Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии

КАРБАНУКЛЕОЗИДНЫЕ АНАЛОГИ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ В изобретении предложены соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции на их основе. Предложенные соединения и композиции подходят для лечения вирусных инфекций, вызываемыхFlaviviridae, в частности инфекций, вызываемых вирусом гепатита С. Область изобретения Настоящее изобретение в целом относится к соединениям, обладающим противовирусной активностью, в частности к нуклеозидам, обладаюшим активностью против инфекций, вызываемых Flaviviridae,более конкретно - к ингибиторам РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С. Уровень техники Вирусы, принадлежащие к семейству Flaviviridae, включают по меньшей мере три отличимых рода - pestiviruses, flaviviruses и hepaciviruses (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). В то время как pestiviruses вызывают многие экономически значимые болезни животных, например вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV), вирус классической чумы свиней (CSFV, холера свиней) и пограничную болезнь овец (BDV), их вклад в заболевания у людей менее изучен (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res.,1992, 48, 53-98). Flaviviruses являются причиной таких важных заболеваний человека, как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как hepaciviruses вызывают инфекции, обусловленные вирусом гепатита С, у людей. Другие важные вирусные инфекции, вызываемые вирусами семейства Flaviviridae, включают вирус Западного Нила (WNV), вирус японского энцефалита (JEV), вирус клещевого энцефалита,вирус Кунджин, вирус энцефалита долины Муррея, вирус энцефалита Сент-Луис, омскую геморрагическую лихорадку и вирус Зика. В совокупности инфекции, вызываемые вирусами семейства Flaviviridae,являются причиной значительной смертности, заболеваемости и экономических потерь во всем мире. Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных способов лечения вирусных инфекций, вызываемых Flaviviridae. Вирус гепатита С (ВГС) является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире (Воуег, N. et al., J. Hepatol., 32:98-112, 2000), поэтому современные противовирусные исследования во многом направлены на разработку более совершенных способов лечения хронических инфекционных заболеваний, вызываемых ВГС, у людей (Di Besceglie, A.M. and Bacon, В.R.,Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, С.Р., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 1-20; Maradpour, D. etal., Nat. Rev. Micro., 2007, 5(6), 453-463). Обзор ряда способов лечения ВГС приведен в работе Bymock etal. в Antiviral ChemistryChemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) является одной из наиболее хорошо изученных мишеней для разработки новых агентов для лечения ВГС. Полимераза NS5B представляет собой мишень для ингибиторов на ранних стадиях клинических испытаний с участием людей (Sommadossi, J., WO 01/90121 А 2, US 2004/0006002 А 1). Эти ферменты подробно изучены на биохимическом и структурном уровнях,включая скрининговые исследования для идентификации селективных ингибиторов (De Clercq, E. (2001)J. Pharmacol. Exp. Ther., 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol., 22:73-89). Биохимические мишени,такие как NS5B, имеют важное значение при разработке способов лечения ВГС, поскольку ВГС не реплицируется в лабораторных условиях, и существуют трудности, связанные с разработкой клеточных исследований и доклинических систем исследований на животных. В настоящее время существует, главным образом, два противовирусных соединения - рибавирин,являющийся нуклеозидным аналогом, и интерферон-альфа (ос) (IFN), которые используют для лечения вызываемых ВГС хронических инфекций у людей. Взятый в отдельности рибавирин не эффективен для снижения уровней вирусной РНК, обладает значительной токсичностью, при этом известно, что рибавирин вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация IFN и рибавирина эффективна для контролирования течения хронического гепатита С (Scott, L.J. et al., Drugs, 2002, 62, 507-556), но стойкое улучшение наблюдалось менее чем у половины пациентов, получавших данное лечение. Другие заявки на патент, в которых предложено применение нуклеозидных аналогов для лечения вирусного гепатита С, включаютWO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920 и WO 02/18404, однако дополнительных способов лечения инфекций, вызываемых ВГС, до сих пор не появилось. Таким образом,существует острая потребность в лекарственных препаратах, обладающих улучшенными противовирусными и фармакокинетическими свойствами и повышенной активностью в отношении предотвращения развития резистентности ВГС, улучшенной биодоступностью при пероральном приеме, повышенной эффективностью, пониженными нежелательными побочными эффектами и более длительным периодом полувыведения in vivo (De Francesco, R. et al., (2003) Antiviral Research, 58:1-16). Некторые рибозиды нуклеиновых оснований пирроло[1,2-f][1,2,4]триазина, имидазо[1,5f][1,2,4]триазина, имидазо[1,2-f][1,2,4]триазина и [1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазина описаны в Carbohydrate Research, 2001, 331(1), 77-82; NucleosidesNucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1985, 3, 62130; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J.Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1999, 20, 2929-2936 и J. Med. Chem., 1986, 29(11), 2231-5. Однако не было показано, что данные соединения подходят для лечения ВГС. Babu, Y.S. в публикациях WO 2008/089105 и WO 2008/41079 предложены рибозиды нуклеиновых оснований пирроло[1,2-f][1,2,4]триазина, обладающие противовирусной активностью и активностью против ВГС и RdRp. Краткое описание изобретения В настоящем изобретении предложены соединения, подавляющие вирусы семейства Flaviviridae. Изобретение также включает соединения, ингибирующие полимеразы нуклеиновых кислот вируса, в частности РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) ВГС, но не полимеразы нуклеиновых кислот клетки. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения инфекций, вызываемых Flaviviridae, у человека и других животных. Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль,где R1 представляет собой (C1-C6)алкил;R2 и R4 совместно представляют собой -О(С=О)О- или -ОС(СН 3)2 О-;R5 представляет собой Н; каждый Ra независимо от других представляет собой Н, (C6-C14)арил(C1-C6)алкил или -C(=O)R11;W1 и W2 совместно представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-, либо один из W1 или W2 вместе с либо R3,либо R4 представляет собой -Y3-, а другой из W1 или W2 представляет собой формулу Ia, либо каждый изW1 и W2 независимо представляет собой группу формулы Ia где каждый Y1 представляет собой О; каждый Y2 независимо от других представляет собой связь, О, CR2, NR или S; каждый Y3 представляет собой О; М 2 равно 0, 1 или 2; каждый Rx независимо от других представляет собой Н или формулу где каждый M1a, M1 с и M1d независимо от других равен 0 или 1; М 12 с равен 0, 1 или 2; каждый Ry независимо от других представляет собой Н, R или W3; каждый R независимо от других представляет собой Н, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил,(C6-C14)арил, замещенный (C6-C14)арил или (C6-C14)арил(C1-C6)алкил;W3 представляет собой пиридинил; каждый X1 или X2 независимо от других представляет собой OR10 или N, причем по меньшей мере один из X1 или X2 представляет собой N; каждый R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11, SR11 или 4,4'диметокситритиламиногруппу; каждый n независимо представляет собой 0, 1 или 2;R10 представляет собой Н; каждый R11 или R12 независимо от других представляет собой Н, (C1-C6)алкил или(С 1-С 6)алкил(C6-C14)арил; при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо заменен на заместитель, отличный от водорода,при этом указанный заместитель, отличный от водорода, представляет собой -X, Rb или -ORb,при этом каждый X независимо представляет собой галоген и каждый Rb независимо представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C6-C20)арил или (C1-C6)алкил, замещенный галогеном, (C1-C6)алкилом или(C6-C20)арилом. Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложены новые соединения формулы I, обладающие активностью против инфекций, вызываемых вирусами Flaviviridae. He желая быть связанными конкретной теорией, полагают, что соединения согласно изобретению могут ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и, таким образом, подавлять репликацию вируса. Они подходят для лечения пациентов-людей, зараженных человеческим вирусом, например вирусом гепатита С. Согласно еще одному аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен комбинированный фармацевтический агент, содержащий:a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; иb) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы NS3, ингибиторов NS5a, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других лекарственных препаратов для лечения ВГС. Подробное описание иллюстративных вариантов реализации В данном разделе приведено подробное описание со ссылками на конкретные варианты реализации изобретения, примеры которых нашли отражение в прилагаемом описании, структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным приведенным вариантам реализации, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено указанными вариантами реализации. Напротив, подразумевается, что изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые находятся в рамках настоящего изобретения. Согласно еще одному аспекту соединения формулы I представлены формулой II или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения,где R1 представляет собой (C1-C6)алкил;R2 и R4 совместно представляют собой -О(С=О)О- или -ОС(СН 3)2 О-;R5 представляет собой Н; каждый n равен 0, 1 или 2; каждый Ra независимо от других представляет собой Н, (C6-C14)арил(C1-C6)алкил или -C(=O)R11;W1 и W2 совместно представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-, либо один из W1 или W2 вместе с либо R3,либо R4 представляет собой -Y3-, а другая W1 или W2 представляет собой формулу Ia, либо каждый из W1 и W2 независимо от другого представляет собой группу формулы Ia где каждый Y2 независимо от других представляет собой связь, О, CR2, NR или S; каждый Y3 представляет собой О; М 2 равно 0, 1 или 2; каждый Rx независимо от других представляет собой Н или формулу где каждый M1a, М 1 с и M1d независимо от других равен 0 или 1;M12 с равно 0, 1 или 2; каждый Ry независимо от других представляет собой Н, R или W3; каждый R независимо от других представляет собой Н, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил,(C6-C14)арил, замещенный (C6-C14)арил или (C6-C14)арил(C1-C6)алкил;W3 представляет собой пиридинил; каждый X1 или X2 независимо от других представляет собой C-R10 или N, причем по меньшей мере один из X1 или X2 представляет собой N; каждый R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11, SR11 или 4,4'диметокситритиламиногруппу;R10 представляет собой Н; каждый R11 или R12 независимо от других представляет собой Н, (C1-C6)алкил или(C1-C6)алкил(C6-C14)арил; при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо заменен на заместитель, отличный от водорода,при этом указанный заместитель, отличный от водорода, представляет собой -X, Rb или -ORb,при этом каждый X независимо представляет собой галоген и каждый Rb независимо представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C6-C20)арил или (C1-C6)алкил, замещенный галогеном, (C1-C6)алкилом или(C6-C20)арилом. Согласно одному варианту реализации формулы II R2 представляет собой ORa. Согласно одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой (C1-C6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой метил. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации R2 представляет собой ОН, a R1 представляет собой метил. Согласно одному варианту реализации формулы II R3 представляет собой Н. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Н, R2 представляет собойORa, a R1 представляет собой (C1-C6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Н, R2 представляет собой ORa, a R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 представляет собой Н, R2 представляет собой ОН и R1 представляет собой метил. Согласно одному варианту реализации формулы II R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой (C1-C6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa, R3 представляет собой Н и R1 представляет собой (C1-C6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa, R2 представляет собой ORa, и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 представляет собой ORa,R2 представляет собой ORa, R3 представляет собой Н и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо друг от друга представляют собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 независимо друг от друга представляют собой ORa, R3 представляет собой Н и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации один из R4 и R2 представляет собой ORa, а другой из R4 или R2 представляет собой ОН. Согласно-4 019883 еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации один из R4 и R2 представляет собойORa, где Ra не представляет собой Н, а другой из R4 и R2 представляет собой ОН, R3 представляет собой Н и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 представляют собой ОН, R3 представляет собой Н и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 совместно представляют собой -О(СО)О-, R3 представляет собой