилазетидин-3-ил, пирролидин-1-ил,пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-аминопирролидин-1-ил,3-метиламинопирролидин-1-ил, 3-диметиламинопирролидин-1-ил, 3-этиламинопирролидин-1-ил,3-диэтиламинопирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил,1-этилпирролидин-2-ил, 1-этилпирролидин-3-ил, 1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,1-метил-4-метоксипирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил,пиперидин-4-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил,4-диметиламинопиперидин-1-ил, 4-этиламинопиперидин-1-ил, 4-диэтиламинопиперидин-1-ил,1-метилпиперидин-2-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-2-ил,1-этилпиперидин-3-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,4-этилпиперазин-1-ил или 4-изопропилпиперазин-1-ил.(б 3) R1 наиболее предпочтительно обозначает 1-метилазетидин-3-ил, азетидин-3-ил,(2RS)-1-метилазетидин-2-ил, (2S)-1-метилпирролидин-2-ил, (2R)-1-метилпирролидин-2-ил,(2S)-пирролидин-2-ил, (2S,4S)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2R,4S)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2S,4R)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2R,4R)-1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил,(2R,4R)-1-метил-4-метоксипирролидин-2-ил,(3S)-1-метилпирролидин-3-ил, (3R)-1-метилпирролидин-3-ил,1-метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил,(3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил, (3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил,4-метилпиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, (3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил,(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил или 4-диметиламинопиперидин-1-ил. в) R2 имеет следующие значения (вi), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при этом сначала приведены предпочтительные значения (в 1), а затем особенно предпочтительные значения(в 1) R2 предпочтительно обозначает водород, фтор, хлор или метил,(в 2) R2 особенно предпочтительно обозначает водород. г) М имеет следующие значения (гi), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при- 10021053 этом сначала приведены предпочтительные значения (г 1), а затем особенно предпочтительные значения(г 1) М предпочтительно обозначает -N или -CH,(г 2) М особенно предпочтительно обозначает -N. д) L имеет следующие значения (дi), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при этом сначала приведены предпочтительные значения (д 1), а затем особенно предпочтительные значения(д 1) L предпочтительно обозначает -N или -CH,(д 2) L особенно предпочтительно обозначает -N. е) T имеет следующие значения (еi), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при этом сначала приведены предпочтительные значения (е 1), затем особенно предпочтительные значения(е 2) и в завершение наиболее предпочтительные значения (е 3).(е 1) T предпочтительно обозначает связь или C1-C2-алкилен,(е 2) T особенно предпочтительно обозначает связь или метилен,(е 3) T наиболее предпочтительно обозначает связь. ж) m имеет следующие значения (жi), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при этом сначала приведены предпочтительные значения (ж 1), а затем особенно предпочтительные значения(ж 1) m предпочтительно обозначает число 0, 1 или 2,(ж 2) m особенно предпочтительно обозначает число 1 или 2.(з 1) n предпочтительно обозначает число 1. и) р имеет следующие значения (иi), которые указаны в порядке возрастания их предпочтений, при этом сначала приведены предпочтительные значения (и 1), затем особенно предпочтительные значения(и 2) и в завершение наиболее предпочтительные значения (и 3):(и 1) р предпочтительно обозначает число 0, 1 или 2,(и 2) р особенно предпочтительно обозначает число 0 или 1,(и 3) р наиболее предпочтительно обозначает число 0. Каждый из приведенных выше вариантов аi, бi, вi, гi, дi, еi, жi, зi, иi соответствует определенному,индивидуальному варианту конкретной группы. Согласно представленным выше определениям каждый отдельный предпочтительный вариант полностью характеризуется выражением (аi бi вi гi дi еi жi зi иi), где верхние индексы i в каждом случае соответствуют индивидуальному варианту, а отдельные верхние индексы i могут подставляться независимо друг от друга. Все индивидуальные варианты, подпадающие под приведенное выше в скобках выражение, где верхние индексы i могут в соответствии с представленными выше определениями подставляться и комбинироваться между собой произвольным образом, подпадают под объем настоящего изобретения. В приведенной табл. 1 в качестве примера в порядке возрастания от первого к последнему ряду предпочтений представлены предпочтительные варианты Е-1 - Е-14. В соответствии с этим вариант Е-14,представленный в последнем ряду табл. 1, обладает наибольшим предпочтением. Таблица 1 включая их таутомеры, их стереоизомеры и их смеси. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) зарекомендовали себя как обладающие особыми преимуществами в двух отношениях. С одной стороны, они обладают сравнительно хорошей растворимостью. С другой стороны, они лишь в сравнительно малой степени ингибируют изофермент 2 С 9 цитохрома Р 450, что в целом указывает на наличие у предлагаемых в изобретении соединений лишь ис- 11021053 ключительно малой склонности или даже на полное отсутствие у них склонности к взаимодействиям между лекарственными веществами, основанным на изоферменте 2 С 9 цитохрома Р 450. Ниже в качестве примера приведены некоторые предпочтительные соединения: включая их таутомеры, их стереоизомеры и их смеси. В последующей части описания приведено более подробное толкование терминов и понятий, которые используются выше и ниже для описания предлагаемых в изобретении соединений. Термин "замещенный", используемый в настоящем описании, означает, что один или несколько атомов водорода у определенного атома (в определенной группе/в определенном остатке) заменен(ы) на атом (группу/остаток), выбранный (выбранную/выбранный) из определенной группы, при условии, что не превышается возможное валентное число соответствующего атома и что в результате замещения образуется стабильное соединение. Термин "галоген" обозначает атом, выбранный из группы, включающей F, Cl, Br и I. Термин "гетероатом" обозначает атом, выбранный из группы, включающей N, О, S и Р. Аналогично, например, термин "гетероалкил", "гетероарил" и т.д. обозначает алкильные, соответственно арильные структуры, в которых атомы углерода заменены на гетероатомы. Термин "C1-Cn-алкил", где n может иметь указанное выше значение, обозначает насыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до n С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и др. Термин "C1-Cn-алкоксигруппа" или "C1-Cn-алкилоксигруппа" обозначает C1-Cn-алкил-О-группу, в которой C1-Cn-алкил имеет указанные выше значения. В качестве примера таких групп можно назвать метоксигруппу,этоксигруппу,н-пропоксигруппу,изопропоксигруппу,н-бутоксигруппу,изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу,неопентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу и др. Термин "C1-Cn-алкилкарбонил" обозначает C1-Cn-алкил-С(=О)-группу, в которой C1-Cn-алкил имеет указанные выше значения. В качестве примера таких групп можно назвать метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил,трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, трет-пентилкарбонил,н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и др. Термин "C3-Cn-циклоалкил", где n может иметь указанное выше значение, обозначает насыщенную моно-, би-, три- или спирокарбоциклическую группу, содержащую от 3 до n С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил, циклононил, циклододецил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норборнил,норкарил, адамантил и др. В предпочтительном варианте под термином "C3-Cn-циклоалкил" подразумеваются насыщенные моноциклические группы. Равным образом в обозначении некоторых циклических остатков используется приставка "цикло-". Так, например, под "цикло-C3-Cn-алкилом" подразумевается циклический алкильный остаток с числом кольцевых атомов от 3 до n. ТерминC3-Cn-циклоалкил имеет указанные выше значения. ТерминC3-Cn-циклоалкил имеет указанные выше значения. Термин "ди(C1-C3-алкил)аминогруппа" обозначает аминогруппы с одинаковыми или двумя разными алкильными группами. В том случае, когда алкильные остатки, присутствующие в тех или иных группах, например в R2,3 4R , R , R5, R6 или R7, могут быть замещены, например фторированы, то подобное указание на возможное замещение предполагает замещение не только алкильных остатков в группах, которые непосредственно обозначают алкил, но и алкильных остатков, присутствующих в других группах, таких, например, как алкилоксигруппа, алкилкарбонил, алкоксиалкил и др. Так, например, R2, R3, R4, R5, R6 или R7 в том случае, когда он обозначает алкилокси-, соответственно алкоксигруппу, где алкильные остатки могут быть частично или полностью фторированы, может также представлять собой дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу. Используемое в предыдущем и последующем описании графическое представление структурных формул, при котором в фенильной, соответственно гетероарильной, группе связь заместителя показана в виде проведенной к центру фенильного, соответственно гетероарильного, кольца линии, означает, что такой заместитель, если не указано иное, может быть присоединен к любому свободному, несущему Н-атом положению фенильного, соответственно гетероарильного кольца. Как уже указывалось