Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения

СОЕДИНЕНИЯ ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к фосфорамидатным пролекарствам или циклическим фосфатным пролекарствам нуклеозидных производных, которые представляют собой соединение формулы его стереоизомеры, соли (кислотно- или основно-аддитивные соли), гидраты, сольваты или их кристаллические формы. Данная заявка подана 23 декабря 2009 г. как Международная патентная заявка РСТ от имениPharmasset, Inc., национальной корпорации США, заявителя во всех странах, кроме США, и Биянг-Квон Чуна, гражданина Южной Кореи; Джинфа Ду, гражданина США; Сугуна Рачаконда, гражданина Индии; Брюса С. Росса, гражданина США; Мишеля Джозефа Софии, гражданина США; Ганапати Редди Памулапати, гражданина Индии; Вонзука Чанра, гражданина Южной Кореи; Хай-Рен Жанга, гражданина США; и Дханапалана Нагаратнама, гражданина США; и претендует на приоритет Предварительной патентной заявки США 61/140317, поданной 23 декабря 2008 г., содержание которой включено путем отсылки в полном объеме. Сведения о предшествующем уровне техники Инфицирование вирусом гепатита С (HCV) представляет собой ведущую проблему здравоохранения, которая приводит к хроническому заболеванию печени, такому как цирроз и печеночно-клеточная карцинома, у значительного количества инфицированных лиц, приблизительно 2-15% мирового населения. По оценкам, приблизительно 4,5 млн человек инфицированы только в США по данным Центра США по контролю заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения в мире инфицированы более 200 млн человек, причем как минимум 3-4 млн человек заражаются ежегодно. После инфицирования приблизительно у 20% лиц организм удаляет вирус, но у остальных вирус гепатита С присутствует в организме до конца жизни. У 10-12% хронически инфицированных лиц в конце концов развивается разрушающий печень цирроз или рак. Вирусное заболевание передается парентеральным путем через зараженную кровь и продукты крови, зараженные иглы, или при сексуальном контакте, а также вертикальным путем от инфицированных матерей или кормилиц детям. Существующие средства лечения гепатита С, которые ограничиваются иммунотерапией рекомбинантным интерфероном- в качестве монотерапии или в комбинации с нуклеозидным аналогом рибавирином, имеют ограниченную клиническую ценность. Кроме того, не существует вакцины против вируса гепатита С. Следовательно, существует неотложная потребность в усовершенствованных терапевтических средствах, которые эффективно противостоят хронической инфекции вирусом гепатита С. Показано, что пуриновые фосфорамидаты являются мощными ингибиторами вируса гепатита С(патентная заявка США 12/053015, см. также WO 2008/121634). Однако получение указанных соединений было затруднено из за низкого выхода, сопровождающего сочетание рибозного сахара с пуриновым основанием, а также из-за низкой С-1' бета-стереоселективности стадии сочетания рибозы с пуриновым основанием. В общем, существуют два пути получения нуклеозидного аналога. Первый путь представляет собой линейную последовательность синтеза, где целевой нуклеозид получают из подходящего нуклеозида. При таком подходе стереоселективность реакций обычно представляет собой меньшую проблему, поскольку большинство или все стереоцентры установлены. Однако путь синтеза может быть длинным,если необходима обширная модификация сахара. В альтернативном подходе к синтезу новых нуклеозидов используется сходящийся синтез, где сахарную часть модифицируют отдельно и позже осуществляют сочетание с использованием соответствующего силилированного основания (Vorbrueggen et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2084). В случае производных рибозы, где присутствует 2 О-ацильная группа, целевая -стереохимия в положении 1' обеспечивается участием соседней группы в присутствии кислоты Льюиса, такой как SnCl4 или TMCOTf. Однако, если сахар не содержит 2 О-ацильной группы, как в случае 2-дезоксинуклеозида, следует ожидать генерации смеси изомеров в условиях Ворбрюггена, которую в дальнейшем будет сложно разделить. Общим способом избегания такой стереохимической проблемы является использование галогенсахара, таким образом, что сочетание по типу SN2 с солью пуринового основания или силилированного пиримидинового основания будет давать обогащенную целевым -изомером смесь (Kazimierczuk Z. et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,6379-6382; Chun B. K. et al. J. Org. Chem, 2000, 65, 685-693;Zhong M. et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 7773-7779). Однако основной проблемой данного подхода с точки зрения химического процесса является то, что во многих случаях сложно получить целевой реакционноспособный -галогенсахар с высоким выходом без каких-либо сложных стадий очистки. В литературе и патентной документации существует множество примеров реакции солей пуриновых оснований с галогенсахарами. Другой возможный путь осуществления сочетания типа SN2 представляет собой ферментативное гликозилирование, где осуществляется сочетание сахар-1 О-фосфата с пуриновым основанием с использованием выделенных ферментов или цельных клеток. Промежуточное фосфатное соединение может быть получено ферментативным путем из другого нуклеозида, содержащего целевой сахар. Такую реакцию сочетания называют трансгликозилированием. Такое превращение является высоко стереоспецифическим. К сожалению, природные ферменты эффективны только для ограниченного количества модифицированных Сахаров. Для Сахаров пользователя необходимо проводить скрининг существующих ферментов ряда микроорганизмов на предмет активности или путем обширного исследования возможности того, что мутантный фермент может быть выбран и получен методом генной инженерии (Komatsu, H. 995). 2'-Фторированные нуклеозиды сложно гликозилировать с помощью ферментов, но это осуществляется с использованием специализированных природных ферментов (Krenitsky et al., J. Med. Chem. 1993,36, 119-12) или патентованных ферментов, полученных с помощью генной инженерии (Metkinen Chemistry, Kuusisto, Finland). В литературе не существует сообщений о применении ферментативного гликозилирования к 2'-фтор-2'-С-метилсахару. Если это возможно, необходимо начинать с 2'-фтор-2'-Сметилуридина в случае трансгликозилирования или с 1-Офосфата сахара в случае гликозилирования. Стоимость синтеза указанных исходных материалов определяет стоимость конечных пуринов, полученных предложенным химическим путем. Последний альтернативный способ сочетания сахара с пуриновым основанием состоит в использовании реакции Мицунобу. В данном подходе используют конденсирующий реагент, такой как N,Nдициклогексилкарбодиимид (ДЦК) и трифенилфосфин. Хотя для этой реакции пригоден широкий спектр субстратов, выход обычно низкий, и отсутствует стереоселективность. Очистка продукта от реагентов Мицунобу и побочных продуктов также часто представляет собой проблему. 2'-Дезокси-2'-фтор-2'-С-метилпуриновые нуклеозиды и соответствующий фосфорамидат нуклеотида принадлежат к категории 2'-дезоксинуклеозидов, поскольку отсутствует направляющая аацилоксигруппа в положении 2'. Близко родственное производное пуриновых аналогов сначала было получено с использованием линейного нуклеозидного пути с общим выходом менее 5% из-за сложности образования 2' четвертичного центра. Стадия с наиболее низким выходом, фторирование, расположена позднее в последовательности. Данный путь непригоден для крупномасштабного синтеза (Clark J. L. etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16,1712-1715). Сущность изобретения Раскрыто соединение или его соли, имеющее структуруR8 представляет собой -О(С 1-6 алкил) или -О(С 3-6 циклоалкил). Перечень фигур Фиг. 1 - структура кристалла по данным рентгеноструктурного анализа (изображение ORTEP с вероятностью термальных эллипсоидов 30%) для RP-17. Фиг. 2 - рентгенограмма Rp-17. Фиг. 3 - ИК-спектр с Фурье-преобразованием Rp-17. Определения Выражения "а" или "an" в данном описании обозначают один или больше объектов, например соединение обозначает одно или больше соединений или как минимум одно соединение. Как таковые, термины "а" (или "an"), "один или больше" и "как минимум он" могут использоваться в данном описании взаимозаменяемым образом. Выражение "как определено в данном описании выше" или "как определено выше" с учетом заместителей обозначает первое определение, приведенное в разделе "Краткое описание изобретения", или,при отсутствии определений в указанном разделе, в разделе "Определения" или при отсутствии определений в последнем разделе значение, подразумеваемое средним специалистом. Термины "необязательный" или "необязательно" в данном описании обозначают, что описанное далее событие или обстоятельства могут, но не обязательно возникают, и что описание включает случаи,где событие или обстоятельства возникают, и случаи, где они не возникают. Например, "необязательная связь" означает, что связь может присутствовать или отсутствовать и что описание включает одинарные,двойные или тройные связи. Термин "приблизительно" (также представленный значком) означает, что указанное числовое значение является частью интервала, который варьирует в пределах стандартной ошибки эксперимента. Термин "галоген" в данном описании включает хлор, бром, йод и фтор. Термин "независимо" в данном описании используется для указания на то, что переменная равным образом применяется в любом случае без учета присутствия или отсутствия переменной с таким же или другим определением в пределах одного и того же соединения. Таким образом, в соединении, где R появляется дважды и определен как "независимо представляет собой углерод или азот", оба R могут представлять собой углерод, оба R могут представлять собой азот, или один R может представлять собой углерод, а другой - азот. Термин "очищенный" в данном описании обозначает чистоту данного соединения. Например, соединение является "очищенным", если данное соединение представляет собой основное соединение в композиции, т.е. чистота составляет как минимум 50% об./об. Таким образом, "очищенный" охватывает чистоту как минимум 50% об/об, чистоту как минимум 60% об./об., чистоту как минимум 70% об./об.,-2 019295 чистоту как минимум 80% об./об., чистоту как минимум 85% об./об чистоту как минимум 90% об./об чистоту как минимум 92% об./об чистоту как минимум 94% об./об., чистоту как минимум 96% об./об.,чистоту как минимум 97% об./об., чистоту как минимум 98% об./об., чистоту как минимум 99% об./об. Термины "таутомерия" и "таутомеры" имеют обычные общепринятые значения. Термин "Р" обозначает, что атом фосфора является хиральным и что он имеет соответствующее обозначение Кана-Ингольда-Прелора "R" или "S", которые, в свою очередь, имеют обычные общепринятые значения. Предусматривается, что предложенный циклофосфат нуклеотида может существовать как смесь диастереоизомеров вследствие хиральности фосфора. Заявители предусматривают применение смеси диастереомеров и/или выделенных диастереомеров. В некоторых случаях после атома фосфора в циклическом фосфате звездочка отсутствует. В таких случаях следует понимать, что атом фосфора является хиральным, и что средний специалист будет понимать, что он является хиральным, за исключением случая, когда присоединенные к атому фосфора заместители исключают возможность хиральности атома фосфора, например в Р(О)Cl3. Также предусматриваются обогащенные изотопами аналоги предложенного соединения. Термин"обогащенный изотопами" означает, что как минимум один атом в предложенном соединении обогащен конкретным изотопом, таким как, например, 2 Н, 3 Н, 13 С, 15N, 32P и т.д. Термин "дейтерированные аналоги" означает описанное в данном описании соединение или его соли, где атом водорода обогащен 2 Низотоом, т. е., дейтерием (D). Замещение дейтерием может быть частичным или полным. Частичное замещение дейтерием обозначает, что как минимум один атом водорода замещен как минимум одним атомом дейтерия. Термин "алкенил" обозначает незамещенный радикал углеводородной цепи, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и 1 или 2 олефиновые двойные связи, предпочтительно 1 олефиновую двойную связь. Термин "C2-N алкенил" обозначает алкенил, содержащий от 2 до N атомов углерода, где N представляет собой целое число, имеющее следующие значения: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Термин "С 2-10 алкенил" обозначает алкенил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Термин "С 2-4 алкенил" обозначает алкенил,содержащий 2-4 атома углерода. Примеры включают, не ограничиваясь ими, винил, 1-пропенил, 2 пропенил (аллил) или 2-бутенил (кротил). Термин "галогенированный алкенил" обозначает алкенил, содержащий как минимум один из F, Cl,Br и I. Термин "алкил" обозначает насыщенный, одновалентный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий 1-30 атомов углерода. Термин "С 1-M алкил" обозначает алкил,содержащий от 1 до М атомов углерода, где М представляет собой целое число, имеющее следующие значения: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30. Термин "C1-4 алкил" обозначает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода, который также обозначается выражением "C1-6-алкил." "C1-20 алкил" в данном описании обозначает алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. "C1-10 алкил" в данном описании обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, и т.д. Примеры низших алкильных групп включают, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, и т.д. Термин (ар)алкил или (гетероарил)алкил показывает, что алкильная группа необязательно замещена арильной или гетероарильной группой соответственно. Термин "галогенированный алкил" (или "галогеналкил") обозначает алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий как минимум один из F, Cl, Br и I. Термин "C1-M галогеналкил" обозначает алкил, содержащий от 1 до М атомов углерода и как минимум один из F, Cl, Br и I, где М представляет собой целое число, имеющее следующие значения: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30. "C1-3 галогеналкил" обозначает галогеналкил, содержащий 1-3 атома углерода и как минимум один из F, Cl, Br и I. Термин "галогенированный низший алкил" (или "низший галогеналкил") обозначает галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода и как минимум один из F, Cl, Br и I. Примеры включают, не ограничиваясь ими, фторметил, хлорметил, бромметил, йодметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, дийодметил, трифторметил, трихлорметил,трибромметил, трийодметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2 бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2-дибромметил, 2-2-дийодметил, 3-фторпропил,3-хлорпропил, 3-бромпропил, 2,2,2-трифторэтил или 1,1,2,2,2-пентафторэтил. Термин "алкинил" обозначает углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, 2-5 атомов углерода и 1 тройную связь. Термин "С 2-N алкинил" обозначает алкинил, содержащий от 2 до N атомов углерода, где N представляет собой целое число, имеющее следующие значения: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Термин "С 2-4 алкинил" обозначает алкинил, содержащий 2-4 атома углерода. Термин "С 2-10 алкинил" обозначает алкинил, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры включают, не ограничиваясь ими, этинил (т. е., -ССН), 1 пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил. Термин "галогенированный алкинил" обозначает углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, 2-5 атомов углерода, 1 тройную связь и как минимум один из F, Cl, Br и I. Термин "алкокси" обозначает -О-алкильную группу, -О-циклоалкильную группу, -О-низший циклоалкил, где алкил, циклоалкил и низший циклоалкил являютсятакими, как определено выше. Примеры О-алкильных групп включают, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси,н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси. "Низший алкокси" в данном описании обозначает алкоксильную группу, содержащую группу "низший алкил", как определено выше. "C1-10 алкокси" обозначает-О-алкил, где алкил представляет собой C1-10. Примеры -О-циклоалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, -О-циклопропил, -О-циклобутил, -О-циклопентил и -О-циклогексил. Термин "галогенированный алкокси" обозначает -О-алкильную группу, где алкильная группа содержит как минимум один из F, Cl, Br и I. Термин "галогенированный низший алкокси" обозначает группу -О- (низший алкил), где низшая алкильная группа содержит как минимум один из F, Cl, Br и I. Термин "циклоалкил" обозначает незамещенный или замещенный карбоцикл, где карбоцикл содержит от 3 до 10 атомов углерода; предпочтительно 3-8 атомов углерода; более предпочтительно 3-6 атомов углерода (т.