Н и R1 представляет собой метил. Согласно одному варианту реализации формулы II R5 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R5 представляет собой Н, R4 представляет собой ORa и R3 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R5 представляет собой Н, R4 представляет собой ORa, R3 представляет собой Н и R2 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R5 представляет собой Н, R4 представляет собой ORa, R3 представляет собой Н, R2 представляет собой ORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 и R5 представляют собой Н, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собойORa и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации R3 и R5 представляют собой Н, R2 и R4 представляют собой ОН и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R4 и R2 совместно представляют собой-О(СО)О-, R3 представляет собой Н и R1 представляет собой метил. Согласно одному варианту реализации формулы II R7 представляет собой Н, -C(=O)R11 или Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой Н. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой -C(=O)R11. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой-C(=O)R11, где R11 представляет собой (C1-C6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R7 представляет собой Согласно одному варианту реализации формулы II X1 представляет собой N или CR10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой CR10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой CR10 и R10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой СН. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый из X1 и X2 представляет собой N. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализацииX1 представляет собой N и X2 представляет собой CR10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR10, где R10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N и X2 представляет собой СН. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N; X2 представляет собой СН; R1 представляет собой метил; R3 представляет собой Н и каждый из R2 и R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N; X2 представляет собой СН; R1 представляет собой метил; каждый из R3 и R5 представляет собой Н и каждый изR2 и R4 представляет собой ORa. Согласно еще одному варианту реализации формулы II X2 представляет собой N или CR10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X2 представляет собой N и X1 представляет собойCR10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X2 представляет собой N и X1 представляет собой CR10, где R10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализацииX2 представляет собой N и X1 представляет собой CR10, где R10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X2 представляет собой N и X1 представляет собой СН. Согласно еще одному варианту реализации формулы II каждый R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый R8 независимо от других представляетNR11R12, OR11 или SR11 и R9 представляет собой Н или NR11R12. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый R8 независимо от других представляет собой NR11R12, OR11 или SR11 и R9 представляет собой Н или NR11R12, a R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой NH2 и R9 представляет собой Н. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой NH2, R9 представляет собой Н и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого-5 019883 варианта реализации каждый из R8 и R9 представляет собой NH2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации каждый из R8 и R9 представляет собой NH2 и R1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой ОН и R9 представляет собой NH2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации R8 представляет собой ОН и R9 представляет собой NH2, a R1 представляет собой метил. Согласно еще одному варианту реализации формулы II каждый R10 независимо от других представляет собой Н. Согласно одному варианту реализации формулы II R11 или R12 независимо от других представляет собой Н, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкил(C6-C14)арил. Согласно еще одному варианту реализации соединения формулы I и формулы II перечислены ниже в виде таблицы (табл. 6) как соединения общей формулы IV где X1 и Х 2 представляют собой заместители, присоединенные к тетрагидрофуранильному кольцу,как указано в табл. 1 и 2 ниже; В представляет собой пурин, как указано в табл. 4 ниже; а X3 представляет собой кольцо в составе пуринового основания В, как указано в табл. 3 ниже. Место присоединения рибозного структурного ядра обозначено в каждой из структур X1, Х 2 и В. Место присоединения пуринового структурного ядра обозначено в каждой из структур X3. Каждая структура в табл. 1-4 представлена алфавитно-цифровым "кодом". Каждая структура соединения формулы IV, таким образом, может быть обозначена в табличной форме путем сочетания "кода", представляющего каждый структурный фрагмент с помощью следующего синтаксиса: Х 1.Х 2.Х 3.В. Таблица 1 Структура X1 Таблица 6 Список соединений формулы IV Согласно еще одному варианту реализации формула I-III представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Определения В настоящем описании подразумевается, что следующие термины и фразы имеют следующие значения, если не указано иное. При использовании в настоящем описании торговых наименований заявители подразумевают, что продукт, торговое наименование которого упоминается, и активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы) продукта с этим торговым наименованием включены в настоящее описание. В настоящем описании термины "соединение согласно изобретению" или "соединение формулы I" означают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Сходным образом, по отношению к промежуточным продуктам, поддающимся выделению, фраза "соединение формулы (номер)" означает соединение этой формулы и его фармацевтически приемлемые соли."Алкил" представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-C20-алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. C1-C8-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода(т.е. C1-C6-алкил). Примеры подходящих алкильных групп, в числе прочего, включают метил (Me, -CH3),этил (Et, -СН 2 СН 3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН 2 СН 2 СН 3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(CH3)2), 1 бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН 2 СН(СН 3)2), 2-бутил (sBu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(CH3)3), 1-пентил (н-пентил,-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-СН(СН 2 СН 3)2), 2-метил-2-бутил"Амино" относится главным образом к азотсодержащему радикалу, который может рассматриваться как производное аммиака, формулы -N(X)2, где каждый "X" независимо от других представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация атома азота представляет собой приблизительноsp3. Неограничивающие виды амино включают -NH2, -NH(алкил)2, -NH(алкил), -N(карбоциклил)2,-NH(карбоциклил), -N(гетероциклил)2, -NH(гетероциклил), -N(арил)2, -NH(арил), -N(алкил)(арил),N(алкил)(гетероциклил), -N(карбоциклил)(гетероциклил), -N(арил)(гетероарил), N(алкил)(гетероарил) и т.