Соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и фармацевтическая композиция на их основе

СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Изобретение направлено на создание новых соединений формулы где R1 и R2, каждая независимо, представляет собой алкильную группу(C12), алкенильную группу (C12) или замещенные варианты любой из этих групп, где замещенный вариант представляет собой группу, содержащую по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P и S; или R1 и R2 вместе образуют алкандииловую группу (С 12) или алкендииловую группу (С 12); и R20, R21 и R22, каждая независимо, представляет собой водород, гидроксильную группу, галоид, оксогруппу или аминовую группу; или алкильную(С 12),алкенильную(С 12), алкоксильную(С 12), ацилоксильную(С 12), алкилсилилоксильную(С 12) группу или замещенный вариант любой из этих групп, где замещенный вариант представляет собой группу, содержащую по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P и S; или их фармацевтически приемлемых солей,таутомеров, ацеталей или кеталей. Предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая такие соединения. Заявка подается с испрашиванием приоритета на основании предварительной заявки на патент США 61/046363, поданной 18 апреля 2008 г., полное содержание которой включено в данную заявку путем отсылки. Область изобретения Настоящее изобретение в целом относится к областям биологии и медицины. В частности, оно относится к соединениям и способам для лечения и профилактики заболеваний, например, связанных с оксидативным стрессом и воспалением. Описание известного уровня техники Многие серьезные и трудно поддающиеся лечению заболевания человека связаны с нарушением регуляции воспалительных процессов, в том числе такие заболевания, как рак, атеросклероз и диабет,которые традиционно не рассматривали как воспалительные заболевания. Аналогично аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз, связаны с неуместным и хроническим запуском воспалительных процессов в пораженных тканях в результате нарушения функции механизмов распознавания/самораспознавания и ответа иммунной системы. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, невральное повреждение связано с активированием микроглии и повышенными содержаниями провоспалительных протеинов, таких как индуцируемая синтаза закиси азота (iNOS). Одним из аспектов воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е, предшественники которого продуцированы СОХ-2. В воспаленных тканях обнаружены высокие содержания СОХ-2. В связи с этим известно, что ингибирование СОХ-2 ослабляет многие симптомы воспаления, и действие ряда важных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофена и целекоксиба) основано на ингибировании активности СОХ-2. В то же время, недавние исследования показали, что имеется класс циклопентеноновых простагландинов (например, 15-деоксипростагландин J2, известный также как PGJ2), которые играют определенную роль в стимулировании организованного снятия воспаления. СОХ-2 также связан с продуцированием циклопентеноновых простагландинов. Поэтому ингибирование СОХ-2 может мешать полному снятию воспаления, потенциально способствуя удержанию активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому или "тлеющему" воспалению. Этот эффект может быть ответственным за повышенную заболеваемость сердечнососудистой болезнью у пациентов, длительное время получающих селективные ингибиторы СОХ-2. Кортикостероиды - другой важный класс противовоспалительных препаратов - имеют много нежелательных побочных действий и часто непригодны для длительного применения. Сравнительно новые основанные на протеинах препараты, такие как моноклональные антитела к TNF, показали эффективность при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита. Однако эти соединения должны вводиться в виде инъекций, эффективны не для всех пациентов и к тому же могут оказывать сильные побочные действия. При многих тяжелых формах воспаления (например, при сепсисе,остром панкреатите) существующие лекарственные препараты неэффективны. Кроме того, доступные в настоящее время препараты не обладают существенными антиоксидантными свойствами и не эффективны в ослаблении оксидативного стресса, связанного с избыточным продуцированием реакционноспособных форм кислорода и связанных с ним молекул, таких как пероксинитрит. В связи с изложенным существует настоятельная необходимость в усовершенствованных терапевтических препаратах с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Показано, что синтетические тритерпеноидные аналоги олеаноловой кислоты являются ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как вызванное IFN- индуцирование индуцируемой синтазы закиси азота (iNOS) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000a) и Honda et al. (2002), которые включены в данную заявку путем отсылки. Например, один из них - метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28 овой кислоты (CDDO-Me) - в настоящее время проходит клинические испытания в лечении различных связанных с воспалением заболеваний, в том числе рака и диабетической нефропатии. Синтетические производные другого тритерпеноида - бетулиновой кислоты - также показали способность ингибировать воспалительные процессы, хотя эти соединения не так глубоко охарактеризованы (Honda et al., BioorgMed Chem Lett. 2006;16(24):6306-9). Фармакология этих синтетических молекул тритерпеноидов сложна. Было показано, что соединения, производные от олеанолевой кислоты, влияют на функцию многопротеиновых мишеней, модулируя при этом активность нескольких важных клеточных сигнальных путей,связанных с оксидативным стрессом, регулирование клеточного цикла и воспаления (например, DinkovaKostova et al., Proc NatlAcadSci USA. 2005;102(12):4584-9; Ahmad et al., J. Biol Chem. 2006;281(47):357649; Ahmad et al., Cancer Res. 2008;68(8):2920-6; Liby et al., Nat Rev Cancer. 2007;7(5):357-69). Хотя производные бетулиновой кислоты показали сравнимые противовоспалительные свойства, они также имеют существенные отличия в фармакологии в сравнении с соединениями, производными от олеанолевой кислоты (Liby et al., Mol Cancer Ther 2007;6(7. Помимо этого, нет уверенности в том, что применяемое в настоящее время исходное тритерпеноидное сырье имеет оптимальные свойства в сравнении с другими возможными видами сырья. Поскольку характеристики биологической активности известных тритерпеноидных производных различны, а также учитывая наличие широкого ряда заболеваний, которые можно лечить и предотвращать применением соединений, обладающих мощным антиоксидантным и противо-1 020467 воспалительным действием, равно как и высокую актуальность нерешенных медициной проблем по самым различным болезням, желательно синтезировать новые соединения с иными структурами, которые могли бы иметь улучшенные характеристики биологической активности для лечения по одному или нескольким показаниям. Сущность изобретения Изобретение устраняет ограничения известного уровня техники, предоставляя новые соединения с антиоксидативными и противовоспалительными свойствами, способы их изготовления и способы их применения. Настоящее изобретение направлено на создание соединений формулы: где R1 и R2 - каждая независимо представляет собой алкильную группу(C12), алкенильную группу(C12), или замещенные варианты любой из этих групп, где замещенный вариант представляет собой группу, содержащую по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I,Si, P и S; илиR1 и R2 вместе образуют алкандииловую группу(C12) или алкендииловую группу(C12); иR20, R21 и R22 - каждая независимо представляет собой: водород, гидроксильную группу, галоид, оксогруппу или аминовую группу; или алкильную(С 12), алкенильную(С 12), алкоксильную(С 12), ацилоксильную(С 12), алкилсилилоксильную(С 12) группы или замещенный вариант любой из этих групп, где замещенный вариант представляет собой группу, содержащую по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P and S; или фармацевтически приемлемых солей, таутомеров, ацеталей или кеталей этих соединений. Предпочтительны соединения, в которых и R1, и R2 представляют собой метил. Предпочтительно соединение формулы где R20, R21 и R22 - каждая независимо представляет собой водород, гидроксильную группу, галоид, оксогруппу или аминовую группу; или алкильную(С 12), алкенильную(С 12), алкоксильную(С 12), ацилоксильную(С 12), алкилсилилоксильную(С 12) группа или замещенный вариант любой из этих групп, где замещенный вариант представляет собой группу, содержащую по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N,О, F, Cl, Br, I, Si, P and S; или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, ацетали или кетали. Наиболее предпочтительны соедиенения, выбранные из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры. В другом варианте наиболее предпочтительны соединения, выбранные из группы, состоящей из: или фармацевтически приемлемые соли или таутомеры этих соединений. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента любое из перечисленных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Другие задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения поясняются в представленном ниже подробном описании. При этом следует учитывать, что хотя в подробном описании и в конкретных примерах приведены конкретные варианты осуществления изобретения, они приводятся лишь в качестве иллюстрации, так как из этого подробного описания специалистам в данной области техники станут понятны различные изменения и видоизменения, не выходящие за пределы существа и объема изобретения. Отметим, что простое отнесение отдельного соединения к отдельной общей формуле не означает,что оно не может описываться другой общей формулой. Краткое описание прилагаемых чертежей Прилагаемые чертежи входят в состав данного описания изобретения и включены в него для демонстрации некоторых аспектов изобретения. Изобретение поясняется прилагаемыми чертежами в совокупности с подробным описанием конкретных вариантов осуществления. Фиг. 1-16 и 20-24. Ингибирование продуцирования NO. Макрофаги RAW264.7 предварительно обрабатывали диметилсульфоксидом или лекарствами при разных концентрациях (мкмоль) в течение 2 ч, а затем обрабатывали IFN в течение 24 ч. Концентрацию NO в среде определяли посредством системы реагентов Грисса; жизнеспособность клеток определяли реагентом WST-1. Фиг. 17-18. Подавление индуцирования iNOS в mPHK. Макрофаги RAW264.7 мыши предварительно обрабатывали соединениями в течение 2 ч в указанных концентрациях, после чего стимулировали 10 нг/мл IFNеще в течение 2 ч. Содержания iNOS в mPHK количественно определяли qPCR (ПЦР), при этом они показаны относительно стимулированного IFNи обработанного носителем образца, нормализованного до величины 1. Величины представляют собой средние значения дублированных реакций ПЦР, каждая с трипликатными лунками. Фиг. 19. Вестерн блот iNOS в макрофаге RAW264.7 мыши. Клетки RAW264.7 предварительно обрабатывали в течение 2 ч указанными соединениями, после чего стимулировали 10 нг/мл IFNеще в течение 24 ч. Содержание протеинов iNOS определяли иммуноблотингом. Контроль нагрузки проводили актином. Описание примеров осуществления Ниже приведены в качестве примера новые соединения с антиоксидативными и противовоспалительными свойствами, способы их изготовления и способы их применения, в том числе для лечения и"Основной скелет" имеет следующее определение: (1) атомы и -связи, образующие главную цепь каждого из двух колец органического соединения, например природного или искусственного продукта,наиболее удаленные друг от друга, когда природный продукт изображается в виде двумерной структурной формулы, при условии, что два кольца соединены друг с другом посредством по меньшей мере одной главной цепи, полностью состоящей из углерод-углеродных связей (например, одинарных, двойных,тройных, ароматических или неароматических); и (2) атомы и -связи любой главной цепи, соединяющей два кольца, определенные в п. (1). В данном описании "водород" означает -Н; "гидроксильная группа" обозначает -ОН; "оксо" означа-3 020467 ет = O; "галоид" означает независимо -F, -Cl, -Br или -I; "аминовая группа" означает -NH2 (см. ниже определения групп, содержащих "амино", например, алкиламиновая группа); "гидроксиламиновая группа" означает -NHOH; "нитро группа" означает -NO2; "иминовая группа" означает =NH (см. ниже определение групп, содержащих "имино", например, алкилиминовая группа); "циановая группа" означает -CN; "азидная группа" означает -N3; "меркаптановая группа" означает -SH; "тиоловая группа" означает =S; "сульфонамидная группа" означает -NHS(O)2- (см. ниже определения групп, содержащих "сульфонамидо",например, алкилсульфонамидная группа); "сульфонильная группа" означает -S(O)2- (см. ниже определения групп, содержащих "сульфонил", например алкилсульфонильная группа); и "силильная группа" означает -SiH3 (см. ниже определения групп, содержащих "силил", например, алкилсилильная группа). В приведенных ниже группах указанные ниже индексы в скобках имеют следующие значения:"(Cn)" обозначает точное число (n) атомов углерода в группе. "(Сn)" обозначает максимальное число (n) атомов углерода в группе, при этом минимальное число атомов углерода в группе по меньшей мере один, но в целом - как можно меньше для данной группы. Например, следует понимать, что минимальное число атомов углерода в "алкенильной группе(С 8)" - 2. Например, "алкоксильная группа (С 10" означает алкоксильные группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, либо любые пределы между этими числами (например, 3-10 атомов углерода. (Cn-n') обозначает и минимальное (n), и максимальное (n') число атомов углерода в группе. Аналогично, "алкильная группа(C2-10)" означает алкильные группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9 или 10, либо любые пределы между этими числами (например, 3-10 атомов углерода. Термин "алкильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает неароматическую одновалентную группу с насыщенным атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкильных групп являются группы -СН 3 (метил), -СН 2 СН 3(неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил и метил циклогексил. Термин "замещенная алкильная группа" обозначает неароматическую одновалентную группу, имеющую насыщенный атом углерода в качестве точки прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкильных групп: -СН 2 ОН,-CH2Cl, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)H, -СН 2 С(О)ОН, -СН 2 С(О)ОСН 3, -CH2C(O)NH2,-CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -СН 2 ОС(О)СН 3, -CH2NH2, -CH2NHCH3,-CH2N(CH3)2, -CH2CH2Cl, -СН 2 СН 2 ОН, -CH2CF3, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3 и-CH2Si(CH3)3. Термин "алкандииловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкандииловая группа прикреплена двумя -связями,имеющую один или два насыщенный(ых) атом(а) углерода в качестве точки(ек) прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкандииловых групп являются группы -СН 2- (метилен),-СН 2 СН 2-, -СН 2 С(СН 3)2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2- и