Способ прогнозирования предрасположенности к развитию аддиктивного заболевания или расстройства (варианты)

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ АДДИКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ РАССТРОЙСТВА (ВАРИАНТЫ) В изобретении представлен ген, отвечающий за кодирование SERT, имеет функциональный полиморфизм в 5-регуляторной промоторной области, что приводит в результате к двум формам,длинной (L) и короткой (S). Предполагается, что LL-генотип имеет важнейшее значение для раннего употребления алкоголя. Изобретение раскрывает различия в лечении и диагностике с учтом L- или S-генотипов, а также с учтом единичного нуклеотидного полиморфизма генаSERT, 3'-UTR SNP rs1042173. Изобретение демонстрирует эффективность применения лекарства ондансетрона и аналогичных лекарств для лечения с учтом вариантов в полиморфизме гена SERT,а также способы диагностики восприимчивости к алкоголемании (неудержимому стремлению к пьянству) и других аддиктивных заболеваний и расстройств.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮНИВЕРСИТИ ОФ ВИРДЖИНИЯ ПЭТЕНТ ФАУНДЕЙШН (US) Область техники Данное изобретение относится в целом к области диагностики восприимчивости к (подверженности) заболеваниям и расстройствам, вызванным физической зависимостью (привыканием), и к расстройством контроля над побуждениями (импульсивного контроля), в частности заболеваниям и расстройствам, связанным с алкоголем, а также к мониторингу и лечению этих заболеваний и расстройств. Предпосылки создания изобретения Восприимчивость к алкогольной зависимости является наследственной с коэффициентом наследуемости в интервале 0.52-0.64 (Kendler, 2001). Несмотря на такой высокий коэффициент наследуемости,был идентифицирован только один маркерный аллель (метаболизирующие алкоголь гены альдегиддегидрогеназы), систематически ассоциирующийся с алкоголизмом (Kranzler et al., 2002). Было показано,что среди множества нейромедиаторных систем, с помощью которых алкоголь опосредует свое действие,серотонинергическая система играет важную роль в алкогольном предпочтении и в потреблении алкоголя (Johnson, 2004). Синаптическая серотонинергическая нейропередача заканчивается, когда серотонинRudnick, 1980). Следовательно, основная часть функциональной способности серотонинергической системы регулируется с помощью 5-НТТ. Тяжелое эпизодическое (запойное) пьянство ассоциируется со множеством психиатрических и общемедицинских состояний, являющихся причиной основных затрат на здравоохранение (Cargiulo, 2007). Сообщалось о ряде исследований, в которых изучалась зависимость доза-эффект между степенью алкоголизма (запойного, тяжелого, злостного пьянства) и риском связанной с алкоголем заболеваемости и смертности среди алкоголиков (Makela and Mustonen, 2007; Gastfriendet al., 2007). Поэтому уменьшение алкоголизма (запойного пьянства) применяют в качестве показателя эффекта лечения в клинических испытаниях, направленных на лечение алкогольной зависимости. Было показано, что среди множества нейромедиаторных систем, с помощью которых алкоголь опосредует свое действие, серотонинергическая система играет важную роль в алкогольном предпочтении и в потреблении алкоголя (Johnson, 2004). Синаптическая серотонинергическая нейропередача заканчивается, когда серотонин (5-НТ) переносится обратно в пресинаптические нейроны 5-НТ переносчиками (5 НТТ) (Talvenheimo and Rudnick, 1980), а степень обратного захвата 5-НТ зависит от плотности 5-НТТ на поверхности пресинаптической мембраны. Показано, что селективные ингибиторы обратного захвата 5 НТ, которые непосредственно действуют на 5-НТТ, снижают потребление алкоголя у крыс (Gill andAmit, 1989). Однако у людей SSRI эффективно уменьшали алкоголизм (запойное пьянство) только у некоторых подтипов алкоголиков, более конкретно у алкоголиков типа А, но не типа В (Dundon et al., 2004;Pettinati et al., 2000), которые считаются биологически более предрасположенными к развитию алкогольной зависимости. Следовательно, логично предположить, что можно ожидать, что аллельные варианты,которые меняют уровни экспрессии гена SLC6A4, оказывают большое влияние на интенсивность пьянства. Человеческий 5-НТТ кодируется единственным геном (SLC6A4), картированным на хромосоме 17q11.1-q12 (Ramamoorthy et al., 1993). Протяженность гена SLC6A4 составляет 35 т.н.о., и он имеет 14 экзонов. Кодированный этим геном белок 5-НТТ является трансмембранным белком, содержащим 630 аминокислот (Heils et al., 1996). Уровень экспрессии SLC6A4 регулируется по меньшей мере с помощью трех механизмов: транскрипция регуляторных элементов в промоторе (Ramamoorthy et al., 1993), дифференциальный сплайсинг (Bradley and Blakely, 1997) и использование различных 3'-сайтов полиаденилирования (Battersby et al., 1999). Кроме того, было показано, что на функцию обратного захвата 5-НТ в клеточных культурах влияют некоторые другие полиморфизмы, которые изменяют аминокислотную последовательность 5-НТТ (Thr4Ala, Gly56Ala, Glu215Lys, Lys605Asn и Pro612Ser) (Prasad et al., 2003). Хотя длинный (L) и короткий (S) аллельные варианты (полиморфизм) на 5-НТТ связанном полиморфном участке (5-HTTLPR) гена SLC6A4 изучались в литературе очень тщательно, результаты не позволяют сделать окончательный вывод. Например, в метаанализе 17 исследований Feinn et al. (2005) показали, что S-аллель в значительной степени связан с алкогольной зависимостью у людей с одновременными аномалиями серотонинергического звена, тогда как в некоторых других работах сообщалось о связи алкогольной зависимости с L-аллелем (Kweon et al., 2005, Hu et al., 2005). С другой стороны, в ряде исследований, включая сообщение, сделанное нашей группой, выявлена дифференциальная ассоциация между хронической проблемой-пьянством и плотностью и функцией переносчика серотонина у алкоголиков, несущих L- и S-варианты SLC6A4 (Little et al., 1998, Javors et al., 2005, Johnson et al., 2008). Локализованный на участке регуляции транскрипции гена 5-HTTLPR содержит 16 тандемных повторов протяженностью 20-23 н.о. (G + С) - богатой последовательности между н.о. -1376 и н.о. -1027. Найдены две общие формы этой области регуляции транскрипции: длинный 528 н.о. аллель (L) с 16 повторами и короткий 484 н.о. аллель (S) с делецией 44 н.о. длиной от н.о. -1255 до н.