Производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции на их основе и применение

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ Приведено описание соединений формулы (I) Бэттиг Урс, Д'Суза Анне-Мари, Хант Питер, Пресс Нил Джон, Уотсон Саймон Джеймс (GB) Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU) где X, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено в настоящем изобретении, которые применимы для лечения заболеваний, реагирующих на медиаторы рецептора CXCR2. Кроме того,приведено описание фармацевтических композиций, которые содержат эти соединения, и способов получения этих соединений. Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, например соединениям формулы I,и к их применению. Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его сольваты, гидраты или фармацевтически приемлемые соли,в которой R1 обозначает 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, C1-С 6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, CN или ОН группами, C1-С 6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или ОН группами, или простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, причем простая эфирная группа необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН и галоген;R2 обозначает 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, (С 1-С 4-алкил)-3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, (С 1-С 4-алкил)-3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, C1-С 6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, CN или ОН группами, C1-С 6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или ОН группами, или простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, причем простая эфирная группа необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН и галоген; илиR1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, или 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z;R3 обозначает водород или галоген;R4 обозначает C1-C8-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;R5 обозначает C1-C8-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; илиR4 и R5 вместе с атомами азота и кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z;X обозначает СН или N;Z независимо выбран из группы, включающей ОН; бензил; C1-С 6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, CN или ОН группами; C1-С 6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, CN или ОН группами; -О-арил; -О-бензил; CN; NO2 и галоген; и гетероциклическая группа независимо представляет собой одно кольцо, конденсированную кольцевую систему или спироциклическую кольцевую систему, состоящую из соответствующего числа атомов,например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, в том числе по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из N, О или S, и причем указанная гетероциклическая группа может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической. В предпочтительном варианте R1 обозначает С 1-С 4-алкил. В более предпочтительном вариантеR2 обозначает C1-С 6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, CN или ОН группами, простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, 4-6-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группамиZ, или 4-6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группамиR1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z, или 4-6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Z. В еще более предпочтительном варианте R3 обозначает галоген. В наиболее предпочтительном варианте R4 обозначает Н, C1-C4-алкил, С 3-С 6-циклоалкил или(С 1-С 3-алкил)-С 3-С 6-циклоалкил. В частном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в которомR5 обозначает C1-С 6-алкил. В другом частном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором R5 обозначает C1-С 6-алкил. В предпочтительном частном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из предыдущих пунктов, в котором X обозначает СН. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей: В частном варианте изобретение относится к соединению, которое выбрано из группы, включающей 6-хлор-2-гидрокси-N-метокси-N-метил-3-2-[(R)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламино]-3,4 диоксоциклобут-1-ениламинобензолсульфонамид; 6-хлор-3-3,4-диоксо-2-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино]циклобут-1-ениламино-2 гидрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонамид; 6-хлор-2-гидрокси-N-метокси-N-метил-3-2-[(R)-1-2R,5R)-5-метилтетрагидрофуран-2 ил)пропиламино]-3,4-диоксоциклобут-1-ениламинобензолсульфонамид; 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2-R)-1-пиридин-2-илпропиламино)циклобут-1-ениламино]-2-гидрокси-Nметокси-N-метилбензолсульфонамид; 6-хлор-3-[2-(1-этилпропиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино]-2-гидрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамид; 6-хлор-3-3,4-диоксо-2-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино]циклобут-1-ениламино-Nэтил-2-гидрокси-N-метоксибензолсульфонамид; 6-хлор-N-этил-2-гидрокси-3-(2-(изопропиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-Nметоксибензолсульфонамид; 3-(4-хлор-2-гидрокси-3-S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илсульфонил)фениламино)-4-R)-12R,5R)-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)пропиламино)циклобут-3-ен-1,2-дион; 6-хлор-2-гидрокси-3-(2-(изопропиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-N-метокси-N- 20020374(R)-6-хлор-N-этил-2-гидрокси-N-метокси-3-(2-(1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламино)-3,4 диоксоциклобут-1-ениламино)бензолсульфонамид; 