д. Термин "алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3),-N(CH2CH3)2, -NH(фенил), -N(фенил)2, -NH(бензил), -N(бензил)2 и т.д. Замещенный алкиламино в общем случае относится к алкиламиногруппам, соответствующим определению выше, в которых к атому азота в составе амино присоединен по меньшей мере один замещенный алкил, соответствующий определению выше. Неограничивающие примеры замещенных алкиламино включают -NH(алкилен-С(О)-ОН),-NH(алкилен-С(О)-О-алкил), -N(алкилен-С(О)-ОН)2, -N(алкилен-С(О)-О-алкил)2 и т.д."Арил" означает ароматический углеводород, образованный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Например, арильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы, в числе прочего, включают радикалы, образованные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п."Арилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода,связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp3-атомом углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы, в числе прочего, включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода. Термин "замещенный" по отношению к алкилу, арилу, арилалкилу и т.д., например "замещенный алкил", "замещенный арил", "замещенный арилалкил", означает алкил, арил, арилалкил соответственно,в которых один или более атомов водорода независимо друг от друга заменены на заместители, отличные от водорода. Типичные заместители, в числе прочего, включают -X, -Rb, -О-,=O, -ORb, -SRb, -S-,-NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2,=N2, -N3, -NHC(=O)Rb,-OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb2, -S(=O)Rb,-OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb,-C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, где каждый X независимо от других представляет собой галоген: F, Cl, Br или I; а каждый Rb независимо от других представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу либо фрагмент пролекарства. Если не указано иное, при использовании термина "замещенный" в отношении таких групп, как арилалкил, которые содержат два или более фрагментов, подходящих для замещения, заместители могут присоединяться к арильному фрагменту, алкильному фрагменту или к обоим указанным фрагментам. Термин "пролекарство" в настоящем описании относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментом, фотолиза и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й) образует лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент. Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения. Для специалиста в данной области техники очевидно, что заместители и другие фрагменты соединений формул I-III следует выбирать таким образом, чтобы полученное соединение являлось достаточно стабильным для применения в фармацевтических целях и могло быть включено в состав приемлемо стабильной фармацевтической композиции. Соединения формул I-III, обладающие такой стабильностью,рассматривают как находящиеся в рамках настоящего изобретения.Series of Monographs" (John WileySons, New York, 1950 по настоящее время), в частности в т. 13, 14,16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения "гетероцикл" включает "карбоцикл", соответствующий определению в настоящем описании, в котором один или более (например, 1-3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатом (например, О, N илиS). Термины "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" включают насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т.е. гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, описанных в настоящем документе, включая карбонильные группы. Неограничивающий пример карбонилзамещенного гетероциклила представляет собой Неограничивающие примеры гетероциклов включают пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6 Н-1,2,5-тиадиазинил, 2 Н,6 Н 1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил,2 Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3 Ниндолил, 1 Н-индазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4 аН-карбазолил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил,хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил,бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил В качестве неограничивающего примера гетероциклы, присоединенные через атом углерода, присоединены по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положению 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положению 2, 4,5 или 6 пиримидина, положению 2, 3, 5 или 6 пиразина, положению 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положению 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положению 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положению 2 или 3 азиридина,положению 2, 3 или 4 азетидина, положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положению 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. В основном гетероциклы, присоединенные через атом углерода, включают 2 пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил,6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3 пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил. В качестве неограничивающего примера гетероциклы, присоединенные через атом азота, присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3 пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положению 2 изоиндола или изоиндолина, положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или -карболина. В основном гетероциклы, присоединенные через атом азота, включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1 пиразолил и 1-пиперидинил."Гетероарил" относится к ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут входить в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильных колец включают все кольца, перечисленные в определении "гетероциклила", включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил,пиримидил, пиразил и т.