о. -1212. Функция серотонина (5-НТ) принимает участие в регуляции настроения, импульсивности и употреблении алкоголя, что включает колебания возраста, в котором начинается пьянство (алкоголизм), в котором начинаются расстройства, вызванные алкоголем. Полагают, что 5-НТ система, начинающаяся в ядрах шва (головного мозга) и выходящая к коре, гиппокампу и подкожным отделам головного мозга,непосредственно влияет на характер употребления алкоголя и его последствия у людей с расстройства-1 019200 ми, вызванными употреблением алкоголя, модулируя подкрепляющий эффект алкоголя, и опосредованно, с помощью процессов, регулирующих импульсивность и аффект. В исследованиях на животных было показано, что фармакологическое усиление 5-НТ активности ингибирует всасывание алкоголя. Исследования на людях показали, что низкий 5-НТ метаболизм ассоциируется с импульсивностью, а также с тягой к спиртному и алкоголизмом. Сообщалось о пониженном 5-НТ метаболизме в центральной нервной системе (например, 5-гидроксииндолуксусная кислота в цереброспинальной жидкости) у взрослых с ранней алкогольной зависимостью (ЕОА) по сравнению с взрослыми с поздней алкогольной зависимостью (LOA), и наиболее низкий центральный 5-НТ метаболизм встречается у ЕОА взрослых, у которых оба родителя имели алкогольную зависимость. Все вместе эти факты подтверждают гипотезу, что 5-НТ доступность и функция регулируют характер пьянства и историю пьянства. Разочарование ученых вызвали данные о неудачных попытках продемонстрировать клиническую эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) при лечении алкоголизма. Исследования на животных постоянно показывают, что SSRI снижают потребление алкоголя на различных моделях и разных видах (обзор см. Johnson and Ait-Daoud, 2000). SSRI усиливают центральную серотонинергическую функцию и за счет ингибирования тонизирующей функции снижают высвобождение дофамина (DA) мезокортиколимбической системы. DA активация опосредует эффект, подкрепляющий действие алкоголя; следовательно, его уменьшение должно ассоциироваться с пониженной предрасположенностью к алкоголемании (неудержимым стремлением к пьянству). Кроме того, имеются надежные доказательства, что у людей с наивысшей биологической предрасположенностью к алкоголизму,обычно вследствие раннего заболевания, семейного анамнеза или и того, и другого, наблюдается пониженная серотонинергическая функция (Buydens-Branchey et al., 1989; Fils-Aime et al., 1996; LeMarquand etal., 1994a; LeMarquand et al., 1994b; Swann et al., 1999). Поэтому было заманчиво предсказать, что лечение алкоголиков с помощью SSRI принесет пользу и что наибольшую пользу это лечение принесет алкоголикам с ранним заболеванием, потому что SSRI предположительно улучшает имеющийся дисбаланс функции серотонинергической системы. Несмотря на обнадеживающие результаты ранних исследований, в более строгих, лучше контролируемых новейших испытаниях в целом не удалось обнаружить терапевтического эффекта SSRI при лечении алкоголизма (Gorelick and Paredes, 1992; Kranzler et al., 1996). У людей функциональный контроль серотонинергической системы, по-видимому, также регулируется генетическими различиями при экспрессии SERT (Meltzer and Arora, 1988). SERT имеет единственный известный функциональный полиморфизм, регулирующий серотониновую систему (Heils et al.,1997; Heils et al., 1996; Lesch et al., 1997). В сущности, полиморфизм 5' регуляторного промоторного участка SERT (5'-HTTLPR) на хромосоме 17 р 12 состоит из двух типов (Heils et al., 1997; Heils et al., 1996;Lesch et al., 1997). Длинный (LL) вариант, по сравнению с короткой (SS) или гетерозиготной (SL) формой, ассоциируется с втрое более высоким поглощением 5-НТ из эритроцитов (Greenberg et al., 1999) и в лимфобластах (Lesch et al., 1996). Поэтому следует ожидать, что индивидуумы с LL вариантом 5'HTTLPR будут иметь повышенное число и усиленную функцию SERT и пониженные уровни 5-НТ в интрасинаптическом пространстве. Последние научные результаты как будто подтверждают гипотезу о преимуществе LL варианта 5'HTTLPR среди ЕОА (Ishiguro et al., 1999; Schuckit et al., 1999). Turker et al. (1998) предположил, что высокая устойчивость к алкоголю может быть связана с SS/SL формой 5'-HTTLPR, но их скорее неформальные критерии и использование контроля из банка крови с ненадежными историями алкоголизма могут затруднить подтверждение их выводов. Помимо этого, в исследовании Sander et al. (1998) не найдено соотношения (р=0.09) между SS/SL генотипом и алкоголиками с асоциальным личностным расстройством. Наконец, существуют противоречивые данные о связи между SS/SL формой 5'-HTTLPR и алкоголизмом в целом (Edenberg et al., 1998; Hammoumi et al., 1999; Jorm et al., 1998; Sander et al., 1997); однако эти работы не содержат информации о субтипировании. Кроме того, трудно сравнивать эти эпидемиологические исследования генотипирования вследствие различия диагностических критериев в этих исследованиях и различной частоты популяции аллельных форм в этнических группах. Возможно, наиболее важно, что ни в одном из этих исследований не принимается во внимание, что возможна взаимосвязь между этими субтипами и потреблением алкоголя, что является важным. То есть, даже если сами по себе эти аллельные формы SERT не могут определять восприимчивость к алкоголизму, взаимосвязь между аллельными формами и потреблением алкоголя может определять реакцию на лечение, в частности на селективный серотонинергический агент. Сообщалось о пониженной 5-НТ трансмиссии у людей с повышенной склонностью к пьянству и у алкоголиков с антисоциальным поведением (а именно ЕОА) (LeMarquand et al., 1994a; LeMarquand et al.,1994b). Эти результаты согласуются с 1) демонстрацией повышенного поглощения 5-НТ пресинаптическими серотонинергическими нейронами в мозгу, в лимфоцитах и в тромбоцитах алкоголиков и их потомков (Boismare et al., 1987; Ernouf et al., 1993; Faraj et al., 1997) и 2) исследованиями SPECT на нечеловеческих приматах, перенесших ранний стресс в связи с неблагоприятными условиями среды, которые показывают, что повышенное связывание переносчика серотонина ассоциируется с повышенной агрессивностью и пониженной чувствительностью к интоксикации этанолом (Heinz et al., 1998). Поэтому бы-2 019200 ло бы заманчиво предположить, что это гипосеротонинергическое состояние может сделать индивидуума более восприимчивым к раннему приему алкоголя. Хотя быстрый прием алкоголя может сначала вызывать некоторое временное облегчение, утешение, приятное разнообразие за счет повышения уровня 5-НТ в мозгу, остаточным эффектом является снижение функции серотонина, тем самым запуск патологического цикла (обзор см. LeMarquand et al.,(LeMarquand et al., 1994a; LeMarquand et al., 1994b. Хроническое неумеренное пьянство не приводит к продолжительному повышению