е., низшие циклоалкилы). Примеры циклоалкильных групп включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогептил или циклооктил. Термин "С 3-7 циклоалкил" в данном описании обозначает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце. Термин "низший циклоалкил" обозначает С 3-6 циклоалкильные кольца, которые включают, не ограничиваясь ими, циклопропил (цикло-Pr), 2-метилциклопропил и т.д., циклобутил(цикло-Bu), 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, и т.д., циклопентил (цикло-Pn), 2-метилциклопентил, 3-метилциклопентил, 4-метилциклопентил и т.д., циклогексил (цикло-Hx) и т.д. Термин "циклоалкилалкил" обозначает дополнительно незамещенный или замещенный алкил, замещенный низшим циклоалкилом. Примеры циклоалкилалкилов включают, не ограничиваясь ими, любой из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изо-бутила, трет-бутил или пентила, изопентила,неопентила, гексила, гептила и октила, который замещен циклопропилом, 2-метилциклопропилом, циклобутилом, циклопентилом и циклогексилом. Термин "циклогетероалкил" обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл, где гетероцикл содержит от 2 до 9 атомов углерода; предпочтительно 2-7 атомов углерода; более предпочтительно 2-5 атомов углерода. Примеры циклогетероалкилов включают, не ограничиваясь ими, азиридин-2-ил, NC1-3-алкилазиридин-2-ил, азетидинил, N-С 1-3-алкилазетидин-m'-ил, пирролидин-m'-ил, N-С 1-3-алкилпирролидин-m'-ил, пиперидин-m'-ил и N-C1-3-алкилпиперидин-m'-ил, где m' представляет собой 2, 3 или 4, в зависимости от циклогетероалкил. Конкретные примеры N-C1-3-алкилциклогетероалкилов включают,не ограничиваясь ими, N-метилазиридин-2-ил, N-метилазетидин-3-ил, N-метилпирролидин-3-ил, Nметилпирролидин-4-ил, N-метилпиперидин-2-ил, N-метилпиперидин-3-ил и N-метилпиперидин-4-ил. В случае R4, точка присоединения между атомом углерода циклогетероалкильного кольца и атомом кислорода находится при любом из m'. Термин "ацил" обозначает заместитель, содержащий карбонильный фрагмент и некарбонильный фрагмент. Карбонильный фрагмент содержит двойную связь между карбонильным атомом углерода и гетероатомом, где гетероатом выбран из О, N и S. Если гетероатом представляет собой N, N замещен низшим алкилом. Некарбонильный фрагмент выбран из неразветвленного, разветвленного и циклического алкила, который включает, не ограничиваясь ими, неразветвленный, разветвленный или циклическийC1-20 алкил, C1-10 алкил или низший алкил; алкоксиалкил, в том числе, метоксиметил; аралкил, в том числе бензил; арилоксиалкил, такой как феноксиметил; или арил, в том числе фенил, необязательно замещенный галогеном (F, Cl, Br, I), гидроксилом, C1-С 4 алкилом или C1-С 4 алкокси, сульфонатные эфиры,такие как алкил- или аралкилсульфонил, в том числе, метансульфонил, моно, ди- или трифосфатный эфир, тритил или монометокситритил, замещенный бензил, триалкилсилил (например, диметил-третбутилсилил) или дифенилметилсилил. Если как минимум одна арильная группа присутствует в некарбонильном фрагменте, арильная группа предпочтительно включает фенильную группу. Термин "низший ацил" обозначает ацильную группу, где некарбонильный фрагмент представляет собой низший алкил. Термин "арил" в данном описании и если не указано иное, обозначает замещенный или незамещенный фенил (Ph), бифенил или нафтил, предпочтительно термин арил обозначает замещенный или незамещенный фенил. Арильная группа может быть замещена одним или больше фрагментов, выбранных из гидроксила, F, Cl, Br, I, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата и фосфоната, незащищенного или защищенного, при необходимости, как известно специалистам в данной области, например, описано в T.W. Green andP.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John WileySons, 1999. Термины "алкиларил" или "алкиларил" обозначают алкильную группу, содержащую арильный заместитель, такой как бензил. Термины "низший алкиларил" или "низший алкиларил" обозначают низшую алкильную группу, содержащую арильный заместитель, такой как бензил. Термины "аралкил" или"арилалкил" обозначают арильную группу, содержащую арильный заместитель. Термин "ди(низший алкил)аминонизший алкил" обозначает низший алкил, замещенный аминогруппой, которая также замещена двумя низшими алкильными группами. Примеры включают, не ограничиваясь ими, (CH3)2NCH2, (CH3)2NCH2CH2, (CH3)2NCH2CH2CH2 и т. д. В показанных выше примерах низшие алкилы замещены при концевом атоме углерода N,N-диметиламинозаместителем. Показанные структуры приведены только в качестве примеров и не предназначены для ограничения термина"ди(низший алкил)аминонизший алкил". Предусматривается, что цепь низшего алкила может быть замещена N,N-ди(низший алкил)амино в любом положении вдоль цепи, например, СН 3 СН(N-(низший алкил)2)СН 2 СН 2. Термин "гетероцикп" обозначает незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий углерод,водород и как минимум один из N, О и S, где С и N могут быть трехвалентными или четырехвалентными, т. е., sp2- или sp3-гибридизированными. Примеры гетероциклов включают, не ограничиваясь ими,азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, имидазол, оксазол, пиперазин, и т.д. Термин "азотсодержащий гетероцикл" представляет собой азотсодержащий гетероцикл, где азот представляет собой точку присоединения к пурину. Примеры азотсодержащего гетероцикла включают, не ограничиваясь ими, -N(CH2CH2-) (азиридин-1-ил), -N(-CH2CH2CH2-) (азетидин-1-ил), -N(-CH2CH2CH2CH2-) (пирролидин-1-ил), и т.д. Термин "аминокислота" включает природные и синтетические -, -, - или -аминокислоты и включает, не ограничиваясь ими, аминокислоты, найденные в белках, т.е. глицин, аланин, валин, лейцин,изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин,глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. В предпочтительном варианте аминокислота находится в L-конфигурации. Альтернативно, аминокислота может быть производным аланила, валинила, лейцинила, изолейцинила, пролинила, фенилаланинила, триптофанила, метионинила, глицинила, серинила, треонинила, цистеинила, тирозинила, аспарагинила, глутаминила, аспартоила, глутароила, лизинила, аргининила, гистидинила, -аланила, -валинила, -лейцинила, -изолейцинила, -пролинила, фенилаланинила, -триптофанила, -метионинила, -глицинила, -серинила, -треонинила, цистеинила, -тирозинила, -аспарагинила, -глутаминила, -аспартоила, -глутароила, -лизинила, аргининила, -гистидинила. Если используется термин аминокислота, он рассматривается как специфическое и независимое раскрытие каждого из эфиров -, -, -или -глицина, аланина, валина, лейцина,изолейцина, метионина, фенилаланина, триптофана, пролина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспартата, глутамата, лизина, аргинина и гистидина в D и L-конфигурациях. Термин "аминоацил" включает незамещенные, N-монозамещенные и N,N-дизамещенные производные природных и синтетических -, -, - или -аминоацильных групп, где аминоацильные группы представляют собой производные аминокислот. Азот аминогруппы может быть замещенным или незамещенным. Если азот аминогруппы является замещенным, азот является моно- или дизамещенным, где заместитель, присоединенный к азоту аминогруппы, представляет собой низший алкил или алкиларил. Термины "алкиламино" или "ариламино" обозначают аминогруппу, которая содержит 1 или 2 алкильных или арильных заместителя соответственно. Термин "защищенный" в данном описании и если не определено иное, обозначает группу, которую присоединяют к атому кислорода, азота или фосфора с целью предупреждения вступления в дополнительную реакцию или для других целей. Широкий спектр защитных групп для кислорода и азота известен специалистам в области органического синтеза. Не ограничивающие примеры включают С(О)-алкил,C(O)Ph, С(О)арил, СН 3, СН 2-алкил, СН 2-алкенил, CH2Ph, СН 2-арил, СН 2 О-алкил, СН 2 О-арил, SO2-алкил,SO2-арил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилилил и 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисил оксанилиден). Термин "пуриновое" или "пиримидиновое" основание включает, не ограничиваясь ими, аденин, N6 алкилпурины, N6-ацилпурины (где ацил представляет собой С(О)(алкил, арил, алкиларил или арилалкил),N6-бензилпурин,N6-галопурин,N6-винилпурин,N6-ацетиленилпурин,N6-ацилпурин,N6 6 6 2 2 гидроксиалкилпурин, N -алкиламинопурин, N -тиоалкилпурин, N -алкилпурины, N -алкил-6-тиопурины,тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, в том числе 6-азацитозин, 2- и/или 4 меркаптопиримидин, урацил, 5-гапогенурацил, в том числе 5-фторурацил, С 5-алкилпиримидины, С 5 бензилпиримидины, С 5-галогенпиримидины, С 5-винилпиримидин, С 5-ацетиленилпиримидин, С 5 ацилпиримидин, С 5-гидроксиалкилпурин, С 5-амидопиримидин, С 5-цианопиримидин, С 5-йодпиримидин,С 6-йодпиримидин, С 5-Br-винилпиримидин, С 6-Br-винилпиримидин, С 5-нитропиримидин, С 5-аминопиримидин, N2-алкилпурины, N2-алкил-6-тиопурин, 5-азацитидинил, 5-азаурацил, триазолпиридинил,имидазолпиридинил, пирролпиримидинил и пиразолпиримидинил. Пуриновые основания включают, не ограничиваясь ими, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин. Функциональные кислород- и азотсодержащие группы на основании могут быть защищены при необходимости или желании. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и включают триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, тритил, алкильные группы и ацильные группы, такие как ацетил и пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил. Термин "защитная группа" обозначает химическую группу, которая демонстрирует следующие характеристики. Группа должна избирательно вступать в реакцию с хорошим выходом с получением защищенного субстрата, который является стабильным в запланированных реакциях; и защитная группа должна избирательно удаляться, несложными способами и с хорошим выходом, предпочтительно с использованием нетоксичных реагентов, которые не атакуют функциональную группу(ы), образующиеся в ходе таких запланированных реакций (см. Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd ed. T. W. Green and P.G. M. Wuts, John WileySons, New York, N.Y., 1999). Примеры защитных групп включают, не ограничиваясь ими: бензоил, замещенный бензоил, ацетил, фенил-замещенный бензоил, тритил, ДМТ (4,4'диметокситритил), ММТ (4-монометокситритил), пиксильную (9-фенилксантенил-9-ил) группу, тиопиксил (9-фенилтиоксантен-9-ил). Замещенные бензоильные группы могут быть частично замещенными или полностью замещенными. Например, среднему специалисту будет понятно, что положения 2, 3,4, 5 и 6 бензоильного кольца могут быть замещены водородом (незамещенное положение) или другим заместителем (замещенное положение), таким как заместители, предусмотренные выше и в настоящем описании. Примеры замещенных бензоильных групп включают, не ограничиваясь ими: 2-галогенбензоил, 3 галогенбензоил, 4-галогенбензоил; 2,4-дигалогенбензоил, 3,4-дигалогенбензоил и 3,5-дигалогенбензоил; 2-(С 1-6-алкил)бензоил, 3-(С 1-6-алкил)бензоил и 4-(С 1-6-алкил)бензоил; 2,4-(диС 1-6-алкил)бензоил, 3,4(диС 1-6-алкил)бензоил и 3,5-(диС 1-6-алкил)бензоил; 2-нитробензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил; 2,4-(динитро)бензоил, 3,4-(динитро)бензоил и 3,5-(динитро)бензоил, и т.д. Термин "уходящая группа", (см. также "Lv") в данном описании имеет такое же значение, какое ему придает специалист в данной области (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structureFourth Edution by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1992 pages 351-357) и представляет группу, которая является частью и присоединена к молекуле субстрата; в реакции, где молекула субстрата вступает в реакцию вытеснения (например, с нуклеофилом), уходящая группа далее вытесняется. Примеры уходящих групп включают, не ограничиваясь ими: галоген (F, Cl, Br и I), предпочтительно Cl, Br или I; тозилат, мезилат, трифлат, ацетат и т.д. Термин "гидридный восстанавливающий агент" в данном описании применяется в значении как минимум одного соединения, способного восстанавливать карбонильную (С=О) группу лактона до гидроксильной группы (С-ОН). Гидридные восстанавливающие агенты включают, не ограничиваясь ими:(2,3-диметил-2-бутил)-трет-бутоксиборгидрид,диизобутилалюминия 2,6-ди-трет-бутил-4 метилфеноксид. Предпочтительно гидридный восстанавливающий агент представляет собой (третBuO)3AlH или натрия (бис(2-метоксиэтокси)(2,2,2-трифторэтоксиалюминия гидрид. Термин "реагент", применяемый отдельно в данном описании, используется в значении как минимум одного соединения, способного реагировать с лактольным производным путем введения уходящей группы при аномерном атоме углерода. Как минимум одно соединение включает, не ограничиваясь ими,Ph3P/CBr4, Ph3P/CHBr3, Ph3 Р/CHBr3/имидазол Ph3P/Br2, Ph3P/Br2/имидазол, N-бромсукцинимид/Ph3P, HBr в уксусной кислоте, PBr3/ДМФА, PBr3/натрия бикарбонат, PBr3/имидазол, PBr5/ДМФА, PBr5/натрия бикарбонат, PBr5/имидазол, N-хлорсукцинимид/Ph3P, POBr3/имидазол, POCl3/имидазол, SOCl2, SO2Cl2, Nхлорсукцинимид, Ph3P/CCl4, HCl (ж)/эфир, хлорангидриды и ангидриды кислот, такие как хлорангидрид уксусной кислоты, уксусный ангидрид, бензоилхлорид, ангидрид бензойной кислоты, трифлатный ангидрид и трихлорацетонитрил/ДБУ. Другие трехвалентные соединения фосфора могут применяться вместо трифенилфосфина, такие как трифенилфосфит и (4-диметиламинофенил)дифенилфосфин. Термин "основный реагент" в данном описании обозначает соединение, способное отделять протон от кислотного реагента, такое как пуриновое основание, где "кислотная" функциональная группа пуринового основания включает N-H конденсированного имидазольного кольца. Примеры основных реагентов включают, не ограничиваясь ими, (низший алк)оксид низший алкил)ОМ) в комбинации со спиртовым растворителем, где (низшие алк)оксиды включают, не ограничиваясь ими, МеО", EtO-", н-PrO-, изоPrO-, трет-BuO-, 'AmO- (изо-амилоксид), и т.д., и где М представляет собой катион щелочного металла,такой как Li+, Na+, K+ и т.д. Спиртовые растворители включают (низший алкил)ОН, такой как, например,МеОН, EtOH, н-PrOH, изо- PrOH, трет-BuOH, изо-AmOH, и т.д. Также могут быть использованы неалкоксильные основания, такие как натрия гидрид, натрия гексаметилдисилазан, лития гексаметилдисилазан, лития диизопропиламид, кальция гидрид, натрия карбонат, калия карбонат, цезия карбонат, ДБУ и ДБН. Термин "нуклеофильный реагент" в данном описании обозначает соединение, содержащее радикал,который способен вытеснять другой радикал, например, в ходе реакции нуклеофильного замещения. Пример нуклеофильного реагента включает, не ограничиваясь ими, (низший алк)оксид низший алкил)ОМ) в комбинации со спиртовым растворителем, где (низшие алк)оксиды включают, не ограничиваясь ими, МеО-, EtO-, н-PrO-, изо-PrO-, трет-ВиО- и т.д., и где М представляет собой катион щелочного металла, такой как Li+, Na+, K+ и т.д. Спиртовые растворители включают (низший алкил)ОН, такой как,-6 019295 например, МеОН, EtOH, н-PrOH, изо-PrOH, трет-BuOH и т.д. Другой пример нуклеофильного реагента включает, не ограничиваясь ими, (аралкил)оксид в комбинации с аралканольным растворителем, таким как, например, BnONa/BnOH, где "Bn" представляет бензильный радикал (С 6 Н 5 СН 2-). Другой пример нуклеофильного реагента включает, не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный гетероцикл,содержащий углерод, водород и как минимум один из N, О и S, где С и N могут быть трехвалентными или четырехвалентными, т. е., sp2- или sp3-гибридизированными в присутствии основного реагента или низшего алкиламина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин и т.д. Конкретные примеры гетероциклов включают (см. также предыдущий абзац), не ограничиваясь ими, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, имидазол, оксазол, пиперазин и т.д. Таким образом, любой один из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, имидазола, оксазола, пиперазина может использоваться в комбинации с триэтиламином или диизопропилэтиламином и т.