д. Термин "неконцевой(ые) атом(ы) углерода" по отношению к алкильному, алкенильному, алкинильному, алкиленовому, алкениленовому или алкиниленовому фрагменту относится к атомам углерода в составе указанного фрагмента, расположенным между первым атомом углерода в составе фрагмента и последним атомом углерода в составе фрагмента. Таким образом, в качестве неограничивающего приме- 10019883 ра в алкильной группе -CH2(C)H2(C)H2CH3 или алкиленовой группе -СН 2(С)Н 2(С)Н 2 СН 2- атомы С следует рассматривать как неконцевые атомы углерода. Такие термины, как "присоединенный через кислород", "присоединенный через азот", "присоединенный через углерод", "присоединенный через серу" или "присоединенный через фосфор", означают,что если связь между двумя фрагментами может быть образована через более чем один тип атомов в составе фрагмента, то эта связь между фрагментами образуется через указанный атом. Например, аминокислота, присоединенная через азот, будет присоединена через атом азота в составе аминокислоты, а не атом кислорода или углерода в составе аминокислоты. Если не указано иное, в настоящем описании подразумевается, что валентность атомов углерода равна четырем. В случае некоторых изображений химических структур, где атомы углерода не имеют достаточного количества присоединенных переменных для обеспечения валентности, равной четырем,следует считать, что оставшиеся заместители при атоме углерода, необходимые для обеспечения валентности, равной четырем, являются атомами водорода. Например"Защитная группа" относится к группе в составе соединения, которая экранирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая субструктура защитной группы меняется в широких пределах. Одна из функций защитной группы заключается в том, что указанная группа выступает в качестве промежуточного соединения при синтезе исходного лекарственного вещества. Химические защитные группы и стратегия введения/удаления защитных групп хорошо известны в данной области техники; см. "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (JohnWileySons, Inc., New York, 1991). Защитные группы часто используют для экранирования реакционной способности определенных функциональных групп, для более эффективного протекания целевых химических реакций, например образования и разрыва химических связей поочередно и в заданном порядке. Защита функциональных групп в соединении, помимо реакционной способности защищенной функциональной группы, изменяет и другие физические свойства, такие как полярность, липофильность(гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены с помощью распространенных аналитических инструментов. Химически защищенные промежуточные соединения как таковые могут быть биологически активны или неактивны. Защищенные соединения также могут проявлять измененные и в некоторых случаях улучшенные свойства in vitro и in vivo, например прохождение через мембраны клеток и устойчивость к ферментативному разложению или секвестрации. В этом качестве защищенные соединения с заданным терапевтическим эффектом можно отнести к пролекарствам. Еще одна функция защитной группы состоит в превращении исходного лекарственного препарата в пролекарство, в результате чего исходное лекарство высвобождается в результате превращения пролекарства in vivo. Поскольку активные пролекарства могут всасываться эффективнее, чем исходное лекарство, пролекарства могут обладать большей активностью in vivo, чем исходное лекарство. Защитные группы удаляются либо in vitro, в случае химических промежуточных соединений, либо in vivo, в случае пролекарств. В случае химических промежуточных соединений не столь важно, чтобы конечные продукты, образующиеся после удаления защитной группы,например спирты, были приемлемы с физиологической точки зрения, хотя в общем случае более желательно, чтобы продукты были фармакологически безопасны."Фрагмент пролекарства" означает неустойчивую функциональную группу, которая отделяется от активного ингибиторного соединения во время метаболизма в организме, внутри клеток, путем гидролиза, ферментативного расщепления или за счет некоторых других процессов (Bundgaard, Hans, "Design andBundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, p. 113-191). Ферменты, способные осуществлять механизм ферментативной активации фосфонатных пролекарственных соединений согласно изобретению, включают, в числе прочего, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфатазы. Фрагменты пролекарств можно использовать для повышения растворимости, всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки лекарственного препарата, биодоступности и эффективности. Фрагмент пролекарства может включать активный метаболит или лекарство как таковое. Типичные фрагменты пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -CH2OC(=O)R30 и ацилоксиметиловые карбонаты -CH2OC(=O)OR30, где R30 представляет собой C1-C6-алкил, замещенный C1-C6-алкил, C6-C20-арил или замещенный C6-C20-арил. Ацилоксиалкиловые эфиры использовали в качестве пролекарств для карбоновых кислот и затем для фосфатов и фосфонатов Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci., 72:324; также патенты США 4816570, 4968788,5663159 и 5792756. В некоторых соединениях согласно изобретению фрагмент пролекарства является частью фосфатной группы. Ацилоксиалкиловый эфир можно использовать для доставки фосфорных кислот через клеточные мембраны и для увеличения пероральной биодоступности. Близкий вариант ацилоксиалкилового эфира, алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир (карбонат), также может повышать пероральную биодоступность в качестве фрагмента пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинаций согласно изобретению. Типичным ацилоксиметиловым эфиром является пивалоилоксиметокси,(РОМ) -СН 2 ОС(=О)С(CH3)3. Типичным ацилоксиметилкарбонатным фрагментом пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН 2 ОС(=О)ОС(СН 3)3. Фосфатная группа может представлять собой фосфатный фрагмент пролекарства. Фрагмент пролекарства может быть чувствительным к гидролизу, например, в числе прочего, включать пивалоилоксиметилкарбонатную (РОС) или РОМ группу. Как вариант, фрагмент пролекарства может быть чувствителен к ферментативному расщеплению как в случае лактатного эфира или фосфонамидатного эфира. Сообщалось о способности ариловых эфиров с фосфорсодержащими группами, особенно фениловых эфиров, улучшать пероральную биодоступность (DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem., 37:498). Также описаны фениловые эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении по отношению к фосфату (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem., 39:4109-4115). Сообщалось, что бензиловые эфиры образуют исходную фосфоновую кислоту. В некоторых случаях заместители в орто- или параположении могут ускорять гидролиз. Аналоги бензила с ацилированным фенолом или алкилированным фенолом могут за счет действия ферментов, например эстераз, оксидаз и т.