6-хлор-3-(2-(гептан-4-иламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамид; 6-хлор-3-(2-(циклопентиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамид и 3-(3,4-диоксо-2-R)-1-S)-тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино)циклобут-1-ениламино)-N-этил-2 гидрокси-N-метоксибензолсульфонамид,или его фармацевтически приемлемая соль. В частном варианте изобретение относится к соединению формулы I, которое предназначено для применения в качестве фармацевтического средства. В другом частном варианте изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или аллергических патологических состояний или заболеваний. В другом более предпочтительном частном варианте изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, которое представляет собой ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, имеющей активность антагониста рецептора CXCR2, содержащей соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения патологического состояния или заболевания, опосредуемого рецептором CXCR2, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере одного соединения формулы I в эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, включающему реакцию соединения формулы II в которой X, R1 и R2 являются такими, как определено выше, и выделение продукта. Если в настоящем изобретении не приведено другое определение, то термины обозначают следующее."Алкил" включает линейный или разветвленный C1-C8-алкил, такой как C1-С 6-алкил или С 1-С 4-алкил, например С 1-С 2 алкил, включая незамещенный или замещенный алкил, например алкил,замещенный группами, которые обычно используются в органической химии, например галоген, ОН,NH2 или галоген(С 1-С 6)алкил."Карбоциклическая группа" обозначает кольцевую систему, содержащую заданное количество атомов углерода, например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Кольцевая система может представлять собой одно кольцо, конденсированную кольцевую систему или спироциклическую кольцевую систему. Кроме того, карбоциклическая группа может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической. В частности,она может включать насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, сконденсированное с ароматическим кольцом или вторым насыщенным или частично ненасыщенным кольцом, или она может включать 2 ароматических кольца, сконденсированных друг с другом. Таким образом, "карбоциклическая группа" включает, например, циклоалкенил, циклоалкил, фенил, индан, инден, нафталин, тетралин и азулен."Арил" обозначает ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, которая может быть незамещенной или замещенной в соответствии с определением."Гетероциклическая группа" обозначает кольцевую систему, содержащую заданное количество атомов, например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Кольцевая система может представлять собой одно кольцо, конденсированную кольцевую систему или спироциклическую кольцевую систему. Кроме того, гетероциклическая группа может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической (т.е. гетероциклическая группа включает гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил). В частности, она может включать насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, сконденсированное с ароматическим кольцом или вторым насыщенным или частично ненасыщенным кольцом, или она может включать 2 ароматических кольца, сконденсированных друг с другом. Кроме того, гетероциклическая группа включает гетероциклическое кольцо, сконденсированное с карбоциклическим кольцом, например сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклические группы. Гетероциклическая группа предпочтительно включает 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S."Необязательно замещенная одной или более группами Z" означает, что соответствующая группа может включать один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей группы, входящие в определение Z. Таким образом, если содержатся две или более замещающихZ, то они могут быть одинаковыми или разными."-(С 1-С 4-Алкилен)-" или "-(C1-С 3-алкилен)-" обозначают углеводородную связывающую группу, содержащую заданное количество атомов углерода. В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, слово "включает" и его варианты, такие как "включая" или "включающий", следует понимать, как включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий. Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли ниже в настоящем изобретении альтернативно называются как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Соединения формулы I, которые содержат основной центр, могут образовывать соли присоединения с кислотами, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединения формулы I включают соли с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, такими как фтористоводородная, хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, серная и фосфорная кислоты; и органическими кислотами, например алифатическими монокарбоновыми кислотами,такими как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и масляная, каприловая, дихлоруксусная и гиппуровая кислоты; алифатическими гидроксикислотами, такими как молочная, лимонная, винная или яблочная, глюконовая, миндальная кислоты; дикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая или янтарная, адипиновая, аспарагиновая, фумаровая, глутаминовая, малоновая, себациновая кислоты; ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная, п-хлорбензойная, никотиновая, дифенилуксусная или трифенилуксусная кислоты; ароматическими гидроксикислотами, такими как огидроксибензойная, п-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2 карбоновая