д. Другой пример нуклеофильных реагентов включает первичные и вторичные акрилаты, которые включают, не ограничиваясь ими, H2NR' или HNR'2, где R' представляет собой необязательно замещенный алкил, который включает, не ограничиваясь ими, необязательно замещенный C1-20 алкил, необязательно замещенный C1-10 алкил, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный циклоалкил. Термин "нуклеофильный реагент" также предлагается для функциональных групп, которые при введении в положение 6 пуринового фрагмента способны превращаться в гидроксигруппу. Термин "группа, способная превращаться в ОН", применяемый в данном описании, обозначает заместитель, содержащий -OZ, где -OZ превращается в -ОН при контакте с некоторыми химическими реагентами. Z включает, не ограничиваясь ими, незамещенный или замещенный бензил, такой как бензил или н-метоксибензил; силил, такой как, триметилсилил-, третбутилдифенилсилил-, трет-бутилдиметилсилил и т.д.; и незамещенный или замещенный аллил, такой как-СН 2 СН=СН 2. Термин "Р(III)-реагент", применяемый в данном описании, обозначает химический реагент, где атом фосфора находится в степени окисления +3. Примеры таких Р(III)-реагентов включают, не ограничиваясь ими, P(Lv)3, R7OP(Lv)2, R7OP(Lv)(N(C1-6 алкил)2), R7OP[N(C1-6 алкил)2]2 и их смеси, где Lv представляет собой уходящую группу, R7 и C1-6 определены в данном описании. Термин "активирующий реагент", применяемый в данном описании, обозначает соединение, которое способствует вступлению Р(III)-реагента в реакцию. Примеры активаторов включают, не ограничиваясь ими, 1 Н-тетразол, 5-этилтиотетразол, имидазолия трифлат и 4,5-дицианоимидазол, а также раскрытые в патенте США 6274725. Термин "Р(V)-реагент", применяемый в данном описании, обозначает Р(III)-реагент, содержащий дополнительную оксогруппу (Р=О, изображается также как -Р(О)-), где атом фосфора находится в степени окисления +5. Примеры таких Р(V)-реагентов включают, не ограничиваясь ими, P(O)(Lv)3,R7OP(O)(Lv)2, R7OP(O)(Lv)(N(C1-6 алкил)2), R7OP(O)[N(C1-6 алкил)2]2 и их смеси, где Lv представляет собой уходящую группу, R7 и C1-6 алкил определены в данном описании. Термин "окислитель", применяемый в данном описании, обозначает химический реагент, который увеличивает степень окисления атома, т.е., окислитель способствует "окислению". В конкретном варианте, окисляемый атом представляет собой фосфор, как в фосфитном производном предложенного соединения. Примеры окислителей включают, не ограничиваясь ими, пероксид водорода, гидропероксиды,пероксиды, перкислоты, йод и их смеси. Пероксид водорода может применяться в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, как раскрыто в Cvetovich, R. J. Organic Process ResearchDevelopment,Article ASAP, Publication Dat (Web): May 11, 2009. Гидропероксиды, ROOH, включают пероксиды, где R представляет собой алкил или арил, и их соли, которые включают, не ограничиваясь ими, третбутилпероксид (трет-BuOOH). Пероксиды включают алкильные, арильные или смешанные алкильные/арильные пероксиды и их соли. Перкислоты включают алкильные и арильные перкислоты, которые включают, не ограничиваясь ими, м-хлорпероксибензойную кислоту (мХПБК). Использование элементарного галогена, такого как бром (Br2), хлор (Cl2) или йод (I2), может производиться в присутствии воды и других компонентов, таких как пиридин, тетрагидрофуран и вода. Альтернативно, предусмотрен также водный раствор Cl2 в присутствии ТЕМПО. Термины "цис-" и "транс-" обозначают пространственное положение заместителя -OR7 по отношению к пространственному положению нуклеооснования в системе фуранозного кольца. Среднему специалисту в данной области будет понятно, что на равновесное положение, т.е., соотношение цис-/транс-,может влиять растворитель, температура и т.д., и что условия получения конкретного равновесного положения могут быть определены экспериментально, и такие экспериментальные методы включают, не ограничиваясь ими, 'Н- или 31 Р- ЯМР-спектроскопию. Термин "аминный реагент" в данном описании обозначает композицию, содержащую как минимум одно соединение, которое содержит азот в протонированной или непротонированной форме. Среднему специалисту будет понятно, что данный термин включает аммиак, моно- и дизамещенные алкилакрилаты, такие как метиламин, диизопропиламин, циклопентиламин, а также гетероциклические соединения,которые включают, не ограничиваясь ими, пирролидин, пиперидин, морфолин и т.д., имидазол, N-(C1-6 алкил)имидазол, такой как N-метилимидазол, пиразол, N-(C1-6 алкил)пиразол, такой как N-метилпиразол,триазол, N-(C1-6 алкил)триазол, такой как N-метилтриазол, тетразол, N-(C1-6 алкил)тетразол, такой как N-7 019295 метилтетразол, оксазол и т.д. Дополнительные примеры гетероциклических акрилатов раскрыты в T.L.Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 1985, Tongman ScientificTechnical, которая включена в данное описание путем ссылки. Термины "пурин" или "дериватизированный пурин", применяемые в данном описании, обозначают кроме соединений, конкретно раскрытых в предыдущем абзаце, соединение-прекурсор "основания" предложенного соединения. Термин "его соли" включает кислотно- или основно-аддитивные соли, а также фармацевтически приемлемые соли. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и обладает целевой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают, не ограничиваясь ими: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, 3-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, манделовая кислота, метансульфоновая кислота,этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4 толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота,глутаминовая кислота, салициловая кислота, муконовая кислота и т.п. или (2) основно-аддитивные соли,образованные с конъюгатными основаниями любой из перечисленных выше неорганических кислот, где конъюгатные основания включают катионый компонент, выбранный из Na+, K+, Mg2+, Са 2+, NHgR'"4-g+,где R'" представляет собой C1-3 алкил и g представляет собой число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4. Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с добавлением растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в данном описании,одной и той же кислотно-аддитивной соли. Термины "препарат" или "лекарственная форма" предназначены включать как твердые, так и жидкие препараты активного соединения, и специалисту в данной области будет понятно, что активный ингредиент может существовать в различных препаратах, в зависимости от целевой дозы и фармакокинетических параметров. Термин "вспомогательное вещество" в данном описании обозначает соединение, которое применяется для получения фармацевтической композиции и в целом является безопасным, нетоксичным, не обладает биологическими или другими нежелательными свойствами и включает вспомогательные вещества, приемлемые для применения в ветеринарии, а также в фармации. Термин "кристаллический" обозначает ситуацию, где образец твердого вещества предложенного соединения демонстрирует характеристики кристалла при анализе методом рентгеноструктурного анализа порошка или рентгеноструктурного анализа отдельного кристалла. Термин "кристаллоподобный" обозначает ситуацию, где образец твердого вещества предложенного соединения демонстрирует характеристики кристалла при определении, например, визуально или с помощью оптического или поляризующего микроскопа, но не демонстрирует характеристик кристалла при определении другими способами, например, методом рентгеноструктурного анализа порошка. Способы визуального определения кристалличности образца твердого вещества визуально или с помощью оптического или поляризующего микроскопа раскрыты в Фарм. США 695 и 776, обе из которых включены путем ссылки. Образец твердого вещества предложенного соединения, который является "кристаллоподобным", может быть кристаллическим при определенных условиях, но может становиться некристаллическим под действием других условий. Термин "аморфный" обозначает ситуацию, где образец твердого вещества предложенного соединения не является ни кристаллическим, ни кристаллоподобным. Термин "сокристаллаты" включает сокристаллаты предложенного соединения в сочетании с солями, которые включают фармацевтически приемлемые соли. Термин "в значительной мере безводный" означает, что вещество содержит не более 10 мас.% воды,предпочтительно не более 1 мас.% воды, более предпочтительно не более 0,5 мас.% воды и наиболее предпочтительно не более 0,1 мас.% воды. А (инкорпорированный или адсорбированный) растворитель (обозначенный в некоторых случаях символом S) или антирастворитель включает как минимум один С 1-С 8 спирт, С 2-С 8 эфир, С 3-С 7 кетон, С 3 С 7 эфир, C1-С 2 хлоруглерод, С 5-С 12 насыщенный углеводород и С 6-С 12 ароматический углеводород. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Раскрыто соединение или его соли, имеющее структуруR8 и представляет собой -О(С 1-6 алкил) или -О(С 3-6 циклоалкил). Первый вариант направлен на предложенное соединение, гдеR8 представляет собой метокси, этокси, изопропилокси, -О-циклопропил, -О-циклобутил или -Оциклопентил. Первый аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, гдеR7 представляет собой СН 3, изо-Pr, цикло-Bu или цикло-Pn иR8 представляет собой О(C1-6 алкил). Второй аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой СН 3, изо-Pr, цикло-Bu или цикло-Pn; и R8 представляет собой ОМе, OEt, О-изо-Pr. Третий аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой СН 3, изо-Pr, цикло-Bu или цикло-Pn; и R8 представляет собой ОМе, OEt или О-изо-Pr. Четвертый аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой СН 3, изо-Pr, цикло-Bu или цикло-Pn; и R8 представляет собой ОМе. Пятый аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой СН 3, изо-Pr, цикло-Bu или цикло-Pn; и R8 представляет собой OEt. Шестой аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой СН 3, изо-Pr, цикло-Bu или цикло-Pn; и R8 представляет собой О-изо-Pr. Седьмой аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой СН 3; и R8 представляет собой OEt. Восьмой аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой изо-Pr; и R8 представляет собой OEt. Девятый аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой цикло-Bu; и R8 представляет собой ОМе. Десятый аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой цикло-Pn; и R8 представляет собой ОМе. Одиннадцатый аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой цикло-Bu; и R8 представляет собой OEt. Двенадцатый аспект первого варианта направлен на предложенное соединение, где R7 представляет собой цикло-Pn; и R8 представляет собой OEt. Предпочтительные соединения первого варианта включают соединения, представленные следующей структурой: Из указанных предпочтительных соединений 17 является особенно предпочтительным. Среднему специалисту в данной области будет понятно, что 17 включает смесь диастереоизомеров, обозначенных как Rp-17 и Sp-17. В данное изобретение включена композиция, которая содержит Sp-17, Rp-17 или их смеси. Предпочтительно композиция содержит очищенный Rp-17. Особенно предпочтительно композиция содержит в значительной мере чистый Rp-17. Композиция, которая содержит Sp-17, Rp-17 или их смеси, также может быть частью сольвата, гид-9 019295 рата или смеси сольват/гидрат. Сольват обозначен как Sp-17nS, Rp-17nS или 17nS; тогда как гидрат обозначен как Sp-17mH2O, Rр-17mH2O или 17mH2O, где S представляет собой растворитель кристаллической решетки, n равно целому или не целому числу, варьирующему от приблизительно 0 до приблизительно 3, и m равно целому или не целому числу, варьирующему от приблизительно 0 до приблизительно 5. Композиция, которая содержит Sp-17, Rp-17 или их смеси и их соли, сольваты и гидраты, является кристаллической, кристаллоподобной или аморфной. Первый аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17. Второй аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17 с отображением 2 на дифрактограмме рентгеноструктурного анализа приблизительно при 12,2. Третий аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17 с отображением 2 на дифрактограмме рентгеноструктурного анализа приблизительно при 12,2, 14,3, 15,5 и 19,9. Четвертый аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17 с отображением 2 на дифрактограмме рентгеноструктурного анализа приблизительно при 12,2, 14,3, 15,5, 17,4,18,1, 19,9, 22,8, 23,6, 24,5, 25,1 и 27,35. Пятый аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17 с дифрактограммой рентгеноструктурного анализа, в значительной мере такой, как показана на фиг. 1. Шестой аспект предпочтительных соединений направлен на орторомбический, кристаллический Rp17. Шестой аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17 с параметрами орторомбической ячейки (Р 212121) а 11,4 , b12,4 и с 14,2 . Седьмой аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17, демонстрирующий следующие пики на ИК-спектре с Фурье-преобразованием (см-1):1581,1295,1065,999,798 и 79'. Восьмой аспект предпочтительных соединений направлен на кристаллический Rp-17, демонстрирующий ИК-спектр с Фурье-преобразованием, в значительной мере такой, как показано на фиг. 2. Девятый аспект предпочтительных соединений направлен на в значительной мере чистый Rp-17. Десятый аспект предпочтительных соединений направлен на в значительной мере чистый, кристаллический Rp-17. Одиннадцатый аспект предпочтительных соединений направлен на в значительной мере чистый,кристаллоподобный Rp-17. Двенадцатый аспект предпочтительных соединений направленна в значительной мере чистый,аморфный Rp-17. Промышленная применимость Соединения, раскрытые в данном описании, пригодны для лечения любого состояния, возникающего в результате инфицирования любым из следующих вирусных агентов: вирус гепатита С, вирус Западного Нила, вирус желтой лихорадки, вирус Денге, риновирус, вирус полиомиелита, вирус гепатита А,вирус бычьей вирусной диареи и вирус японского энцефалита. Дозировка, введение и применение Во втором варианте изобретение относится к композиции для лечения и/или профилактики любого из вирусных агентов с использованием предложенного соединения. Возможные вирусные агенты включают, не ограничиваясь ими: вирус гепатита С, вирус гепатита В, вирус гепатита А, вирус Западного Нила, вирус желтой лихорадки, вирус Денге, риновирус, вирус полиомиелита, вирус гепатита А, вирус бычьей вирусной диареи, вирус японского энцефалита или вирусы, принадлежащие к группам пестивирусов, гепацивирусов или флававирусов. Во втором варианте предпочтительное соединение представлено соединением 17, более предпочтительно RP-17. Аспект данного варианта направлен на композицию для лечения любого из вирусных агентов, раскрытых в данном описании, где указанная композиция включает фармацевтически приемлемую среду,выбранную из числа вспомогательного вещества, носителя, разбавителя и эквивалентной среды, и предложенного соединения. Предложенное соединение может быть независимо введено в широкий спектр лекарственных форм и носителей для перорального введения. Пероральное введение может осуществляться в форме таблеток,таблеток с покрытием, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Предложенное соединение является эффективным при введении в форме суппозиториев, среди других способов введения. Наиболее традиционным способом введения в целом является пероральный, с использованием традиционной схемы ежедневного введения, которая может быть адаптирована в соответствии с тяжестью заболевания и реакцией пациента на противовирусное лекарственное средство. Предложенное соединение, а также их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или больше традиционных вспомогательных веществ, носителей или разбавителей, могут быть помещены в форму фармацевтических композиций и дозированных лекарственных форм. Фармацевтическая композиция и дозированная лекарственная форма может содержать традиционные ингредиенты в традиционных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений, и дозированная лекарственная форма может содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, сопоставимое с предусмотренным интервалом доз для ежедневного введения. Фармацевтические композиции могут применяться в твердой форме, такой как таблетки или заполненные капсулы, полутвердой форме, в форме порошков, препаратов с контролируемым высвобождением или жидкостей, таких как суспензии,эмульсии или заполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения. Типичный препарат будет содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95% активного соединения или соединений (об./об.). Предложенное соединение может быть введено отдельно, но в целом будет вводиться в предварительной смеси с одним или больше подходящих фармацевтических вспомогательных веществ, разбавителей или носителей, выбранных с учетом предусмотренного способа введения и стандартной фармацевтической практики. Форма фармацевтически приемлемой соли активного ингредиента также может изначально обеспечивать желательные фармакокинетические свойства активного ингредиента, которые отсутствовали в несолевой форме, и даже может благоприятно влиять на фармакодинамику активного ингредиента с учетом его терапевтической активности в организме. Твердые препараты включают, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или больше веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие вещества,суспендирующие средства, связующие вещества, консерванты, дезинтегранты таблеток или материал для инкапсулирования. В порошках носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешан с носителем, обладающим необходимой способностью связывания в подходящем соотношении и прессования с желательной формой и размером. Подходящие носители включают,не ограничиваясь ими, магния карбонат, магния стеарат, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Препараты в твердой форме могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и природные подсластители, диспергирующие средства, загустители, солюбилизаторы и т.