нейротрансмиссии 5-НТ (Branchcy et al., 1981; Ledig et al., 1982; Pohorecky et al., 1978). Пониженная плотность SERT в ядрах шва ассоциируется с ранним алкоголизмом у правонарушителей (лиц, совершивших насильственные преступления) (Tiihonen et al., 1997) и с сочетанием наличия LL варианта 5'-HTTLPR и хронического пьянства, обнаруженным как в мозгу при вскрытии умерших (Little et al., 1998), так и у живых индивидуумов (Heinz et al., 2000). Исследование Heinz и сотрудников (Heinz et al., 2000) показало, что индивидуумы с LL формой 5'-HTTLPR более восприимчивы к хроническому вызванному алкоголем снижению плотности SERT, но их исследование требует подтверждения корректности в будущем исследовании с адекватной эффективностью, которое включает равное количество индивидуумов с LL и SS/SL вариантами 5'-HTTLPR. Это позволит подтвердить дифференциальную фенотипическую экспрессию этих аллельных форм. Хотя с первого взгляда это кажется парадоксальным (а именно для индивидуумов с LL вариантом 5'-HTTLPR, у которых наблюдается пониженная плотность SERT и пониженная серотонинергическая функция), примечательно, что SERT в ядрах шва ассоциируется с регуляцией скорости активации (включения) клеток. В уровне техники давно существует ощутимая потребность в композициях и способах, применимых для диагностики, лечения и мониторинга алкогольных расстройств и восприимчивости к алкогольным расстройствам. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность. Сущность изобретения Настоящее изобретение включает некоторые способы и анализы, применимые для определения предрасположенности субъекта к развитию аддиктивного заболевания или расстройства, определения восприимчивости субъекта к конкретному лечению и конкретным композициям и методам, применимым для лечения субъекта, нуждающегося в таком лечении. Например, настоящее изобретение охватывает композиции и методы, их комбинации, применимые для того, чтобы предсказывать восприимчивость к повышенной интенсивности пьянства и предсказать подходящее лечение. Настоящее изобретение охватывает композиции и методы, применимые для лечения субъектов,злоупотребляющих алкоголем, на основании идентификации генетических маркеров, свидетельствующих о том, что субъект предрасположен к тяжелому пьянству или более восприимчив к алкоголизму и проблемному пьянству. Анализы сосредоточены на серотониновой системе, в частности на гене переносчика серотонина SLC6A4, его экспрессии и различных полиморфизмах этого гена. В одном аспекте маркер основан на количественном определении нуклеотидных полиморфизмов. В одном аспекте полиморфизм представляет собой полиморфизм единичных нуклеотидов (SNP). Помимо этого, изобретение включает применение комбинаций анализов, чтобы способствовать прогнозированию предрасположенности к развитию аддиктивного заболевания или расстройства и содействовать прогнозированию лечения на основе результатов анализов. В одном аспекте субъекту вводят по меньшей мере одно лекарство,которое регулирует часть системы серотонина. В одном аспекте можно использовать комбинированную терапию, вводя дополнительные лекарства. В данном изобретении обнаружено, что субъекты, имеющие G-аллель SNP полиморфизмаrs1042173 гена переносчика серотонина SLC6A4, ассоциируются со значительно более низкой интенсивностью пьянства по сравнению с субъектами, гомозиготными по Т-аллелю. Это оказалось верным для белых людей, но не для латиноамериканцев. Кроме того, в настоящей заявке раскрывается, что клетки,трансфецированные с помощью G-аллеля SNP полиморфизма rs1042173 гена переносчика серотонинаSLC6A4, содержали значительно более высокие уровни как мРНК, так и белка-переносчика серотонина по сравнению с клетками, трансфецированными с помощью Т-аллеля. Даже среди зависимых от алкоголя носителей G-аллеля для rs1042173 наблюдалась меньшая интенсивность пьянства по сравнению с субъектами с алкогольной зависимостью, гомозиготными по Т-аллелю. Кроме того, настоящая заявка раскрывает, что субъекты с алкогольной зависимостью с ТТ-генотипом лучше реагируют на лечение ондансетроном, чем аналогичные субъекты с TG/GG-генотипом. Следовательно, настоящее изобретение включает композиции и методы, применимые для прогнозирования предрасположенности к аддиктивному заболеванию или расстройству и тяжести этого расстройства, а также композиции и методы, применимые для прогнозирования соответствующего лечения и лекарственных схем для этих субъектов. Настоящее изобретение показывает, что для субъектов, гомозиготных по Т-аллелю, можно разработать лечение, чтобы повысить экспрессию SLC6A4 гена или его белка или их уровни либо активность, что лечение дополнительно включает композиции и методы, применимые для снижения уровня и активности серотонина. В настоящей заявке раскрывается, что молодые люди с LL-генотипом функционального полиморфизма для 5'-регуляторной промоторной области гена SERT (5-HTTLPR) имеют повышенные уровниSERT в соответствии с измерениями связывания 3 Н-пароксетина и значительно более раннее начало пьянства. Следовательно, настоящее изобретение охватывает метод предсказания (прогнозирования), кто из субъектов имеет предрасположенность к раннему пьянству, а также методы лечения этих субъектов,включая лечение с целью снижения экспрессии SERT и его активности. Помимо этого, настоящая заявка раскрывает, что "взаимосвязь" лечения (ондансетроном) и генотипа (LS vs. LS/SS) в высшей степени (высоко) значима и что значительную роль играет возраст, в котором началось пьянство. Заявка раскрывает значительно более высокое связывание пароксетина (плотностьSERT) у носителей LL-генотипа по сравнению с S-носителями (SS- или SL-генотипы). Помимо этого,настоящая заявка раскрывает, что у представителей LL-группы наблюдается пьянство в более раннем возрасте и более продолжительное пьянство. Эти обнадеживающие результаты предоставляют первое доказательство того, что у алкоголиков с LL-генотипом, по сравнению с алкоголиками с LS/SSгенотипом, наблюдается значительно большее облегчение тяжести пьянства после лечения ондансетроном. В одном варианте настоящее изобретение включает лечение алкоголиков, а также людей с другими аддиктивными заболеваниями и расстройствами с помощью по меньшей мере одного лекарства. В одном аспекте субъект имеет генотип LL. В одном аспекте по меньшей мере одно лекарство представляет собой ондансетрон. В одном аспекте при лечении снижают DDD. Помимо этого, настоящее изобретение охватывает применение нескольких лекарств и комбинации лекарств для лечения субъектов по данному описанию. Помимо