выше, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на МАР-киназу р 38. Биологические свойства новых, предлагаемых в изобретении соединений можно определять следующим путем. Ингибирование опосредуемой МАР-киназой р 38 передачи сигналов можно исследовать, например,путем ферментативного анализа. При этом определяют количество фосфорилированного киназой субстрата. Анализ проводят следующим путем. Ферментативный анализ. Киназную реакцию проводят в присутствии HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2 этансульфоновой кислоты) (20 мМ, pH 7), MgCl2 (10 мМ), дитиотреитола (1 мМ) и Твина 20 (0,01%). Сначала в реакционный сосуд помещают диметилсульфоксид или ингибитор (конечная концентрация 1 мкМ), растворенный в диметилсульфоксиде. После этого добавляют активированную МАР-киназу р 38(конечная концентрация 1 нМ) и смесь инкубируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют смесь из субстрата (меченного глутатион-S-трансферазой (GST) активирующего транскрипционного фактора ATF2) и аденозинтрифосфата (АТФ) и всю смесь инкубируют еще в течение 1 ч (конечная концентрация АТФ 100 мкМ; конечная концентрация фактора ATF2 10 нМ). Концентрацию фосфорилированного фактора ATF2 количественно определяют по индуцированному хемилюминесценцией световому излучению. Для этого в реакционную смесь добавляют покрытые глутатионом шарикидоноры (конечная концентрация 5 мкг/мл), которые связываются с глутатионом на факторе ATF2, и антитела фосфо-АТР 2 (конечная концентрация 3 нМ; связывают присоединенную в результате киназной реакции фосфатную группу), с которыми связываются покрытые белком А шарики-акцепторы (конечная концентрация 5 мкг/мл). Такие компоненты растворены в буфере, который содержит HEPES в концентрации 20 мМ с pH 7,0, NaCl в концентрации 200 мМ, ЭДТК в концентрации 80 мМ, а также 0,3% БСА. Эту реакционную смесь инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре в темноте. При пространственном сближении шариков обоих указанных типов излучается видимый свет, регистрируемый в фотометре при 520-620 нм. Обработка результатов. Для определения ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений вычисляют,на сколько процентов ингибируется киназная активность при постоянной концентрации ингибитора,равной 1 мкМ. Максимальная активность определяется при этом оставшейся не ингибированной киназой. За минимальную активность, соответственно неспецифическую фоновую активность при этом принимают активность в реакционной смеси без киназы. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) проявляют, например, ингибирующую активность более 50%, преимущественно более 90%. Полученные описанным выше путем данные об ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений, которые представлены ниже в разделе "Получение конечных соединений", в отношении МАР-киназы р 38 обобщены в табл. 2. Определение растворимости. Насыщенные растворы приготавливают в приемлемых многолуночных планшетах путем добавления 0,75 мл буфера McIlvaine (pH 7,4) в каждую лунку, содержащую 0,75 мг твердофазного действующего вещества. Многолуночные планшеты встряхивают в течение 2 ч и затем содержимое лунок фильтруют через приемлемый мембранный фильтр (обычно из политетрафторэтилена с размером пор 0,45 мкм). Поглощение фильтруемого материала фильтром предотвращают, отбрасывая первые капли фильтрата. Количество растворенного действующего вещества определяют путем ультрафиолетовой спектроскопии. Определение активности в отношении изофермента Сур 2 С 9. В данном эксперименте определяют ингибирование катализируемого изоферментом 2 С 9 цитохрома Р 450 О-деметилирования [О-метил-14 С]-напроксена тестируемым соединением при 37 С с использованием человеческого рекомбинантного изофермента 2 С 9 цитохрома Р 450. Анализ проводят в роботизированной системе, используя 96-луночные планшеты. Конечный объем инкубируемой смеси, содержащей трис-буфер (0,1 М), хлорид магния (5 мМ), рекомбинантный протеин (40 пмоль/мл), меченный изотопом 14 С напроксен (80 мкМ) и тестируемое соединение в одной из 4 концентраций (50, 10, 2 и 0,4 мкМ), составляет 200 мкл, при этом опыты с каждой из концентраций тестируемого соединения проводят в двух повторностях. По истечении кратковременного периода предварительной инкубации реакции инициируют добавлением кофактора (восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH),1 мМ) и прекращают через 15 мин добавлением 50 мкл 10%-ного водного раствора трихлоруксусной кислоты. После этого аликвотное количество инкубата переносят на 96-луночный планшет для твердофазной экстракции и экстрагируют. При этом образовавшийся при реакции 14 С-формальдегид не удерживается на планшете для твердофазной экстракции и тем самым отделяется от неметаболизированного субстрата при промывке планшета водой. Аликвотное количество элюата переносят в пригодный для жидкостной сцинтилляции многолуночный планшет. Степень образования 14 С-формальдегида в таких инкубатах сравнивают с контрольной смесью, не содержащей тестируемое соединение. Ингибирующую концентрацию IC50 определяют в соответствии с методом наименьших квадратов по следующей формуле: Контрольная активность в % = (100% контрольной активности/(1+(I/IC50)S-В,где I обозначает концентрацию ингибитора;S обозначает наклон; В обозначает фоновую активность. В том случае, когда ингибирование реакции уже при наименьшей концентрации тестируемого соединения составляет более 50%, значение IC50 указывают как составляющее менее 0,4 мкМ. Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли с учетом их способности ингибировать активность МАР-киназы р 38 в принципе пригодны для лечения и/или профилактики всех тех патологических состояний или заболеваний, поддающихся влиянию путем ингибирования активности МАР-киназы р 38. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны, например, для улучшения опосредуемого МАР-киназой р 38 аномального уровня цитокинов, особенно для регулирования избыточного продуцирования цитокинов IL-1, IL-4, IL-8 иTNF-. Поэтому предлагаемые в изобретении соединения могут использоваться для профилактики или лечения различных заболеваний, прежде всего заболеваний дыхательных путей или желудочнокишечного тракта либо недомоганий, обусловленных нарушением функции дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний (прежде всего дыхательных путей, суставов,кожи или глаз), аутоиммунных заболеваний, деструктивных изменений костей, пролиферативных нарушений, нарушений ангиогенеза, нейродегенеративных заболеваний, инфекционных заболеваний и вирусных заболеваний, а также заболеваний периферической или центральной нервной системы. Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей или легких, связанных с повышенным слизеобразованием, воспалениями и/или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, таких, например, как острый, аллергический или хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит (хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ, кашель, эмфизема легких, аллергический или неаллергический ринит или синусит, хронический ринит или синусит, астма, альвеолит, аллергический экзогенный альвеолит (легкие фермера), повышенная реактивность дыхательных путей, инфекционный бронхит или пневмонит, детская астма, различные формы бронхоэктаза, фиброз легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), отек бронхов, отек легких, а также бронхит, пневмония или интерстициальная пневмония,- 24021053 обусловленные различными причинами, такими как аспирация и вдыхание токсических газов, либо бронхит, пневмония или интерстициальная пневмония, обусловленные сердечной недостаточностью,облучением, химиотерапией, кистозным фиброзом или муковисцидозом, и дефицит 1-антитрипсина. Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно также использовать для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких, например, как острые или хронические воспалительные изменения при холецистите, болезни Крона, язвенном колите, воспалительных псевдополипах, юношеских полипах, кистозном колите (Colitis cystica profunda), кистозном пневматозе кишечника, заболеваниях желчных протоков и желчного пузыря, например при желчных камнях и конгломератах, воспалительных заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, или воспалительных заболеваний кожи (например, псориаза) и глаз. Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для профилактики и лечения заболеваний периферической или центральной нервной системы, таких, например, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, острый и хронический множественный склероз, острые и хронические болевые состояния, а также повреждения головного мозга вследствие апоплексического удара, гипоксии или черепно-мозговой травмы. Предлагаемые в изобретении соединения, включая их физиологически совместимые соли, наиболее пригодны для профилактики или лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего ХОЗЛ и астмы. Комбинации. Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами формулы (I). При необходимости соединения формулы (I) можно также применять в сочетании с одним или несколькими фармакологически активными действующими веществами других типов. Для лечения заболеваний дыхательных путей предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) можно применять индивидуально или в сочетании с иными лекарственными средствами для лечения заболеваний дыхательных путей, такими, например, как вещества, обладающие отхаркивающим действием (в частности, амброксолом, N-ацетилцистеином, ингибиторами EGFR), бронхолитическим действием (в частности, тиотропием, ипратропием, фенотеролом, салметеролом или салбутамолом) и/или противовоспалительным действием [в частности, теофиллином или глюкокортикоидами(такими, например, как преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, дексаметазон, бетаметазон), ингибиторами лейкотриеновых рецепторов или ингибиторами биосинтеза лейкотриена, антигистаминными средствами, ингибиторами фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ 4) (такими, например, как энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт),тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам)]. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения можно применять в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами(НСПВС) (такими, например, как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб), агонистами допамина, станинами, противовирусными действующими веществами, такими как абакавир, ингибиторами PI3-киназы,ингибиторами MRP4, антагонистами фактора активации тромбоцитов (PAF) и антипролиферативными средствами (такими, например, как метотрексат, лефлуномид, FK506 (такролимус, програф. В подобных комбинациях указанные выше действующие вещества можно вводить в организм совместно или последовательно, соответственно одновременно, последовательно либо раздельно. Предлагаемые в изобретении соединения индивидуально или в сочетании с действующими веществами других типов можно вводить внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, назально, путем ингаляции или чрескожно либо перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего аэрозольные препараты. Для лечения заболеваний в области желудочно-кишечного тракта предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) также можно назначать индивидуально либо в сочетании с влияющими на перистальтику или секрецию веществами. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить в организм либо одновременно, либо последовательно. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения можно применять в противоопухолевой терапии в сочетании с противоопухолевыми лекарственными средствами, например, в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например, этопозидом), с антимитотическими средствами (например, винбластином), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например, цисплатином,циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например, тамоксифеном), с ингибиторами метаболических процессов (например, 5-FU и другими), с цитокинами (например, интерферонами),с антителами и иными противоопухолевыми лекарственными средствами. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить в организм либо одновременно, либо последовательно. Лекарственные формы. Необходимая для достижения соответствующего действия при лечении или профилактике дозировка зависит от конкретно применяемого соединения, от особенностей организма пациента, от типа и тяжести заболевания или патологического состояния, а также пути и частоты введения действующего вещества в организм и остается на усмотрение лечащего врача. В этом отношении предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при ингаляционном применении составляет от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела,- 25021053 а при пероральном применении составляет от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), необязательно в сочетании с действующими веществами других типов, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями, консервантами и/или разбавителями, например с глюкозой,арабинозой, лактозой, сахарозой, мальтозой, декстранами, кукурузным крахмалом, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, сорбитом, маннитом, ксилитом, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, яблочной кислотой, аскорбиновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, уксусной кислотой, хлоридом натрия, карбонатом кальция,водой,водой/этанолом,водой/глицерином,водой/сорбитом,водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой,жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, цетилпиридинийхлоридом, бензалконийхлоридом, бензойной кислотой, бензоатом натрия, поверхностноактивными веществами, такими как соевый лецитин, олеиновая кислота, полисорбаты или поливинилпирролидон, в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, растворы,суспензии, суппозитории, эмульсии, ингаляционные порошки или препараты для аэрозольной ингаляции. Для приготовления препаратов для аэрозольной ингаляции с пропеллентом используют пропелленты, соответственно смеси пропеллентов, таких, например, как н-пропан, н-бутан, изобутан, галогенированные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана [например,1,1,1,2-тетрафторэтан (TG134a)], пропана [например, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (TG227)], бутана,циклопропана