п. Примеры твердых лекарственных форм проиллюстрированы в ЕР 0524579; US 6635278; US 2007/0099902; US 7060294; US 2006/0188570; US 2007/0077295; US 2004/0224917; US 7462608; US 2006/0057196; US 6267985; US 6294192; US 6569463; US 6923988; US 2006/0034937; US 6383471; US 6395300; US 6645528;US 2008/0014228, каждый из которых включен путем ссылки. Жидкие препараты также пригодны для перорального введения и включают жидкие препараты, в том числе, эмульсии, сиропы, эликсиры и водные суспензии. Эта группа включает твердые формы, предназначенные для превращения в жидкие препараты непосредственного перед использованием. Примеры препарата в жидкой форме проиллюстрированы в примерах патентов США 3994974; 5695784 и 6977257. Эмульсии могут быть получены в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля,или могут содержать эмульгаторы, такие как лецитин, сорбитан моноолеат или акациевая камедь. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза,натрия карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Предложенное соединение может быть независимо введено в препараты для введения в форме суппозиториев. Воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала плавят, и активный компонент однородно диспергируют, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь далее выливают в форму традиционной формы, дают остыть и затвердеть. Предложенное соединение может быть независимо введено в препараты для вагинального введения. Пригодными являются пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие, в дополнение к активному ингредиенту, известные в данной области носители. Некоторые из указанных препаратов также могут использоваться в сочетании с презервативом, с применением спермицидного агента или без него. Подходящие препараты, вместе с фармацевтическими носителями, разбавителями и вспомогательными веществами, описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, которая включена в данное описание путем ссылки. Опытный специалист в области фармацевтических препаратов может модифицировать препараты в пределах данного описания с получением многочисленных препаратов для конкретного способа введения, избегая получения нестабильных или снижающих терапевтическую активность композиций. Дополнительно, очищенное предложенное соединение может быть независимо введено в препараты в сочетании с липосомами или мицеллами. В случае липосом, подразумевается, что очищенные соединения могут быть введены в препараты способом, раскрытым в патентах США 5013556; US 5213804; 5225212; 5891468; 6224903; 6180134; 5192549; 5316771; 4797285; 5376380; 6060080; 6132763; 6653455; 6680068; 7060689; 7070801; 5077057; 5277914; 5549910; 5567434; 5077056; 5154930; 5736155; 5827533; 5882679; 6143321; 6200598; 6296870; 6726925 и 6214375, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки. В случае мицелл подразумевается, что очищенные соединения могут быть введены в препараты способом, раскрытым в патентах США 5145684 и 5091188, оба из которых включены в данное описание путем ссылки. Третий вариант направлен на способ лечения и/или профилактики у субъекта, который в этом нуждается, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества предложенного соединения субъекту. В третьем варианте предпочтительное соединение представлено соединением 17, более предпочтительно Rp-17. Предусматривается, что субъект, который нуждается в лечении или профилактике, представляет собой субъекта с любым состоянием, возникающим в результате инфицирования любым из следующих вирусных агентов: вирус гепатита С, вирус Западного Нила, вирус желтой лихорадки, вирус Денге, риновирус, вирус полиомиелита, вирус гепатита А, вирус бычьей вирусной диареи и вирус японского энцефалита, флавивирусы или пестивирусы или гепацивирусы или вирусный агент, вызывающий симптомы,эквивалентные или сравнимые с любым из вышеперечисленных вирусов. Термин "субъект" обозначает млекопитающее и включает, не ограничиваясь ими, теленка, свиней,овцу, цыпленка, индюка, буйвола, ламу, страуса, собак, кошек и человека, предпочтительно субъект представляет собой человека. Предусматривается, что в способе лечения субъекта в соответствии с третьим вариантом может производиться введение любого из соединений, предусмотренных в данном описании, отдельно или в комбинации с другим соединением. Термин "терапевтически эффективное количество" в данном описании обозначает количество, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у индивидуума. Доза будет адаптирована для индивидуальной потребности в каждом конкретном случае. Указанная доза может варьировать в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которые получает пациент, способ введения и лекарственная форма, а также предпочтения и опыт лечащего врача. В случае перорального введения ежедневная доза от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 г, в том числе все промежуточные значения, такие как 0,001, 0,0025, 0,005, 0,0075, 0,01, 0,025, 0,050, 0,075, 0,1, 0,125,0,150, 0,175, 0,2, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 и 9,5, в сутки будет подходящей для монотерапии и/или комбинированной терапии. Конкретная ежедневная доза находится между приблизительно 0,01 и приблизительно 1 г в сутки, в том числе все значения между ними с интервалом 0,01 г (т.е., 10 мг), предпочтительно ежедневная доза от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,8 г в сутки, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,6 г в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,25 г в сутки, где каждый из интервалов включает все промежуточные значения с интервалом 0,01 г. В целом, лечение начинают с большой начальной "нагрузочной дозы" для быстрого уменьшения или устранения вируса, с последующим уменьшением дозы до уровня, достаточного для профилактики рецидива инфекции. Средний специалист в области лечения описанных в данном описании заболеваний сможет без ненужного экспериментирования и полагаясь на личное знание, опыт и описание в данной заявке, определить терапевтически эффективное количество предложенного соединения или его соли для конкретного заболевания и пациента. Терапевтическая эффективность может быть подтверждена на основе печеночных проб, в том числе, не ограничиваясь ими, уровней белка, например белков сыворотки (например, альбумин, факторы свертываемости, щелочная фосфатаза, аминотрансферазы (например, аланинтрансаминаза, аспартаттрансаминаза), 5'-нуклеозидаза, -глутаминилтранспептидаза и т.д.), синтеза билирубина, синтеза эфиров холестерина и синтеза желчных кислот; метаболической функции печени, в том числе, не ограничиваясь ими, метаболизма углеводов, аминокислот и аммиака. Альтернативно, терапевтическую эффективность можно контролировать путем измерения РНК вируса гепатита С. Результаты указанных тестов позволят оптимизировать дозу. Первый аспект третьего варианта направлен на способ лечения и/или профилактики у субъекта, который в этом нуждается, где указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, представленного предложенным соединением (предпочтительно, соединением 17, более предпочтительно Rp-17), и терапевтически эффективного количества другого противовирусного средства, где введения производятся одновременно или последовательно. Следует понимать, что промежуток времени при последовательном введении может варьировать в интервале 1-24 ч, что включает любой промежуток между указанным и значениями, в том числе 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 и 23 ч. Примеры "другого противовирусного агента" включают, не ограничиваясь ими: ингибиторы протеаз HCV NS3 (см. WO 2008010921, WO 2008010921, ЕР 1881001, WO 2007015824, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007014921, WO 2007014920, WO 2007014922, US 2005267018, WO 2005095403, WO 2005037214, WO 2004094452, US 2003187018, WO 200364456, WO 2005028502 и WO 2003006490); ингибиторы HCV NS5B (см. US 2007275947, US20072759300, WO 2007095269, WO 2007092000, WO 2007076034, WO 200702602, US 2005-98125, WO 2006093801, US 2006166964, WO 2006065590, WOUS 2006276511, WO 2006120252, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2006035061); агонисты Tollподобного рецептора (см. WO 2007093901); и другие ингибиторы (см. WO 2004035571, WO 2004014852,WO 2004014313, WO 2004009020, WO 2003101993, WO 2000006529); и соединения, раскрытые в патентной заявке США 12/053,015, поданной 21 марта, 2008 г. (содержание которых включено путем ссылки), интерферон-, интерферон-, пегилированный интерферон-, рибавирин, левовирин, вирамидин,другой нуклеозидный ингибитор полимеразы HCV, ненуклеозидный ингибитор полимеразы HCV, ингибитор протеазы HCV, ингибитор геликазы HCV или ингибитор слияния HCV. Если предложенное соединение вводят в комбинации с другим противовирусным агентом, активность может увеличиваться по сравнению с исходным соединением. Если лечение представляет собой комбинированную терапию, такое введение может быть одновременным или последовательным, с учетом нуклеозидных производных. "Последовательное введение" в данном описании, таким образом,включает введение средств в одно и то же время или в различные моменты времени. Введение двух или больше средств в одно и то же время может быть осуществлено с применением единого препарата, содержащего два или больше активных ингредиентов, или в значительной мере одновременного введения двух или больше лекарственных форм, каждая из которых содержит один активный ингредиент. Следует понимать, что ссылка не лечение в данном описании распространяется на профилактику, а также на лечение существующих состояний. Кроме того, термин "лечения" инфицирования вирусом гепатита С в данном описании также включает лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с инфицированием вирусом гепатита С или опосредованного им, или его клиническим симптомом. Примеры Дополнительное понимание раскрытых вариантов будет обеспечиваться рассмотрением следующих примеров, которые предназначены только для целей иллюстрации и не ограничивают раскрытое изобретение. Применение пути конвергентного гликозилирования для получения 2'-дезокси-2'-фтор-2'-Сметилпуриновых нуклеозидов и их соответствующих фосфорамидат нуклеотидов возникло приблизительно одновременно с созданием синтеза 3,5-ди-О-бензоил-2-дезокси-2-фтор-2-С-метилрибонолактона(1 а) (Chun K.; Wang P. Международная патентная заявки WO 2006/031725). Альтернативное распространенное промежуточное соединение представляет собой 4-хлорбензоильный аналог 1 а, который может быть получен дебензоилированием 1 а с образованием промежуточного лактондиольного соединения, 1 а',с последующим 4-хлорбензоилированием или введением 4-хлорбензоилхлорида непосредственно в реакцию с 1 а'. Неожиданной особенностью 3,5-ди(4-хлорбензоилированных) промежуточных соединений стало то, что они демонстрируют тенденцию к более благоприятным свойствам кристалла по сравнению с 3,5-ди(бензоилированными) промежуточными соединениями и, таким образом, предлагаются для альтернативных средств очистки, кроме хроматографии. После нескольких попыток с использованием опосредованного кислотой Льюиса типа Ворбрюггена сочетания и рибонолактола 1-О-ацетата 3,5-ди-О-бензоил-2-дезокси-2-фтор-2-С-метилрибонолактона мы наблюдали очень низкий выход реакции сочетания, причем основным продуктом был нежелательный аномер. Сочетание Мицунобу с рибонолактолом (2 а/2b) давало целевой продукт, но без стереоселективности, и последующее хроматографическое разделение было очень сложным с получением изолированного выхода 6-10% для данной стадии; кроме того, способ невозможно было масштабировать. Предпочтительным подходом стала реакция типа SN2 с использованием галогеносахара и соли пуринового основания. Снова проблемой данного подхода было получение конкретного стереоизомера галогеносахара с высоким выходом, что давало бы преимущество инверсии конфигурации, которая ожидается в ходе реакций типа SN2. Типичный способ состоит в обработке аномерной смеси 1-О-ацетата сахара HCl или HBr в уксусной кислоте. Однако данный способ приводил к образованию неблагоприятной аномерной смеси. Восстановление лактона (например, с использованием LiAlH(трет-BuO)3 или Red-Al) сначала дает соотношение -/-аномеров 2:1, но после начальной очистки фильтрацией на колонке с силикагелем полученное масло медленно аномеризуется с образованием чистого кристаллического аномера лактола (2a/2b). Этот процесс можно сократить от нескольких дней при комнатной температуре до 5-17 ч при температуре 50 С, с осаждением -кристаллов. Мы наблюдали, что после перехода лактола в раствор он снова медленно аномеризуется в направлении равновесия 2:1 в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ при комнатной температуре. Данный процесс может быть существенно замедлен охлаждением раствора (например, до -20 С). Хлорирование по механизму SN2 с применением N-хлорсукцинимида (NCS) дает -хлорсахар (3) в ходе стереоспецифической реакции, практически с количественным выходом. Для получения -бромсахара (4 а) были применены многие условия бромирования, в том числе Nбромсукцинимид (NBS) и HBr в уксусной кислоте. Среди прочего, мы следовали общей реакции бромирования с использованием комбинации трифенилфосфина (PPh3) и тетрабромида углерода (CBr4) (например, Hoozet al., Can. J. Chem., 1968, 46, 86-87). В условиях применения метиленхлорида в качестве растворителя и поддержания низкой температуры (от -10 до -20 С) мы получили наилучший результат, где целевое соотношение-/-изомеров превышало 10:1, а выход превышал 80%. Заявители считают, что в литературе отсутствуют прецеденты описания данного уровня стереоселективности для указанного типа реакций. Другое практическое наблюдение состояло в том, что путем осуществления бромирования при температуре несколько ниже комнатной, такой как, наиболее предпочтительно приблизительно -20 С) и контакте холодного реакционного раствора с силикагелем как можно скорее после завершения реакции минимизируется аномеризация бромсахара. Бромсахар может быть очищен фильтрацией на колонке с силикагелем. После обработки на силикагеле бромсахар является практически стабильным при повышенной температуре. Подобным способом был получен йодсахар (5 а), для которого было осуществлено сочетание с пурином, с получением ключевого промежуточного соединения (6 а). В соответствии с общим способом сочетания пурином, описанным Bauta et al. (Международная патентная заявка WO 2003/011877), мы осуществляли сочетание -бромсахара (4 а) с калиевой солью 6 хлор-2-аминопурина в трет-бутаноле и ацетонитриле. Реакция длилась неделю при комнатной температуре. Реакцию оптимизировали для завершения через 24 ч при температуре 50 С. После частичной очистки фильтрацией на колонке с силикагелем аномерную смесь разделяли с выходом 63% в соотношении/ 14:1. -Аномер (6 а) может быть избирательно кристаллизован из метанольного раствора с получением чистого целевого -аномера (6 а) с выходом бромсахара 55% (4 а). В случае ключевого промежуточного соединения 6 а, осуществляли превращение в 2-амино-6 замещенные пурины с удаленной защитной группой (например, 7-10). Далее осуществляли превращение в фосфорамидатные производные (например, 11-14) путем адаптации способа, описанного Lehsten et al.,Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6, 819-822, или как раскрыто в Патентной заявке США 12/053,015, поданной 21 марта 2008 г., стр. 651-675. Циклические фосфатные производные (например, 15-17) были получены,как описано в Can J. Chem., 1993, 77, 855 или как раскрыто во Временной патентной заявке США 61/060683, поданной 11 июня 2008 г., стр. 79-89. Поскольку фосфорамидатная группа также может реагировать в небольшой степени на вторичном 3' гидроксиле, существует потенциал образования 3' моно- 14019295 фосфорамидатных и 3', 5' бис-фосфорамидатных примесей. Следует ожидать подобных физических свойств у 3' изомера в отношении затруднений при хроматографической очистке целевого 5' изомера. Процесс можно облегчить дополнительной реакцией неочищенной смеси продуктом с субстехиометрическими количествами защитной группы, которая является селективной для первичных гидроксильных групп по сравнению со вторичными гидроксильными группами, такой как третбутилдиметилсилилхлорид, трет-бутилдифенилсилилхлорид или 4,4'-диметокситритилхлорид, в присутствии пиридина или подобного основания, с получением 5' защищенного 3' фосфорамидата. Полученный продукт и бисзамещенный фосфорамидат являются менее полярными, чем целевой 5' фосфорамидат и могут быть легко разделены хроматографически. Соединение (1 а) может быть получено способом, раскрытым на стр. 5 опубликованной Заявки США 2008/0139802 (что соответствует WO 2008/045419), стр. 11-13 WO 2006/012440 и на стр. 20-22 и 30-31 WO 2006/031725, каждая из которых включена в данное описание путем ссылки. Альтернативно,4-хлорбензоиллактоновый аналог (1b) может быть получен дебензоилированием 1 а с образованием промежуточного лактондиольного соединения, 1 а', с последующим 4-хлорбензоилированием, или непосредственной реакцией 4-хлорбензоилхлорида с 1 а'. Пример 1. 