этого, настоящее изобретение включает применение комбинаций анализов с целью точнее диагностировать и прогнозировать восприимчивость к развитию аддиктивного заболевания или расстройства, а также методы прогнозирования персонального лечения на основе применения одного или более предсказуемостных анализов. На основании результатов одного или более анализов можно спланировать лечение конкретно для данного субъекта. Настоящее изобретение охватывает метод, в котором комбинируются лекарства для лечения или предупреждения аддиктивных расстройств, таких как алкогольная зависимость. Поскольку усиливающие эффекты большинства наркотиков опосредуются также CMDA нейронами, настоящее изобретение включает комбинированную терапию такими лекарствами, как топирамат, ондансетрон и налтрексон в качестве эффективных лекарственных средств для аддиктивных расстройств, включая (но без ограничения) злоупотребление алкоголем, едой, кокаином, метамфетамином, марихуаной, табаком и зависимость от них и другие формы аддиктивного поведения, включая, например, игровую и сексуальную зависимости. Основываясь на неожиданных открытиях по данному описанию, рядовой специалист в данной области техники увидит теперь, что соединения по изобретению, применимые для комбинированной лекарственной терапии, в некоторых случаях можно применять индивидуально, а не как часть комбинации. Кроме того, основываясь на настоящей публикации, рядовой специалист в данной области техники примет во внимание, что соединения по изобретению, применимые для комбинированной лекарственной терапии, можно в некоторых случаях применять в любой комбинации. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы лечения или предупреждения обусловленного злоупотреблением алкоголем заболевания или расстройства, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух антиалкогольных агентов или соединений и, необязательно, других терапевтических агентов. Предпочтительно по меньшей мере три антиалкогольных агента или соединения применяют в комбинированной терапии. Помимо этого,настоящее изобретение охватывает дополнительное применение методов психосоциальной терапии. В одном аспекте только лекарственная комбинированная терапия является более эффективной, чем эта терапия в сочетании с методами психосоциальной терапии. В другом аспекте лекарственная комбинированная терапия в сочетании с методами психосоциальной терапии является более эффективной, чем одна лекарственная комбинированная терапия. В одном аспекте настоящее изобретение включает методы лечения или предупреждения обусловленного злоупотреблением алкоголем заболевания или расстройства у субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере двух соединений или предпочтительно по меньшей мере трех соединений либо их аналогов, гомологов,производных, модификаций и фармацевтически приемлемых солей, выбранных из группы, состоящей из серотонинергических агентов, антагонистов серотонина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антагонистов серотониновых рецепторов, опиоидных антагонистов, дофаминергических агентов, ингибиторов высвобождения дофамина, антагонистов дофамина, антагонистов норэпинефрина,агонистов GABA (-аминомасляной кислоты), ингибиторов GABA, антагонистов рецепторов GABA, антагонистов GABA каналов, агонистов глутамата, антагонистов глутамата, агонистов глутамина, антагонистов глутамина, противосудорожных агентов, NMDA-блокирующих агентов, антагонистов кальциевых каналов, ингибиторов карбонатдегидрогеназы, нейрокининов, низкомолекулярных соединений, пептидов, витаминов, кофакторов, агенты против орексинов, регуляторов каннабиоидного рецептора-1 и антагонистов кортикостероид-рилизинг фактора. В одном варианте изобретения нейрокинин представляет собой NPY. Кроме того, настоящее изобретение охватывает введение других низкомолекулярных соединений и пептидов. В одном варианте изобретения подлежащее лечению обусловленное злоупотреблением алкоголем заболевание или расстройство включает, но без ограничения, ранний алкоголизм, поздний алкоголизм,вызванное злоупотреблением алкоголем психотическое расстройство, алкогольную зависимость, чрезмерное пьянство, тяжелый запой, проблемное пьянство, алкогольную интоксикацию, алкогольную абстиненцию, обморок (синкопе), вызванный алкогольным отравлением (интоксикацией), алкогольную персистирующую деменцию, алкогольное персистирующее амнестическое расстройство, алкогольную зависимость, алкогольное психотическое расстройство с галлюцинациями, алкогольную депрессию, вызванное или ассоциированное с алкоголем биполярное расстройство, вызванный или ассоциированный с алкоголем посттравматический стресс, тревожное расстройство алкогольного генеза, сексуальную дисфункцию алкогольного генеза, вызванное или ассоциированное с алкоголем расстройство сна, вызванную или ассоциированную с алкоголем игроманию, вызванное или ассоциированное с алкоголем сексуальное расстройство и алкогольное расстройство без дополнительных уточнений. В одном аспекте обусловленное злоупотреблением алкоголем заболевание или расстройство представляет собой ранний алкоголизм. В другом аспекте обусловленное злоупотреблением алкоголем заболевание или расстройство представляет собой поздний алкоголизм. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для снижения частоты употребления алкоголя по сравнению с частотой употребления алкоголя до лечения. Рядовой специалист в данной области техники понимает, что частоту можно сравнивать с предыдущей частотой употребления субъектом или с употреблением контрольным субъектом, не получавшим лечения. В одном аспекте характер употребления алкоголя представляет собой тяжелое пьянство. В другом аспекте характер употребления алкоголя представляет собой избыточное пьянство. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы снижения количества алкоголя, потребляемого субъектом, по сравнению с количеством алкоголя, потреблявшимся до лечения,или с потреблением контрольным субъектом, не получавшим лечения. Рядовой специалист в данной области техники понимает, что в некоторых случаях субъект, у которого лечат аддиктивное расстройство, необязательно является зависимым. Такие субъекты включают,например, субъектов, злоупотребляющих алкоголем, которые тяжело пьют, избыточно пьют, являются проблемными пьяницами или заядлыми наркоманами. Настоящее изобретение включает композиции и методы лечения или предупреждения такого поведения у субъектов без зависимости. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы улучшения физических или психологических последствий, ассоциированных с употреблением алкоголя, по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для повышения скорости воздержания (абстиненции) субъекта по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для снижения среднего уровня употребления алкоголя субъектом по сравнению с уровнем употребления алкоголя до лечения или с потреблением алкоголя контрольным субъектом, не получавшим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для снижения употребления алкоголя и повышения воздержания (абстиненции) по сравнению с уровнем употребления алкоголя до лечения или с потреблением алкоголя контрольным субъектом, не получавшим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для лечения субъекта с предрасположенностью к раннему алкоголизму. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для лечения субъекта с предрасположенностью к позднему алкоголизму. Рядовой специалист в данной области техники понимает, что существует множество показателей или характеристикупотребления алкоголя, которые могут характеризовать субъекта, подверженного обусловленному алкоголем заболеванию или расстройству. Понятно также, что комбинированная терапия может быть эффективна при лечении более одного показателя и что существует много способов анализа эффективности лечения. Показатели (параметры), анализируемые при количественном определении потребления алкоголя или частоты употребления алкоголя, включают, но без ограничения, дни тяжелого запоя, число дней тяжелого запоя, среднее число дней запоя, число выпивок в день, дни абстиненции(воздержания), число людей, не пьющих тяжело или воздерживающихся от выпивки в течение данного периода времени, и пристрастие, тягу. Как объективные, так и субъективные показатели можно использовать для анализа эффективности лечения. Например, субъект может составлять самоотчет в соответствии с указаниями и методиками, установленными для такого сообщения. Методики могут даваться в различное время до, во время и после лечения. Кроме того, имеются анализы для количественного определения потребления алкоголя. Эти анализы включают измерение содержания алкоголя в выдыхаемом воздухе с помощью спиртометра, измерение сывороточных уровней CDT и GGT (глутаминтрансферазы) и измерение уровней 5-HTOL в моче. Кроме того, настоящее изобретение включает дополнительные лечебные мероприятия, применяемые в сочетании с комбинированной лекарственной терапией. Помимо этого, настоящее изобретение включает дополнительную терапию или лечение, если субъект также участвует в программе психосоциальной терапии. Программы психосоциальной терапии известны в уровне техники и включают, но без ограничения, терапию, повышающую приверженность лечению (комплаенс), когнитивно-поведенческую терапию, копирование навыков, терапию, повышающую мотивацию (МЕТ), терапию 12 шагов (Анонимные алкоголики), комбинированное поведенческое вмешательство, медицинскую коррекцию, психоанализ, психодинамическое лечение и биопсихосоциальный подход, отчет, эмпатию (сопереживание), требования, рекомендации, непосредственную помощь и оценку. Помимо этого, настоящее изобретение охватывает дополнительную терапию и лечение, включая гипноз и акупунктуру. Помимо этого, настоящее изобретение включает рекомендации (консультации), которые даются субъектам с комбинированной лекарственной терапией. Рекомендации состоят из набора инструкций,относящихся к возможным последствиям избыточного пьянства, календаря или другого метода мониторинга выпивки, и инструкций или пожеланий, как снизить или прекратить выпивку (пьянство). Любой из этих планов действия, индивидуально или в любой комбинации, неважно, короткий или длинный, может составлять рекомендации. Формат рекомендаций (консультаций) может быть письменный, электронный или в виде межличностных отношений. В одном варианте изобретения комбинированная лекарственная терапия обеспечивает более эффективное лечение и предупреждение, чем простое введение плацебо и рекомендации, отсутствие лекарств и рекомендации или отсутствие лекарств или рекомендации (консультации). В одном аспекте изобретения комбинированная лекарственная терапия обеспечивает более эффективное лечение и предупреждение, чем лекарственная терапия в сочетании с программой психологической поддержки (терапии). В одном варианте изобретения по меньшей мере одно из вводимых соединений вводят по меньшей мере один раз в день. В одном аспекте изобретения его вводят по меньшей мере два раза в день. В другом варианте изобретения его вводят по меньшей мере один раз в неделю. Еще в одном варианте изобретения его вводят по меньшей мере один раз в месяц. В одном варианте изобретения по меньшей мере одно из соединений представляет собой антагонист серотонинового рецептора. В одном аспекте серотониновый рецептор представляет собой рецептор серотонина-3. В одном аспекте соединение представляет собой ондансетрон. Различные аспекты и варианты изобретения более подробно описаны ниже. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - полученные с помощью программы Haploview диаграммы LD (linkage disequilibrium, неравновесное сцепление в наследовании) для пяти SNP (полиморфизмов единичных нуклеотидов), изучавшихся в данном исследовании, и 5-HTTLPR аллелей гена SLC6A4. Суммарная выборка состоит из представителей белой европеоидной расы и латиноамериканцев. Цифра в каждом квадрате представляет величину D' для каждой SNP пары. Фиг. 2 - количество выпитого у 165 мужчин- и женщин-алкоголиков, относящихся к европеоидной расе. Фиг. 2 А) - количество выпитого как функция ТТ-, TG- и GG-генотипов rs1042173 (N субъектов в каждой группе: 47 ТТ, 77 TG и 41 GG). Среднее количество спиртного в день запоя ( SEM) для ТТ, TG и GG субъектов составляет 11.170.98 vs. 8.050.47 и 9.580.67 соответственно (F=5.63; р=0.004). Фиг. 2 В) - разброс(колебание, дисперсия) количества выпитого на день запоя как функция ТТ- и G-носителей (N субъектов каждого генотипа: 47 ТТ, 118 G-носителей). Среднее количество спиртного в день запоя ( SEM) для гомозиготных по Т- и G-носителей составляет 11.170.98 vs. 8.580.39 соответственно (t=2.97; p=0.003). Фиг. 3 А) - уровни экспрессии мРНК переносчика серотонина (5-НТТ) в культурах клеток HeLa, определенные с помощью количественного анализа ПЦР в реальном времени. Приведенные здесь данные представляют собой среднее значениеSEM из четырех реплик мРНК для 5-НТТ, экспрессированных при использовании Т- и G-аллелей в трех отдельных экспериментах (Ехр.), проведенных в разное время.GAPDH=глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа. Фиг. 