или циклобутана. Рассмотренные выше действующие вещества при их использовании в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями целесообразно при этом применять в дозе, которая составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемого в изобретении соединения или физиологически совместимой соли такого соединения в комбинации с по меньшей мере одним из описанных выше используемых в комбинации с ним действующих веществ других типов для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики заболеваний или патологических состояний, поддающихся влиянию путем ингибирования МАР-киназы р 38. Речь при этом преимущественно идет о заболевании дыхательных путей, прежде всего об одном из указанных выше заболеваний или патологических состояний, в первую очередь о ХОЗЛ или астме. При применении предлагаемого в изобретении соединения или его физиологически совместимой соли в комбинации с действующим веществом другого типа их можно вводить в организм одновременно либо последовательно через определенный временной интервал, предпочтительно, однако, через короткий промежуток времени. При одновременном применении оба действующих вещества вводят в организм пациента совместно, а при последовательном во времени применении оба действующих вещества вводят в организм пациента последовательно с интервалом не более 12 ч, прежде всего не более 6 ч. В соответствии с этим следующим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее одно из предлагаемых в изобретении соединений или физиологически совместимую соль такого соединения, а также по меньшей мере одно из описанных выше используемых в комбинации с ним действующих веществ других типов и необязательно один или несколько инертных носителей,консервантов и/или разбавителей. Предлагаемое в изобретении соединение или его физиологически совместимая соль и комбинируемое с ним действующее вещество другого типа могут совместно входить в состав единой лекарственной формы, например таблетки, капсулы, ингаляционного порошка или препарата для аэрозольной ингаляции, либо по отдельности входить в состав двух одно- или разнотипных лекарственных форм, например в виде так называемого набора. Способы получения предлагаемых в изобретении соединений. Предлагаемые в изобретении соединения можно получать способами синтеза, которые в принципе известны. Предпочтительно же получать предлагаемые в изобретении соединения более подробно рассмотренными ниже предлагаемыми в изобретении способами. Соединения общей формулы (I) можно получать предлагаемым в изобретении способом а) в соответствии со схемой 1, на которой Ar, m, T, R2, р и R1 имеют указанные выше значения, А обозначает азот,R13 обозначает Br или I, a R12 обозначает водород, метил или этил, исходя из соединений общей формулы V. Соединение общей формулы V, в которой R13 обозначает Br, a R12 обозначает этил, описано в J. Org.Chem., 72, 2007, p. 2978-2987. Соединения общей формулы V можно переводить в соединения общей формулы VI взаимодействием с метилирующим агентом, таким, например, как иодметан, бромметан,диметилсульфат или диметилкарбонат. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутанолят калия, трет-бутанолят натрия, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан,1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, при температуре от -30 до 150 С, предпочтительно, однако, от 0 до 100 С. При использовании в этой реакции соединений общей формулы V, в которой R12 обозначает водород, при этом образуются соединения общей формулы VI, в которой R12 обозначает метил. Соединения общей формулы VI, в которой R12 обозначает метил или этил, переводят в соединения общей формулы VI, в которой R12 обозначает водород. Подобную реакцию проводят гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, метаноле/воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или 1,4-диоксане/воде, предпочтительно,однако, в метаноле/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная, соляная или серная кислоты, или в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, предпочтительно, однако, гидроксида натрия, либо апротонным путем, например в присутствии йодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120 С, предпочтительно при температуре от 10 до 100 С. Соединения общей формулы VI, в которой R12 обозначает водород, затем переводят в соединения общей формулы VII. Сначала путем реакции обмена галогена на металл взаимодействием с нбутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием или комплексным соединением изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития в инертном растворителе, таком, например, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, при температуре от -90 до 0 С предпочтительно, однако, от -78 до -20 С, при