2R,3R,4R)-3-(4-Хлорбензоилокси)-4-фтор-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил 4-хлорбензоат (1b) 2R,3R,4R)-3-(Бензоилокси)-4-фтор-4-метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)-метилбензоат (1 а, 44,50 г, 119,5 ммоль) суспендируют в безводном метанолом (240 мл). Каталитическое количество 25 мас.%,натрия метоксида в метаноле (2,3 мл, 10 ммоль, 8,3 мол.%) добавляют при комнатной температуре. Через 2 ч реакция завершается, на что указывают данные ТСХ (20% EtOAc в гексане). После выпаривания растворитель при сниженном давлении, остаток растирают со смесью этилового эфира и гексана (1:2 об./об.)(200 мл) с получением неочищенного промежуточного лактона, а. Твердое вещество отделяют фильтрацией и промывают гексаном (340 мл). В сухую круглодонную колбу объемом 1 л помещают неочищенное промежуточное соединение и растворяют в безводном ТГФ (500 мл). 4-Хлорбензоилхлорид (46 мл, 358 ммоль) добавляют при комнатной температуре. Смесь охлаждают на бане, содержащей воду со льдом, и затем добавляют триэтиламин (100 мл, 717 ммоль). Мутную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят добавлением воды (60 мл) и затем раствор упаривают при сниженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают водой и раствором соли (2100 мл каждого). Органическую фракцию упаривают при сниженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (20% EtOAc в гексане) с получением продукта в виде светло-желтого хлопьевидного твердого вещества. Продукт сушат (0,2 мм рт.ст, 50 С, 2 ч) с получением 24,3 г (46%),Т.пл: 138-141 С. 1 Н ЯМР (CDCl3):7,99 (м, 2 Н, аром.), 7,91 (м, 2 Н, аром.), 7,45 (м, 2 Н, аром.), 7,39 (м, 2 Н, аром.),5,45 (дд, 1 Н, J=17,6 Гц, J=7,2 Гц, С 3-Н), 4,97 (м, 1 Н, С 4-Н), 4,73 (м, 1 Н, С 5-На), 4,58 (м, 1 Н, С 5-Hb), 1,73(д, 3 Н, СН 3). Пример 2. 2R,3R,4R,5R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-5-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2 ил)метилбензоат (2 а) В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой, воронкой для добавления и термометром, помещают лактон 2R,3R,4R)-3-(бензоилокси)-4-фтор-4-метил-5 оксотетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат) (la, 379 г, 1,018 моль). Твердое вещество растворяют в безводном ТГФ (1,75 л) и охлаждают до -30 С в атмосфере азота. Раствор литий три-трет-бутоксиалюминия гидрида (1,0 М в ТГФ, 1,527 л) добавляют к раствору лактона при перемешивании в течение 1 ч, поддерживая температуру -30 С. После добавления температура медленно повышается, и течение реакции контролируют с помощью ТСХ (лактол Rf0,4, 30% EtOAc в гексане). Реакция завершается через 1 ч 15 мин(достигается температура -10 С). Реакцию гасят добавлением этилацетата (900 мл) через воронку для добавления. Насыщенный раствор NH4Cl (40 мл) добавляют при 0 С. Мутную смесь декантируют в круглодонной колбе объемом 10 л. Осадок твердого вещества отфильтровывают и промывают этилацетатом (2200 мл). Фильтрат объединяют с декантированным раствором и объединенный раствор упаривают при сниженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в этилацетате (2 л) и промывают 3 нHCl (600 мл). Водную фракцию снова экстрагируют этилацетатом (3400 мл). Объединенную органическую фракцию промывают водой (3800 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (400 мл) и раствором соли(400 мл). Органический раствор сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением светло-коричневого маслянистого остатка. Остаток очищают на колонке (2,2 кг 40-63 мкм силикагеля, которым заполнена воронка объемом 6 л с фильтром из пористого стекла, длина столбика силикагеля 22 см, диаметр 15 см) с использованием вакуумного насоса и пошагового градиента 5, 10, 20 и 30% этилацетата в гексан приблизительно по 5 л для каждого). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают при сниженном давлении с получением бесцветной, очень густой жидкости (310,4 г). Жидкость медленно затвердевает после добавления кристаллического бета-продукта в качестве затравочных кристаллов (приблизительно 100 мг) под вакуумом (0,2 мм рт.ст.) при 50 С. Процесс затвердевания заканчивается через 20 ч при температуре 50 С с применением вакуума или без него. Твердое вещества белого цвета собирают (293,8 г, 77%); Т.пл. 79-80 С, соотношение / составляет 20:1 по данным ЯМР.(м, 2 Н, аром.), 7,42 (м, 2 Н, аром.), 7,32 (дд, 1 Н, С 1-Н), 5,54 (дд, 1 Н, С 3-Н), 5,20 (дд, 1 Н, ОН), 4,55-4,50 (м,1 Н, С 5- На), 4,46-4,40 (м, 2 Н, С 5-Hb и С 4-Н), 1,42 (д, 3 Н, СН 3). Пример 3. 2R,3R,4R,5R)-3-(4-хлорбензоилокси)-4-фтор-5-гидрокси-4-(метилтетрагидрофуран-2 ил)метил 4-хлорбензоат (2b) В сухую круглодонную колбу объемом 1 л помещают 2R,3R,4R)-3-(4-хлорбензоилокси)-4-фтор-4 метил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил 4-хлорбензоат (1b, 50,0 г, 113 ммоль) и твердое вещество растворяют в безводном ТГФ (200 мл). Раствор охлаждают до -20 С. Лития три-трет-бутоксиалюминия гидрид (1,0 М в ТГФ) (170 мл, 170 ммоль) добавляют через воронку для добавления в течение 20 мин, и полученную смесь перемешивают еще в течение 1 ч при -20 С. Этилацетат (120 мл) добавляют и смеси дают медленно нагреться до 0 С. Добавляют насыщенный водный раствор аммония хлорида (4,5 мл). Смесь упаривают при сниженном давлении и затем разбавляют EtOAc (500 мл). Водный HCl (3 н, 300 мл) добавляют для растворения твердого вещества. После разделения органическую фракцию промывают водой (2200 мл), раствором соли (100 мл) и сушат над натрия сульфатом. Органическую фракцию упаривают при сниженном давлении с получением аморфного твердого вещества. Твердое вещество растворяют в метаноле (169 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры порциями добавляют воду (всего 37 мл) до тех пор, пока не образуется слабо мутная смесь. После стояния осадок -лактольного продукта отфильтровывают, промывают метанолом(220 мл) и сушат (0,2 мм рт.ст., 50 С, 17 ч) с получением 30,5 г (61%) твердого вещества практически белого цвета с аномерным соотношением /35:1. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):7,95 (м, 2 Н, аром.), 7,90 (м,2 Н, аром.), 7,61 (м, 2 Н, аром.), 7,51 (м, 2 Н, аром.), 7,31 (дд, 1 Н, Cl-H, J=5,2 Гц, J=0,8 Гц), 5,50 (дд, 1 Н, С 3 Н, J=24 Гц, J=7,2 Гц), 5,19 (дд, 1 Н, С 4-Н, J=10,8 Гц, J=5,6 Гц), 4,56 (м, 1 Н, С 5-На), 4,42 (м, 2 Н, С 5-Hb и ОН), 1,42 (д, 3 Н, СН 3, J=22,8 Гц). Пример 4. 2R,3R,4R,5R)-3-(Бензоилокси)-5-хлор-4-фтор-4-(метилтетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат(3) К раствору смеси соединения 2 а (1,0 г, 2,67 ммоль) и PPh3 (1,4 г, 5,34 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляют NCS (1,07 г, 8,01 ммоль) порциями при 0 С. Далее полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, выливают на колонку с силикагелем и элюируют смесьюEtOAc/гексан (1:4) под давлением. Собранные фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают,несколько раз упаривают совместно с CH2Cl2 и используют на следующей стадии (1,0 г, 95%).(дд, 1 Н, J = 4,0, 12,4 Гц, Н-5'), 1,73 (д, 3 Н, J = 21,6 Гц, СН 3). Пример 5. 2R,3R,4R,5R)-3-(Бензоилокси)-5-бром-фтор-4-(метилтетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат(4 а) Безводный дихлорметан (5,6 л) помещают в реактор и охлаждают до температуры -22 С или ниже. Трифенилфосфин (205,4 г, 0,783 моль) добавляют к холодному растворителю, и суспензию перемешивают до образования раствора. Лактол (2 а, 209,4 г, 0,559 моль) в форме твердого вещества добавляют к холодному раствору и перемешивают в течение 15 мин. Тетрабромид углерода (278,2 г, 0,839 моль) добавляют порциями,поддерживая температуру раствора между -22 и -20 С в потоке газообразного азота (приблизительно 30 мин). После окончания прибавления CBr4, температуру медленно повышают до -17 С в течение 20 мин. По данным ТСХ реакция завершается на 95% (Rfs 0,61 , 0,72 , 0,36 лактол; 20% EtOAc в гексане). Реакционный раствор немедленно переносят в емкость, содержащую 230 г силикагеля для флешхроматографии (40-63 мкм). При перемешивании смесь немедленно пропускают сквозь слой силикагеля(680 г) в воронке Бюхнера объемом 2,5 л со стеклянным фильтром. Фильтрат упаривают при сниженном давлении до объема приблизительно 800 мл, и соотношение / изомеров неочищенного продукта составляет 10:1 по данным 'Н-ЯМР. (CDCl3)= 6,35, (с,С 1-Н), 6,43, (д,Cl-Н). Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием 2,1 кг силикагеля в воронке Бюхнера объемом 6 л со стеклянным фильтром и элюируют (с использованием вакуумного насоса) с пошаговым градиентом 1, 5, 8 12%EtOAc в гексане (приблизительно 4 л для каждого) для удаления неполярных примесей и затем 12, 25%EtOAc в гексане (всего 6 л) с элюацией продукта. Содержащие продукт фракции объединяют в 2 порции,упаривают при сниженном давлении, сушат под вакуумом (0,1 мм рт.ст., комнатная температура, 20 ч) с получением бесцветного масла. Основная фракция (197 г, 89% / = 20:1). Альфа-изомер кристаллизуют из небольшой порции масла при стоянии и температуре 0 С, выдерживая при этой температуре в течение нескольких недель, с получением крупных тонких пластин. Т.пл. 59-61 С. Чистый бета-изомер кристаллизуют из смеси альфа- и бета-продукта (масло) ранее проведенного менее селективного цикла с получением игл. Т.пл. 77-79 С.(м, 2 Н, аром.), 7,63-7,56 (м, 2 Н, аром.), 7,50-7,42 (м, 4 Н, аром.), 6,34 (с, 1 Н, С 1-Н), 5,29 (дд, 1 Н, С 3-Н),4,88 (м, 1 Н, С 4-Н), 4,78 (дд, 1 Н, С 5-На), 4,63 (дд, 1 Н, С 5-Hb), 1,72 (д, 3 Н, СН 3). Пример 6. (2R,3R,4R,5R)-5-бром-2-4-хлорбензоилокси)метил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3 ил 4-хлорбензоат (4b) Безводный дихлорметан (530 мл) помещают в сухую круглодонную колбу объемом 1 л и охлаждают до -22 С. Добавляют трифенилфосфин (19,5 г, 74 ммоль) и затем добавляют -лактол (2b, 23,5 г, 53 ммоль). К полученному раствору добавляют порциями тетрабромид углерода (26,3 г, 79,5 ммоль, твердого вещества) в течение 5 мин при -22 С. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры, и как только реакция завершается, раствор пропускают сквозь тонкий слой силикагеля (148 г в воронку Бюхнера объемом 600 мл со стеклянным фильтром) для удаления любых полярных примесей коричневого цвета. Бесцветный фильтрат упаривают до сухого состояния при сниженном давлении, и остаток твердого вещества растворяют в этиловом эфир (170 мл). Медленно добавляют гексан (50 мл), до тех пор, пока начнет образовываться осадок. Продукт в виде светло-желтого твердого вещества отделяют фильтрацией и сушат (0,2 мм рт. ст, 25 С, 17 ч) с получением 21,23 г, (79%) с аномерным соотношением/65:1. Продукт загрязнен 3-4% трифенилфосфина оксида, который не оказывает влияния на следующую стадию реакции.'Н ЯМР (CDCl3):8,05 (м, 2 Н, аром.), 7,95 (м, 2 Н, аром.), 7,47-7,40 (м, 4 Н, аром.), 6,33 (с, 1 Н, С 1 Н), 5,22 (м, 1 Н, С 3-Н), 4,84 (м, 1 Н, С 4-Н), 4,76 (м, 1 Н, С 5-На), 4,62 (м, 1 Н, С 5-Hb), 1,69 (д, 3 Н, СН 3, J = 21,6 Гц). Пример 7. 2R,3R,4R,5R)-3-(Бензоилокси)-4-фтор-5-йод-4-(метилтетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (5) К раствору соединения 2 (1 г, 2,67 ммоль), трифенилфосфина (700 мг, 2,67 ммоль) и имидазола (180 мг, 2,67 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляют йод (680 мг, 2,68 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, выливают на колонку с силикагелем, элюируют смесью EtOAc/гексан(1:4) с получением сиропообразного продукта (1,3 г, количественный) и используют в следующей реакции без дополнительной характеристики. Пример 8.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4-фтор-4 метилтетрагидрофуран-3-ил бензоат (6 а) В трехгорлую круглодонную колбу объемом 12 л помещают 6-хлор-2-аминопурин (225,4 г, 1,329 моль). Добавляют безводный трет-Buon (4,5 л) и раствор перемешивают при комнатной температуре с помощью механической мешалки. Калия трет-бутоксид (твердое вещество, 151,6 г, 1,35 моль) добавляют порциями в потоке газообразного азота при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин. В круглодонную колбу объемом 5 л помещают -бромид (4 а, 197 г, 0,451 моль) и 3 л безводного ацетонитрила при комнатной температуре. Раствор бромида прибавляют к суспензии пуринового основания в течение 1 мин при комнатной температуре. Колбу объемом 5 л промывают ацетонитрилом (21 л) для полного переноса бромида в реакционную смесь. Смесь постепенно нагревают до 50 С на протяжении 2 ч с помощью нагревательного кожуха и контроллера и перемешивают в течение 20 ч. Реакция практически завершается, что показано с помощью ТСХ бета (Rf 0,28, 30%EtOAc в гексане). Реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NH4Cl (200 мл) с образованием суспензии. Суспендированное твердое вещество 1 отделяют фильтрованием сквозь слой броунмиллерита толщиной 3 см в фарфоровой воронке Бюхнера объемом 2,5 л. Твердое вещество промывают толуолом(3100 мл). Объединенный фильтрат нейтрализуют прибавлением 6 н раствора HCl до рН 7 (приблизительно 220 мл). Смесь упаривают при сниженном давлении. Когда объем смеси уменьшается приблизительно до 1/3 объема, дополнительное количество осажденного твердого вещества отделяют фильтрованием подобным способом. Фильтрат дополнительно упаривают до объема приблизительно 800 мл. Остаток помещают на колонку (1,6 кг силикагеля для флеш-хроматографии в воронке Бюхнера объемом 6 л со стеклянным фильтром) и элюируют (с использованием вакуумного насоса) с градиентом 10% этилацетата в гексан (6 л) для удаления неполярных примесей, 30% этилацетата в гексане с получением небольшого количества лактола (6 л) и затем 40-45% этилацетата в гексане (4 л) с элюацией основного количества продукта. Содержащие продукт фракции объединяют, упаривают при сниженном давлении и сушат под вакуумом (0,2 мм рт.ст., 24 ч, комн.т.) с получением белого пенообразного твердого вещества'Н-ЯМР (CDCl3) бута:= 1,33 (д, 22,4 Гц, 2'-С-СН 3), альфа: 1,55 (д, 22 Гц, 2'-С-СН 3). Пенообразную смесь продуктов растворяют в метаноле (700 мл) при комнатной температуре. При стоянии на протяжении 2 ч медленно образуется твердое вещество. Суспензию охлаждают в морозильной камере до -5 С, выдерживая при этой температуре в течение 17 ч. Полученное твердое вещество белого цвета отделяют фильтрацией и промывают холодным МеОН (-5 С, 360 мл) и этиловым эфиром(3100 мл). Твердое вещество сушат под вакуумом (0,2 мм рт.ст., 24 ч, комн.