3 В) - средняя разница оптической плотности полос, наблюдаемых на иммуноблотах в случае экспрессии белка переносчика серотонина (5-НТТ) в культурах клеток HeLa для Т- и G-аллель-специфической экспрессии в трех клеточных культурах (G: 1.23+0.07; Т: 0.28+0.05; N=4). На фиг. 4 представлено графическое изображение связывания пароксетина тромбоцитами (Bmax) для носителей LL- и S-генотипов (5-HTTLPR генотип). Значения по оси ординат показывают связывание тромбоцитом (Bmax), а на оси абсцисс показан генотип. Подробное описание изобретения Сокращения, родовые названия и акронимы: 5-НТ - серотонин,5-НТ 3 - подтип серотонинового рецептора, рецептор серотонина-3,5-HTOL - 5-гидрокситриптофол,5-НТТ - переносчик серотонина (также обозначаемый SERT, 5HTT, НТТ и OCD1),5-HTTLPR - полиморфный участок гена переносчика серотонина,ADE - эффект алкогольной депривации,ADI - диагностический опросник для подростков,ASPD - антисоциальное расстройство личности,AUD - нарушение, связанное со злоупотреблением алкоголем,-6 019200 ВВСЕТ - терапия, повышающая приверженность лечению (комплаенс),BED - компульсивное переедание,b.i.d. - два раза (дважды) в день,Bmax - максимальная плотность специфического связывания пароксетина,BRENDA - биопсихосоциальный подход, отчет, эмпатия (сопереживание), требования, непосредственная помощь и оценка,CBI - комбинированное поведенческое вмешательство,СВТ - когнитивно-поведенческая терапия копирования навыков, также называемая когнитивноповеденческой терапией,CDT - углевод-дефицитный трансферрин,ChIPS - психиатрический опросник для детей,CMDA - кортико-мезолимбический дофамин,DA - дофамин,DDD - запой/день пьянства,DSM - диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам,ЕОА - алкоголик(и) с ранним началом заболевания (ранним алкоголизмом),G2651T - сайт в предполагаемом сигнале полиаденилирования для обычно используемого сайта 3' полиаденилирования гена SLC6A4; также имеет регистрационный номер rs1042173 на веб-сайте GenBank Национального Информационного Центра Биотехнологий,GABA - -аминомасляная кислота,GGT - -глутамилтрансфераза,ICD - расстройство контроля над побуждениями,IP - интраперитонеальный (внутрибрюшинный),Kd - константа аффинности,Km - константа равновесия,L - длинный,LOA - алкоголик(и) с поздним началом заболевания (поздний алкоголизм),МЕТ - терапия, повышающая мотивацию,miRNA - микроРНК,ММ - терапевтические меры,NAc - центр удовольствия,налтрексон - антагонист -опиоидного рецептора,ncRNA - некодирующая РНК,NMDA - N-метил-D-аспартат,NOS - иначе не указанный, без дополнительных уточнений (БДУ), неуточненное,ондансетрон (Зофран) - антагонист серотонинового рецептора,Р - крысы, предпочитающие алкоголь,S - короткий,SERT - переносчик серотонина (также обозначаемый 5-НТТ),SLC6A4 - человеческий ген переносчика 5-НТ,SNP - единичный нуклеотидный полиморфизм,SSRI - селективный ингибитор обратного захвата серотонина,топирамат (Топамакс) - противосудорожный препарат, антиконвульсант,TSF - терапия 12 шагов (например, анонимные алкоголики),Vmax - максимальная скорость захвата серотонина,VTA - вентральная тегментальная область. Определения. При написании изобретения и формулы изобретения применяют терминологию в соответствии с представленньми ниже определениями. Если не указано иначе, все технические и научные термины в данном описании имеют такое же значение, которое обычно известно рядовому специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя при практическом применении и при проверке настоящего изобретения могут использоваться любые методы и материалы, аналогичные или эквивалентные методам и материалам по данному описанию, предпочтительные методы и материалы представлены в данном описании. В данном описании каждый из приведенных ниже терминов имеет значение,указанное в данном разделе. Специфические и предпочтительные значения, представленные ниже для радикалов, заместителей и интервалов, даны только для иллюстрации; они не исключают других заданных (определенных) значений или других значений в заданных (определенных) интервалах для радикалов и заместителей. В данном описании утверждение в отношении объекта в единственном числе относится к одному или более чем одному объекту. Например, "элемент" означает один элемент или более чем один элемент. Термин "около" по данному описанию означает примерно, в области, грубо говоря и приблизитель-7 019200 но. Когда термин "около" применяется в сочетании с числовым интервалом, он модифицирует этот интервал, расширяя границы выше и ниже представленных чисел. Как правило, термин "около" применяется в данном описании для модификации числового значения выше и ниже установленного значения с расхождением 20%."Аддиктивные заболевания" включают, но без ограничения, расстройства пищевого поведения, расстройства, обусловленные ожирением, расстройства контроля над побуждениями, расстройства, связанные с употреблением алкоголя, расстройства, связанные с употреблением никотина, расстройства, вызванные употреблением амфетаминов, расстройства, вызванные употреблением метамфетамина, расстройства, вызванные употреблением марихуаны, расстройства, вызванные употреблением кокаина, сексуальные расстройства, расстройства, вызванные употреблением галлюциногенов, расстройства, вызванные употреблением летучих растворителей, расстройства, вызванные злоупотреблением или зависимостью от бензодиазепина, и расстройства, вызванные злоупотреблением опиоидами. Рядовой специалист в данной области техники понимает, что аддиктивные расстройства, такие, которые вызваны алкоголем или лекарствами, не означают, что субъект является зависимым, если это конкретно не установлено. Выражение "дополнительное терапевтически активное соединение" в контексте настоящего изобретения относится к применению или введению соединения для дополнительного терапевтического применения, отличного от терапии конкретного подлежащего лечению заболевания. Такое соединение, например, может включать соединение, применяемое для лечения несвязанного заболевания или расстройства или заболевания или расстройства, которое может быть вызвано первичным лечением аддиктивного заболевания или расстройства. Заболевания и расстройства, которые лечат с помощью дополнительного терапевтически активного агента, включают, например, гипертонию и диабет. Термин "аэрозоль" по данному описанию относится к суспензии в воздухе. В частности, аэрозоль относится к измельченным или к атомизированным частицам препарата по изобретению и их суспензии в воздухе. Термин "пораженная клетка" по данному описанию относится к клетке субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, причем пораженная клетка имеет измененный фенотип по сравнению с клеткой субъекта, не страдающего заболеванием, патологическим состоянием или расстройством. Клетки или ткань "поражены" заболеванием или расстройством, если клетки или ткань имеют измененный фенотип по сравнению с теми же клетками или тканью субъекта, не страдающего заболеванием, патологическим состоянием или расстройством. Термин "агонист" по данному изобретению представляет собой композицию предмета изобретения,которая при введении млекопитающему, такому как человек, усиливает или продлевает целевую биологическую активность. Термин "злоупотребляющий алкоголем" по данному описанию относится к субъекту, который соответствует критерию IV DSM злоупотребления алкоголем (т.