необходимости после предварительного добавления основания, такого как гидрид натрия или гидрид калия, при температуре от -50 до 50 С, получают металлоорганическое соединение. Это соединение затем взаимодействием с электрофилом, таким как N,N-диметилформамид, N-формилпиперидин илиN-формилпирролидин, при температуре от -78 до -20 С превращают в соединения общей формулы VII. Карбоновые кислоты общей формулы VII затем взаимодействием с анилином превращают в анилид общей формулы VIII. Для этого карбоновую кислоту активируют in situ добавлением(бензотриазол-1 илокси)трипирролидинофосфония (ПиБОФ) или н-пропилфосфонового ангидрида и затем подвергают в диполярно апротонном растворителе, таком, например, как N,N-диметилформамид, диметилацетамид,тетрагидрофуран, ацетонитрил, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид, предпочтительно, однако,в N,N-диметилформамиде или N-метилпирролидоне, взаимодействию с анилином в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, и при необходимости в присутствии катализатора, такого как 4-N,N-диметиламинопиридин, при температуре от -20 до 80 С, предпочтительно, однако, от 0 до 50 С. В другом варианте карбоновую кислоту сначала переводят в ее хлорангидрид. Для этого карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора или оксалилхлоридом, при необходимости в растворителе, таком как толуол, бензол или дихлорметан, при температуре от 0 до 120 С. Полученный таким путем хлорангидрид кислоты подвергают взаимодействию с анилином в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид, при температуре от -30 до 150 С, предпочтительно, однако, от 0 до 80 С, при необходимости в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, и при необходимости в присутствии катализатора, такого как 4-N,N-диметиламинопиридин. Помимо этого, карбоновую кислоту можно переводить в ее имидазолид. Для этого ее подвергают взаимодействию с карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, при температуре от 20 до 100 С. Полученный таким путем имидазолид кислоты подвергают взаимодействию с анилином в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан илиN,N-диметилформамид, предпочтительно, однако, тетрагидрофуране, при температуре от -30 до 150 С,предпочтительно, однако, от 0 до 80 С, при необходимости в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, и при необходимости в присутствии катализатора, такого как 4-N,N-диметиламинопиридин. Альдегиды общей формулы VIII подвергают взаимодействию с N-Boc-пиперазином в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, а также в присутствии кислоты, такой, например, как уксусная кислота или трифторуксусная кислота, в растворителе,таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, метанол или этанол, при температуре от 0 до 60 С с получением соединений общей формулы IX. трет-Бутилоксикарбонильную группу в соединениях общей формулы IX отщепляют обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой йодтриметилсиланом,необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, 1,4-диоксан, метанол или диэтиловый эфир. Полученные при этом амины общей формулы X затем ацилируют до соединений общей формулы(I). Ацильные остатки можно при этом вводить путем взаимодействия соединения общей формулы X с ацилирующим агентом, таким, например, как хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты. Взаимодействие можно проводить в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин, а также в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид, при температуре от -30 до 120 С, предпочтительно, однако, от 0 до 80 С. В другом варианте реакцию можно проводить путем ацилирования кислотой. Для этого кислоту активируют in situ добавлением N,N'-диизопропилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимида,N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония (ТБТУ), гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония(ГБТУ), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (ПиБОФ) или н-пропилфосфонового ангидрида и затем подвергают в диполярно апротонном растворителе, таком, например, как N,N-диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид, предпочтительно,однако, в N,N-диметилформамиде или N-метилпирролидоне, взаимодействию с соединением общей формулы X в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин, и при необходимости в присутствии катализатора, такого как 4-N,N-диметиламинопиридин, при температуре от 20 до 80 С, предпочтительно, однако, от 0 до 50 С. Аминокарбонильные остатки можно вводить взаимодействием с изоцианатом, при необходимости в присутствии основания, такого, например, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран,1,4-диоксан или N,N-диметилформамид, при температуре от -30 до 150 С, предпочтительно, однако, от 