т.) с получением 110,5 г продукта с отличным de (/ 99,8:1 по данным ВЭЖХ). Фильтрат частично упаривают (приблизительно 400 мл), после чего разбавляют дополнительным количеством МеОН (400 мл) при нагревании до 60 С. Раствор охлаждают до комнатной температуры, вносят затравочные кристаллы и охлаждают до -5 С. Собирают вторую порцию, промывают и сушат подобным способом, с получением дополнительного количества продукта в виде твердого вещества белого цвета (12,26 г) с подобной диастереомерной чистотой. Маточник упаривают до сухого состояния при сниженном давлении (приблизительно 25 г). Остаток представляет собой смесь - и -изомеров. Его обрабатывают автоматизированной колоночной хроматографией на силикагеле (Analogix, картридж 240 г, 40-50% этилацетата в гексане) с получением 14,52 г пенообразного продукта, который перекристаллизуют из МеОН, промывают и сушат подобным способом с получением еще 8,46 г продукта высокой чистоты. Чистота трех порций твердого вещества была признана подобной, и они были объединены с получением 131,2 г белого кристаллического продукта 6 а, (55% от бромсахара, 49% от лактола). Т.пл. 160,5162,0 С. Чистота по данным ВЭЖХ 99,5%, в том числе 0,20% альфа.'Н-ЯМР (-изомер, CDCl3):= 8,11-8,09 (м, 3 Н, аром, и С 8-Н), 8,01 (м, 2 Н, аром.), 7,63 (м, 1 Н,аром.), 7,55 (м, 1 Н, аром.), 7,48 (м, 2 Н, аром.), 7,39 (м, 2 Н, аром.), 6,35 (д, 1 Н, С 1'-Н), 5,76 (дд, 1 Н, С 3'-Н),5,18 (с, 2 Н, NH2), 4,93-4,89 (м, 1 Н, С 4'-Н), 4,75-4,71 (м, 1 Н, С 5'-На), 4,58-4,54 (м, 1 Н, С 5'-Hb), 1,55 (д, 3 Н,СН 3). Пример 9. (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-4-хлорбензоилокси)метил)-4-фтор 4-метилтетрагидрофуран-3-ил-4-хлорбензоат (6b) В сухую круглодонную колбу объемом 250 мл помещают 2-амино-6-хлорпурин (2,57 г, 15,1 ммоль,2,95 экв.). Добавляют безводный трет-BuOH (51 мл), с последующим добавлением калия трет-бутоксида(1,73 г, 15,4 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем прибавляют к раствору бромида (4b, 2,60 г, 5,14 ммоль) в безводном ацетонитриле (86 мл). Смесь нагревают до 50 С, выдерживая при этой температуре в течение 43 ч. Реакцию гасят прибавлением насыщенного водного раствора аммония хлорида (3 мл). Осажденное твердое вещество, состоящее в основном из избытка исходного пуринового основания, отделяют фильтрованием, и содержащий продукт фильтрат упаривают при сниженном давлении. Полученный остаток твердого вещества растирают с этилацетатом(110 мл). После удаления остаточного твердого вещества фильтрованием, фильтрат промывают водой(340 мл), раствором соли (140 мл) и сушат над натрия сульфатом. Органический раствор упаривают при сниженном давлении с получением 2,96 г неочищенного продукта с аномерным соотношением (/ приблизительно 10:1. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (25% этилацетата в гексане) с получением 1,98 г (65%) продукта в виде масла. Порцию растворяют в метаноле (8 мл/г) с получением кристаллического твердого вещества белого цвета (/ = 26:1) Т.пл.: сморщивается при 155,плавится при 167-175 С.'Н ЯМР (CDCl3) :7,91 (м, 2 Н, аром.), 7,84 (м, 2 Н, аром.), 7,84 (с, 1 Н, С 8-Н), 7,40 (м, 2 Н, аром.),7,28 (м, 2 Н, аром.), 6,48 (дд, 1 Н, С 3'-Н, J=22,8 Гц, J=9,2 Гц), 6,09 (д, 1 Н, С 1'-Н, J=18 Гц), 5,39 (с, 2 Н, NH2),5,06 (м, 1 Н, С 5'-На), 4,73 (м, 1 Н, С 4'-Н), 4,56 (м, 1 Н, С 5'-Hb), 1,32 (д, 3 Н, СН 3, J=22,4 Гц). Пример 10. (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4-фтор-4 метилтетрагидрофуран-3-ил бензоат (6 а) из соединения 3 К раствору соединения 3 (450 мг, 2,68 ммоль) в хлорбензоле (1,5 мл) прибавляют калиевую соль основания (1,37 г, 8,05 ммоль) в трет-бутаноле (5 мл) и затем безводный ацетонитрил (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при 80-140 С в укупоренной пробирке в течение 7 дней и упаривают под вакуумом после нейтрализации HCl. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc = 2:1) с получением соединения 6 а (90 мг, 15%) в виде белой пены. Пример 11. (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4-фтор-4 метилтетрагидрофуран-3-ил бензоат (6 а) из соединения 5 К раствору соединения 5 (1,3 г, 2,68 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) добавляют натриевую соль основания (1,37 г, 8,05 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 15 ч и упаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc = 2:1) с получением соединения 6 (220 мг, 16%) в виде белой пены. Пример 12. (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-4 метилтетрагидрофуран-3-ол (7) от 6 а В сухую круглодонную колбу объемом 250 мл помещают (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-хлор-9 Нпурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ила бензоат (6 а, 7,50 г, 14,26 ммоль). Добавляют безводный метанол (30 мл), образуется белая суспензия. При температуре 50 С добавляют раствор натрия метоксида в метаноле (25%, 19,7 мл, 64,17 ммоль) через сухой шприц в атмосфере азота. Образуется мутно-белая реакционная смесь. Через 3,5 ч при температуре 50 С реакция завершается, и данные ТСХ показывают отсутствие исходного материала. Смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют добавлением ледяной уксусной кислоты (3 мл). Твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают метанолом (35 мл). Фильтрат смешивают с 20 г силикагеля и упаривают до сухого состояния. Смесь помещают в линию с картриджем силикагеля и разделяют колоночной хроматографией с использованием градиента метанола в дихлорметане (0-15% МеОН). Продукт элюируют 12% метанола в дихлорметане. Содержащие продукт фракции объединяют, упаривают при сниженном давлении и сушат под вакуумом (0,2 мм рт.ст, 50 С, 24 ч) с получением белого порошкообразного твердого вещества (4,45 г, выход 98%), Т.пл. 199-202 С.(1 Н, м, С 5'-Hb), 1,06 (3 Н, д, С 2'-СН 3). Пример 13. (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-метокси-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-4 метилтетрагидрофуран-3-ол (7) из 6b В сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и воронкой для добавления, помещают (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-хлор-9 Н-пурин-9-ил)-2-4 хлорбензоил)окси)метил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил-4-хлорбензоат (6b, 313,2 г, 526,5 ммоль). Твердое вещество суспендируют в безводном метаноле (2,1 л) и охлаждают на бане, содержащей воду со льдом, в атмосфере азота. Раствор натрия метоксида 25 мас.% в метаноле (361 мл, 1,58 моль) добавляют через воронку для добавления на протяжении 20 мин с получением прозрачного раствора. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 6 ч с образованием мутного раствора. Завершение реакции подтверждают данными ЖХ/МС по отсутствию 6-хлорнуклеозида с удаленной защитной группой. Реакционный раствор подкисляют конц. HCl (132 мл, 1,58 моль). После стояния при комнатной температуре (1 ч) раствор фильтруют для удаления белого осадка. Осадок промывают метанолом (350 мл). Объединенный фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением остатка клейкого твердого вещества. Остаток смешивают с 420 мл 2 н HCl (420 мл) и дихлорметаном (1 л). Органическую фракцию отделяют и водную фракцию экстрагируют дополнительным количеством дихлорметана (3 500 мл). К водной фракции прибавляют этилацетат (1,4 л) и твердый натрия карбонат (86 г) прибавляют порциями для нейтрализации водной фракции до рН приблизительно 8 (осторожно: образуется пена). После отделения органической фракции твердое вещество в водной фракции растворяют прибавлением дополнительного количества воды (200 мл). Водную фракцию экстрагируют этилацетатом (3700 мл и 400 мл). Объединенную органическую фракцию сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением светло-желтого твердого вещества, которое снова растворяют в ацетоне (820 мл) при 50 С и перемешивают до тех пор, пока начнется образование нового твердого вещества. Насыщенный раствор охлаждают в морозильной камере, и продукт отделяют фильтрованием. Твердое вещество белого цвета промывают ацетоном (2150 мл), этиловым эфиром (380 мл) и сушат (0,2 мм рт.ст.,50 С, 4 ч) с получением белого кристаллического твердого вещества, 151,6 г (92%) материала по данным ЯМР и ВЭЖХ соответствуют материалу, очищенному хроматографией. Соединение (7 а) получают по способу, аналогичному примерам 12-13 для получения соединения(7). Пример 14. (2S)-Изопропил 2-2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-метокси-9 Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3 гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (11) В сухую круглодонную колбу объемом 250 мл помещают фенилдихлорфосфат (2,66 г, 12,61 ммоль) и безводный дихлорметан (40 мл). Соль аминоэфира (2,60 г, 15,53 ммоль) добавляют к раствору и смесь охлаждают до -5 С. Затем N-метилимидазол (7,7 мл, 97 ммоль) быстро прибавляют через сухой шприц при -5 С и раствор перемешивают при -5 С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Нуклеозид(7, 3,04 г, 9,7 ммоль) прибавляют из флакона в виде одной порции при -5 С, и твердое вещество медленно растворяется в течение 20 мин. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Через 17 ч реакция не завершается. Готовят дополнительное количество химических реагентов(как описано выше, из фосфата (2,66 г), аминоэфира (2,60 г) и NMI (3,8 мл, 48 ммоль и прибавляют к реакционной смеси при -5 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. По данным ТСХ реакция практически завершается, и реакционную смесь разбавляют 70 мл раствора дихлорметан/HCl (1 н, 70 мл). Водную фракцию отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой, раствором соли и сушат надMgSO4. После удаления растворителя при сниженном давлении, клейкий остаток очищают автоматизированной колоночной хроматографией с использованием картриджа 240 г и градиента 0-8% 2-PrOH в дихлорметане, с получением продукта в виде пены твердого вещества (4,16 г, 7,14 ммоль, выход 73%). Чистота по данным ВЭЖХ 97,4%. Спектр ЯМР демонстрирует, что продукт представляет собой смесь двух диастереоизомеров с соотношением 1,2:1. аминоэфира), 4,15-4,07 (1 Н, м, С 3'-Н), 3,96 (3 Н, с, ОСН 3), 3,82-3,72 (2 Н, м, С 5'-Ha и С 5'-Hb), 1,23-1,06 (9 Н, м, СН 3 аминоэфира), 1,03 (3 Н, д, С 2'-СН 3). 31 Р-ЯМР (ДМСО-d6): = 4,91 (один изомер), 4,72 (другой изомер). Альтернативный способ очистки представляет собой химическую модификацию минорного 3' фосфорамидатного побочного продукта с целью упрощения хроматографического разделения. Неочищенный фосфорамидатный продукт растворяют в безводном пиридине (5 мл/г) и обрабатывают 0,5 молярных эквивалента трет-бутилдиметилсилилхлорида при комнатной температуре для селективной реакции со свободной 5' первичной гидроксильной группой примеси 3' изомера. Протекание реакции можно контролировать методом РХ/МС. Как только 3' изомер превращается в 5'-трет-бутилдиметилсилил-3'фосфорамидатное производное, реакционную смесь заливают метанолом (3 экв.), упаривают при сниженном давлении, распределяют между этилацетатом и 5% лимонной кислотой, и затем органическую фракцию упаривают. Далее остаток обрабатывают хроматографией, которая теперь может быть проведена с более высокой загрузкой и более быстрым градиентом, с получением более высокой степени чистоты. Соединения (11 а) и (11b) получают по способу, аналогичному примеру 14, с использованием соединений (10) и (7 а) в качестве исходных реагентов. Пример 15. (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-(азетидин-1-ил)-9 Н-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-4-метилтетрагидрофуран-3-ол (8) В сухую колбу для обработки под давлением с герметичной пробкой объемом 350 мл (Chemglass) помещают (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-хлор-9H-пурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил бензоат (6 а, 3,6 г, 6,85 ммоль) и 150 мл абсолютного этанола. Затем добавляют азетидина гидрохлорид (2,56 г, 27,4 ммоль), с последующим добавлением триэтиламина (4,16 г, 41,1 ммоль). Суспензию перемешивают и нагревают до 70 С в закупоренной колбе, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. Исходный материал вступает в реакцию, но бензоильная группа остается, на что указывают данные ТСХ. Натрия метоксид (7,8 мл, 34,3 ммоль, 25% раствор в метаноле) добавляют к смеси и нагревают до 50 С. Реакция завершается через 3,5 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры и нейтрализуют добавлением ледяной уксусной кислоты (0,41 г, 6,85 ммоль). Смесь упаривают при сниженном давлении, после чего остаток растирают с этилацетатом. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают EtOAc (215 мл). Фильтрат упаривают при сниженном давлении,и остаток очищают колоночной хроматографией (Analogix, картридж 120 г, градиент от 0 до 15% МеОН в ДХМ). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют, упаривают при сниженном давлении и сушат (50 С, 0,2 мм рт.ст, 17 ч) с получением пенообразного твердого вещества светло-розового цвета(м, 1 Н, С 5'-Hb), 2,37 (пента, 2 Н, центр СН 2 азетидин), 1,05 (д, 3 Н, С 2'-СН 3). Пример 16. (2S)-Метил 2-2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(азетидин-1-ил)-9 Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3 гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (12) В сухую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают фенилдихлорфосфат (1,72 г, 8,15 ммоль) и безводный дихлорметан (17 мл). Добавляют аминоэфир (1,42 г, 10,2 ммоль), и суспензию охлаждают до -5 С. N-Метилимидазол (3,34 г, 40,7 ммоль) добавляют с помощью шприца в виде одной порции, и раствор перемешивают при -5 С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Далее добавляют нуклеозид (8, 1,38 г, 4,07 ммоль) (пенообразное твердое вещество) в виде одной порции и раствору дают нагреться в течение 1 ч до комнатной температуры. После прохождения 4 ч при комнатной температуре данные ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показывают неполное протекание (остается приблизительно 30% исходного материала), не показывают увеличении содержания менее полярной примеси. Реакцию гасят добавлением насыщенного раствора NH4Cl (20 мл) и разбавляют дихлорметаном (20 мл). Органическую фракцию отделяют и промывают водой (530 мл), раствором соли (20 мл) и сушат надNa2SO4. Содержащий продукт раствор фильтруют и упаривают при сниженном давлении с получением неочищенного маслянистого остатка, 3,26 г. Полученный остаток очищенные колоночной хроматографией (картридж Analogix, 40 г, градиент от 0 до 10% МеОН в ДХМ). Продукт элюируется при содержании 4% МеОН в ДХМ. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют, упаривают при сниженном давлении и сушат (50 С, 0,2 мм рт.ст., 17 ч) с получением белого пенообразного твердого вещества(1,322 г, 2,28 ммоль, 56%). Чистота по данным ВЭЖХ 99,25%. Спектр ЯМР продукта демонстрирует, что продукт представляет собой смесь двух диастереоизомеров с соотношением 55:45. С 2'-СН 3). 31 Р ЯМР (ДМСО-d6):4,85 (один изомер), 4,77 (другой изомер). Пример 17. (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-(бензолокси)-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-4 метилтетрагидрофуран-3-ол (9) В сухую круглодонную колбу объемом 500 мл помещают (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-хлор-9 Нпурин-9-ил)-2-(бензоилоксиметил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил бензоат (6 а, 8,0 г, 15,2 ммоль) и безводный бензиловый спирт (128 мл). В другую сухую круглодонную колбу объемом 250 мл помещаютNaH (60% в минеральном масле, 2,44 г, 60,8 ммоль) и безводный ДМФА (40 мл). Суспензию перемешивают при 0 С на бане, содержащей воду со льдом. Бензиловый спирт (27 мл) прибавляют по каплям с помощью шприца. Медленно образуется раствор, который быстро переносят к суспензии нуклеозида в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь нагревают до 50 С и перемешивают. Реакция завершается через 3 ч, и смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 4 н HCl приблизительно до рН=7 (12 мл). Раствор упаривают при сниженном давлении (4 мбэр, баня с температурой 90 С). Мутный остаток разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (330 мл), раствором соли (30 мл) и сушат над Na2SO4. Суспензию фильтруют, и фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением маслянистого остатка. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (Analogix, градиент от 0 до 8% МеОН в ДХМ). Продукт элюируется при концентрации 4% МеОН в ДХМ. Содержащие продукт фракции объединяют, упаривают при сниженном давлении и сушат (50 С, 0,2 мм рт.ст, 17 ч) с получением белого пенообразного твердого вещества (4,57 г, 11,7 ммоль, 77,2%).