Термин "замещенная алкандииловая группа" обозначает неароматическую одновалентную группу,в которой алкандииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую один или два насыщенный(ых) атом(ов) углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углеродуглеродных связей и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкандииловых групп: -CH(F)-, -CF2-, -СН(Cl)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН 3)- и -СН 2 СН(Cl)-. Термин "алкенильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры алкенильной группы включают: -СН=СН 2 (винил), -СН=СНСН 3, -СН=СНСН 2 СН 3, -СН 2 СН=СН 2 (аллил),-СН 2 СН=СНСН 3 и -СН=СН-С 6 Н 5. Термин "замещенная алкенильная группа" обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, и по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, О, F, Cl,Br, I, Si, P и S. Не ограничивающими описание примерами замещенных алкенильных групп являются группы -CH=CHF, -CH=CHCl и -СН=CHBr. Термин "алкендииловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкендииловая группа прикреплена двумя -связями,имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, имеющую линейную или разветвленную,циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну двойную неароматическую углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей, и не имеющую иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкендииловых групп являются группы -СН=СН-, -СН=С(СН 3)СН 2-, -СН=СНСН 2- и Термин "замещенная алкендииловая группа" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкендииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую ни одной тройной углерод-углеродной связи, и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкандииловых групп: -CF=CH-, -С(ОН)=СН- и -СН 2 СН=C(Cl)-. Термин "ацильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с атомом углерода карбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, и, помимо атома кислорода карбонильной группы, не имеющую иных атомов, кроме углерода или водорода. Не ограничивающими описание примерами ацильных групп являются группы -СНО, -С(О)СН 3 (ацетил, Ас),-С(О)СН 2 СН-, -С(О)СН 2 СН 2 СН 3, -С(О)СН(СН 3)2, -С(О)СН(СН 2)2, -С(О)С 6 Н 5, -С(О)С 6 Н 4 СН 3,-С(О)С 6 Н 4 СН 2 СН 3, -СОС 6 Н 3(СН 3)2 и -С(О)СН 2 С 6 Н 5. Термин "ацильная группа" включает, среди прочего,группы, иногда называемые "алкилкарбонильными группами" и "арилкарбонильными группами". Термин "замещенная ацильная группа" обозначает одновалентную группу с атомом углерода карбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, и имеющую по меньшей мере один атом, помимо атома кислорода карбонильной группы, выбранный независимо из группы, состоящей из N, О, F, Cl, Br, I, Si, Р и S. Не ограничивающими описание примерами замещенных ацильных групп являются группы -C(O)CH2CF-,-CO2H (карбоксил), -СО 2 СН- (метилкарбоксил), -СО 2 СН 2 СН 3, -СО 2 СН 2 СН 2 СН 3, -СО 2 С 6 Н 5,-СО 2 СН(СН 3)2, -CO2CH(CH2)2, -C(O)NH2 (карбамоил), -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2,-CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3, -СО-пиридил, -СО-имидазоил и -C(O)N3. Термин "замещенная ацильная группа" среди прочего включает "гетероарилкарбонильные группы". Термин "алкоксильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу-OR, где R - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкоксильной группы включают: -ОСН 3, -ОСН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 3, -ОСН(СН 3)2, -ОСН(СН 2)2, -Оциклопентил и -О-циклогексил. Термин "замещенная алкоксильная группа" обозначает группу -OR, гдеR-замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -OCH2CF3 - замещенная алкоксильная группа. Аналогично термин "ацилоксильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группы, описываемые формулой -OR, где R - соответственно, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения "замещенная" перед термином "ацилоксильная группа" такой термин обозначает группу -OR, где R - соответственно, замещенная алкенильная, алкинильная,арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группа. Термин "алкилсилильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу, описываемую формулой -SiH2R, -SiHRR' или -SiRR'R", где R, R' и R" могут быть одинаковыми или разными алкильными группами, либо любое сочетание двух групп из R, R' и R" вместе могут представлять собой алкандииловую группу. Не ограничивающими описание примерами незамещенных алкилсилильных групп являются группы -SiH2CH3, -SiH(CH3)2, -Si(CH3)3 и -Si(CH3)2C(CH3)3. Термин "замещенная алкилсилильная группа" обозначает -SiH2R, -SiHRR' или -SiRR'R", где по меньшей мере один из радикалов R, R' и R" представляет собой замещенную алкильную группу или два из радикалов R, R' иR" могут вместе представлять собой замещенную алкандииловую группу. Если более одного из радикалов R, R' и R" представляют собой замещенную алкильную группу, они могут быть одинаковыми или различными. Любой из радикалов R, R' и R", не являющийся ни замещенной алкильной группой, ни замещенной алкандииловой группой, может быть либо такой же, либо иной алкильной группой, либо вместе представлять собой алкандииловую группу с двумя или более атомами углерода, из которых по меньшей мере два атома прикреплены к атому кремния. Кроме того, подразумевается, что атомы, входящие в предлагаемые соединения, включают все изотопные формы таких атомов. В рамках данного описания изотопы включают атомы с тем же атомным номером, но с другими массами. В качестве общего не накладывающего ограничений примера можно указать, что изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Аналогично следует понимать, что один или два атом(а) углерода в предлагаемом соединении могут быть заменены атомом(ами) кремния. К тому же следует понимать, что один или два атом(а) кислорода в предлагаемом соединении могут быть заменены атомом(ами) серы или селена. Следует понимать, что соединение формулы, представленную с пунктирной связью, включает формулы, которые по выбору могут иметь ноль, одну или более двойных связей. Так, например, структура включает структуры и. Как понятно специалисту в данной области, ни один такой атом кольца не входит более чем в одну двойную связь. Любая неопределенная валентность у атома, входящего в структуру, показанную в данной заявке,неявно представляет атом водорода, связанный с этим атомом. Кольцевая структура, показанная с неприсоединенной группой "R", указывает на то, что любой подразумеваемый атом водорода в этом кольце может быть заменен группой R. В случае двухвалентной группы R (например, оксо, иминовая, тиоловая, алкилиденовая группа и т.п.) любая пара подразумеваемых атомов водорода, прикрепленная к одному атому этого кольца, может быть заменена этой группойR. Этот принцип показан на приведенном ниже примере: или В данном примере "вспомогательная хиральная группа" означает удаляемую хиральную группу, которая способна влиять на стереоселективность реакции. Специалисты в данной области техники знакомы с такими соединениями, при этом многие из них имеются в продаже. Употребление слов в единственном числе в сочетании с термином "содержащий" в формуле изобретения и (или) в описании изобретения может означать "один", но также соответствует значению"один или более", "по меньшей мере один" и "один или более чем один". В данной заявке термин "около" употребляется для указания того, что величина включает свойственные ей изменения в пределах погрешности устройства или способа, применяемых для определения этой величины, или отклонения, существующего среди подопытных в исследовании. Термины "содержать", "иметь" и "включать" представляют собой не накладывающие ограничения глаголы. Любые формы или времена одного из этих глаголов, такие как "содержит", "имеет", "имеющий", "включает" и "включающий" также не накладывают ограничений. Например, любой способ, который "содержит", "имеет" или "включает" одну или более операций, не ограничен только этими одной или несколькими операциями, но также включает другие неуказанные операции. Термин "эффективное" в данном описании изобретения и (или) в формуле изобретения означает"пригодный для обеспечения желательного, ожидаемого или подразумеваемого результата". Термин "гидрат", употребляемый в виде определения соединения, означает, что соединение имеет меньше одной (например, полугидрат), одну (например, моногидрат) или более одной (например, дигидрат) молекулы воды, связанной с каждой молекулой соединения, например в твердых формах соединения. В употреблении в данной заявке термин "IC50" означает ингибирующую дозу, составляющую 50% максимального полученного ответа."Изомер" первого соединения представляет собой отдельное соединение, в котором каждая молекула содержит те же составляющие атомы, что и первое соединение, но при этом имеет место другая трехмерная конфигурация этих атомов. Термин "пациент" или "подопытный", употребляемый в данной заявке, обозначает млекопитающий организм, такой как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или их трансгенные виды. В некоторых вариантах осуществления пациент или подопытный является приматом. Не ограничивающими описание примерами подопытных людей являются взрослые и юные индивидуумы, младенцы и плоды."Фармацевтически приемлемый" означает объект, полезный при приготовлении фармацевтической композиции, который обычно безопасен, нетоксичен, не является биологически или по иным причинам нежелательным и включает то, что приемлемо для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике для человека."Фармацевтически приемлемые соли" означает соли предлагаемых соединений, являющиеся фармацевтически приемлемыми по приведенному выше определению, которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, гидробромистая кислота, серная кислота, азотная кислота,фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как 1,2-этандисульфоновая кислота,2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота,4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, уксусная кислота, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, алифатические серные кислоты, ароматические серные кислоты, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота,этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютамовая кислота, гликолевая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, гидроксинафтойная кислота,молочная кислота, лаурилсульфоновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, щавелевая кислота, p-хлорбензолсульфоновая кислота, фенилзамещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, трет-бутилуксусная кислота,триметилуксусная кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают основноаддитивные соли, которые могут образоваться, когда имеющиеся кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Следует заметить, что конкретный анион или катион, входящий в любую предлагаемую соль, не является критически важным, если соль в целом фармацевтически приемлема. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их приготовления и применения приведены в справочнике Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002). При употреблении в данной заявке выражения "преимущественно один энантиомер" оно означает,что соединение содержит по меньшей мере около 85% одного энантиомера или предпочтительно по меньшей мере около 90% одного энантиомера или, что более предпочтительно, около 95% одного энантиомера или, что еще более предпочтительно, около 99% одного энантиомера. Аналогично выражение"по существу не содержащий других оптических изомеров" означает, что композиция содержит не более около 15% другого энантиомера или диастереомера, предпочтительно не более около 10% другого энантиомера или диастереомера, более предпочтительно не более около 5% другого энантиомера или диастереомера и, что наиболее предпочтительно, не более около 1% другого энантиомера или диастереомера."Профилактика" или "предотвращение" включает: (1) ингибирование возникновения заболевания у подопытного или пациента, который может иметь риск и (или) может быть предрасположен к заболеванию, но еще не имеет или не показывает любую или всю патологию или симптоматологию, и (или) (2) замедление возникновения патологии или симптоматологии болезни у подопытного или пациента, который может иметь риск и (или) может быть предрасположен к заболеванию, но еще не имеет или не показывает любую или всю патологию или симптоматологию болезни."Пролекарство" означает соединение, которое метаболически превращается in vivo в предлагаемый ингибитор. Само по себе пролекарство может проявлять или не проявлять активность в отношении белка-мишени. Например, соединение, содержащее гидроксильную группу, можно вводить в виде эфира,который in vivo превратится путем гидролиза в гидроксильное соединение. Подходящие эфиры, которые могут превращаться in vivo в гидроксильные соединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метиленбисгидроксинафтоат, гентизаты, изетионаты, ди-р-толуилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, p-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, эфиры аминокислот и т.п. Аналогично соединение, содержащее аминовую группу, можно вводить в виде эфира, который in vivo превратится путем гидролиза в аминовое соединение. Термин "насыщенный" при определении атома означает, что этот атом соединен с другим атомом одинарной связью."Стереоизомер" или "оптический изомер" - это изомер данного соединения, в котором одни и те же атомы связаны с такими же другими атомами, но при этом отличается трехмерная конфигурация этих атомов. "Энантиомеры" - это стереоизомеры данного соединения, являющиеся его зеркальным отображением - как левая и правая руки. "Диастереомеры" - стереоизомеры данного соединения, не являющиеся энантиомерами. В соответствии с изобретением предполагается, что для любого стереоцентра или оси хиральности,для которого стереохимия не установлена, такой стереоцентр или ось хиральности может быть в своей форме R, форме S или в виде смеси форм R и S, в том числе в виде рацемических или нерацемических смесей. атом водорода ферментативным или химическим путем, в том числе, среди прочего, гидролизом или гидрогенолизом. Примеры включают ацильные группы, группы, имеющие оксикарбонильную группу,аминокислотные остатки, пептидные остатки, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил, гидроксильные или алкоксильные заместители в иминовых группах и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторалкил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (-С(О)ОС(СН 3)3), бензилоксикарбонил, p-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, -(р-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Подходящие аминокислотные остатки включают, среди прочего, остатки Gly (глицин), Ala (аланин),Arg (аргинин), Asn (аспарагин), Asp (аспартамовую кислоту), Cys (цистеин), Glu (глютамовую кислоту),His (гистидин), Ilе (изолейцин), Leu (лейцин), Lys (лизин), Met (метионин), Phe (фенилаланин), Pro (пролин), Ser (серин), Thr (треонин), Trp (триптофан), Tyr (тирозин), Val (валин), Nva (норвалин), Hse (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Hyl (5-гидроксилизин), Orn (орнитин) и -Ala. Примеры подходящих аминокислотных остатков также включают аминокислотные остатки, защищенные защитной группой. Примеры подходящих защитных групп включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы(-С(О)ОС(СН 3)3) и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти остатков и, возможно, аминокислотные остатки. Эти аминокислотные или пептидные остатки могут присутствовать в стереохимической конфигурации формы D или L или их смесей. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может иметь несимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных остатков с асимметричным атомом углерода включают остатки Ala, Leu,Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr и Tyr. Пептидные остатки с несимметричным атомом углерода включают пептидные остатки с одним или более аминокислотными остатками, имеющими несимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных защитных групп включают группы,обычно используемые в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы (такие как формил и ацетил),арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил), третбутоксикарбонильные группы (-С(О)ОС(СН 3)3) и т.п. Другие примеры заместителей, "превращаемых в водород in vivo", включают удаляемые восстановительным путем гидрогенолизуемые группы. Примеры подходящих удаляемых восстановительным путем гидрогенолизуемых групп включают, среди прочего,арильсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метиловые группы, замещенные фенильной или бензилоксильной группой (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метокси-бензилоксикарбонил); и галогенэтоксикарбонильные группы (такие как -трихлорэтоксикарбонил и -иод-этоксикарбонил)."Терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" означает количество, которое при введении подопытному или пациенту для лечения достаточно для проведения такого лечения болезни."Лечение" включает (1) ингибирование болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни (например, прекращение дальнейшего развития патологии и (или) симптоматологии), (2) улучшение течения болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни (например, обращение вспять патологии и (или) симптоматологии) и (или) (3) обеспечение любого измеримого ослабления болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни. При употреблении в данной заявке "водорастворимый" означает, что соединение растворяется в воде, по меньшей мере, в степени 0,010 моль/л либо считается растворимым по литературным источникам. Ниже приведены другие используемые в заявке сокращения: DMSO - диметилсульфоксид; NO - закись азота; iNOS - индуцируемая синтаза закиси азота; СОХ-2 - циклооксигеназа-2; NGF - нервный ростовой фактор; IBMX - изобутилметилксантин; FBS - эмбриональная бычья сыворотка; GPDH - глицерол 3-фосфатдегидрогеназа; RXR - ретиноидный X рецептор; TGF- - трансформирующий ростовой фактор бета; IFNP или IFN- - гамма-интерферон; LPS - бактериальный эндотоксический липополисахарид;TNF или TNF- - фактор некроза опухоли альфа; IL-1 - интерлейкин 1-бета; GAPDH- глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа; МТТ - 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид; ТСА - трихлоруксусная кислота; НО-1 - индуцируемая гем-оксигеназа. Приведенные выше определения даны взамен любого противоречивого определения в любом из источников, включенных в данную заявку путем отсылки. В то же время тот факт, что некоторым терминам даны определения, не означает, что любой термин, которому не дано определение, является неопределенным. Напротив, считается, что все употребляемые для описания изобретения термины таковы, что специалист в данной области техники сможет понять объем и область приложения настоящего изобретения. Способы синтеза Одно из предлагаемых противовоспалительных ядер фармакофора может быть представлено следующей частью где X, R1 и R2 определены выше и в приведенной ниже формуле изобретения. Это фармакофор находится в различных синтетических тритерпеноидах, например, описанных Honda и др. (2000 а); Honda etal., (2000b); Honda et al. (2002); и в заявке на патент США 11/941820, при этом все эти источники включены в данную заявку путем отсылки. Другие соединения, содержащие такой фармакофор, описаны в одновременно поданных заявках, каждая из которых включена в данную заявку путем отсылки: заявка на патент США от имени Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick под названием "Антиоксидативные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с насыщением в кольце углеродных атомов", поданная 20 апреля 2009 г.; заявка на патент США от имени Eric Anderson, Xin Jiang andMelean Visnick под названием "Антиоксидативные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и другими модификациями на С-17", поданная 20 апреля 2009 г.; заявка на патент США от имени Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick под названием"Антиоксидативные модуляторы воспаления: новые производные олеанолевой кислоты", поданная 20 апреля 2009 г.; заявка на патент США от имени Xin Jiang, Xioafeng Liu, Jack Greiner, Stephen S. Szucs,Melean Visnick под названием "Антиоксидативные модуляторы воспаления: гомологизированные по С 17 производные олеанолевой кислоты", поданная 20 апреля 2009 г. Многие из этих соединений ("отсылочные соединения") показали разнообразие связанных с противовоспалительным процессом действий, в том числе, например, антипролиферативную активность и (или) антиоксидантную активность, например индуцирование гем-оксигеназы-1 (НО-1) in vitro и in vivo, индуцирование экспрессии CD11b, ингибирование индуцирования iNOS, ингибирование индуцирования СОХ-2, ингибирование продуцирования NO,индуцирование апоптоза в раковых клетках, ингибирование NF- B, активирование пути JNK и индуцирование фазы 2 (повышение NAD(P)H-хиноноксиредуктазы и НО-1). Индуцирование ответа Фазы 2 связано с активированием фактора транскрипции Nrf2, который, как известно, активирует элемент антиоксидативного ответа (ARE) в промотерной зоне многих антиоксидативных, противовоспалительных и цитопротекторных генов, а активирование фазы 2 сильно коррелирует с мощным ингибированием продуцирования NO в активированных макрофагах (см., например, Dinkova-Kostova et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 2005;102(12):4584-9). Так как (1) предлагаемые соединения имеют общее фармацевтическое ядро со многими отсылочными соединениями и (2) подобно отсылочным соединениям предлагаемые соединения также показали способность ингибировать продуцирование NO, предлагаемые соединения, по всей вероятности, также обладают одним или более противовоспалительными действиями, которые проявляют отсылочные соединения. Как показано в данной заявке, введение этого фармакофора в молекулы,проявляющие низкую или умеренную силу в качестве ингибиторов продуцирования NO, позволяет уверенно получать соединения существенно повышенной силы действия. Например, соединение С 0009 имеет IC50 100 нМ в анализе NO в сравнении с IC50 1,5 мкМ у исходного соединения - куркумина. Аналогично дегидроандростерон (DHEA) не проявлял активности в анализе NO (IC50 10 мкМ) в сравнении с IC50 130 нМ для соединения D0018. Предпочтительно, чтобы модифицированное соединение имело IC50 менее 1,25 мкМ. Еще более предпочтительно, чтобы модифицированное соединение имело IC50 менее 500 нМ. В некоторых вариантах осуществления соединения, допускающие предлагаемое модифицирование,включают, среди прочего, тритерпеноиды (не ограничивающие описание примеры включают глицирретиновую кислоту, босвелловую кислоту, фарадиол, календуладиол и мороновую кислоту), сапонины (например, гинзенозид), авицины, резвератрол, куркумин, госсипол, эпигаллокатехин, эпигаллокатехин-3 галлат (EGCG), лапахол, прочие флавоноиды (не ограничивающие описание примеры включают кверцетин, дайдзеин, лютеолин, кумарин, вогонин и байкалин), дегидроандростерон (DHEA), холиевую кислоту, деоксихолиевую кислоту, гинзенозид (например, 20(S)-гинзенозид), силимарин, антоцианины, авенантрамиды, кукурбитацины, алоэзин, алоэ-эмодин и (или) тубеимозиды. Не ограничивающие данное описание примеры предлагаемых соединений, содержащих этот конкретный фармакофор, включают: Предлагаемые соединения получали, применяя способы, описанные ниже в разделе примеров (примеры 2 и 3). Эти способы можно также видоизменять и оптимизировать, опираясь на принципы и методики органической химии, используемые специалистами в данной области. Такие принципы и методики содержатся, например, в книге автора March "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, andStructure" (2007), которая включена в данную заявку путем отсылки. Биологическая активность Предлагаемые соединения испытывали на ингибирование продуцирования NO. Результаты этих экспериментов показаны на чертежах и в табл. 1. Подробности экспериментов приведены в примере 1. Болезни, связанные с воспалением и (или) оксидативным стрессом Воспаление - это биологический процесс, который обеспечивает сопротивление инфекционным или паразитным организмам и восстановление поврежденной ткани. Обычно воспаление характеризуется локальным расширением сосудов, покраснением, отечностью и болью, рекрутированием лейкоцитов в место инфицирования или повреждения, продуцированием воспалительных цитокинов, таких как TNFи IL-1, а также продуцированием реакционноспособных форм кислорода или азота, таких как перекись водорода, супероксид и пероксинитрит. На поздних этапах воспаления может происходить перестройка тканей, ангиогенез и рубцевание (фиброз) как часть процесса заживления раны. При нормальных обстоятельствах воспалительный ответ регулируется и является временным, при этом он завершается организованным образом после того, как будет достаточно залечена инфекция или повреждение. Однако если откажет механизм регулирования, острое воспаление может стать избыточным и угрожать жизни. Кроме того, воспаление может стать хроническим и может вызывать кумулятивное повреждение тканей или системные осложнения. Многие серьезные и трудно поддающиеся лечению заболевания человека связаны с нарушением регуляции воспалительных процессов, в том числе такие заболевания, как рак, атеросклероз и диабет,которые традиционно не рассматривали как воспалительные заболевания. В случае рака воспалительные процессы связаны с образованием, прогрессированием и метастазами опухоли и сопротивляемостью лечению. Атеросклероз, который долгое время считали расстройством липидного метаболизма, теперь рассматривают, в первую очередь, как воспалительное заболевание, при котором макрофаги играют активную роль в образовании и возможном разрушении атеросклеротических бляшек. Показано также, что активирование воспалительных сигнальных путей играет роль в развитии резистентности к инсулину, а также в повреждении периферических тканей, связанном с диабетической гипергликемией. Избыточное продуцирование реакционноспособных форм кислорода и реакционноспособных форм азота, таких как супероксид, перекись водорода и пероксинитрит, является признаком воспалительных заболеваний. Опубликованы сведения о нарушении регуляции продуцирования пероксинитрита при широком спектре заболеваний (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007). Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз связаны с неуместным и хроническим запуском воспалительных процессов в пораженных тканях в результате нарушения функции механизмов распознавания/самораспознавания и ответа иммунной системы. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, невральное повреждение связано с активированием микроглии и повышенными содержаниями провоспалительных протеинов, таких как индуцируемая синтаза закиси азота (iNOS). Хроническая недостаточность органов, такая как почечная недостаточность, сердечная недостаточность, а также хроническая обтурационная болезнь легких, тесно связана с наличием оксидативного стресса и воспаления, ведущих к развитию фиброза и возможной потере функции органа. Многие другие расстройства связаны с оксидативным стрессом и воспалением пораженных тканей,в том числе воспалительное заболевание кишечника; воспалительные кожные болезни; мукозиты, связанные с лучевой терапией и химиотерапией; глазные болезни, такие как увеиты, глаукома, дегенерация желтого пятна и различные формы ретинопатии; недостаточность и отторжения трансплантата; ишемически-реперфузионное повреждение; хроническая боль; дегенеративные заболевания костей и суставов,в том числе остеоартрит и остеопороз; астма и цистический фиброз; пароксизмальные расстройства; а также невропсихиатрические заболевания, в том числе шизофрения, депрессия, биполярное расстройство, посттравматический стресс, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, а также расстройства пищевого поведения, такие как анорексия нервоза. Нарушение регуляции воспалительных сигнальных путей считается основным фактором в патологии болезней мышечного истощения, в том числе мускульной дистрофии и различных видов кахексии. Различные угрожающие жизни острые расстройства также связаны с нарушением регуляции воспалительных сигналов, в том числе острая недостаточность органов, включая поджелудочную железу, почки, печень или легкие, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, инсульт, септический шок,травма, тяжелые ожоги и анафилаксия. Многие осложнения инфекционных болезней также связаны с нарушением регуляции воспалительного ответа. Хотя воспалительный ответ может убивать вторгающиеся патогены, избыточный воспалительный ответ может также быть довольно деструктивным и в некоторых случаях может стать основной причиной повреждения инфицированных тканей. Кроме того, избыточный воспалительный ответ может также привести к системным осложнениям из-за избыточного продуцирования воспалительных цитокинов, таких как TNF- и IL-1. Считается, что это является фактором смертности вследствие тяжелого гриппа, тяжелого острого респираторного синдрома и сепсиса. Нарушенная или избыточная экспрессия либо iNOS, либо циклооксигеназы-2 (СОХ-2) приводит к патогенезу многих болезненных процессов. Например, очевидно, что NO является сильным мутагеном(Tamir and Tannebaum, 1996) и что закись азота также может активировать СОХ-2 (Salvemini et al., 1994) Кроме того, заметное повышение содержания iNOS в опухолях ободочной кишки крысы индуцируется канцерогеном-азоксиметаном (Takahashi et al., 1997). Ряд синтетических тритерпеноидных аналогов олеаноловой кислоты являются мощными ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как вызванное IFN- индуцирование индуцируемой азотнокислой синтазы (iNOS) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000a) и Honda et al (2002), которые включены в данную заявку путем отсылки. В соответствии с одним из аспектов данного изобретения предлагаемые соединения отличаются способностью ингибировать индуцированное воздействием гамма-интерферона продуцирование закиси азота в полученных из макрофагов клетках RAW 264.7. Кроме того, они отличаются способностью индуцировать экспрессию антиоксидантных протеинов, таких как NQO1, и ослаблять экспрессию провоспалительных протеинов, таких как СОХ-2 и индуцируемая синтаза закиси азота (iNOS). Эти свойства имеют прямое отношение к лечению широкого спектра заболеваний, включающих оксидативный стресс и нарушение регуляции воспалительных процессов, в том числе рак, мукозит, вызванный лучевой терапией или химиотерапией, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые болезни, в том числе атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, острая и хроническая недостаточность органов, в том числе почечная недостаточность и сердечная недостаточность, заболевания дыхательной системы,диабет и осложнения диабета, тяжелые аллергии, отторжение трансплантата, несовместимость трансплантата с реципиентом, нейродегенеративные заболевания, болезни глаз и сетчатки, острая и хроническая боль, дегенеративные костные болезни, в том числе остеоартрит и остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, дерматиты и другие кожные болезни, сепсис, ожоги, пароксизмальные расстройства и нервнопсихиатрические расстройства. Не вдаваясь в теорию, укажем, что активирование антиоксидантного/противовоспалительного путиKeapl/Nrf2/ARE входит в число противовоспалительных и противораковых свойств предлагаемых производных олеаноловой кислоты. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагаемые соединения могут применяться для лечения подопытного, имеющего заболевание, вызванное повышенными уровнями оксидативного стресса в одной или более тканях. Оксидативный стресс возникает из-за ненормально высоких или длительно существующих содержаний реакционноспособных форм кислорода, таких как супероксид, перекись водорода, закись азота и пероксинитрит (образуемый в результате реакции закиси азота с супероксидом). Оксидативный стресс может сопровождаться острым или хроническим воспалением. Оксидативный стресс может вызываться митохондриальной дисфункцией, активированием иммунных клеток, таких макрофаги и нейтрофилы, острым воздействием внешнего фактора, такого как ионизирующая радиация или цитотоксический препарат химиотерапии (например, доксорубицин), травмой или иным острым повреждением тканей, ишемией и реперфузией, недостаточным кровообращением или анемией, локальной или системной гипоксией или гипероксией, повышенными содержаниями воспалительных цитокинов и других связанных с воспалением протеинов и (или) иными ненормальными физиологическими состояниями, такими как гипергликемия или гипогликемия. На животных моделях многих таких заболеваний, было показано, что стимулируя экспрессию индуцируемой гем-оксигеназы (НО-1)-гена-мишени пути Nrf2 - можно получить существенный терапевтический результат, в том числе на моделях инфаркта миокарда, почечной недостаточности, недостаточности и отторжения трансплантата, инсульта, сердечно-сосудистой болезни и аутоиммунного заболеванияMorse and Choi, 2002). Энзим расщепляет свободный гем на железо, окись углерода (СО) и биливердин(который далее превращается в молекулу мощного антиоксиданта-билирубина). В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаемые соединения можно использовать для предотвращения или лечения повреждения тканей или острой либо хронической недостаточности органов вследствие оксидативного стресса, осложненного воспалением. Примеры болезней, подпадающих под эту категорию, включают сердечную недостаточность, печеночную недостаточность, недостаточность и отторжение трансплантата, панкреатит, фиброзные заболевания легких (среди прочего - диетический фиброз и хроническое обструктивное заболевание легких), диабет (включая соложения), атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, глаукому, инсульт, аутоиммунное заболевание, аутизм, дегенерацию желтого пятна и мускульную дистрофию. Например, исследования показывают, что при аутизме повышенный оксидативный стресс в центральной нервной системе может способствовать развитию болезни (Chauhan and Chauhan, 2006). Имеются данные, связывающие оксидативный стресс и воспаление с развитием и патологией многих других расстройств центральной нервной системы, в том числе психиатрических расстройств, таких как психоз, глубокая депрессия и биполярное расстройство; пароксизмальных расстройств, таких как эпилепсия; боли и сенсорных синдромов, таких как мигрень, невропатическая боль или шум в ушах; и поведенческих синдромов, таких как синдромы дефицита внимания. См., например, Dickerson et al.,2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007;et al., 2003; при этом все указанные источники включены в данную заявку путем отсылки. Например,повышенные содержания воспалительных цитокинов, в том числе TNF, гамма-интерферона и IL-6, связаны с тяжелым психическим расстройством (Dickerson et al., 2007). Активирование микроглии также связывают с тяжелым психическим расстройством. В связи с этим понижение содержания воспалительных цитокинов и ингибирование избыточного активирования микроглии могло бы быть благотворным для пациентов с шизофренией, глубокой депрессией, биполярным расстройством, расстройствами аутистического спектра и другими нервнопсихиатрическими расстройствами. Поэтому при патологиях, связанных с одним только оксидативным стрессом или с оксидативным стрессом, осложненным воспалением, лечение может заключаться во введении подопытному терапевтически эффективного количества предлагаемого соединения, как описано выше или как представлено во всем описании изобретения. Лечение может проводиться профилактически в предвосхищении прогнозируемого уровня оксидативного стресса (например, при пересадке органа или при назначении лучевой терапии раковому пациенту), либо оно может проводиться терапевтически в обстановке установленного оксидативного стресса и воспаления. Предлагаемые соединения могут в общем применяться для лечения воспалительных заболеваний,таких как сепсис, дерматит, аутоиммунное заболевание и остеоартрит. В одном из аспектов предлагаемые соединения могут применяться для лечения воспалительной боли и (или) невропатической боли,например, индуцированием Nrf2 и (или) ингибированием NF-B. В одном из аспектов предлагаемые соединения можно применять в качестве антиоксидативных модуляторов воспаления (AIM), обладающих мощными противовоспалительными свойствами, подражая биологической активности простагландинов (cyPGs). В одном из вариантов осуществления изобретения предлагаемые соединения можно применять для регулирования продуцирования провоспалительных цитокинов путем избирательного воздействия на регуляторные цистеиновые остатки (RCR) на протеинах, которые регулируют транскрипционную активность транскрипционных факторов, чувствительных к окислению-восстановлению. Показано, что активирование остатков RCR посредством простагландиновcyPG или антиоксидантных модуляторов воспаления AIM запускает способствующую ликвидации воспаления программу, в которой сильно индуцируется активность антиоксидативного и цитопротекторного транскрипционного фактора Nrf2, при этом подавляются воздействия прооксидативного и провоспалительного транскрипционных факторов NF-В и STAT. При этом возрастает продуцирование антиоксидативных и редуктивных молекул (например, NQO1, НО-1, SOD1 и (или) -GCS) и (или) ослабляется оксидативный стресс и продуцирование прооксидативных и провоспалительных молекул (например, iNOS,COX-2 и (или) TNF-). В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения можно применять для лечения и профилактики болезней, таких как рак, воспаление, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания,такие как ревматоидный артрит, волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника,все прочие болезни, вызванные патогенами, которые, как считается, участвуют в продуцировании либо закиси азота, либо простагландинов, а также патологии, связанные с одним только оксидативным стрессом или с оксидативным стрессом, осложненным воспалением. Другим аспектом воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е. Эти молекулы побуждают расширение сосудов, транссудацию плазмы, локализованную боль, повышенную температуру и другие симптомы воспаления. Индуцируемая форма энзима СОХ-2 связана с их продуцированием, при этом в воспаленных тканях находят высокие содержания СОХ-2. Поэтому ингибирование СОХ-2 может ослаблять многие симптомы воспаления, и действие ряда важных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофена и целекоксиба) основано на ингибировании активности СОХ-2. В то же время, недавние исследования показали, что имеется класс циклопентеноновых простагландинов (cyPGs) (например, 15-деоксипростагландин J2, известный также какPGJ2), которые играют роль в стимулировании организованного снятия воспаления (например, Rajakariaret al., 2007). СОХ-2 также связан с продуцированием циклопентеноновых простагландинов. Поэтому ингибирование СОХ-2 может мешать полному снятию воспаления, потенциально способствуя удержанию активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому или "тлеющему" воспалению. Этот эффект может быть ответственным за повышенную заболеваемость сердечно-сосудистой болезнью у пациентов, длительное время получающих селективные ингибиторы СОХ-2. В одном из аспектов предлагаемые соединения можно применять для регулирования продуцирования провоспалительных цитокинов внутри клетки путем избирательного активирования регуляторных цистеиновых остатков (RCR) на протеинах, которые регулируют активность транскрипционных факторов, чувствительных к окислению-восстановлению. Показано, что активирование остатков RCR посредством простагландинов cyPG запускает способствующую ликвидации воспаления программу, в которой сильно индуцируется активность антиоксидативного и цитопротекторного транскрипционного фактораNrf2, при этом подавляются воздействия прооксидативного и провоспалительного транскрипционных факторов NF-В И STAT. В некоторых вариантах осуществления возрастает продуцирование антиоксидативных и редуктивных молекул (NQO1, НО-1, SOD1, -GCS) и ослабляется оксидативный стресс и продуцирование прооксидативных и провоспалительных молекул (iNOS, СОХ-2, TNF-). В некоторых вариантах осуществления предлагаемые соединения могут вызвать перевод в невоспалительное состояние клеток-реципиентов, в которых происходит воспалительный процесс, побуждением снятия воспаления и ограничением чрезмерного повреждения тканей у реципиента. А. Рак. Помимо указанного, предлагаемые соединения можно применять для индуцирования апоптоза опухолевых клеток, индуцирования дифференциации клеток, ингибирования пролиферации раковых клеток,ингибирования воспалительного ответа и (или) функционирования в качестве химиопрофилактики. Например, изобретение направлено на создание новых соединений, имеющих одно или более из приведенных ниже свойств: (1) способность индуцировать апоптоз и дифференцировать злокачественные и незлокачественные клетки, (2) активность на уровне субмикромолярной или наномолярной концентрации в качестве ингибитора пролиферации многих злокачественных или предзлокачественных клеток, (3) способность подавлять синтез de novo индуцируемой воспалительными энзимами синтазы закиси азота(iNOS), (4) способность ингибировать активирование NF-В, и (5) способность индуцировать экспрессию гем-оксигеназы-1 (НО-1). В некоторых видах рака наблюдаются повышенные содержания iNOS и СОХ-2, которые участвуют в канцерогенезе, при этом показано, что ингибиторы СОХ-2 снижают заболеваемость первичных аденом ободочной кишки у человека (Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003). Экспрессия iNOS проявляется в супрессорных клетках миелоидного происхождения (MDSC) (Angulo et al.,2000), при этом было показано, что активность СОХ-2 в раковых клетках приводит к продуцированию простагландина Е 2 (PGE2), который, как было показано, индуцирует экспрессию аргиназы в супрессор- 16020467 ных клетках миелоидного происхождения (MDSC) (Sinha et al., 2007). Аргиназа и iNOS- это энзимы, использующие L-аргинин в качестве субстрата и продуцирующие, соответственно, L-орнитин и мочевину иL-цитруллин и NO. Показано, что снижение содержания аргинина в микросреде опухоли посредствомMDSC в сочетании с продуцированием NO и пероксинитрита ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз Т-клеток (Bronte et al., 2003). Показано, что ингибирование СОХ-2 и iNOS снижает накопление клеток MDSC (супрессорных клеток миелоидного происхождения), восстанавливает цитотоксическую активность связанных с опухолью Т-клеток и задерживает рост опухоли (Sinha et al., 2007; Mazzoni et al.,2002; Zhou et al., 2007). Ингибирование сигнальных путей NF-В и JAK/STAT участвует в стратегии ингибирования пролиферации эпителиальных раковых клеток и индуцировании их апоптоза. Показано, что активированиеSTAT3 и NF-B приводит к подавлению апоптоза в раковых клетках и побуждению пролиферации, инвазии и метастазов. Показано, что многие из участвующих в этих процессах гены-мишени транскрипционно регулируются посредством и NF-В, и STAT3 (Yu et al., 2007). Помимо своей непосредственной роли в эпителиальных раковых клетках, NF-В и STAT3 также играют важную роль в других клетках, находящихся в опухолевой микросреде. Эксперименты на животных моделях показали, что для распространения воздействий воспаления на возникновение и прогрессирование рака требуется наличие NF-В и в раковых клетках, и в кроветворных клетках (Greten et al.,2004). Ингибирование NF-В в раковых и миелоидных клетках снижает, соответственно, число и размер возникающих опухолей. Активирование STAT3 в раковых клетках приводит к продуцированию нескольких цитокинов (IL-6, IL-10), которые подавляют созревание связанных с опухолями дендритных клеток(DC). Кроме того, эти цитокины активируют STAT3 в самих дендритных клетках. Ингибирование STAT3 на мышиных моделях рака восстанавливает созревание дендритных клеток, побуждает противоопухолевый иммунитет и ингибирует рост опухоли (Kortylewski et al., 2005). В. Лечение рассеянного склероза. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов от рассеянного склероза. Известно, что рассеянный склероз является воспалительным заболеванием центральной нервной системы (Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). На основании нескольких исследований выявлены факты, позволяющие предполагать, что в патогенезе болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), бокового амиотрофического склероза (ALS) и рассеянного склероза (MS) участвуют воспалительные, оксидативные и (или) иммунные механизмы (Bagasra et al.,1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997). Как реакционноспособные астроциты, так и активированная микроглия участвуют в возникновении нейродегенеративного заболевания (NDD) и нейровоспалительного заболевания (NID). Обращали особое внимание на микроглии как на клетки, синтезирующие и NO, и простагландины в качестве продуктов соответствующих энзимов - iNOS и СОХ-2. Образование de novo этих ферментов может быть обязано воспалительным цитокинам, таким как гамма-интерферон и интерлейкин-1. В свою очередь, избыточное продуцированиеNO может вести к воспалительным каскадам и (или) оксидативному повреждению в клетках и тканях многих органов, в том числе в нейронах и олигодендроцитах нервной системы, с последующим проявлением в болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе и, возможно, в болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian andCoyle, 1996; Vodovotz et al., 1996). Эпидемиологические данные показывают, что хроническое применение нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), блокирующих синтез простагландинов из арахидоната, заметно снижает риск развития болезни Альцгеймера (McGeer et al., 1996; Stewart et al.,1997). Таким образом, средства, блокирующие образование NO и простагландинов, можно использовать в подходах к профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний. Успешными терапевтическими кандидатами на лечение такого заболевания будут обычно такие, у которых можно преодолевать гемоэнцефалический барьер. См. опубликованную заявку на патент США 2009/0060873, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки.C. Нейровоспаление. Нейровоспаление основано на том, что микроглийные и астроцитные ответы и действия в центральной нервной системе имеют в своей основе подобный воспалению характер и что эти ответы являются решающими в патогенезе и прогрессировании широкого разнообразия невралгических расстройств. Эта идея возникла в исследованиях болезни Альцгеймера (Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), где она произвела переворот в нашем понимании этой болезни (Akiyama et al., 2000). Это положение было распространено на другие нейродегенеративные заболевания (Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson,2001), на ишемические и токсические заболевания (Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), биологию опухолей (Graeber et al., 2002) и даже на нормальное развитие мозга. Нейровоспаление включает в себя широкий спектр сложных клеточных ответов, включающий активирование микроглии и астроцитов и индуцирование цитокинов, хемокинов и комплементарных протеинов, протеинов острой фазы, оксидативного повреждения и связанных с ними молекулярных процессов. Эти процессы могут отрицательно сказываться на функции нейронов, приводя к повреждениям ней- 17020467 ронов, дальнейшему активированию глии и, в конечном счете, к нейродегенерации. На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с нейровоспалением.D. Лечение почечной недостаточности. Другой аспект настоящего изобретения относится к новым способам и соединениям для лечения и профилактики почечной болезни. См. заявку на патент США 12/352473, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки. Почечная недостаточность, приводящая к недостаточному клиренсу отходящих продуктов метаболизма из крови и ненормальным содержаниям электролитов в крови, представляет собой актуальную проблему медицины во всем мире и в особенности в развитых странах. Диабет и гипертония - среди главных причин хронической почечной недостаточности (CKD), которая при этом также связана с другими заболеваниями, такими как волчанка. Острая почечная недостаточность может возникать вследствие воздействия некоторых лекарственных препаратов (например, ацетаминофена) или токсичных химикатов либо в связи ишемически-реперфузионным повреждением, связанным с шоком или хирургическими процедурами, такими как трансплантация, и может приводить к хронической почечной недостаточности. У многих пациентов почечная недостаточность прогрессирует до стадии, на которой пациенту для продолжения жизни требуется регулярный диализ или пересадка почки. Обе эти процедуры весьма инвазивны и связаны с существенными побочными действиями и проблемами качества жизни. Хотя эти виды лечения эффективны при некоторых осложнениях почечной недостаточности, таких как гиперпаратиреоидизм и гиперфосфатемия, не было показано, что существующее лечение останавливает или обращает вспять прогрессирование почечной недостаточности. Вследствие этого средства, которые смогли бы улучшать нарушенную почечную функцию, представляли бы существенный прогресс в лечении почечной недостаточности. Воспаление существенно способствует патологии хронической почечной недостаточности. Существует также сильная механистическая связь между оксидативным стрессом и почечной дисфункцией. Сигнальный путь NF-B играет важную роль в прогрессировании хронической почечной болезни, так как NF-B регулирует транскрипцию МСР-1-хемокина, отвечающего за рекрутирование моноцитов и макрофагов, приводящее к воспалительному ответу, который, в конечно счете, повреждает почку(Wardle, 2001). Путь Keapl/Nrf2/ARE регулирует транскрипцию нескольких генов, кодируя антиоксидантные энзимы, в том числе гем-оксигеназу-1 (НО-1). Абляция гена Nrf2 у самки мыши приводит к развитию подобного волчанке гломерулярного нефрита (Yoh et al., 2001). Кроме того, в нескольких исследованиях показано, что экспрессия НО-1 индуцируется в ответ на ренальное повреждение и воспаление и что этот энзим и его продукты - билирубин и окись углерода - играют роль защиты почки (Nath et al.,2006). Клубочек и окружающая его капсула Боумена составляют основной функциональный элемент почки. Скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) является стандартной мерой почечной функции. Клиренс креатинина обычно используют для измерения СГФ. Однако содержание креатинина в сыворотке обычно используют в качестве заменителя клиренса креатинина. Например, повышенные содержания креатинина в сыворотке обычно приняты в качестве показателя недостаточной почечной функции, а снижение содержания креатинина в сыворотке во времени принято в качестве показателя улучшения почечной функции. Нормальные содержания креатинина в крови составляют приблизительно 0,6-1,2 миллиграмма (мг) на децилитр (дл) у взрослых мужчин и 0,5-1,1 миллиграмма на децилитр у взрослых женщин. После ишемически-реперфузионного лечения с применением некоторых фармакологических средств, таких как цисплатин и рапамицин, и внутривенной инъекции рентгеноконтрастного средства при медицинской визуализации может произойти острое повреждение почки (AKI). Как и при хронической болезни почек, воспаление и оксидативный стресс способствуют патологии острого повреждения почки. Молекулярные механизмы, лежащие в основе рентгеноконтрастной нефропатии (RCN), не вполне понятны, однако вероятно, что сочетание всех процессов, включающих долговременную вазоконстрикцию, ухудшенную ауторегауляцию почек и непосредственную токсичность контрастного вещества, способствуют почечной недостаточности (Tumlin et al., 2006). Вазоконстрикция приводит к уменьшению потока почечной крови и вызывает ишемию и реперфузию, а также продуцирование реакционноспособных форм кислорода. В этих условиях интенсивно индуцируется НО-1, при этом показано, что она предотвращает ишемическое и реперфузионное повреждение в нескольких различных органах, в том числе в почке (Nath et al., 2006). В частности показано, что индуцирование НО-1 играет протекторную роль на мышиной модели рентгеноконтрастной нефропатии (Goodman et al., 2007). Реперфузия также индуцирует воспалительный ответ - частично активированием прохождения сигналов NF-В (Nichols, 2004). В качестве терапевтической стратегии предотвращения повреждения органов предложено выбирать в качестве мишени NF-В (Zingarelli et al., 2003). На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с почечной не- 18020467 достаточностью. Е. Сердечно-сосудистая болезнь. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с сердечнососудистой болезнью. См. заявку на патент США 12/352473, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки. Сердечно-сосудистая болезнь (ССБ) находится среди самых распространенных причин смертности во всем мире и является основной причиной смерти во многих развитых странах. Этиология ССБ сложная, но большинство причин связано с недостаточностью или полным прекращением подачи крови в важные органы или ткани. Часто это заболевание вызвано разрывом одной или нескольких атеросклеротических бляшек, что ведет к образованию тромба, перекрывающего поток крови в критически важном сосуде. Такой тромбоз является основной причиной сердечных приступов, при которых одна или несколько коронарных артерий блокируются, и приток крови к самому сердцу прекращается. Происходящая при этом ишемия наносит сильное повреждение сердечной ткани как ввиду нехватки кислорода в момент ишемии, так и в связи с избыточным образованием свободных радикалов после восстановления потока крови (это явление называют ишемически-реперфузионным повреждением). Аналогичное повреждение происходит в мозгу во время тромбозного инсульта, когда тромбоз блокирует церебральную артерию или иной крупный сосуд. Напротив, при геморрагических инсультах происходит разрыв кровеносного сосуда и кровоизлияние в окружающую ткань головного мозга. При этом возникает оксидативный стресс в непосредственно прилегающей зоне кровоизлияния вследствие присутствия больших количеств свободного гема и других реакционноспособных форм, а также из-за ишемии в других частях головного мозга вследствие нарушенного потока крови. Субарахноидальное кровоизлияние,которое часто сопровождается церебральным вазоспазмом, вызывает ишемически-реперфузионное повреждение в головном мозге. Атеросклероз может также быть настолько обширным, что развиваются стенозы (сужения артерий),при этом приток крови к критически важным органам (в том числе к сердцу) является хронически недостаточным. Такая хроническая ишемия может привести к различного пода повреждениям концевого органа, в том числе к сердечной гипертрофии, связанной с застойной сердечной недостаточностью. Атеросклероз, являющийся исходным дефектом, ведущим ко многим формам сердечно-сосудистой болезни, возникает, когда физический дефект или повреждение выстилки (эндотелия) артерии запускает воспалительный ответ, включающий пролиферацию клеток мягкой сосудистой оболочки и инфильтрацию лейкоцитов в поврежденную область. Наконец, может образоваться сложное поражение, известное как атеросклеротическая бляшка, состоящая из указанных выше клеток в сочетании с отложением содержащих холестерин липопротеинов и других веществ (см., например, Hansson et al., 2006). Фармацевтические способы лечения сердечно-сосудистой болезни включают профилактическое лечение, например, применение лекарств, направленных на понижение кровяного давления или содержаний циркулирующего холестерина и липопротеинов, а также способы лечения, направленные на снижение тенденции тромбоцитов и других клеток крови к адгезии (что направлено на снижение прогрессирования скопления бляшек и риска образования тромба). Не так давно были внедрены такие лекарства, как активатор стрептокиназы и плазминогена ткани, которые применяют для растворения тромба и восстановления кровотока. Хирургические способы лечения включают шунтирование коронарных артерий для создания альтернативного кровоснабжения, баллонную ангиопластику для сжатия бляшечной ткани и увеличения диаметра артериального просвета, каротидную эндартерэктомию для удаления бляшечной ткани в каротидной артерии. Такие способы лечения, в особенности баллонная ангиопластика, могут сопровождаться применением стентов - расширяющихся сетчатых трубок для поддержания стенки артерии в пораженной области и удержания сосуда открытым. Недавно внедрено применение стентов, выделяющих лекарство для предотвращения постоперационных рестенозов (повторного сужения артерии) в пораженной области. Эти устройства представляют собой проволочные стенты, покрытые биосовместимой полимерной матрицей, содержащей лекарство, ингибирующее пролиферацию клеток (например,паклитаксел или рапамицин). Полимер обеспечивает медленное местное выделение лекарства в пораженной зоне с минимальным воздействием на необрабатываемые ткани. Несмотря на существенные полезные результаты таких способов лечения, смертность от сердечно-сосудистой болезни остается высокой, при этом остаются нерешенными существенные и серьезные проблемы в лечении сердечнососудистой болезни. Как указано выше, показано, что индуцирование НО-1 полезно в различных моделях сердечнососудистой болезни, при этом низкие уровни экспрессии НО-1 клинически коррелируют с повышенным риском сердечно-сосудистой болезни. Поэтому предлагаемые соединения можно применять для лечения или профилактики различных сердечно-сосудистых расстройств, в том числе, среди прочего, атеросклероза, гипертонии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, инсульта, субарахноидального кровоизлияния и рестеноза.F. Диабет. Диабет - это сложное заболевание, характеризующееся неспособностью организма регулировать содержание циркулирующей глюкозы. См. заявку на патент США 12/352473, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки. Эта недостаточность может вызываться нехваткой инсулина - 19020467 пептидного гормона, который регулирует как продуцирование, так и поглощение глюкозы в различных тканях. Дефицит инсулина нарушает способность мускульных, жировых и других тканей правильно поглощать глюкозу, что ведет к гипергликемии (ненормально высоким содержаниям глюкозы в крови). Чаще всего такая нехватка инсулина происходит от его недостаточного продуцирования в островковых клетках поджелудочной железы. В большинстве случаев это вызвано аутоиммунной деструкцией указанных клеток - заболеванием, известным как диабет 1-го типа, или ювенильный диабет, но может также возникать в результате травмы или же по иной причине. Диабет также может возникать, когда мускульные и жировые клетки слабее реагируют на инсулин и не поглощают глюкозу должным образом, что приводит к гипергликемии. Это явление называют инсулиновой резистентностью, а само заболевание - диабетом 2-го типа. Диабет 2-го типа, являющийся самым распространенным, тесно связан с гипертонией. Ожирение связано с воспаленным состоянием адипозной ткани, которая, как считается, играет основную роль в развитии инсулиновой резистентности (см. например, Hotamisligil, 2006; Guilherme et al., 2008). Диабет связан с повреждением многих тканей в основном потому, что гипергликемия (и гипогликемия, которая может возникать из-за избыточных или несвоевременно вводимых доз инсулина) является существенным источником оксидативного стресса. Среди осложнений диабета - хроническая почечная недостаточность, ретинопатия, периферическая невропатия, периферический васкулит и развитие медленно заживающих или незаживающих кожных язв. Благодаря способности предлагаемых соединений защищать от оксидативного стресса, в частности индуцированием экспрессии НО-1, их можно применять для лечения многих осложнений диабета. Как отмечалось выше (Cai et al., 2005), подозревают,что хроническое воспаление и оксидативный стресс в печени являются основными факторами, способствующими развитию диабета 2-го типа. Кроме того, агонисты PPAR, такие как тиазолидиндионы, способны снижать инсулиновую резистентность и, как известно, эффективны в лечении диабета 2-го типа. На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения диабета у пациентов. Результат лечения диабета можно оценивать, как указано ниже. По возможности оценивают как биологическую эффективность способа лечения, так и клиническую эффективность. Так, поскольку болезнь проявляется в виде увеличения содержания сахара в крови, биологическую эффективность лечения можно оценивать, например, наблюдая за возвратом повышенного уровня глюкозы крови в норму. Измерение показателей клинического параметра, указывающее на регенерацию b-клеток, например, через шесть месяцев, может служить показателем эффективности схемы лечения. На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения диабета у пациентов.G. Ревматоидный артрит. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с ревматоидным артритом. Обычно первые признаки ревматоидного артрита появляются в синовиальном слое выстилки с пролиферацией синовиальных фибробластов и их прикреплением к суставной поверхности на краю сустава (Lipsky, 1998). Далее макрофаги, Т-клетки и другие воспалительные клетки рекрутируются в сустав,где они продуцируют ряд медиаторов, в том числе цитокин интерлейкин-1 (IL-1), который способствует хроническому осложнению, ведущему к деструкции кости и хряща, и фактор опухолевого некроза (TNF), который играет роль в воспалении (Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001). Содержание IL-1 в плазме существенно выше у пациентов с ревматоидным артритом в сравнении со здоровыми индивидуумами, при этом следует отметить, что содержания IL-1 в плазме коррелируют с активностью заболевания ревматоидным артритом (Eastgate et al., 1988). Кроме того, содержания IL-1 в синовиальной жидкости коррелируют с различными рентгенографическими и гистологическими признаками ревматоидного артрита (Kahle et al., 1992; Rooney et al., 1990). В нормальных суставах влияние этих и других провоспалительных цитокинов уравновешивается различными противовоспалительными цитокинами и регуляторными факторами (Burger and Dayer,1995). Значение баланса цитокинов показано у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, у которых в течение дня наблюдаются циклические повышения температуры (Prieur et al., 1987). После каждого пика повышенной температуры в сыворотке и в моче находят фактор, блокирующий действие IL-1. Этот фактор изолировали, клонировали и определили как антагонист рецепторов IL-1 (IL-1ra)-член семейства генов IL-1 (Hannum et al., 1990). Как говорит его название, IL-1ra является природным антагонистом рецепторов, конкурирующим с IL-1 за связь с рецепторами IL-1 типа I, в результате чего он блокирует действие IL-1 (Arend et al., 1998). Для эффективного блокирования IL-1 требуется 10-кратный - 100 кратный избыток IL-1ra, однако выделенные у пациентов с ревматоидным артритом синовиальные клетки не показывали выделения достаточного количества IL-1ra для противодействия влиянию IL-1H. Псориатический артрит. Псориаз является воспалительным и пролиферативным кожным расстройством с распространенностью болезни 1,5-3%. Приблизительно у 20% пациентов с псориазом развивается характерная форма арт- 20020467 рита с несколькими закономерностями (Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995). Некоторые пациенты сначала обнаруживают суставные симптомы, однако у большинства сначала наблюдается кожный псориаз. Около одной трети пациентов имеют одновременно обострение кожной и суставной болезни (Gladman et al., 1987), при этом существует топографическая связь между заболеванием ногтевой фаланги и дистального межфалангового сустава (Jones et al., 1994; Wright, 1956). Хотя воспалительные процессы, связывающие кожу, ноготь и сустав остаются невыясненными, можно считать, что в них принимает участие иммунно-медиируемая патология. Псориатический артрит (PsA) является хронической воспалительной артропатией, характеризующейся связью артрита и псориаза, и в 1964 г. был признан в качестве клинического заболевания, отличного от ревматоидного артрита (RA) (Blumberg et al., 1964). Последующие исследования показали, что псориатический артрит имеет ряд общих генетических, патогенных и клинических признаков с другими спондилоартропатиями (SpAs) - группой болезней, которая включает анкилозирующий спондилит, реактивный артрит и энтеропатический артрит (Wright, 1979). Принадлежность псориатического артрита к группе SpA недавно получила дополнительную поддержку в результате визуализационных исследований, показавших обширный энтезит, в том числе при псориатическом артрите, но не при ревматоидном артрите (McGonagle et al., 1999; McGonagle et al., 1998). В частности было выдвинуто предположение,что энтезит - одно из самых ранних событий, происходящих при SpA, ведущее к перестройке кости и анкилозу позвоночника, а также к суставному синовиту, когда воспаленный энтезит близок к периферическим суставам. В то же время, связь между энтезитом и клиническими проявлениями псориатического артрита остается весьма неясной, так как псориатический артрит может присутствовать с весьма разнородными закономерностями вовлечения сустава с различной степенью тяжести (Marsal et al., 1999; Salvarani et al., 1998). Таким образом, для учета разнообразия признаков псориатического артрита необходимо привлечение других факторов, при этом лишь немногие из них были выявлены (например, экспрессия молекулы HLA-B27, которая тесно связана с аксиальной болезнью). Поэтому все еще затруднительно составить схему проявлений болезни в сопоставлении с конкретными патогенными механизмами, что означает в значительной мере эмпирический характер лечения этого заболевания. Изучение семейных анамнезов позволило предположить генетический вклад в развитие псориатического артрита (Moll and Wright, 1973). Считается, что другие хронические формы артрита, такие как анкилозирующий спондилит и ревматоидный артрит, имеют сложную генетическую основу. В то же время трудно оценить генетическую составляющую псориатического артрита по следующим причинам. Существует веское доказательство генетической предрасположенности к самому псориазу, который может маскировать генетические факторы, важные для развития псориатического артрита. Хотя многие готовы принять псориатический артрит как отдельный вид болезни, временами имеется фенотипическое пересечение с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом. К тому же сам по себе псориатический артрит не является однородным заболеванием, при этом предлагалось классифицировать заболевание по различным подгруппам. Как в псориазной коже, так и в синовиальной жидкости наблюдали повышенные содержания TNF- соответственно, (Ettehadi et al., 1994) и (Partsch et al., 1997). Последние опыты показали положительное воздействие лечения с помощью препаратов, содержащих антитела к TNF, как при псориатическом артрите PsA (Mease et al., 2000), так и при анкилозирующем спондилите (Brandt et al., 2000). На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с псориатическим артритом.I. Реактивный артрит. При реактивном артрите (ReA) механизм повреждения сустава неясен, но, вероятно, критическую роль при этом играют цитокины. Были опубликованы высокие содержания гамма-интерферона (IFN- ) и низкие содержания интерлейкина 4 (IL-4) более распространенного профиля Тh1 (Lahesmaa et al., 1992;Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000), однако несколько исследований показали сравнительное преобладание IL-4 и IL-10 и сравнительную нехваткуIFN- альфа опухолевого некротического фактора (TNF-) в синовиальной оболочке (Simon et al., 1994;Yin et al., 1999) и жидкости (SF) (Yin et al., 1999; Yin et al., 1997) пациентов с реактивным артритом в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом (RA). Более низкий уровень секреции TNF-при реактивном артрите в сравнении с пациентами с ревматоидным артритом также установлен после побуждения ex vivo моноядерных клеток периферической крови (РВМС) (Braun et al., 1999). Утверждали, что клиренс связанных с реактивным артритом бактерий требует продуцирования соответствующих содержаний IFN- и TNF-, в то время как IL-10 действует, подавляя эти ответы (Autenrieth et al., 1994; Sieper and Braun, 1995). IL-10 представляет собой регуляторный цитокин, ингибирующий синтез IL-12 и TNF- активированными макрофагами (de Waal et al., 1991; Hart et al., 1995; Chomaratet al., 1995) и синтез IFN- Т-клетками (Macatonia et al., 1993). На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с реактивнымJ. Энтеропатический артрит. Обычно энтеропатический артрит (ЕА) возникает в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD), такими как болезнь Крона или язвенный колит. Он также поражает позвоночник и крестцово-подвздошные суставы. Энтеропатический артрит поражает периферические суставы, как правило, коленные или голеностопные. Обычно он поражает очень немного суставов или ограниченное их число и может четко отражать состояние кишечника. Это имеет место приблизительно у 11% пациентов с язвенным колитом и 21% пациентов с болезнью Крона. Синовит обычно самоограничен и не деформирующий. Энтеропатические артропатии включают целый набор ревматологических заболеваний, у которых общей является связь с желудочно-кишечной патологией. Эти заболевания включают реактивный (т.е. инфекционный артрит), вызванный бактериями (например, видами Shisella, Salmonella, Campylobacter.Yersinia, Clostridium difficile), паразитами (например, видами Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Giardia lamblia, Ascaris lumbricoides, Cryptosporidium) и спондилоартропатиями, связанными с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD). Другие заболевания и расстройства включают артриты кишечного шунта (тонкокишечно-подвздошные), брюшную болезнь, болезнь Уиппла и колагенный колит. На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с энтеропатическим артритом.K. Ювенильный ревматоидный артрит. Ювенильный ревматоидный артрит (JRA) - термин, употребляемый для описания наиболее распространенной формы артрита у детей, который используют для всего семейства болезней, характеризующихся воспалением и гипертрофией синовиальных оболочек. Этот термин совпадает, но неполностью синонимичен с семейством болезней, называемых в Европе хроническим ювенильным артритом и (или) идиопатическим ювенильным артритом. Как врожденная, так и адаптивная иммунные системы используют множество типов клеток, широкий спектр клеточных поверхностей и выделяемых протеинов, а также взаимосвязанные сети положительной и отрицательной обратной связи (Lo et al., 1999). Помимо этого, хотя они и рассматриваются отдельно, врожденная и адаптивная части иммунной системы функционально пересекаются (Fearon andLocksley, 1996), при этом патологические процессы, происходящие в точках пересечения, вероятно,имеют весьма непосредственное отношение к нашему пониманию патогенеза взрослых и детских форм хронического артрита (Warrington, et al., 2001). Ювенильный полиартрит является отдельным клиническим подтипом, характеризующимся воспалением и синовиальной пролиферацией во многих суставах (четыре и более), в том числе в малых суставах руки (Jarvis, 2002). Этот подтип ювенильного артрита может быть тяжелым как вследствие многих пораженных суставов, так и благодаря способности быстро прогрессировать со временем. Имея четкую клиническую картину, ювенильный артрит, однако, неоднороден, при этом пациенты имеют различные проявления болезни, разный возраст возникновения, различные прогнозы и терапевтическую реакцию. Эти различия, по всей вероятности, отражают спектр изменчивости характера иммунной и воспалительной атаки, которая может иметь место при таком заболевании (Jarvis, 1998). На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с ювенильным артритом.L. Ранний воспалительный артрит. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с ранним воспалительным артритом. Клиническое проявление различных воспалительных артропатий схожее в раннем течении болезни. Поэтому зачастую трудно отделить пациентов с риском развития тяжелого и не проходящего синовита, ведущего к эрозивному повреждению суставов, от пациентов с самоограничивающимся артритом. Это различие является критическим для правильного направления терапии с агрессивным лечением пациентов с эрозивным заболеванием, избегая бесполезной токсичности для пациентов с болезнью, имеющей более самоограничивающийся характер. Существующие клинические критерии диагностики эрозивных артропатий, таких как ревматоидный артрит (RA), менее эффективны на ранней стадии заболевания, при этом традиционные показатели активности заболевания, такие как количество опухших суставов и ответ острой фазы, не могут в достаточной мере выявлять пациентов, которые могут иметь плохой прогноз (Harrison et al., 1998). Параметры, отражающие патологические процессы, протекающие в синовиальной оболочке, вероятнее всего, имеют существенную прогнозную ценность. Последние работы, направленные на выявление предикторов плохого исхода при раннем воспалительном артрите, показали, что присутствие специфических антител ревматоидного артрита, в частности антител к цитруллинированным пептидам, связано с эрозивной и не проходящей болезнью у контингента с ранним воспалительным артритом. На этом основании был разработан циклический цитруллинированный пептид (ССР) для применения при выявлении антител к ССР в сыворотках пациентов. При применении этого подхода было показано, что присутствие антител к ССР специфично для ревматоидного арт- 22020467 рита и связано с ним, при этом они могут отличать ревматоидный артрит от других артропатий и могут потенциально предсказывать не проходящий эрозивный синовит, прежде чем будет получено критическое проявление нежелательного исхода. Важно, что антитела к ССР часто можно обнаруживать за многие годы до появления клинических симптомов, благодаря чему они могут отражать субклинические иммунные процессы (Nielen et al., 2004; Rantapaa-Dahlqvist et al., 2003).M. Анкилозирующий спондилит. Анкилозирующий спондилит представляет подгруппу болезней в расширенной классификации спондилоартропатии. Пациенты с различными подгруппами спондилоартропатии имеют этиологии болезни, которые часто весьма отличаются - от бактериальной инфекции до наследственности. И все же во всех подгруппах конечным результатом болезненного процесса является аксиальный артрит. Несмотря на ранние клинические расхождения в различных популяциях пациентов, многие из них в конце концов показывали почти одинаковый исход в результате течения болезни на протяжении десяти - двадцати лет. Недавние исследования позволяют предположить, что среднее время до клинического диагноза анкилозирующего спондилита с момента возникновения заболевания составляет 7,5 лет (Khan, 1998). Те же исследования показывают, что спондилоартропатии могут быть распространены почти так же, как ревматоидный артрит (Feldtkeller et al., 2003; Doran et al., 2003). Анкилозирующий спондилит представляет собой хроническое воспалительное ревматоидное расстройство аксиального скелета с внескелетными проявлениями или без них. В основном поражаются крестцово-подвздошные суставы и позвоночник, но могут быть задеты также бедренный и плечевой суставы, реже - периферические суставы или некоторые внесуставные структуры, такие как глаз, сосудистая сеть, нервная система и желудочно-кишечная система. Его этиология еще не