0 до 100 С. В другом варианте аминокарбонильные остатки вводят взаимодействием соединения общей формулы X с фосгеном, дифосгеном или трифосгеном в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого, например, как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин, предпочтительно, однако, в присутствии N,N-диизопропил-N-этиламина, с последующей обработкой амином при температуре от -20 до 100 С, предпочтительно, однако, от 0 до 50 С. Соединения общей формулы VII, в которой R2 обозначает водород, можно получать предлагаемым в изобретении способом б) в соответствии со схемой 2, исходя из 1 Н-индол-7-карбальдегида XI. Схема 2 (способ б При этом 1 Н-индол-7-карбальдегид XI метилируют по атому азота индола, получая соединение формулы XII. Такую реакцию проводят с участием метилирующего агента, такого, например, как иодметан, бромметан, диметилсульфат или диметилкарбонат, в присутствии основания, такого как гидрид на- 28021053 трия, гидрид калия, трет-бутанолят калия, трет-бутанолят натрия, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан,1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, при температуре от -30 до 150 С предпочтительно, однако, от 0 до 100 С. Затем альдегидную группу восстанавливают до спирта. Для этого соединение формулы XII подвергают взаимодействию с восстановителем, таким, например, как борогидрид натрия, борогидрид лития,алюмогидрид лития или диизобутилалюмогидрид, в растворителе, таком как метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или дихлорметан, при температуре от -78 до 80 С, предпочтительно, однако, от -40 до 50 С, с получением соединения формулы XIII. Для введения группы карбоновой кислоты (карбоксигруппы) соединение формулы XIII металлируют в положении 2 реакцией с избытком сильного основания, такого, например, как н-бутиллитий, вторбутиллитий, трет-бутиллитий или комплексное соединение 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 илмагнийхлорида с хлоридом лития, в инертном растворителе, таком, например, как диэтиловый эфир,тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от -50 до 80 С, предпочтительно,однако, от -20 до 40 С, и затем подвергают взаимодействию с диоксидом углерода с получением карбоновой кислоты формулы XIV. Спиртовую группу в соединении формулы XIV окисляют до альдегида формулы VII. Такое превращение можно проводить с использованием периодинана Десса-Мартина (J. Chem. Soc., 48, 1983,p. 4156), путем окисления по Сверну (J. Org. Chem., 41, 1976, с. 957), путем окисления по Лею (Ley)(Synthesis, 1994, с. 639) или путем катализируемого 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикалом(TEMPO) окисления (Tetrahedron Lett., 1992, p. 5029). Полученное таким путем соединение формулы VII можно затем в соответствии с проиллюстрированным на схеме 1 способом а) превращать в конечные соединения общей формулы (I), в которой R2 обозначает водород, а А обозначает азот. Соединения общей формулы VIII можно получать предлагаемым в изобретении способом в) в соответствии со схемой 3, на которой Ar, R2 и р имеют указанные выше значения, a R14 обозначает-OS(O)2CF3, Br или I, исходя из соединений общей формулы XV. Схема 3 (способ в При этом соединения общей формулы XV взаимодействием с моноксидом углерода и метанола в присутствии каталитических количеств ацетата палладия(II), каталитических количеств лиганда, такого,например, как 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан или 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, а также основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин, переводят в метиловые эфиры формулы XVI. Такие эфиры затем взаимодействием с восстановителем, таким как алюмогидрид лития, диизобутилалюмогидрид или борогидрид лития, предпочтительно, однако, алюмогидридом лития, в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, при температуре от -30 до 80 С переводят в спирты общей формулы XVII. Затем соединения общей формулы XVII можно окислять до альдегидов общей формулы VIII с использованием периодинана Десса-Мартина (J. Chem. Soc., 48, 1983, p. 4156), путем окисления по Сверну(J. Org. Chem., 41, 1976, p. 957), путем окисления по Лею (Synthesis, 1994, p. 639) или путем катализируемого 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикалом окисления (Tetrahedron Lett., 1992, p. 5029). Полученные таким путем соединения общей формулы VIII можно затем в соответствии с проиллюстрированным на схеме 1 способом а) превращать в конечные соединения общей формулы (I). Соединения общей формулы XV можно получать предлагаемым в изобретении способом г) в соответствии со схемой 4, на которой Ar, R2 и р имеют указанные выше значения, R14 обозначает -OS(O)2CF3,a R15 обозначает водород или метил, исходя из соединений общей формулы XVIII.