(дт, 1 Н, С 3'-Н), 3,92-3,82 (м, 2 Н, С 4'-Н и С 5'-На), 3,71-3,66 (м, 1H, C5'-Hb), 1,07 (д, 3H, C2'-CH3). Пример 18. (2S)-Циклопентил 2-2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-(бензилокси)-9 Н-пурин-9-ил)-4 фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (13) В сухую круглодонную колбу объемом 100 мл помещают фенилдихлорфосфат (3,29 г, 15,58 ммоль) и безводный дихлорметан (24 мл). Добавляют аминоэфира тозилат (белый порошок) и раствор охлаждают до -5 С в атмосфере азота. N-Метилимидазол (4,92 г, 59,94 ммоль) через сухой шприц в виде одной порции и полученный бесцветный прозрачный раствор перемешивают при -5 С, выдерживая при этой температуре в течение 1 ч. Затем в атмосфере азота к раствору добавляют твердый нуклеозид (9) (2,334 г,5,99 ммоль) в виде одной порции и смеси дают нагреться до комнатной температуры с получением бесцветного раствора. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ (5% метанола в дихлорметане). Через 20 ч данные ТСХ показывают неполное протекание реакции (остается приблизительно 30% исходного материала). Тем не менее реакцию гасят добавлением дихлорметана (30 мл) и 1 н HCl (60 мл). Органическую фракцию отделяют и водную фракцию экстрагируют дихлорметаном (220 мл). Объединенные органическую фракцию промывают водой (240 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл), водой и раствором соли. Органическую фракцию сушат над Na2SO4. После удаления твердого вещества фильтрованием, фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением смолистого остатка (7,28 г). Остаток очищают колоночной хроматографией (картридж Analogix, 80 г, градиент от 0 до 10% МеОН в ДХМ). Продукт элюируется при концентрации 2% МеОН в ДХМ. Содержащие продукт фракции объединяют, упаривают при сниженном давлении и сушат (50 С, 0,2 мм рт.ст., 17 ч) с получением белого пенообразного твердого вещества (2,249 г, смесь двух изомеров, 60:40). Также выделяется часть исходного нуклеозида (0,257 г). Выход составляет 62% на основе вступившего в реакцию исходного вещества.'Н-ЯМР (ДМСО-d6):= 7,98 (с, 1 Н, 8-Н одного изомера), 7,96 (с, 1 Н, 8-Н другого изомера), 7,527,50 (м, 2 Н, аром-Н), 7,42-7,31 (м, 5 Н, аром-Н), 7,21-7,12 (м, 3 Н, аром-Н), 6,68 (с, 2 Н, NH2), 6,12 (д, 1 Н,C1'-Н одного изомера), 6,10 (д, 1 Н, С 1'-Н другого изомера), 6,04-5,96 (м, 1 Н, NH), 5,87 (д, 1 Н, 3'-ОН одного изомера), 5,81 (д, 1 Н, 3'-ОН другого изомера), 5,48 (дд, 2 Н, СН 2 бензила), 4,99-4,93 (м, 1 Н, -Н аминоэфира), 4,46-4,27 (м, 3 Н, С 3'-Н, С 4'-Н, ОСН аминоэфира), 4,15-4,06 (м, 1 Н, С 5'-На), 3,81-3,71 (м, 1 Н,С 5'- Hb), 1,74-1,43 (м, 8 Н, метилен СН 2 циклопентила), 1,18 (д, 3 Н, -СН 3 аминоэфира), 1,09 (д, 3 Н, С 2'СН 3 одного изомера), 1,08 (д, 3 Н, С 2'-СН 3 другого изомера). 31 Р ЯМР (ДМСО-d6):= 4,91 (один изомер), 4,73 (другой изомер). Пример 19. (2S)-Циклопентил 2-2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-гидрокси-9 Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3 гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропаноат (14) В сухую круглодонную колбу объемом 250 мл, содержащую исходный материал (13, 1,92 г, 2,8 ммоль) добавляют безводный абсолютный этанол (50 мл). Добавляют палладий на угле (10%, 120 мг). Атмосферу в колбе заменяют на водород, и смесь перемешивают при давлении водорода 1 атм. В течение 3,5 ч при комнатной температуре. Реакцию считают завершенной на основании данных ТСХ, Pd на угле удаляют фильтрованием и промывают этанолом (210 мл). Фильтрат упаривают при сниженном давлении с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивают с силикагелем (10 г) и очищают колоночной хроматографией (картридж Analogix, 40 г, градиент от 1 до 16% МеОН в ДХМ). Содержащие продукт фракции объединяют, упаривают при сниженном давлении и сушат (50 С,- 21019295 0,2 мм рт.ст., 17 ч) с получением белого порошка (1,43 г, 86%). Чистота по данным ВЭЖХ 99,55%. Спектр ЯМР продукта показывает, что продукт представляет собой смесь двух диастереоизомеров с соотношением 60:40. Т.пл. =133-150 С.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-этокси-9 Н-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)-4 метилтетрагидрофуран-3-ол (10) из 6 а В сухую круглодонную колбу объемом 500 мл помещают 6 а (11 г, 20,92 ммоль). Добавляют безводный абсолютный этанол (210 мл) с последующим добавлением безводного K2CO3 (28,91 г, 209,2 ммоль). Суспензию перемешивают и нагревают до 75 С в атмосфере азота в течение 5,5 ч. В этой точке времени весь исходный материал вступает в реакцию, что показывают данные ТСХ. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат нейтрализуют добавлением ледяной уксусной кислоты (2,52 г) до рН 7 и упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в метаноле и смешивают с силикагелем (15 г). Сухую смесь неочищенного продукта и силикагеля переносят на пустой картридж и разделяют колоночной хроматографией (Analogix 220 г, градиент от 0 до 15% МеОН в ДХМ) с получением продукта (5% МеОН в ДХМ) в виде белого пенообразного твердого вещества (3,73 г, 54,5%). Второе твердое вещество белого цвета отделяют на колонке (10% МеОН в ДХМ, 1,44 г), и оно представляет собой смесь двух димеров нуклеозида. Третье, более полярное твердое вещество белого цвета собирают на выходе колонки (15% МеОН в ДХМ, 0,47 г), и оно представляет собой смесь тримеров нуклеозида. По данным ВЭЖХ чистота продукта составляет 99,94%. 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6):8,16 (с, 1 Н, 8-Н), 6,55 (с, 2 Н, NH2), 6,04 (д, 1 Н, С 1'-Н), 5,66 (д, 1 Н, 3'-ОН),5,24 (м, 1 Н, 5'-ОН), 4,44 (к, 2 Н, 6-ОСН 2), 4,23-4,08 (м, 1 Н, C3'-Н), 3,91-3,82 (м, 2 Н, С 4'-Н и С 5'-Ha), 3,713,66 (м, 1 Н, С 5'- Hb), 1,36 (т, 3 Н, СН 3 этила), 1,06 (д, 3 Н, С 2'-СН 3). Пример 21.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-хлор-9 Н-пурин-9-ил)-2-бензоил)окси)метил)-4-фтор-4-метилтетрагидрофуран-3-ил бензоат (6b, 9,66 г, 18,4 ммоль) упаривают с абсолютным этанолом (50 мл) при сниженном давлении для удаления следов метанола. Готовят раствор натрия этоксида прибавлением натрия гидрида (60 мас.% в минеральном масле, 2,21 г, 55,2 ммоль) маленькими порциями к абсолютному этанолу (50 мл), охлажденному на ледяной бане в атмосфере азота (с осторожностью, выделяется газообразный водород). Полученную смесь прибавляют к исходному материалу, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем нейтрализуют добавлением конц. HCl при температуре 5 С. Раствор упаривают при сниженном давлении, к остатку прибавляют 1 н HCI (18 мл) и дихлорметан (18 мл). Фракции разделяют и водную фракцию промывают дихлорметаном (210 мл). К водному раствору прибавляют этилацетат и добавляют насыщенный раствор натрия карбоната до рН водной фракции приблизительно 8. Органическую фракцию отделяют и водную фракцию экстрагируют EtOAc (410 мл). Объединенную органическую фракцию сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением светло-желтого пенообразного твердого вещества. Неочищенную смесь очищают кристаллизацией из ацетона (10 мл) с получением чистого продукта в виде двух порций. Объединенное твердое вещество сушат (50 С, 0,2 мм рт.ст, 24 ч) с получением 5,04 г продукта (84%) с данным ЯМР, ВЭЖХ и температуры плавления, соответствующими очищенному хроматографией продукту. Пример 22.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-азетидин-1-ил-пурин-9-ил)-4-фтор-2-гидроксиметил-4-метилтетрагидрофуран-3-ол (8, 340 мг, 1,0 ммоль) растворяют в безводном пиридине (6 мл) при комнатной температуре. Добавляют 0,45 М раствор 1 Н-тетразола в ацетонитриле (5,5 мл, 2,5 ммоль), с последующим прибавлением бис(N,N-диизопропиламино)метилфосфорамидата (317 мкл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель упаривают при сниженном давлении, и остаток растирают с этилацетатом (20 мл). Полученный осадок соли удаляют фильтрацией, и фильтрат упаривают при сниженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата в гексане (40-80%). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают с получением твердого вещества белого цвета, 47 мг (выход 12%). Пример 23. 6-Азетидин-1-ил-9-4aR,6R,7R,7aR)-7-фтор-2-метокси-7-метил-2-оксо-тетрагидрофуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил)-9 Н-пурин-2-иламин (15) При перемешивании к раствору циклического фосфит (47 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 77% мХПБК (32 мг, 0,14 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин раствор упаривают при сниженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (4 г) с использованием градиента этилацетата в гексане (80-100%). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и упаривают при сниженном давлении с получением твердого вещества белого цвета, 21 мг (43%).(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-этоксипурин-9-ил)-4-фтор-2-гидроксиметил-4-метилтетрагидрофуран-3-ол (10,150 мг, 0,46 ммоль) растворяют в безводном пиридине (2 мл) при 0 С. Добавляют 0,45 М раствор 1 Н-тетразола в ацетонитриле (2,55 мл), с последующим добавлением бис(N,Nдиизопропиламино)метилфосфорамидата (0,16 мл, 0,55 ммоль). Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 5 ч. Данные ТСХ показывают завершение реакции. Реакцию гасят добавлением воды (0,1 мл). Реакционный раствор упаривают при сниженном давлении и затем остаток растирают с этилацетатом (5 мл). Полученный осадок белого цвета удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при сниженном давлении. Полученный остаток промежуточного циклического фосфитного соединения растворяют в ацетонитриле (2 мл) и затем обрабатывают трет-бутилгидропероксидом (70% в воде, 0,25 мл) в течение 17 ч при комнатной температуре. Данные ТСХ показывают завершение реакции. Реакционный раствор упаривают при сниженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией (Analogix с использованием градиента от 0 до 10% изопропилового спирта в ДХМ). Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают при сниженном давлении с получением твердого вещества белого цвета, 80 мг(выход 34%), которое представляет собой смесь двух диастереомеров 2:1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-Амино-6-этоксипурин-9-ил)-4-фтор-2-гидроксиметил-4-метилтетрагидроуран-3 ол (10, 150 мг, 0,46 ммоль) растворяют в безводном пиридине (2 мл) при 0 С. Прибавляют раствор 0,45 М 1 Н-тетразола в ацетонитриле (2,55 мл), с последующим добавлением бис(N,Nдиизопропиламино)изопропилфосфорамидат (0,16 мл, 0,55 ммоль, 1,2 экв.). Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры на протяжении 3 ч. Данные ТСХ показывают завершение реакции. Реакцию гасят добавлением воды (0,1 мл). Реакционный раствор упаривают при сниженном давлении и затем остаток растирают с этилацетатом (5 мл). Полученный осадок белого цвета отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают при сниженном давлении. Полученный остаток промежуточного циклического фосфитного соединения растворяют в ацетонитриле (2 мл) и затем обрабатывают третбутилгидропероксидом (70% в воде, 0,19 мл) в течение 5 ч при комнатной температуре. Данные ТСХ показывают завершение реакции. Реакционный раствор упаривают при сниженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (Analogix с использованием градиента от 0 до 5% изопропилового спирта в ДХМ). Два диастереомера поддаются разделению. Фракции, содержащие каждый диастереомер,объединяют по отдельности и упаривают при сниженном давлении с получением твердого вещества белого цвета - по 20 мг каждого диастереомера (объединенный выход 20%).Rp-17: 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,60 (с, 1 Н, С 8-Н), 6,02 (ш д, 1 Н, J=19,6 Гц, С 1'-Н), 5,46 (ш с, 1 Н,3'-Н), 4,90 (септ, 1 Н, J=6,4 Гц, СН(СН 3)2), 4,84 (ш с, 2 Н, NH2), 4,69-4,42 (м, 4 Н, 5'-На и Hb, CH2CH3), 4,404,37 (м, 1 Н, 4'-Н), 1,48-1,33 (м, 9 Н, CH(СН 3)2) и СН 2 СН 3), 1,35 (д, 3 Н, J=22 Гц, 2'-С-CH3). 31 Р-ЯМР (162 МГц, CDCl3 с учетом внешнего стандарта трифенилфосфата в CDCl3, установленного на уровне -17,80):-7,18 (с). ЖХМС (ионизация электрораспылением) [М+Н]+ вычислено дляSp-17: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,58 (с, 1 Н, С 8-Н), 5,98 (ш д, 1 Н, J=20,0 Гц, С 1'-Н), 5,78 (ш с, 1 Н,3'-Н), 5,10 (ш с, 2 Н, NH2), 4,83 (септ, 1 Н, J=6,4 Гц, CH(CH3)2), 4,63-4,48 (м, 4 Н, 5'-Ha и Hb, СН 2 СН 3), 4,454,38 (м, 1 Н, А'-Н), 1,47-1,21 (м, 12 Н, СН(СН 3)2), CH2CH3 и 2'-С-СН 3). 31 Р-ЯМР (162 МГц, CDCl3 с учетом внешнего стандарта трифенилфосфата в CDCl3, установленного на уровне -17,80)-3,74 (с). ЖХМС (ионизация электрораспылением) [М+Н]+ вычислено дляC16H24FN5O6P: 432,4, найдено: 432,4. Альтернативная методика синтеза циклофосфата нуклеотида, 17 (Схема 2) Нами было обнаружено, что циклофосфат нуклеозида, такой как 17, может быть получен с использованием Р(III)- или Р(V)-реагентов, как доказывается следующим обсуждением и сопроводительными схемами. Реакция циклизации под действием Р(III)-реагента, инкорпорирующая нуклеозид 10 и Р(III)реагент, такой как 18, с использованием 1 Н-тетразола в качестве активатора, сначала дает приблизительно эквимолярную смесь циклических фосфитных диастереомеров, но при повышении температуры реакции (50-60 С) на 6-24 ч смесь уравновешивается в сторону преимущественно цис-изомера, как описано в литературе. Нами было обнаружено, что 4,5-дицианоимидазол, ДЦИ, повышает скорость указанного превращения и сдвигает равновесие от первоначального значения приблизительно от 80 до более 95% цис-изомера при температуре 40-60 С через 6 ч. цис-Фосфитный диастереомер дает Rp-17 при окислении, удваивает эффективный выход указанного диастереомера, а также упрощает очистку от Sp-17. Нами было обнаружено, что более эффективно окислять неочищенные циклические фосфитные эфиры непосредственно, но также возможно их выделять. Циклические фосфатные эфиры не уравновешиваются в условиях реакции. Схема 2. Циклофосфат нуклеотида под действием Р(III)-реагента Окисление [ох] фосфитных эфиров до фосфатных эфиров может быть осуществлено многими способами. Пероксиды, такие как м-хлорпербензойная кислота, трет-бутилгидропероксид, пероксид водорода, эффективны, но потенциально взрывоопасны. Гидроперекись мочевины представляет собой более безопасную форму пероксида, которая эффективна с точки зрения данного превращения. Можно себе представить использование калия персульфата, гипохлорита натрия и окисление атмосферным кислородом с использованием катализатора, такого как 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (ТЕМПО) или без него. Мы выбрали использование окислителя на основе йода-ТГФ-пиридина-воды, широко применяемого в автоматизированном синтезе олигонуклеотидов. Реакционная смесь почти полностью растворима, и протекание реакции можно контролировать колориметрически на основе коричневого цвета йода. Альтернативно, диастереомеры, Rp-17 и Sp-17, могут быть получены непосредственно из соединения (10) путем использования подходящего P(V)- реагента, как проиллюстрировано на схеме 3. Схема 3. Нуклеотид-циклофосфат под действием Р(V)-реагента Для химии на основе P(V)-реагента можно начинать с фосфора оксихлорида и заменить один хлорид изопропанолом. Полученный дихлорфосфат-изопропаноатный реагент 22 (Grunze et al., патент США 2960527) может быть очищен вакуумной перегонкой и затем может быть введен в реакцию с нуклеозидом 10 с образованием непосредственно Rp-17, с изолированным выходом приблизительно 50-70%. В описанных условиях с применением триэтиламина и N-метилимидазола только следовые количества Sp17 могут наблюдаться. Полученный неочищенный продукт после обработки водой также легче подвергается прямой кристаллизации без предварительной хроматографической очистки. Очистка Rp-17 от Sp-17 и других побочных продуктов, таких как фосфат с открытым кольцом, может быть осуществлена путем промывания органического раствора неочищенного продукта разбавленным основанием для удаления свободных фосфатов и активирующих реагентов, с последующей хроматографией на силикагеле или перекристаллизации или комбинацией обоих методов. Как было указано раньше, целевой продукт Rp-17 легко кристаллизуется из нескольких растворителей, которые включают этилацетат, ацетон и изопропанол. Хотя основная форма кристаллов варьирует, рентгеноструктурный анализ кристаллов, полученных из трех растворителей, показывает единый полиморф, который является таким же, как может быть математически предсказано на основе рентгенограммы единого кристалла,полученного из этилацетата. Синтез циклического фосфатного эфира, который может быть осуществлен с применением Р(III)или Р(V)-реагентов. Химические реакции, включающие использование Р(III)-реагента, требуют стадии окисления для промежуточных циклических фосфитных эфиров, как показано на схеме 2. Для химических реакций с использованием Р(III)-реагента предпочтительным путем является получение фосфорного реагента изоропил-N,N,N,N'-тетраизопропилфосфородиамидита (18), который недоступен из коммерческих источников, но может быть легко получен реакцией коммерчески доступного хлор-N,N,N',N'тетраизопропилфосфордиамидата (19) с изопропанолом в присутствии третичного амина в качестве основания, как описано ниже. Реагент 18 может использоваться в неочищенном виде, или он может быть очищен вакуумной перегонкой. На основе аналогичного соединения, известного из литературы, 2 цианоэтил-N,N, N',N',тетраизопропилфосфородиамидита, который широко применяется в химии олигонуклеотидов, также можно представить синтез 18 реакцией изопропанола или его триметилсилилового эфира с фосфора трихлоридом с образованием промежуточного дихлорзамещенного соединения 20, которое затем может быть превращено в 18 или моноаминный реагент 21. Промежуточное соединение 20 может быть введено в реакцию непосредственно с нуклеозидом в пиридине с получением промежуточных циклических фосфитных эфиров, хотя и с небольшим выходом. Диизопропиламинные группы в 18 могут быть активированы вытеснением под действием кислотных и/или нуклеофильных реагентов. Данный способ хорошо описан в литературе для автоматизированного синтеза олигонуклеотидов и их нуклеозидных фосфорамидитных прекурсоров. 