полностью понятна(Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998). Он тесно связан с основным классом гистологической совместимости I (MHC I) HLA-B27 аллель (Calin and Taurog, 1998). Анкилозирующий спондилит поражает людей в начале жизни и представляет опасность из-за своей способности вызывать хроническую боль и необратимые повреждение сухожилий, связок, суставов и костей (Brewerton et al., 1973a; Brewerton et al.,1973b; Schlosstein et al., 1973). Анкилозирующий спондилит может возникать сам по себе или в связи с другой формой спондилоартропатии, такой как реактивный артрит, псориаз, псориатический артрит, энтезит, язвенный колит, синдром раздражения кишечника или болезнь Крона, в последнем случае его классифицируют как вторичный анкилозирующий спондилит. Обычно пораженные участки включают диско-вертебральный, апофизарный, реберно-позвоночный и реберно-трансверсальный позвоночные суставы, а также паравертебральные лигаментные структуры. При этой болезни также выделяются мышечные воспаления, которые являются местами мышечносухожильных и лигаментных прикреплений к костям (Calin and Taurog, 1998). Места мышечных патологий, как известно, инфильтруются клетками плазмы, лимфоцитами и полиморфоядерными клетками. Воспалительный процесс часто приводит к постепенному фиброзу и костному анкилозу (Ball, 1971;Khan, 1990). Запоздалый диагноз обычно имеет место вследствие того, что симптомы часто относят к более общим болезням спины. Существенная потеря гибкости поясничного отдела позвоночника является ранним признаком анкилозирующего спондилита. Другие общие симптомы включают хроническую боль и ригидность нижней части спины, которая обычно начинается с места соединения нижнего отдела позвоночника с тазом или бедром. Хотя большинство симптомов начинаются в области поясницы и в крестцово-подвздошной области, они могут распространяться также на шею и верхнюю часть спины. Артрит может также затрагивать плечи, бедра и ступни. У некоторых пациентов имеется воспаление глаз, а в более тяжелых случаях необходимо наблюдать и сердечные клапаны. Наиболее частым проявлением является боль в спине, но болезнь может начинаться атипично в периферических суставах, в особенности у детей и женщин и реже - с острого ирита (передний увеит). Дополнительными ранними симптомами и признаками являются уменьшение расширения грудной клетки вследствие неорганизованной работы реберно-вертебрального аппарата, умеренно повышенная температура, усталость, анорексия, потеря веса и анемия. Повторяющаяся боль в спине - часто ночная и переменной интенсивности - является обычной жалобой, равно как ригидность по утрам, которая обычно снимается движением. Наклонная или согнутая поза облегчает боль в спине и параспинальный мускульный спазм, поэтому обычно у непролеченных пациентов наблюдается некоторая степень кифоза. Системные проявления имеют место у 1/3 пациентов. Повторяющийся и обычно самоограничивающийся острый ирит (передний увеит) редко бывает продолжительным и достаточно тяжелым, чтобы ухудшить зрение. Неврологические признаки могут иногда происходить от компрессионного радикулита или ишиаса, перелома или подвывиха позвонка и синдрома конского хвоста (заключающегося в импотенции, ночном недержании мочи, снижении ощущения мочевого пузыря и ректальной области, а также отсутствия ахиллова рефлекса). Сердечно-сосудистые проявления могут включать аортальную недостаточность, стенокардию, перикардит и отклонения от нормы проводимостей на ЭКГ. Реже находят отклонения в легких: фиброз верхней доли - иногда с кавитацией - часто принимают за туберкулез, при этом он может быть осложнен аспергиллезом. Анкилозирующий спондилит характеризуется слабыми или умеренными вспышками активного спондилита с периодами с почти или полностью отсутствующим воспалением. Правильное лечение у большинства пациентов приводит к минимальной инвалидности или ее отсутствию и продуктивной жизни, несмотря на ригидность спины. Иногда течение болезни тяжелое и прогрессирующее, приводящее к явно выраженным деформациям, влекущим за собой нетрудоспособность пациентов. Прогноз для пациентов с рефракторным притом и для редких пациентов со вторичным амилоидозом неблагоприятный. На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом.N. Язвенный колит. Язвенный колит- это воспалительное заболевание, вызывающее воспаление и раны, называемые язвами в выстилке толстой кишки. Воспаление обычно возникает в прямой кишке и в нижнем отделе толстой кишки, но может также затрагивать всю толстую кишку. Язвенный колит редко поражает тонкую кишку, разве что ее концевой участок, называемый концевой подвздошной кишкой. Язвенный колит могут также называть колитом или проктитом. Воспаление приводит к частому опорожнению толстой кишки, что вызывает понос. Язвы образуются в местах, где воспаление убило клетки, выстилающие толстую кишку, при этом язвы кровоточат и выделяют гной. Язвенный колит представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD) - общее название болезней, вызывающих воспаление тонкой и толстой кишок. Язвенный колит трудно диагностировать, так как его симптомы сходны с симптомами других кишечных расстройств и с другим видом воспалительного заболевания кишечника - болезнью Крона. Болезнь Крона отличается от язвенного колита тем, что вызывает воспаление глубже - в стенке кишки. Кроме того, болезнь Крона обычно протекает в тонкой кишке, хотя может также поражать полость рта, пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку,толстую кишку, аппендикс и задний проход. Язвенный колит может быть у людей в любом возрасте, но чаще всего начинается между 15 и 30 годами и реже - между 50 и 70 годами. Иногда болезнь развивается у детей и подростков. Язвенный колит в равной мере поражает мужчин и женщин и, по всей видимости, в некоторых семьях является наследственным. Существует большое число теорий относительно причины язвенного колита, но одна из них не была доказана. В соответствии с наиболее распространенной теорией иммунная система организма реагирует на вирус или бактерию, вызывая постоянное воспаление кишечной стенки. У людей с язвенным колитом имеются отклонения от нормы в иммунной системе, но врачи не знают, являются ли эти отклонения причиной или следствием болезни. Язвенный колит не вызывается эмоциональным расстройством или чувствительностью к определенным видам пищи или пищевым продуктам, но эти факторы могут вызывать проявление симптомов у некоторых людей. Наиболее распространенными симптомами язвенного колита являются абдоминальные боли и кровавый понос. Пациенты также могут испытывать усталость, потерю веса, потерю аппетита, ректальное кровотечение, а также потерю жидкостей и питательных веществ в организме. Почти половина пациентов имеет легкие симптомы. Другие страдают частыми лихорадками, кровавым поносом, тошнотой и сильными абдоминальными спазмами. Язвенный колит может также вызывать недомогания, такие как артрит, воспаление глаза, болезнь печени (гепатит, цирроз и первичный склерозирующий холангит), остеопороз, кожные сыпи и анемию. Никто в точности не знает, почему возникают недомогания вне толстой кишки. Ученые полагают, что эти осложнения могут возникать, когда иммунная система вызывает воспаление в других частях организма. Некоторые из этих недомоганий исчезают после лечение колита. Для диагностики язвенного колита необходимы тщательное обследование пациента и ряд анализов. Могут проводиться анализы крови для проверки на анемию, которая может указывать на кровотечение в толстой или прямой кишке. Анализы крови также могут выявить высокое содержание белых кровяных телец, что является признаком наличия воспаления в какой-то части организма. Анализом образца кала врач может обнаружить кровотечение или инфекцию в толстой или прямой кишке. Врач также может провести колоноскопию или сигмоидоскопию. При любом из этих обследований врач вводит эндоскоп в виде длинной гибкой трубки с источником света, соединенной с компьютером и телевизионным монитором, в задний проход для рассмотрения толстой и прямой кишки изнутри. Врач сможет увидеть любое воспаление, кровотечение или язвы на стенке толстой кишки. Во время обследования врач может брать биопсию путем отбора образца ткани из выстилки толстой кишки для рассмотрения под микроскопом. Может также потребоваться рентгеновское обследование толстой кишки бариевой клизмой. Эта процедура требует заполнения толстой кишки барием в виде белого мелоподобного раствора. Барий виден на рентгенограмме, что позволяет врачу четко видеть толстую кишку, в том числе любые язвы или иные отклонения от нормы, которые могут встретиться. Лечение язвенного колита зависит от тяжести заболевания. Большинство людей лечат медикаментозно. В тяжелых случаях пациенту может потребоваться хирургическая операция по удалению больной толстой кишки. Хирургия - единственный способ излечения язвенного колита. Некоторые люди, у которых симптомы вызывает определенная пища, могут контролировать их, избегая пищи, раздражающей кишечник, например сильно приправленной специями пищи, сырых фруктов и овощей или молочного сахара (лактозы). Каждый человек может по-разному переносить язвенный колит, поэтому лечение под- 24020467 бирается для каждого индивидуально. Важна эмоциональная и психологическая поддержка. У некоторых людей бывают ремиссии - периоды, когда симптомы исчезают, при этом они могут продолжаться месяцами или даже годами. Однако у большинства пациентов симптомы все равно возвращаются. Такое изменение характера болезни означает невозможность вынести заключение об успехе лечения. Некоторые люди с язвенным колитом могут нуждаться в медицинской помощи с регулярным посещением врача для наблюдения состояния. На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с язвенным колитом. О. Болезнь Крона. Другим расстройством, для которого испытывали иммуносупрессию, является болезнь Крона. Симптомы болезни Крона включают воспаление кишечника и развитие кишечного стеноза и свищей, при этом часто эти симптомы сопровождает невропатия. Обычно прописывают противовоспалительные препараты, такие как 5-аминосалицилаты (например, мезаламин) или кортикостероиды, но они не всегда эффективны (рассмотрены в публикации Botoman et al., 1998). Иммуносупрессия циклоспорином иногда помогает пациентам с резистентностью или непереносимостью кортикостероидов (Brynskov et al., 1989). В работах, направленных на диагностику и средства лечения болезни Крона, центральная роль отводилась цитокинам (Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998). Цитокины - это небольшие выделяемые протеины или факторы (5-20 кД), которые регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, а также оказывают влияние на поведение других клеток. Цитокины продуцируется лимфоцитами, в частности лимфоцитами ТH1 и ТH2, моноцитами, кишечными макрофагами, гранулоцитами,эпителиальными клетками и фибробластами (рассмотрено в публикации Rogler and Andus, 1998; Galleyand Webster, 1996). Некоторые цитокины являются провоспалительными (например, TNF-, IL-1( и ),IL-6, IL-8, IL-12 или фактор ингибирования лейкемии [LIF]), а другие - противовоспалительные (например, антагонист рецепторов IL-1, IL-4, IL-10, IL-11 и TGF-). Однако возможно перекрытие и функциональное дублирование в некоторых условиях воспаления. В случаях активной болезни Крона в кровообращение выделяются повышенные концентрацииTNF- и IL-6, при этом имеет место избыточное продуцирование TNF-, IL-1, IL-6 и IL-8 клетками слизистой (то же; Funakoshi et al., 1998). Эти цитокины могут оказывать далеко идущее воздействие на физиологические системы, включая развитие костей, кроветворение, а также функцию печени, щитовидной железы и невропсихиатрическую функцию). Также наблюдали неравновесное отношение IL-1/IL-1ra в пользу провоспалительного IL-1 у пациентов с болезнью Крона (Rogler and Andus, 1998; Saiki et al.,1998; Dionne et al., 1998; см. также Kuboyama, 1998). В одном исследовании высказано предположение,что распределение цитокинов в образцах кала могло бы явиться полезным средством диагностики болезни Крона (Saiki et al., 1998). Предложенные для лечение болезни Крона способы включают применение различных антагонистов цитокинов (например, IL-1ra), ингибиторов цитокинов (например, IL-1, преобразующего энзимы и антиоксиданты) и антител к цитокинам (Rogler and Andus, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998; Reimundet al., 1998; Lugering et al., 1998; McAlindon et al., 1998). В частности моноклональные антитела к TNFиспытывали с некоторым успехом в лечении болезни Крона (Targan et al., 1997; Stack et al., 1997; van Dullemen et al., 1995). Эти соединения можно использовать в комбинированной терапии с предлагаемыми соединениями. Другой подход к лечению болезни Крона сосредоточен на, по меньшей мере, частичном искоренении бактериального биоценоза, который может запускать воспалительный ответ, с его заменой непатогенным биоценозом. Например, в патенте США 5599795 описан способ профилактики и лечения болезни Крона у пациентов-людей. Этот способ направлен на стерилизацию кишечного тракта по меньшей мере одним антибиотиком и по меньшей мере одним противогрибковым препаратом для уничтожения всей существующей флоры и на ее замену другими бактериями с хорошими характеристиками, отобранными от здоровых людей. Borody предложил способ лечения болезни Крона, по меньшей мере, частичным удалением кишечной флоры орошением и заменой новым бактериальным биоценозом, вводимым в виде фекального посевного материала от прошедшего скрининг на заболевание донора, или композицией,содержащей виды Bacteroides и Escherichia coli. (патент США 5443826). На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с болезнью Крона. Р. Системная красная волчанка. Причина аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, также не выяснена. Системная красная волчанка (SLE) представляет собой аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся отложением в тканях аутоантител и иммунных комплексов, приводящих к повреждению тканей (Kotzin, 1996). В отличие от таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз и сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка непосредственно затрагивает множество систем органов, а ее клинические проявления разнообразны и переменны (рассмотрено в публикации Kotzin andO'Dell, 1995). Например, у некоторых пациентов может быть кожная сыпь и суставная боль с произвольными ремиссиями и малой потребностью в медикаментах. На другом конце спектра - пациенты с тяжелым и прогрессирующим поражением почек, требующим терапии с высокими дозами стероидов и цитотоксических препаратов, таких как циклофосфамид (Kotzin, 1996). Серологическим признаком системной красной волчанки и основным имеющимся диагностическим анализом является повышенное содержание в сыворотке антител IgG к составляющим ядра клетки, таким как двуспиральная ДНК (dsDNA), односпиральная ДНК (ss-DNA) и хроматин. Среди этих антител антитела IgG к dsDNA играют основную роль в развитии гломерулонефрита волчанки (G N) (Hahn andTsao, 1993; Ohnishi et ah, 1994). Гломерулонефрит - это серьезное заболевание, при котором стенки капилляров почечных клубочков, очищающих кровь, утолщаются наростами на эпителиальной стороне клубочковых базальных мембран. Эта болезнь часто является хронической и прогрессирующей и может привести к почечной недостаточности. На основании имеющихся экспериментальных результатов, в том числе представленных в данной заявке, предлагаемые соединения и способы можно использовать для лечения пациентов с системной красной волчанкой.Q. Синдром раздраженного кишечника. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с синдромом разраженного кишечника (IBS). Синдром разраженного кишечника представляет собой функциональное расстройство, характеризующееся абдоминальной болью и изменением работы кишечника. Этот синдром может возникать в раннем взрослом возрасте и может быть связан с существенной нетрудоспособностью. Этот синдром не является однородным расстройством. Напротив, описаны подтипы синдрома раздраженного кишечника на основе преобладающего симптома: понос, запор или боль. При отсутствии"тревожных" симптомов, таких как высокая температура, потеря веса и желудочно-кишечное кровотечение, требуется ограниченное диагностическое обследование. После постановки диагноза синдрома раздраженного кишечника комплексный подход к лечению может эффективно понизить тяжесть симптомов. Синдром разраженного кишечника является распространенным расстройством, хотя степени его распространения переменны. В целом синдром разраженного кишечника затрагивает 15% взрослого населения США и наблюдается у женщин в три раза чаще, чем у мужчин (Jailwala et al., 2000). Ежегодно число посещений врача по поводу синдрома разраженного кишечника составляет 2,4-3,5 миллиона. Это не только наиболее распространенное заболевание, наблюдаемое гастроэнтерологами, но также и одно из наиболее распространенных заболеваний, которым занимаются врачи общего профиля(Everhart et al., 1991; Sandier, 1990). Синдром разраженного кишечника также обходится дорого. По сравнению с лицами, у которых нет кишечных синдромов, лица с синдромом раздраженного кишечника пропускают в три раза больше рабочих дней и с большей вероятностью могут не выйти на работу по болезни (Drossman et al., 1993; Drossman et al., 1997). Более того, медицинские расходы больных синдромом раздраженного кишечника на сотни долларов превышают расходы лиц, не страдающих кишечными расстройствами (Talley et al.,1995). Обострения и ремиссии абдоминальной боли и изменений работы кишечника у пациентов с синдромом раздраженного кишечника не могут быть отнесены на счет какого-либо конкретного отклонения от нормы. Развивающаяся теория синдрома раздраженного кишечника предполагает нарушение регуляции на многочисленных уровнях оси "головной мозг-кишечник". Сюда относятся нарушения моторики,висцеральная гиперчувствительность, ненормальная модуляция центральной нервной системы (CNS) и инфекция. Помимо этого, важную модифицирующую роль играют психологические факторы. Ненормальная кишечная моторика давно считается фактором патогенеза синдрома раздраженного кишечника. Время прохождения через тонкую кишку после еды у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием поноса оказывается короче по сравнению с пациентами, у которых преобладает подтип с запорами или болями (Cann et al., 1983). В исследованиях тонкой кишки натощак отмечали присутствие как отдельных, так и групповых контракций и длительных распространяющихся контракций у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (Kellow and Phillips, 1987). Они также испытывают боль с нерегулярными контракциями чаще, чем здоровые люди (Kellow and Phillips, 1987; Horwitz and Fisher, 2001). Эти данные по моторике не освещают весь симптоматический комплекс у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, при этом на самом деле большинство этих пациентов не имеют явных отклонений от нормы (Rothstein, 2000). Пациенты с синдромом раздраженного кишечника имеют повышенную чувствительность к висцеральной боли. Исследования с растяжением ректосигмоидного отдела ободочной кишки посредством баллона показали, что пациенты с синдромом раздраженного кишечника испытывают боль и вздутие при давлениях и объемах, которые гораздо ниже, чем у контрольных пациентов(Whitehead et al., 1990). Эти пациенты сохраняют нормальное восприятие соматических раздражителей. Предлагались многие теории для объяснения этого явления. Например, рецепторы во внутренностях могут проявлять повышенную чувствительность в ответ на вздутие или на содержимое полости. В нейронах спинного рога спинного мозга может отмечаться повышенная возбудимость. Кроме того, может иметь место изменение обработки ощущений в центральной нервной системе (Drossman et al., 1997). Функциональные исследования с применением визуализации посредством магнитного резонанса недавно показали, что в сравнении с контролем у пациентов с синдромом раздраженного кишечника отмечается повышенное активирование сингулярной коры - важного болевого центра - в ответ на ректальный болевой раздражитель (Mertz et al., 2000). Все больше данных позволяют считать, что между инфекционным энтеритом и последующим развитием синдрома раздраженного кишечника существует определенная зависимость. Здесь могут играть роль воспалительные цитокины. В обследовании пациентов с наличием подтвержденного бактериального гастроэнтерита в анамнезе (Neal et al., 1997) у 25% отмечены устойчивые изменения работы кишечника. Устойчивость симптомов может объясняться психологическим стрессом во время острой инфекции(Gwee et al., 1999). Последние данные позволяют предполагать, что избыточный рост бактерий в тонкой кишке может играть роль в возникновении симптомов синдрома раздраженного кишечника. В одном исследовании(Pimentel et al., 2000) 157 (78%) из 202 пациентов с синдромом раздраженного кишечника, направленных на проверку содержания водорода в выдыхаемом воздухе, показали положительные результаты на избыточный рост бактерий. Из 47 подопытных, прошедших последующую проверку, у 25 (53%) отмечено улучшение симптомов (т.е. абдоминальной боли и поноса) после лечения антибиотиком. Синдром раздраженного кишечника может проходить с целым рядом симптомов. Однако абдоминальная боль и изменение работы кишечника остаются основными признаками. Абдоминальный дискомфорт часто описывают как спазматический по характеру, а по месту - в нижней левой четверти, хотя тяжесть и место могут сильно меняться. Пациенты могут сообщать о поносе, запоре или перемежающихся эпизодах поноса и запора. Симптомы поноса обычно описываются как отличающиеся небольшим объемом и жидким стулом и иногда с выделением слизи. Пациенты могут также сообщать о пучении,сильных позывах, неполном опорожнении и вздутии живота. Также могут иметь место симптомы в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, такие как желудочно-кишечный рефлюкс, диспепсия или тошнота (Lynn and Friedman, 1993). Устойчивость симптомов не является показанием к дальнейшим обследованиям, а скорее является характерной для синдрома раздраженного кишечника и сама по себе является ожидаемым симптомом этого синдрома. Показана более глубокая диагностическая оценка пациентов с ухудшающимися или изменяющимися симптомами. Показания к дальнейшим обследованиям также включают присутствие тревожных симптомов после 50 лет, а также наличие рака ободочной кишки в семейном анамнезе. Обследования могут включать колоноскопию, компьютерную томографию брюшины и обследование тонкой или толстой кишки с применением бария.R. Синдром Шегрена. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с синдромом Шегрена. Первичный синдром Шегрена (SS) - хроническое медленно прогрессирующее системное аутоиммунное заболевание, поражающее большей частью женщин среднего возраста (отношение женщин к мужчинам 9:1), хотя его также можно наблюдать во всех возрастных категориях, в том числе у детей(Jonsson et al., 2002). Оно характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией и деструкцией экзокринных желез, которая инфильтруются моноядерными клетками, в том числе лимфоцитами CD4+, CD8+ и Вклетками (Jonsson et al., 2002) Кроме того, у одной трети пациентов наблюдаются внежелезистые (системные) проявления (Jonsson et al., 2001). Железистая лимфоцитарная инфильтрация является прогрессирующим признаком (Jonsson et al.,1993) и при обширном охвате может замещать большие участки органов. Интересно отметить, что железистые инфильтраты у некоторых пациентов очень напоминают эктопические лимфоидные микроструктуры в слюнных железах (обозначаемые как эктопические зародышевые центры) (Salomonsson et al.,2002; Xanthou et al., 2001). При синдроме Шегрена эктопические зародышевые центры определяют как клеточные агрегаты Т и В клеток, пролиферирующих с сетью фолликулярных дендритных клеток и активированных эндотелиальных клеток. Эти подобные эктопическим зародышевым центрам структуры,образованные внутри ткани-мишени, также обладают функциональными свойствами продуцирования аутоантител (anti-Ro/SSA и anti-La/SSB) (Salomonsson and Jonsson, 2003). При других системных аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, были выявлены факторы, критически важные для эктопических зародышевых центров. Было показано, что ревматоидные синовиальные ткани с зародышевыми центрами продуцируют хемокины CXCL13, CCL21 и лимфотоксин (LT)-(обнаруженный на клетках В фолликулярного центра и области мантии). Многовариантный регрессивный анализ этих аналитов выявил CXCL13 и LT- в качестве отдельных цитокинов,предсказывающих зародышевые центры при ревматоидном синовите (Weyand and Goronzy, 2003). Недавно было показано, что CXCL13 и CXCR5 в слюнных железах играет существенную роль в воспалительном процессе путем рекрутирования клеток В и Т, таким образом способствуя лимфоидному неогенезу и образованию эктопических зародышевых центров при синдроме Шегрена (Salomonsson et al.,- 27020467S. Псориаз. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с псориазом. Псориаз - хроническое заболевание кожи с шелушением и воспалением, поражающее 2-2,6% населения США,т.е. 5,8-7,5 миллионов человек. Хотя болезнь имеет место во всех возрастных группах, она в основном затрагивает взрослых. Она наблюдается почти поровну у мужчин и женщин. Псориаз возникает, когда кожные клетки быстро поднимаются из своего источника под поверхностью кожи и скапливаются на поверхности, прежде чем успеют созреть. Обычно данный процесс (также называемый циклом обновления) занимает около месяца, но при псориазе он происходит за несколько дней. В типичной форме псориаз приводит к появлению участков толстой красной (воспаленной) кожи, покрытой серебристыми чешуйками. Эти участки, иногда называемые бляшками, обычно чешутся или болезненны. Они чаще всего появляются на локтях, коленях и других частях ног, на скальпе, на пояснице, на лице, на ладонях и подошвах ног, но они также могут появляться на коже в любой части тела. Болезнь также может поражать ногти на руках и ногах, а также мягкие ткани гениталий и внутри ротовой полости. Хотя нет ничего необычного в растрескивании кожи вокруг болезненных суставов, приблизительно 1 миллион человек с псориазом испытывает воспаление суставов, которое дает симптомы артрита. Это заболевание называют псориатическим артритом. Псориаз - это кожное расстройство, вызываемое иммунной системой, в частности с участием белых кровяных клеток, называемых Т-клетками. Обычно Т-клетки помогают защищать организм от инфекций и болезней. В случае псориаза Т-клетки ошибочно вводятся в действие так активно, что они запускают другие иммунные ответы, которые ведут воспалению и к быстрому обороту кожных клеток. Примерно в одной трети случаев псориаз присутствует в семейном анамнезе. Исследователи изучили большое число семей, затронутых псориазом, и выявили связанные с болезнью гены. Люди, страдающие псориазом, могут замечать, что временами состояние их кожи ухудшается, а затем улучшается. Среди условий, которые могут вызывать обострение, - инфекции, стресс и изменения климата, ведущие к осушению кожи. Некоторые медикаменты, в том числе литий и бета-блокаторы, которые прописывают при высоком кровяном давлении, также могут вызывать обострение болезни или ухудшать состояние. Т. Инфекционные болезни. Предлагаемые соединения могут быть полезны при лечении инфекционных болезней, в том числе вирусных и бактериальных инфекций. Как отмечено выше, такие инфекции могут быть связаны с жесткими локализованными или системными воспалительными ответами. Например, грипп может вызывать сильное воспаление легких, а бактериальная инфекция - системный гипервоспалительный ответ, в том числе избыточное продуцирование воспалительных цитокинов, что является признаком сепсиса. Кроме того, предлагаемые соединения могут быть полезны при непосредственном ингибировании репликации вирусных патогенов. Проведенные ранее исследования показали, что родственные соединения, такие какCDDO (метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овой кислоты), могут ингибировать репликацию ВИЧ в макрофагах (Vazquez et al., 2005). Другие исследования показали, что ингибирование сигнального процесса NF- В может ингибировать репликацию вируса гриппа, а циклопентеноновые простагландины могут ингибировать вирусную репликацию (например, Mazur et al., 2007; Pica et al.,2000). Приготовление лекарственного средства и пути введения. Предлагаемые соединения можно вводить различными путями, например перорально или инъекцией (например, подкожной, внутривенной, внутрибрюшинной и т.п.). В зависимости от пути введения активное соединение можно покрывать материалом для защиты от воздействия кислот и иных природных факторов, которые могут инактивировать соединение. Их также можно вводить непрерывной перфузией/инфузией в место заболевания или раны. Для введения соединения способами, помимо парентерального, может потребоваться нанесение покрытия на соединение или его введение с материалом, предотвращающим деактивацию. Например, терапевтическое соединение можно вводить пациенту в подходящем носителе, например в липосомах или разбавителе. Фармацевтически приемлемые разбавители включают физиологический раствор и водные буферные растворы. Липосомы включают водно-масляно-водные эмульсии CGF, а также обычные липосомы (Strejan et al., 1984). Терапевтическое соединение можно также вводить парентерально, внутрибрюшинно, внутриспинально или внутрицеребрально. Дисперсии можно приготовлять в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти составы могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Фармацевтические композиции, пригодные для инъекции, включают стерильные водные растворы(если они водорастворимые) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильного раствора или дисперсии для инъекции непосредственно перед употреблением. В любом случае композиция должна быть стерильной и жидкой в той степени, в какой обеспечивается легкость прохождения через шприц. Она должна быть стойкой в условиях изготовления и хранения и должна быть законсервирована для предотвращения заражающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носите- 28