кислота; и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая или бензолсульфоновая,этансульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, (+)-камфор-10-сульфоновая,нафталин-2-сульфоновая, нафталин-1,5-дисульфоновая или п-толуолсульфоновая кислоты. Эти соли можно получить из соединений формулы I по известным методикам получения солей. Фармацевтически приемлемые сольваты обычно представляют собой гидраты. Соединения формулы I, которые содержат кислотные, например, карбоксигруппы, также могут образовывать соли с основаниями, предпочтительно с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как хорошо известные в данной области техники; такие подходящие соли включают соли металла,предпочтительно соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, такие как соли натрия, калия, магния или кальция, или соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины, бензиламины или пиридин, аргинин,бенетамин,бензатин,диэтаноламин,холин,4-(2-гидроксиэтил)морфолин,1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, N-метилглутамин, пиперазин, триэтаноламин или трометамин. Эти соли можно получить из соединений формулы I по известным методикам получения солей. Соединения формулы I, которые содержат кислотные, например, карбоксигруппы, также могут существовать в виде цвиттерионов с четвертичным аммониевым центром. Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использующийся при кристаллизации, может быть изотопно замещенным, например D2O, d6-ацетон или d6-ДМСО (диметилсульфоксид). Соединения формулы I, находящиеся в свободной форме, обычным образом можно превратить в соль, и наоборот. Соединения, находящиеся в свободной форме или в форме соли, можно получить в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использовавшийся при кристаллизации. Соединения формулы I можно извлечь из реакционных смесей и очистить обычным образом. Изомеры, такие как энантиомеры, можно получить обычным образом, например с помощью фракционной кристаллизации или асимметрического синтеза из соответствующих асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных веществ. Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода, и поэтому они существуют в виде отдельных оптически активных изомерных форм или в виде их смесей, например в виде рацемических смесей. В случаях, когда содержатся дополнительные асимметрические центры, в объем настоящего изобретения входят отдельные оптические изомеры, а также их смеси, например смеси диастереоизомеров. В объем настоящего изобретения входят все такие формы, в частности чистые изомерные формы. Различные изомерные формы можно выделить или отделить друг от друга по обычным методикам или любой данный изомер можно получить по обычным методикам синтеза или с помощью стереоспецифического или асимметрического синтеза. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,предназначены для применения в фармацевтических композициях, нетрудно понять, что все они предпочтительно предоставляются в основном в чистом виде, например, чистотой не менее 60%, более предпочтительно чистотой не менее 75% и еще более предпочтительно чистотой не менее 85%, еще более предпочтительно чистотой не менее 98% (выраженные в процентах значения являются массовыми). Неочищенные препараты соединений можно использовать для получения более чистых форм, использующихся в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать не менее 1%, предпочтительно не менее 5% и более предпочтительно от 10 до 59% соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы I, в которой один или более атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например 2 Н и 3 Н, углерода, например 11 С, 13 С и 14 С, хлора, например 36Cl, фтора, например 18F, йода, например 123I и 125I, азота например 13N и 15N, кислорода, например 15 О, 17 О и 18 О, и серы, например 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы I, например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий (3 Н) и углерод-14 (14 С) являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (2 Н), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11 С, 18F, 15 О и 13N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Изотопно-меченые соединения формулы I обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента. Некоторые соединения формулы I могут существовать в разных таутомерных формах. Таутомерия хорошо известна специалистам в данной области техники, и специалист должен без труда понять, какие группы способны к таутометрии с образованием различных таутомерных форм. В объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы соединений формулы I. Любое соединение, описанное в настоящем изобретении, как соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить по обычной или описанной в настоящем изобретении методике или аналогично ей. Исходные вещества являются известными или их можно получить, например, по обычной или описанной в настоящем изобретении методике или аналогично ей. Полученное таким образом соединение формулы I можно превратить, например, в другое соединение формулы I или соединение формулы I, полученное в свободной форме, можно превратить в соль соединения формулы I, и наоборот. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включающий реакцию соединения формулы II в которой X, R1 и R2 являются такими, как определено выше,при подходящих условиях, например в присутствии триэтиламина, ацетонитрила, метанола, в течение подходящего времени, например от 2 до 24 ч, при подходящих температурах, например при комнатной температуре, с получением соединения формулы I, предлагаемого в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве фармацевтических средств. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к соединению формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в качестве фармацевтического средства. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I, в которой заместители являются такими, как определено выше, в качестве фармацевтического средства. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, действуют как антагонисты рецептораCXCR2, тем самым подавляя инфильтрацию и активацию воспалительных клеток, в частности нейтрофилов, моноцитов и клеток CD8+ Т и медиаторов, участвующих в хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ). Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ослабляют симптомы и уменьшают прогрессирование заболевания. В дыхательных путях субъекта, страдающего ХОЗЛ, проявляется воспалительный ответ, который является преимущественно нейтрофильным. При попадании табачного дыма в дыхательные пути макрофаги, клетки CD8+ Т и эпителиальные клетки активируются и выделяют провоспалительные медиаторы,оксиданты, цитокины и нейтрофильные хемотаксические факторы, IL-8, GRO, ENA-78 и лейкотриены.IL-8, GRO и ENA-78 являются селективными хемоаттрактантами для нейтрофилов. В нейтрофилах человека IL-8 связывает два разных рецептора, обладающих сходным сродством, CXCR1 и CXCR2. Близко родственные хемокины, включая GRO, , , NAP-2 и ENA-78, связываются только с CXCR2. Поэтому ингибирование рекрутинга нейтрофилов является признанной терапевтической стратегией лечения различных заболеваний легких. Блокирование связывания IL-8, GRO и ENA-78 с хемокиновым рецептором CXCR2 может быть благоприятным для пациентов, страдающих ХОЗЛ, вследствие подавления инфильтрации и активации ключевых воспалительных клеток и вызванного этим уменьшения последующего поражения тканей, выделения слизи, обструкции дыхательных путей и прогрессирования заболевания. Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать хемокины IL-8 иGRO можно изучить с помощью описанных ниже исследований. Исследование связывания с рецептором.[125I] IL-8 (рекомбинантный человека) берут у фирмы Amersham Pharmacia Biotech, и он обладает удельной активностью, равной 2000 Ки/ммоль. Все остальные химикаты являются чистыми для анализа. Рекомбинантный рецептор человека CXCR2, экспрессированный в клетки яичника китайского хомячка(CHO-K1), приобретают у фирмы Euroscreen. Мембраны клеток яичника китайского хомячка готовят по методике, предоставленной фирмой Euroscreen. Концентрацию мембранного белка определяют по методике анализа белков Bio-Rad. Анализы проводят в 96-луночных микропланшетах для титрования по методике, описанной в публикации White, et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095. Каждая реакционная смесь содержит 0,05 мг/мл мембранного белка CXCR2 в 20 мМ Bis-Tris-пропана, рН 8,0, содержащего 1,2 мМ(3-3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота). Кроме того, добавляют исследуемое соединение, предварительно растворенное в диметилсульфоксиде (ДМСО), так чтобы конечная концентрация составляла от 10 до 0,0005 мкМ (конечная концентрация ДМСО равна 2% (об./об Связывание инциируют путем добавления 0,02 нМ 125I-IL-8. Через 2 ч при комнатной температуре с планшетов с помощью 96-луночного устройства для сбора Brandell собирают клетки и их помещают в планшеты со стекловолокнистым фильтром (GF/c), блокированные с помощью 1% полиэтиленимина + 0,5% БСА (бычий сывороточный альбумин) и 2 раза промывают смесью 25 мМ NaCl, 10 мМ Tris.HCl[3-3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота], рН 7,4. Фильтр сушат при 50 С в течение ночи. На планшет снизу наносят не пропускающий света слой и добавляют 50 мкл сцинтилляционной жидкости. Количество импульсов подсчитывают сцинтилляционным счетчиком PackardTopcount. Исследование связывания [35S]-GTPS с рецептором человека CXCR2 с использованием методики ПСА (проксимально-сцинтилляционный анализ. [35S]-GTPS (с удельной активностью, равной 1082 Ки/ммоль) и гранулы для проксимально-сцинтилляционного анализа из поливинилтолуола, покрытые агглютинином из проростков пшеницы, приобретают у фирмы Amersham Pharmacia Biotech. Мем- 24020374 браны клеток яичника китайского хомячка (CHO-K1), экспрессирующие рецепторы человека CXCR2,приобретают у фирмы Biosignal Packard Inc. Все остальные химикаты являются чистыми для анализа. Белые 96-луночные микропланшеты для титрования с несвязывающей поверхностью Optiplate берут у фирмы Packard. Рекомбинантный IL-8 человека синтезируют, клонируют и экспрессируют в Escherichiacoli, как это описано ранее (Lindley I., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199). Исследование проводят дважды в 96-луночных микропланшетах для титрования Optiplate при конечном объеме, равном 250 мкл/лунка. Соединения разводят в ДМСО (конечная концентрация равна 0,5%) и инкубируют в 20 мМ буфере HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота),рН 7,4, содержащем 10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТК с добавлением 100 нМ IL-8, 50 мкМ ГДФ(гуанозиндифосфат) и 500 пМ [35S]-GTPS на лунку. Гранулы ПСА (конечная концентрация равна 1 мг/лунка) предварительно смешивают с мембранами (конечная концентрация равна 10 мкг/лунка) в буфере для анализа: 20 мМ буфера HEPES, рН 7,4, содержащего 10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТК. В каждую лунку добавляют смесь мембран с гранулами, планшет герметизируют и инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин. Планшет центрифугируют и считывают с помощью сцинтилляционного счетчика Packard TopCount, с использованием программы для подсчета количества импульсов 35S в минуту в течение 1 мин/лунка. Данные представляют в виде выраженного в % ответа на 100 нМ IL-8 за вычетом фона. Исследование хемотаксиса. Способность этих соединений к ингибированию in vitro определяют путем исследования хемотаксиса нейтрофилов. Исследование проводят в 96-луночных планшетах по опубликованной ранее методике(Frevert С.W., et al., J. Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). 96-луночные камеры для исследования хемотаксиса 5 мкМ берут у фирмы Neuro Probe, все буферы для клеток берут у фирмы Invitrogen Paisley, UK,декстран-Т 500 и среды для центрифугирования в градиенте плотности Ficoll-Paque Plus приобретают у фирмы Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UK. Краситель кальцеин-АМ берут у фирмы Molecular Probes. Нейтрофилы выделяют, как это описано ранее (Haslett, С., et al. Am. J. Path., 1985, 119:101). Цитратную цельную кровь смешивают с 4% (мас./об.) декстран-Т 500 и выдерживают на льду в течение 30 мин для удаления эритроцитов. Гранулоциты (PMN) отделяют от мононуклеарных клеток периферической крови путем наслаивания 15 мл суспензии клеток на 15 мл Ficoll-Paque PLUS в градиенте плотности и центррифугируют при 250g в течение 25 мин. После центрифугирования примесь эритроцитов в таблеткеPMN удаляют с помощью быстрого гипотонического лизиса с использованием 10 мл охлажденной льдом не содержащей эндотоксинов стерильной воды в течение 50 с и нейтрализуют с помощью 10 мл холодного 2 забуференного фосфатом физиологического раствора. Выделенные нейтрофилы (1107) метят флуорохромом кальцеин-АМ (5 мкг) при полном объеме, равном 1 мл, и инкубируют в течение 30 мин при 37C. Меченые клетки до использования промывают средой RPMI без фенолового красного + 0,1% бычьего сывороточного альбумина, клетки подсчитывают и доводят до конечной концентрации, равной 5106 клеток/мл. Затем меченые нейтрофилы смешивают с исследуемыми соединениями(0,001-1000 нМ), разведенными в ДМСО (конечная концентрация равна 0,1%), и инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. Хемоаттрактанты (29 мкл) помещают в нижнюю камеру 96 луночной камеры для исследования хемотаксиса при концентрации, равной 0,1-5 нМ. На планшет устанавливают фильтр, изготовленный из поликарбоната (5 мкм), и клетки (25 мкл) наносят на фильтр сверху. Клеткам дают возможность мигрировать в течение 90 мин при 37C в инкубаторе с влажной атмосферой, содержащей 5% СО 2. В конце периода инкубации количество мигрировавших клеток подсчитывают с помощью устройства для считывания флуоресценции в многолуночных планшетах (Fluroskan II,Labsystems) при возбуждении при длине волны, равной 485 нм, и испускании при длине волны, равной и 538 нм. Каждое соединение исследуют по 4 раза с использованием 4 разных доноров. К нижним клеткам добавляют положительные контрольные клетки, т.е. клетки, не обработанные соединением. Им соответствует максимальный хемотаксический ответ клеток. В нижнюю камеру добавляют отрицательные контрольные клетки, т.е. клетки, не стимулированные хемоаттрактантом. Разность значений для положительного и отрицательного контроля характеризует хемотаксическую активность клеток. При исследовании связывания [35S]-GPTS соединения приведенных ниже примеров обычно характеризуются значениями IC50, равными менее 10 мкМ. Например, соединения примеров, указанные в представленной ниже таблице, характеризуются указанными значениями IC50. В соответствии со способностью ингибировать CXCR2 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологических состояний или заболеваний, опосредуемых с помощью CXCR2, например воспалительных или аллергических патологических состояний или заболеваний, предпочтительно хронического обструктивного легочного заболевания, заболевания дыхательных путей или легких (ХОЛЗ, ХОЗД, ХОЗЛ), включая хронический бронхит или связанную с ним одышку,эмфизему, синдром облитерирующего бронхиолита и тяжелую астму. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения различных заболеваний, таких как рак, например рак яичников, рак предстательной железы, меланомы, включая метастатическую меланому, рак легких, например немелкоклеточный рак легких, почечно-клеточную карциному; ангиогенеза опухоли, ишемического/реперфузионного поражения, отсроченной функции трансплантата, остеоартрита, миелоидной метаплазии с миелофиброзом, аденомиоза, контактной гиперчувствительности (кожи) и для заживления ран. В контексте настоящего изобретения лечение может быть симптоматическим или профилактическим. Об эффективности профилактики при лечении хронического бронхита или ХОЗЛ будет свидетельствовать уменьшение частоты или тяжести приступа, ослабление симптома и уменьшение прогрессирования заболевания, улучшение функционирования легких. Об этом также может свидетельствовать уменьшение потребности в другом, симптоматическом лечении, т.е. лечении, рассчитанном или предназначенном для ослабления или устранения симптоматического приступа, если он произошел, например, с помощью противовоспалительного (например, кортикостероида) или бронхорасширяющего средства. Другие воспалительные или обструктивные заболевания и патологические состояния дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают острое поражение легких у взрослых(ОПЛ), острый респираторный дистресс синдром взрослых (ОРДС), идиопатический фиброз легких,пневмофиброз, гиперреактивность дыхательных путей, одышку, фиброз легких, аллергическое воспаление дыхательных путей, заболевание тонких ответвлений дыхательных путей, карциному легких, острый грудной синдром у пациентов с серповидно-клеточной анемией и гипертензию, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством,в частности другим средством ингаляционной терапии. Настоящее изобретение также применимо для лечения бронхита любого типа и генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз(воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или генеза, например алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения респираторных вирусных инфекционных заболеваний, которые осложняют основные хронические патологические состояния, такие как астму, хронический бронхит, ХОЗЛ, отит среднего уха и синусит. Подвергающееся лечению респираторное вирусное инфекционное заболевание может сопровождаться вторичным бактериальным инфекционным заболеванием, таким как отит среднего уха, синусит или пневмония. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения воспалительных патологических состояний кожи, например псориаза, атопического дерматита, красной волчанки, и других воспалительных или аллергических патологических состояний кожи. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения других заболеваний или патологических состояний, в частности заболеваний или патологических состояний,включающих воспалительный компонент, например заболеваний, влияющих на нос, включая аллергический ринит, например атрофический, хронический или сезонный ринит, воспалительных патологических состояний желудочно-кишечного тракта, например воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона, заболеваний костей и суставов, включая ревматоидный артрит, псориатический артрит, и других заболеваний, таких как атеросклероз, рассеянный склероз и острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, например, после трансплантации сердца, почки, печени, легкого или костного мозга. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения эндотоксического шока, гломерулонефрита, ишемии головного мозга и сердца, болезни Альцгеймера, муковисцидоза, вирусных инфекционных заболеваний и связанных с ними обострений, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), рассеянного склероза (PC), гастрита, связанного с Helicobacter pylori, и раковых заболеваний, в особенности роста рака яичников. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для устранения симптомов, вызванных у людей вирусными инфекциями, такими как риновирус человека, другие энтеровирусы,коронавирус, вирус герпеса, вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус или аденовирус. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения панкреатита. Эффективность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, при подавлении воспалительных патологических состояний, например воспалительных заболеваний дыхательных путей, можно продемонстрировать на моделях животных, например модели мышей, крыс или кроликов, предназначенных для исследования воспаления дыхательных путей или других воспалительных патологических состояний, например, как это описано в публикациях Wada et al., J. Exp. Med. (1994), 180:1135-40; Sekido etal (1999), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве вводимых совместно терапевтических средств, предназначенных для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств уменьшения необходимой дозы или возможных побочных эффектов таких лекарственных средств. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно смешать с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения входит комбинация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше в настоящем изобретении, с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, указанное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и указанное лекарственное вещество находятся в одной или в разных фармацевтических композициях. Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазон, флутиказон, циклезонид или мометазон, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 или WO 02/00679 (в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668,WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в DE 10261874, WO 00/00531,WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229,WO 04/18429, WO 04/19935 и WO 04/26248; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (арифло GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma),PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM)CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), и раскрытые в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766,WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839,WO 04/005258, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449,WO 04/018450, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 и WO 04/037805; агонисты А 2 А, такие как описанные в ЕР 1052264, ЕР 1241176, ЕР 409595 А 2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553,WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263,WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399,WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 иWO 03/086408, и антагонисты A2B, такие как описанные в WO 02/42298. Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые средства, в частности ипратропий бромид, окситропий бромид, тиотропиевые соли и(салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол и предпочтительно формотерол, кармотерол, милветерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы I в WO 00/75114, и этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, указанные в приведенных в этой публикации примерах, предпочтительно соединения формулы и их фармацевтически приемлемые соли,а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы I в WO 04/16601,а также соединения, указанные в ЕР 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035,US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439,WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547,WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766,WO 04/45618, WO 04/46083 и WO 04/80964. Такие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен,клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид. Также можно использовать комбинации соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с антихолинергическими или антимускариновыми соединениями, стероидами, агонистами бета-2, ингибиторами PDE4, агонистами допаминового рецептора, антагонистами LTD4 или антагонистами. Другими полезными комбинациями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3,CXCR4, CXCR5, предпочтительно - с антагонистами CCR-5, такими как выпускающиеся фирмой Schering-Plough антагонисты SC-351125, SCH-55700 и SCH-D, выпускающиеся фирмой Takeda антагонисты,такие какN-4-6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензоциклогептен-8 ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминийхлорид (TAK-770); и антагонисты CCR-5, описанные в патенте US 6166037 (в особенности в пп.18 и 19 формулы изобретения),WO 00/66558 (в особенности в п.8 формулы изобретения), WO 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения). В соответствии с приведенным выше настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, опосредуемого CXCR2, например воспалительного или аллергического патологического состояния, предпочтительно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение нуждающемуся в нем субъекту, предпочтительно человеку, соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, описанного выше в настоящем изобретении, в эффективном количестве. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, описанного выше в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, опосредуемого с помощью CXCR2, например воспалительного или аллергического патологического состояния или заболевания, предпочтительно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем,например перорально, например в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; путем ингаляции, например, для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей; назально, например, для лечения аллергического ринита; местно на кожу, например, для лечения атопического дерматита или ректально, например, для лечения воспалительного заболевания кишечника. Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата, необязательно совместно с фармацевтически приемлемым для нее разбавителем или носителем. Композиция может содержать вводимое совместно терапевтическое соединение, такое как противовоспалительное, бронхорасширяющее или антигистаминное лекарственное средство, описанное выше в настоящем изобретении. Такие композиции можно приготовить с использованием обычных разбавителей и инертных наполнителей и методик,известных в области фармацевтики. Так, дозированные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки или капсулы. Препараты для местного применения могут находиться в виде кремов, мазей, гелей или систем чрескожной доставки, например пластырей. Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль или другие распыляемые препараты или сухие порошкообразные препараты.композиция представляет собой аэрозольный препарат, то он предпочтительно содержит в каЕсли честве пропеллента, например, гидрофторалкан (HFA), такой как HFA134a или HFA227 или их смесь, и может содержать один или более сорастворителей, известных в данной области техники, таких как этанол (до 20 мас.%); и/или одно или более поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или сорбитантриолеат; и/или один или более наполнителей, таких как лактоза. Если композиция представляет собой сухой порошкообразный препарат, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы I, обладающее частицами диаметром до 10 мкм, необязательно совместно с разбавителем или носителем, таким как лактоза, обладающим желательным распределением частиц по размерам, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик продукта вследствие влажности,например стеарат магния. Если композиция представляет собой препарат для распыления, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы I, растворенное или суспендированное в растворителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может являться поверхностно-активное вещество. Настоящее изобретение включает (А) соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции или в виде вдыхаемого измельченного вещества, например, в микронизированной форме; (В) предназначенное для вдыхания лекарственное средство, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме; (С) фармацевтический продукт, содержащий такое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции и (D) устройство для ингаляции, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме Дозировки соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующиеся при практическом применении настоящего изобретения, разумеется, будут меняться в зависимости, например, от конкретного патологического состояния, подвергающегося лечению, необходимого эффекта и пути введения. Обычно суточные дозы, подходящие для введения путем ингаляции, составляют примерно от 0,01 до 1 мг/кг в сутки, а для перорального введения подходящие суточные дозы обычно составляют примерно от 0,005 до 100 мг/(кг полной массы тела). При парентеральном введении в сутки обычно вводят от примерно 0,001 до примерно 80 мг/(кг полной массы тела). При местном введении в сутки обычно предпочтительно вводят от 0,1 до 150 мг от 1 до 4, предпочтительно 2 или 3 раза в сутки. Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.