е."неоднократное употребление, несмотря на регулярные отрицательные последствия"), но не является зависимым от алкоголя. Выражение "расстройства, обусловленные употреблением алкоголя" по данному описанию относится к заболеваниям и расстройствам, связанным с употреблением алкоголя, и включают, но без ограничения, вызванное алкоголем психотическое расстройство, с бредом; злоупотребление алкоголем; чрезмерное пьянство; тяжелое пьянство (тяжелый запой); проблемное пьянство; алкогольную интоксикацию; алкогольную абстиненцию; бред, вызванный алкогольным отравлением (интоксикацией) (белая горячка); бред, вызванный алкогольной абстиненцией; алкогольную персистирующую деменцию; алкогольное персистирующее амнестическое расстройство; алкогольную зависимость; алкогольное психотическое расстройство с галлюцинациями; алкогольную депрессию; вызванное или ассоциированное с алкоголем биполярное расстройство; вызванный или ассоциированный с алкоголем посттравматический стресс; тревожное расстройство алкогольного генеза; сексуальную дисфункцию алкогольного генеза; вызванное или ассоциированное с алкоголем расстройство сна и алкогольное расстройство неуточненное (NOS)."Аминокислоты" в данном описании представлены своим полным названием, соответствующим им трехбуквенным кодом или соответствующим им однобуквенным кодом, представленными в нижеприведенной таблице Предполагается, что термин "аминокислота" по данному описанию включает как природные, так и синтетические аминокислоты и как D-, так и L-аминокислоты. Термин "стандартная аминокислота" означает любую из двадцати стандартных L-аминокислот, имеющихся в природных пептидах. Выражение"остаток нестандартной аминокислоты" обозначает любую аминокислоту, отличную от стандартных аминокислот, вне зависимости от того, получены они синтетически или из природного источника. Выражение "синтетическая аминокислота" по данному описанию охватывает также химически модифицированные аминокислоты, включая, но без ограничения, соли, производные аминокислот (такие как амиды) и замещенные аминокислоты. Аминокислоты в пептидах по настоящему изобретению и в особенности на карбокси- и аминоконце можно модифицировать метилированием, амидированием, ацетилированием или заменой на другие химические группы, которые могут изменить период полужизни пептида в кровотоке, не оказывая вредного влияния на их активность. Кроме того, в пептидах по изобретению может присутствовать или отсутствовать дисульфидная связь. Термин "аминокислота" применяется взаимозаменяемо с термином "аминокислотный остаток" и может относиться к свободной аминокислоте и к аминокислотному остатку пептида. Из контекста ясно,относится ли этот термин к свободной аминокислоте или к остатку пептида. Аминокислоты имеют следующую общую структуру: Аминокислоты можно разделить на семь групп в зависимости от боковой цепи R: (1) алифатические боковые цепи; (2) боковые цепи, содержащие гидроксильную (ОН) группу; (3) боковые цепи, содержащие атомы серы; (4) боковые цепи, содержащие кислотную или амидную группу; (5) боковые цепи, содержащие основную группу; (6) боковые цепи, содержащие ароматическое кольцо; и (7) пролин,иминокислота, в которой боковая цепь конденсирована с аминогруппой. Выражение "консервативная аминокислотная замена" по данному описанию определяется как замена на аминокислоту из следующих пяти групп:I) малые (низкомолекулярные) алифатические неполярные или слабополярные остатки: Ala, Ser,Thr, Pro, Gly;II) полярные отрицательно заряженные остатки и их амиды: Asp, Asn, Glu, Glu;III) полярные положительно заряженные остатки: His, Arg, Lys;IV) большие алифатические неполярные остатки: Met, Leu, IIe, Val, Cys;V) большие ароматические остатки: Phe, Tyr, Trp. Номенклатура, применяемая для описания пептидных соединений по настоящему изобретению,следует обычной практике, когда аминогруппа находится слева, а карбоксигруппа расположена справа каждого аминокислотного остатка. В формулах, представляющих выбранные конкретные варианты настоящего изобретения, если не указано иначе (без дополнительных уточнений), концевые амино- и карбоксигруппы, хотя и не показанные специально, находятся в форме, которую они имеют при физиологических значениях рН. Выражение "основная" или "положительно заряженная" аминокислота по данному описанию относится к аминокислотам, у которых группы R имеют результирующий положительный заряд при рН 7.0 и включают, но без ограничения, стандартные аминокислоты - лизин, аргинин и гистидин. Термин "аналог" химического соединения по настоящему изобретению означает соединение, которое, например, похоже на другое по структуре, но не обязательно является изомером (например, 5 флуорурацил представляет собой аналог тимина). Термин "антагонист" означает вещество, которое при введении млекопитающему, такому как человек, ингибирует или затрудняет биологическую активность, обусловленную уровнем или присутствием эндогенного соединения в организме млекопитающего, такой эффект может быть прямым (непосредственным) или косвенным. Термин "антиалкогольный агент" по данному описанию относится к любому активному лекарству,препарату или методу, который проявляет активность, лечащую или предупреждающую один или более симптомов хронического алкоголизма, злоупотребления алкоголем, алкогольной интоксикации и/или алкогольной абстиненции, включая лекарства, препараты и методы, которые значительно снижают, ограничивают или предупреждают употребление алкоголя у млекопитающих. Выражение "подавление аппетита (потребности)" по данному описанию означает снижение,уменьшение или, в случае переедания, уменьшение аппетита (потребности). Подавление аппетита может привести к потере в весе или, при желании, к регуляции веса. Выражение "среднее количество спиртного (алкоголя)" по данному описанию относится к среднему количеству спиртного в течение одной недели. Термин "среднее количество спиртного" в данном описании применяется взаимозаменяемо с выражением "средний уровень потребления спиртного"."