д., образовывать фенольное соединение, которое, в свою очередь, подвергается расщеплению по бензильной связи С-О с получением фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры пролекарств этого класса описаны Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 2345; Brook et al. WO 91/19721. Описаны и другие бензильные пролекарства, содержащие группу, содержащую эфир карбоновой кислоты, присоединенную к метилену бензильной группы (Glazier et al. WO 91/19721). Сообщалось о тиосодержащих пролекарствах,которые можно применять для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарств. Эти предшественники сложных эфиров содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с еще одной тиольной группой с образованием дисульфида. Деэтерификация или восстановление дисульфида приводит к образованию свободного серусодержащего промежуточного соединения, которое далее разлагается до фосфорной кислоты и эписульфида (Puech et al. (1993) AntiviralRes., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem., 39: 4958). Также описаны циклические эфиры фосфоновых кислот как пролекарства фосфорсодержащих соединений (Erion et al., патент США 6312662). Выбранные заместители, входящие в состав соединений формул I-III, представлены в рекурсивной степени. В данном контексте "рекурсивный заместитель" означает, что заместитель может повторять еще один такой же заместитель. Вследствие рекурсивной природы таких заместителей, теоретически, в любом заданном варианте реализации может быть представлено большое количество соединений. Например, Rx включает заместитель Ry. Ry может являться R. R может являться W3. W3 может являться W4, aW4 может являться R или включать заместители, включающие Ry. Для специалиста в области медицинской химии понятно, что общее число таких заместителей достаточно ограниченно ввиду требуемых свойств целевого соединения. Такие свойства в качестве неограничивающего примера включают физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или log P, потребительские свойства, такие как активность в отношении заданной мишени, и практические свойства, такие как простота синтеза. Как неограничивающий пример, W3 и Ry представляют собой рекурсивные заместители в определенных вариантах реализации. Обычно каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в конкретном варианте реализации. В более характерном случае каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 12 раз или реже в конкретном варианте реализации. В еще более характерном случае каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 3 раза или реже в конкретном варианте реализации. Например, W3 будет встречаться от 0 до 8 раз, Ry будет встречаться от 0 до 6 раз в конкретном варианте реализации. В еще более характерном случае W3 будет встречаться от 0 до 6 раз, a Ry будет встречаться от 0 до 4 раз в конкретном варианте реализации. Рекурсивные заместители являются одним из целевых аспектов настоящего изобретения. Для специалиста в области медицинской химии понятна универсальность таких заместителей. Степень, в которой рекурсивные заместители представлены в варианте реализации изобретения, определяет общее количество таких заместителей, как указано выше. Модификатор "около", используемый применительно к количеству, включает указанную величину и имеет значение, определяемое контекстом (например, заключает в себе степень ошибки, связанной с измерением конкретного количественного значения). Соединения формул I-II могут содержать фосфатную группу в качестве R7, которая может быть фрагментом пролекарства где каждая из групп Y или Y1 независимо от других представляет собой О; W1 и W2 совместно представляют собой -Y3(C(Ry)2)3Y3-, либо одна из групп W1 или W2 вместе с R3, либо R4 представляет собой -Y3-, а другая из групп W1 или W2 представляет собой формулу Ia, либо каждая из групп W1 и W2 независимо от другой является группой формулы Ia где каждая из групп Y2 независимо от других представляет собой связь, О, CR2, NR или S; каждая из групп Y3 независимо от других представляет собой О; М 2 равно 0,1 или 2; каждая из групп Ry независимо от других представляет собой Н, R или W3; каждая из групп Rx независимо от других представляет собой Н или отвечает формуле где M1a, M1c и M1d независимо друг от друга равны 0 или 1;M12 с равен 0, 1 или 2; каждая из групп R представляет собой Н, (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил, (C6-C14)арил, замещенный (C6-C14)арил или (C6-C14)арил(C1-C6)алкил; где каждая группа Y2b независимо от других представляет собой О или N(R). Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y2b представляет собой О и каждая группаRx независимо от других представляет собой где M12 с равен 1 или 2, и каждая группа Y2 независимо от других представляет собой связь, О, CR2 или S. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации одна из групп где M12 c равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y2b представляет собой О, а каждая группа Rx независимо представляет собой где M12 с равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y2b представляет собой О, а каждая группа Rx независимо представляет собой где каждая группа Y независимо от других представляет собой О или N(R). Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Y3 представляет собой О. Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации субструктура представляет собой Еще один вариант реализации в соединениях формул I-II включает субструктуры, где одна из групп W1 или W2 вместе с R3 или R4 представляет собой -Y3-, а другая группа W1 или W2 представляет собой формулу Ia. Такой вариант реализации представлен соединением формулы Ib, выбранным из Согласно предпочтительному аспекту варианта реализации формулы Ib каждая группа Y и Y3 представляет собой О. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы Ib где M12 с равен 1, 2 или 3, и каждая группа Y2 независимо от других представляет собой связь, О,CR2 или S. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы Ib W1 или где М 12 с равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы где M12 с равен 1, и Y2 представляет собой связь, О или CR2. Еще один вариант реализации где W5 представляет собой карбоцикл, например фенил или замещенный фенил. Согласно еще одному аспекту данного варианта реализации субструктура представляет собой где Y2b представляет собой О или N(R) и фенильный карбоцикл замещен 0-3 группами R. Согласно- 15019883 еще одному аспекту данного варианта реализации подструктуры Rx представляет собой где M12 с равен 1, 2 или 3, и каждая группа Y2 независимо от других представляет собой связь, О,CR2 или S. Еще один вариант реализации Хиральный атом углерода в аминокислотных и лактатных фрагментах может быть в R или Sконфигурации или вещество может представлять собой рацемическую смесь. Еще одним вариантом реализации где каждая группа Y2 независимо от других представляет собой -О- или -NH-. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ry представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ry представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный (C1-C6)алкил, a R представляет собой CH3. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ry представляет собой (C1-C6)алкил,замещенный (C1-C6)алкил; R представляет собой CH3, а каждая из групп Y2 представляет собой -NH-. Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации W1 и W2 независимо представляют собой присоединенные через азот природные аминокислоты или эфиры природных аминокислот. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации W1 и W2 независимо представляют собой природные 2-гидроксикарбоновые кислоты или эфиры природных 2 гидроксикарбоновых кислот, где кислота или эфир присоединены к Р через 2-гидроксигруппу. Еще одним вариантом реализации В одном предпочтительном аспекте данного варианта реализации каждая группа Rx независимо представляет собой (C1-C6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Rx независимо представляет собой (C6-C20)арил или замещенный (C6-C20)арил. Еще одним вариантом реализации где W1 и W2 независимо выбраны из одной из формул в табл. 20.1-20.37 и табл. 30.1 ниже. Переменные, указанные в табл. 20.1-20.37 (например, W23, R21 и т.д.), относятся только к табл. 20.1-20.37, если не указано иное. Переменные, указанные в табл. 20.1-20.37, имеют следующие определения: каждая группа R21 независимо представляет собой Н или (C1-C6)алкил; каждая группа R22 независимо представляет собой Н, R21, R23 или R24, где каждая группа R24 независимо замещена 0-3 R23; каждая группа R23 независимо представляет собой R23b, R23c или R23d при условии, что если R23 присоединена к гетероатому, то R23 представляет собой R23c или R23d; каждая группа R23a независимо представляет собой F, Cl, Br, I; каждая группа R23b независимо представляет собой Y21; каждая группа R23c независимо представляет собой -R2x, -N(R2x)(R2x), -SR2x, -S(O)R2x, -S(O)2R2x,-S(O)(OR2x), -S(O)2(OR2x), -OC(=Y21)R2x, -OC(=Y21)OR2x, -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x, -SC(=Y21)R2x,-SC(=Y21)OR2x,-SC(=Y21)(N(R2x)(R2x,N(R2x)C(=Y21)R2x,-N(R2x)C(=Y21)OR2x или 2x 21 2x 2x-N(R )C(=Y )(N(R )(R ; каждая группа R23d независимо представляет собой -C(=Y21)R2x, -C(=Y21)OR2x или-C(=Y21)(N(R2x)(R2x; каждая группа R2x независимо представляет собой Н, (C1-C6)алкил, арил, гетероарил или две R2x совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, при этом любой атом углерода в указанном гетероциклическом кольце может быть заменен на-О-, -S- или -NR21- и при этом один или более неконцевых атомов углерода в составе каждого указанного(C1-С 8)алкила могут быть заменены на -О-, -S- или -NR21-; каждая группа R24 независимо представляет собой (C1-C6)алкил; каждая группа R25 независимо представляет собой R24, где каждая группа R24 замещена 0-3 группа 23 ми R ; каждая группа W23 независимо представляет собой W24 или W25; каждая группа W24 независимо представляет собой R25, -C(=Y21)R25, -C(=Y21)W25, -SO2R25 или-SO2W25; каждая группа W25 независимо представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где W25 независимо замещена 0-3 группами R22; и каждая группа Y21 независимо представляет собой О или S. Фосфатные варианты реализации соединений формул I-III. В качестве неограничивающего примера фосфатные варианты реализации формул I и II могут быть представлены общей формулой "MBF": Каждый вариант реализации MBF представлен как замещенное ядро (Sc). Sc описано в формулах AG в табл. 1.1 ниже, где Sc представляет собой общую формулу для соединения формулы I или II, а место присоединения к -P(O)Pd1Pd2 обозначено волнистой линией. Таблица 1.1 Комбинации "Sc" и Pd1 и Pd2, независимо выбранных из табл. 30.1, могут быть выражены в формеSc.Pd1.Pd2, где Sc представлен соответствующей буквой A-G из табл. 1.1, a Pd1 и Pd2 представлены соответствующим номером из табл. 30.1. Так, А.256.256 представляет следующее соединение: Таким образом, в табл. 7 перечислено большое количество конкретных примеров фосфатных пролекарств формул I и II. Любая ссылка на соединение согласно изобретению, описанное в настоящем документе, также включает ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей соединений согласно изобретению включают соли, образованные соответствующим основанием, таким как щелочной металл или щелочно-земельный металл (например, Na+, Li+, K+, Са+2 и Mg+2), аммоний иNX+4 (где X представляет собой С 1-С 4-алкил). Физиологически приемлемые соли по атому азота или аминогруппе включают (а) соли присоединения кислот, образованные неорганическими кислотами, например соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, сульфаминовыми кислотами, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.; (b) соли, образованные органическими кислотами,такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, дубильная кислота,пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота,метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталиндисульфокислота,полигалактуроновая кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолевая кислота, 2 гидрокси-3-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфокислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серии,треонин, аланин, изолейцин, лейцин и т.п.; и (с) соли, образованные элементарными анионами, например хлором, бромом и йодом. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксогруппой включают- 27019883 анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Na+ и NX4+ (где X независимо выбран из Н или C1-C4-алкильной группы). Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений согласно изобретению должны быть физиологически приемлемы, т.е. они должны представлять собой соли, образованные физиологически приемлемой кислотой или основанием. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, образованы они физиологически приемлемой кислотой или основанием или нет, находятся в рамках настоящего изобретения. В конечном итоге следует понимать, что композиции согласно настоящему изобретению включают соединения согласно изобретению как в неионизированной форме, так и в цвиттер-ионной форме и комбинации со стехиометрическими количествами воды в форме гидратов. Соединения согласно изобретению, представленные формулами I и II, могут содержать хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения согласно изобретению, таким образом, включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропоизомеры. Кроме того, соедиения согласно изобретению включают обогащенные или выделенные оптические изомеры по любому или по всем асимметричным хиральным атомам. Другими словами, хиральные центры, как видно из приведенных изображений, представлены в виде хиральных изомеров или рацемических смесей. И рацемические смеси, и смеси диастереоизомеров, а также отдельные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, по существу, не содержащие сопутствующих энантиомеров или диастереомеров, находятся в рамках настоящего изобретения. Рацемические смеси разделяют на отдельные, по существу, оптически чистые изомеры с помощью широко известных методик, таких как,например, разделение солей диастереоизомеров, образованных оптически активными вспомогательными веществами, например кислотами или основаниями, с последующим обратным превращением в оптически активные вещества. В большинстве случаев целевой оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифических реакций, используя в качестве исходного вещества соответствующий стереоизомер требуемого исходного вещества. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством не совпадать при наложении со своим зеркальным отображением, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам,которые при наложении совпадают со своим зеркальным отображением. Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав,но различаются расположением атомов или групп в пространстве."Диастереомеры" относится к стереоизомерам с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереоизомеров можно разделить с помощью аналитических методик с высокой степенью разделения, таких как электрофорез и хроматография."Энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отображениями друг друга, не совпадающими при наложении. Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем описании, в общем случае соответствуют приведенным в S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984)(1994) John WileySons, Inc., New York. Многие органические соединения существуют в виде оптически активных форм, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активных соединений для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов) используют префиксы D и L или R и S. Префиксы d и l, D и L или(+) и (-) используют для обозначения знака поворота плоскополяризованного света соединением, при этом S, (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим, в то время как соединение с префиксами R, (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются одинаковыми за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Конкретный стереоизомер также можно рассматривать в качестве энантиомер, при этом смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом; указанная смесь может образовываться в случае, если в химической реакции или процессе отсутствуют стереоизбирательность или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров, не обладающей оптической активностью. Во всех случаях, когда соединение, описанное в настоящем документе, замещено более чем одной группой с одинаковыми обозначениями, например "R" или "R1", следует понимать, что эти группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждую группу выбирают независимо. Волнистые линии обозначают место присоединения посредством ковалентной связи к смежным субструктурам,группам, фрагментам или атомам. Соединения согласно изобретению в некоторых случаях также могут существовать в виде тауто- 28019883 мерных изомеров. Хотя может быть изображена лишь одна делокализованная резонансная структура, все подобные формы находятся в рамках настоящего изобретения. Например, для пуриновых, пиримидиновых, имидазольных, гуанидиновых, амидиновых и тетразольных систем могут существовать ен-аминные таутомеры, при этом все возможные таутомерные формы этих соединений находятся в рамках данного изобретения. Для специалиста в данной области техники понятно, что имидазо[1,5-f][1,2,4]триазиновые,[1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазиновые и имидазо[1,2-f][1,2,4]триазиновые гетероциклы могут существовать в виде таутомерных форм. В качестве неограничивающего примера структуры (а) и (б) могут иметь эквивалентные таутомерные формы, как показано ниже Все возможные таутомерные формы гетероциклов во всех вариантах реализации находятся в рамках настоящего изобретения. Способы ингибирования полимеразы ВГС. Композиции согласно изобретению могут выступать в качестве ингибиторов полимеразы ВГС, интермедиатов таких ингибиторов или выполнять иные функции, как описано ниже. Ингибиторы связываются с участками на поверхности или в кармане полимеразы ВГС, обладающей уникальной геометрией. Композиции, связывающие полимеразу ВГС, могут связывать ее с различной степенью обратимости. Соединения, связывающие полимеразу, по существу, необратимо, являются идеальными кандидатами для применения в данном способе согласно изобретению. Будучи мечеными, по существу, необратимо связывающиеся композиции подходят в качестве зондов для обнаружения полимеразы ВГС. При желании активность полимеразы ВГС после применения композиции можно наблюдать с помощью любого способа, включая прямые и косвенные способы обнаружения активности полимеразы ВГС. Предполагается использование количественных, качественных и полуколичественных способов определения активности полимеразы ВГС. Обычно используют один из вышеописанных способов скрининга, однако также можно использовать любой другой способ, например наблюдение за физиологическими свойствами живого организма Организмы, содержащие полимеразу ВГС, включают вирус ВГС. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения или профилактики инфекций, вызываемых ВГС, у животных или человека. Однако при скрининге соединений, способных подавлять вирус иммунодефицита человека, следует иметь в виду, что результаты ферментативного анализа могут не коррелировать с результатми анализа с использованием клеточных культур. Таким образом, клеточный анализ должен быть основным инструментом скрининга. Скрининг ингибиторов полимеразы ВГС. Соединения согласно изобретению подвергали скринингу на предмет ингибиторной активности в отношении полимеразы ВГС с помощью любых общепринятых методик оценки ферментативной активности. В контексте изобретения, как правило, композиции сначала исследовали на предмет ингибирования полимеразы ВГС in vitro и затем исследовали композиции, проявляющие ингибиторную активность,на предмет активности in vivo. Композиции, обладавшие in vitro Ki (константами ингибирования) менее чем примерно 510-6 М, как правило, менее чем примерно 110-7 М и предпочтительно менее чем примерно 510-8 М, являются предпочтительными для применения in vivo. Способы скрининга, используемые in vitro, подробно описаны и не обсуждаются в настоящем описании. Однако в примерах приведено описание подходящих исследований in vitro. Фармацевтические составы. Составы на основе соединений согласно настоящему изобретению готовят с применением традиционных носителей и вспомогательных веществ, которые выбирают в соответствии с устоявшейся практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, при этом составы, предназначенные для доставки путем, отличным от перорального введения, как правило, получают изотониче- 29