1 Н-Тетразол исторически представляет собой наиболее широко применяемый активирующий реагент, но данный активирующий реагент в США больше недоступен из-за ограничений регуляторных норм на поставки потенциально взрывоопасных соединений. Нами обнаружено, что известный, не взрывоопасный активирующий реагент ДЦИ обеспечивает преимущество в случае наших циклических фосфатных эфирных производных. Другие известные активаторы, такие как 5-этилтиотетразол и имидазолия трифлат, также пригодны, как и 1 Н-тетразол. Схема 4. Синтез выбранных Р(III)- и Р(V)-реагентов Пример 26. Изопропил-N,N,N',N'-тетраизопропилфосфордиамидит (18 а) Бис(диизопропиламино)хлорфосфин (19, 250,1 г, 937 ммоль) растворяют в безводном этиловом эфире (3,6 л) и добавляют триэтиламин (190 г, 1,87 моль). Мутную смесь охлаждают до 0 С и раствор 2 пропанола (225 г, 287 мл) в эфире (200 мл) прибавляют с помощью воронки. Полученную мутную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Реакция завершается по данным 31 Р ЯМР ( = 116,10 промилле, S). Белое твердое вещество (триэтиламина HCl) удаляют фильтрацией. Фильтрат упа- 25019295 ривают с получением бледно-коричневой жидкости (272 г, количественный выход) и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Следует отметить, что Р(III)-реагент может быть очищен вакуумной перегонкой (Т.кип. 84-86 С, 5 мм рт.ст.), если желательно получить бесцветное прозрачное масло. 1 Н ЯМР (CDCl3):3,91 (м, 1 Н), 3,51 (м, 4 Н), 1,19 (д, 6 Н, J=6 Гц), 1,16 (24 Н, м). 31 Р ЯМР (CDCl3):116,1. Пример 27. 6-Этокси-9-2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-фтор-2-изопропокси-7-метил-2-оксотетрагидро-25 фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил)-9 Н-пурин-2-иламин (17-Rp) и 6-этокси-9-(2S,4aR,6R,7R,7aR)фтор-2-изопропокси-7-метил-2-оксотетрагидро-25-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил)-9 Н-пурин-2 иламин (Sp-17) При перемешивании к суспензии (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2(гидроксиметил)-4-метилтетрагидрофуран-3-ола (10, 65,0 г, 0,199 моль) и 4,5-дицианоимидазола (59 г,496 моль) в ацетонитриле (1000 мл) при 0-5 С прибавляют Р(III)-реагент 18 (62,35 мл, 0,199 моль) по каплям на протяжении 20 мин. Твердое вещество растворяется по окончании прибавления Р(III)реагента, и образуется прозрачный раствор. Через 30 мин раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь далее нагревают до 50 С (баня), выдерживая при этой температуре в течение 6 ч. (Небольшую аликвоту реакционного раствора разбавляют равным объемом CDCl3 и исследуют методом Р-ЯМР, который показывает менее 5% минорного транс-изомера с 127,91 промилле. Растворитель выпаривают до сухого состояния и остаток перемешивают с EtOAc (500 мл) с образованием твердого вещества белого цвета, суспензии соли ДЦИ. Твердое вещество отделяют фильтрацией и промывают EtOAc (250 мл). Объединенный фильтрат упаривают до сухого состояния. К остатку прибавляют 0,1 М раствор йода в смеси ТГФ/пиридин/Н 2 О (70:28:2 [%, об./об.], 2 л) в течение 30 мин при температуре 5-10 С. Через 2 ч отделяют фильтрацией дополнительную порцию твердой соли ДЦИ и фильтрат упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (1 л), промывают 10% водным раствором натрия тиосульфата (200 мл) и затем насыщенным водным раствором NaHCO3 (3250 мл) до удаления большей части ДЦИ по данным ТСХ. Органическую фракцию промывают водой (250 мл). (Также следует отметить, что насыщенный раствор натрия карбоната может удалять ДЦИ более эффективно). Органическую фракцию сушат над безводным натрия сульфатом, фильтруют и упаривают с получением 86 г пены. Полученное вещество объединяют с подобным материалом двух дополнительных циклов, с общим количеством 259 ммоль исходного нуклеозида. Объединенные порции неочищенной пены растворяют в минимальном количестве дихлорметана и обрабатывают хроматографией на силикагеле с использованием 3 л силикагеля в воронке Бюхнера со стеклянным фильтром объемом 6 л, с постадийным градиентом 30-75% EtOAc в гексане, с получением 83 г пенообразного очищенного продукта в качестве основной фракции и 16 г вторичной, частично очищенной фракции. Основную фракцию суспендируют в этиловом эфире (250 мл), что немедленно дает тонко гранулированное твердое вещество. Твердое вещество отделяют фильтрацией и сушат (40 С, 0,2 мм рт.ст, 17 ч) с получением 73,5 г практически белого порошка, содержащего 20 мол.% этилового эфира. Твердое вещество упаривают с ацетоном (200 мл) и снова сушат подобным образом с получением 71,5 г твердого вещества белого цвета,содержащего 2 мол.% ацетона, с чистотой по данным ВЭЖХ 98,5%. Вторичные загрязненные фракции очищают хроматографией с получением еще 9,0 г с общим выходом 80,5 г (41%) чистого продукта. Порции целевого твердого Rp-17 могут быть перекристаллизованы с получением крупных нерегулярных призм путем медленного упаривания раствора продукта в этилацетате, изопропаноле и ацетоне. Небольшая порция низшего изомера (Sp-17 250 мг) также может быть выделена в виде аморфного белого пенообразного твердого вещества.Rp-17: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,60 (с, 1 Н, С 8-Н), 6,02 (ш д, 1 Н, J=19,6 Гц, С 1'-Н), 5,46 (ш с, 1 Н,3'-Н), 4,90 (септ, 1 Н, J=6,4 Гц, СН(СН 3)2), 4,84 (ш с, 2 Н, NH2), 4,69-4,42 (м, 4 Н, 5'-Ha и Hb, СН 2 СН 3), 4,404,37 (м, 1 Н, 4'-Н), 1,48-1,33 (м, 9 Н, СН(СН 3)2) и СН 2 СН 3), 1,35 (д, 3 Н, J=22 Гц, 2'-С-СН 3). 31 Р-ЯМР (162 МГц, CDCl3 с учетом внешнего стандарта трифенилфосфата в CDCl3, установленного на уровне -17,80)-7,18 (с). ЖХМС (ионизация электрораспылением) [М+Н]+ вычислено для:Sp-17: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,58 (с, 1 Н, С 8-Н), 5,98 (ш д, 1 Н, J=20,0 Гц, С 1'-Н), 5,78 (ш с, 1 Н,3'-Н), 5,10 (ш с, 2 Н, NH2), 4,83 (септ, 1 Н, J=6,4 Гц, СН(СН 3)2), 4,63-4,48 (м, 4 Н, 5'-Ha и Hb, CH2CH3), 4,454,38 (м, 1 Н, 4'-Н), 1,47-1,21 (м, 12 Н, СН(СН 3)г), СН 2 СН 3 и 2'-С-СН 3). 31 Р-ЯМР (162 МГц, CDCl3, с учетом внешнего стандарта трифенилфосфата в CDCl3, установленного на уровне -17,80)-3,74 (с). ЖХМС (ионизация электрораспылением) [М+Н]+ вычислено дляC16H24FN5O6P: 432,4, найдено: 432,4. Альтернативный синтез 17 с использованием Р(V)-реагента Пример 28. Синтез изопропилфосфордихлоридата (22) Раствор изопропилового спирта (38,6 мл, 0,50 моль) и триэтиламина (69,83 мл, 0,50 моль) в дихлорметане (250 мл) прибавляют при перемешивании к раствору POCl3 (50,45 мл, 0,551 моль) в ДХМ(250 мл) по каплям в течение 25 мин при температуре -5 С. После перемешивания смеси в течение 1 ч растворитель выпаривают и остаток суспендируют в диэтиловом эфире (400 мл). Соль триэтиламина гидрохлорид отфильтровывают и промывают эфиром (100 мл). Фильтрат упаривают и остаток перегоняют под глубоким вакуумом (10 мм рт.ст.) с приемником (температуру бани медленно повышают до 85 С в течение 30 мин). Целевой продукт собирают при температуре 42-48 С (температура дефлегматора) в виде бесцветной жидкости (82,0 г, выход 93%). Схема 5. Получение некоторых нуклеотид-циклофосфатов Пример 29. Циклобутил-N,N,N',N'-тетраизопропилфосфордиамидит (18b) и циклопентил-N,N,N',N'тетраизопропилфосфордиамидит (18 с) К раствору спирта (R7OH, 10 ммоль) в сухом этиловом эфире (20 мл) прибавляют Et3N (10 ммоль), с последующим прибавлением хлорида 1 (10 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Твердое вещество отделяют фильтрацией. Растворитель выпаривают с получением реагентов 18b (для цикло-BuOH и 18 с (для цикло-BuOH), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Пример 30. 6-Метокси-9-2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-фтор-2-циклобутокси-7-метил-2-оксотетрагидро 25-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил)-9 Н-пурин-2-иламин (23) Получение циклофосфатов 23. К раствору 7 (0,63 г, 2,00 ммоль) в сухом ацетонитриле (30 мл) прибавляют дицианоимидазол (DCl, 0,59 г, 5 ммоль), затем реагент 18b (0,58 г, 2,00 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при температуре 45 С в течение 1 ч. К смеси прибавляют дополнительное количество реагента 18b (1 ммоль) и дицианоимидазола (1,25 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре 45 С в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в CH2Cl2 (30 мл). К раствору прибавляют трет-BuOOH (70%, 1 мл), с последующим прибавлением Na2SO4 к сухому раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляют толуол (20 мл), растворитель выпаривают и остаток растворяют в EtOAc (150 мл). Раствор промывают водным раствором K2CO3 для удаления диацианоимидазола и сушат над Na2SO4. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением соединения 23 в виде твердого вещества белого цвета (0,19 г, 22%).H (400 МГц, CDCl3): 7,59 (с, 1 Н), 6,01 (д, J=19,2 Гц, 1 Н), 5,50 (ш с, 1 Н), 4,89 (м, 3H), 4,36-4,67 (м,3H), 4,08 (с, 3H), 2,23-2,50 (м, 4 Н), 1,67, 1,83 (мм, 2 Н), 1,34 (д, J=22,0 Гц, 3H). МС (ионизация электрораспылением): 430 (М+Н+). 31 Р (CDCl3): -6,98. Пример 31. 6-Метокси-9-2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-фтор-2-циклопентокси-7-метил-2-оксотетрагидро 25-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил)-9 Н-пурин-2-иламин (24) Получение циклофосфата 24. Вышеописанную методику применяют для получения соединения 24, за исключением того, что используют 18 с вместо 18b с получением выхода 21% кристаллического соединения 24. Н (400 МГц,CDCl3): 7,59 (с, 1 Н), 6,02 (д, J=19,4 Гц, 1 Н), 5,30 (ш с, 1 Н), 5,08 (м, 1 Н), 4,85 (ш с, 2 Н), 4,35-4,66 (м, 3H),4,07 (с, 3H), 1,65-1,99 (м, 8 Н), 1,34 (д, J= 22,0 Гц, 3H). МС (ионизация электрораспылением): 444 (М+Н+). 31P (CDCl3): -6,00. Пример 32. 6-Этокси-9-2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-фтор-2-изопролокси-7-метил-2-оксотетрагидро-25 фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил)-9 Н-пурин-2-ил амин (Rp-17) При перемешивании к суспензии (2R,3R,4R,5R)-5-(2-амино-6-этокси-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2(гидроксиметил)-4-метилтетрагидрофуран-3-ола (10, 5,00 г, 15,28 ммоль) в дихлорметане (75 мл) прибавляют триэтиламин (8,52 мл, 61,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до -30 С и затем прибавляют изопропилфосфородихлоридат (22) по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин, после чего добавляют NMI (2,54 мл, 32,1 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивают при температуре от -25 до -15 С в течение 1 ч и затем медленно нагревают до комнатной температуры в течение 20 ч. Растворитель выпаривают и остаток растирают с EtOAc (500 мл). Полученное твердое вещество практически белого цвета отфильтровывают и промывают этилацетатом (100 мл). Только следовые количества ( 2%) другого изомера Sp-17 наблюдаются в неочищенной реакционной смеси. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют с использованием градиента 2085% этилацетата в гексане, с получением чистого Rp-17 в виде твердого вещества белого цвета (4,65 г,выход 70,6%). В качестве альтернативы применяют не хроматографический способ выделения: неочищенную реакционную смесь в таком же количестве разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают 1 н HCl(2100 мл) и водой (250 мл). Органическую фракцию сушат над натрия сульфатом, фильтруют и упаривают при сниженном давлении с последующим подведением глубокого вакуума на 2 ч, с получением 5,1 г неочищенного Rp-17. Одну порцию неочищенного соединения (750 мг) растворяют в этилацетате (2,0 мл) и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Твердое вещество отделяют фильтрацией и сушат под глубоким вакуумом с получением 482 мг (выход 50% из 10) Rp-17 в виде твердого вещества белого цвета, Чистота по данным ВЭЖХ 99,03%. Вторую порцию (1,0 г) обрабатывают подобным образом изопропанолом (2 мл) с получением 671 мг (52% от 10) Rp-17 в виде твердого вещества белого цвета. Чистота по данным ВЭЖХ 98,64%. Пример 33. Рентгеноструктурный кристаллографический анализ Rp-17Rp-17 (C16H23N5PO6F), кристаллизованный из этилацетата медленным частичным выпариванием при комнатной температуре, начиная с 20 мл/г, кристаллизуется в орторомбическую пространственную группу (систематическое отсутствие 0k0: k=odd и h01: l=odd) с а=11,3544(13), b=12,4153(14),с=14,1622(15), V=1996,4(4)3, Z=4 и dcalc=1,435 г/см 3. Рентгенографические данные интенсивности были Rigaku Mercury CCD с использованием графитно-монохроматидного Мо-К облучения (=0,71073 ) при температуре 150(1)К. Предварительное индексирование осуществляют на серии из двенадцати изображений с вращением 0,5 при контакте 30 с. Всего 860 изображений с вращением были получены для расстояния от кристалла до детектора 35 мм, угол качания 2 -10, шириной вращения 0,5 и контактом 5 с: сканирование 1 представляло собой -сканирование от 0 до 310 при=10 о и = 20; сканирование 2 представляло собой -сканирование от -20 до 20 при= -90 и= 0; сканирование 3 представляло собой -сканирование от -20 до 20 при = -90 и= 90; сканирование 4 представляло собой сканирование от -20 до 20 при= -90 и= 135. Изображения вращения были обработаны с применением CrystalClear (CrystalClear: Rigaku Corporation, 1999), с получением перечня неусредненных значений F2 и (F2), которые далее были переданы в пакет программ CrystalStructure для дополнительной обработки и определения структуры на компьютере Dell Pentium 4 (CrystalStructure: Crystal Structure Analysis Package, Rigaku Corp. Rigaku/MCC (2002. Всего 23016 отображений были измерены в интервалах 2,8225,02, -13h13, -14k14, -16116, с 3520 уникальными отображениями на выходе(Rint = 0,0292). Данные интенсивности были скорректированы с учетом эффектов Лоренца и поляризации, а также абсорбции с использованием REQAB (минимальное и максимальное пропускание 0,8833,1,0000). Строение определяли прямыми способами (SIR97) (SIR97: Altomare, A., M. Burla, М. Camalli, G. Cascarano, С. Giacovazzo, A. Guagliardi, A. Moliterni, G. PolidoriR. Spagna (1999). J. Appl. Cryst., 32,115-119). Уточнение осуществляли с помощью полной матрицы наименьших квадратов на основе значений F2 с применением SHELXL-97 (SHELXL-97: Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst., A64,112-122). В ходе уточнения использовали все изображения. Схема взвешивания: w=l/[2(F02 )+ 0,0500 Р 2 + 1,0836 Р = (F02 + 2Fc2)/3. Данные атомов, не относящихся к атомам водорода, уточняли анизотропически, и данные атомов водорода уточняли с использованием колебательной модели. Уточнение сведено к R1 =0,0417 и wR2=0,0994 для 3376 проанализированных изображений, для которых F4(F) и R1=0,0440, и wR2=0,1020 и GOF =1,063 для всех 3520 уникальных, ненулевых изображений и 268 переменных (R1= F0-Fc/F0; wR2 = [w(F02 -Fc2)2/w(F02)2]1/2;GOF = [w(F02 - Fc2)2/(n - p)]1/2; где n = количество изображений и р = количество уточненных параметров.). Максимум / в конечном цикле наименьших квадратов составлял 0,009, и 2 наиболее очевидных пика в конечной разнице Фурье составляли +0,487 и -0,291 е/3. В табл. 1 перечислена информация о ячейках, параметры сбора данных и уточняющие данные. Конечной положений и эквивалентные изотропные термические параметры приведены в табл. 2. Фиг. 1 представляет собой ORTEP представление Rp-17 с показанной 30% вероятностью термальных эллипсоидов (ORTEP-II: A Fortran Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations". C.K. Johnson Таблица 1. Краткое описание определения структуры соединения Rp-17