Биомаркер" обозначает специфический биохимический показатель в организме, который имеет конкретный молекулярный признак, делающий его пригодным для количественного определения прогрессирования заболевания или эффекта лечения или для количественного измерения целевого процесса. Термин "соединение" по данному описанию относится к типу вещества или агента, которое обычно рассматривается как лекарство или как кандидат на использование в качестве лекарства, а также к комбинациям и смесям вышеуказанного."Контрольный" субъект означает субъекта, имеющего такие же характеристики, что и тестируемый субъект, например сходный тип зависимости и т.д. Наблюдение за контрольным субъектом можно проводить точно или примерно в то же время, когда проводят лечение тестируемого субъекта или исследование на нем. Изучение контрольного субъекта можно также, например, проводить во время, отдаленное от времени, в которое проводят исследование на тестируемом субъекте, а результаты изучения контрольного субъекта можно регистрировать таким образом, чтобы полученные результаты можно было сравнивать с результатами исследования на тестируемом субъекте."Тестируемый" субъект обозначает субъекта, проходящего лечение. Термин "производное" соединения по данному описанию относится к химическому соединению,которое можно получать из другого соединения аналогичной структуры в одну или более стадий замещением Н на алкильную, ацильную или аминогруппу. Термин "диагностика" относится к определению риска или склонности к аддиктивному заболеванию или расстройству. В любом методе диагностики имеются ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Ни один диагностический метод не обеспечивает точность 100%."Заболевание" означает состояние здоровья субъекта, при котором субъект не может поддерживать гомеостаз и при котором в случае отсутствия ослабления заболевания здоровье субъекта продолжает ухудшаться. Напротив, "расстройство" у субъекта означает состояние здоровья, при котором субъект способен поддерживать гомеостаз, но при этом состояние здоровья субъекта менее благоприятно, чем оно было бы в отсутствие расстройства. Однако не предполагается, что вышеприведенные определения"заболевание" и "расстройство" заменяют определения или обычное употребления слов, связанные с аддиктивными заболеваниями или расстройствами. Заболевание, состояние или расстройство "облегчается", если снижается тяжесть симптома заболевания или расстройства, частота, с которой пациент испытывает такой симптом, или и то, и другое. Выражение "эффективное количество" по данному описанию означает количество, достаточное для достижения выбранного эффекта, такого как ослабление симптомов заболевания или расстройства. В случае введения двух или более соединений количество каждого соединения, вводимого в комбинации с другим(и) соединением (соединениями), может отличаться от количества этого соединения, вводимого индивидуально. Выражение "более эффективный" означает, что выбранный эффект усиливается в большей степени с помощью одной терапии по сравнению со второй терапией, с которой первая терапия сравнивается. Термин "эликсир" по данному описанию относится в целом к прозрачной подслащенной спиртосодержащей, обычно водно-спиртовой, жидкости, содержащей корригенты и иногда активные лекарственные агенты.NIH (1997 год ОМВ Директива 15). Этнические категории. Латиноамериканец: уроженец Кубы, Мексики, Пуэрто-Рико, Южной или Центральной Америки или другой страны испаноязычной культуры или испаноязычного происхождения, вне зависимости от расы. Выражение человек "испаноязычного происхождения" также может применяться помимо термина"латиноамериканец". Не латиноамериканец. Расовые категории. Американец индейского происхождения или коренной житель Аляски: человек, происходящий от коренных народов Северной, Центральной или Южной Америки и сохраняющий наследственные болезни (физические недостатки) и общественное поведение. Азиат: человек, происходящий от коренных жителей Дальнего Востока, Юго-Восточной Азии или Индийского субконтинента, включая, например, Камбоджу, Китай, Индию, Японию, Корею, Малайзию,Пакистан, Филиппины, Таиланд и Вьетнам (примечание: уроженцы (выходцы с) Филиппин (Филиппинских островов) в более ранних методиках сбора данных зарегистрированы как жители тихоокеанских островов). Черный американец или афроамериканец: человек, корни которого уходят к любой из групп черной расы Африки. Помимо названий "черный американец или афроамериканец", может употребляться название "гаитянин, выходец с Гаити" или "Негр". Уроженец Гавайских или других островов Тихого океана: человек, происходящий от коренных жителей Гавайев, Гуама, Самоа или других островов Тихого океана. Белый: человек, происходящий от коренных жителей Европы, Среднего Востока или Северной Африки. Термин "чрезмерно пьющий" ("неумеренно пьющий") по данному описанию относится к мужчинам, которые пьют более 21 дозы (единицы) алкоголя в неделю, и к женщинам, которые пьют более 14 доз (единиц) алкоголя в неделю. Одна стандартная доза (единица) алкоголя составляет 0.5 унций (14.8 мл) абсолютного спирта, что эквивалентно 10 унциям (295 мл) пива, 4 унциям (118 мл) вина или 1 унции (29.5 мл) стандартного ликера. Эти индивидуумы не зависят от алкоголя, но могут соответствовать или могут не соответствовать критерию IV DSM для злоупотребления алкоголем. Термин "функциональная" молекула по данному описанию означает молекулу в той форме (в том виде), в которой она проявляет свойство активности, которой она характеризуется. Например, функциональный фермент означает фермент, который проявляет характеристическую каталитическую активность, характеризующую этот фермент. Термин "запойный (злостный пьяница)" по данному описанию относится к мужчинам, которые выпивают более 14 единиц (доз, порций) алкоголя в неделю, и к женщинам, которые потребляют более 7 единиц алкоголя в неделю. Одна стандартная доза (единица) алкоголя составляет 0.5 унций (14.8 мл) абсолютного спирта, что эквивалентно 10 унциям (295 мл) пива, 4 унциям (118 мл) вина или 1 унции(29.5 мл) стандартного ликера. Эти индивидуумы не зависят от алкоголя, но могут соответствовать или могут не соответствовать критерию IV DSM для злоупотребления алкоголем. Выражение "запойное (злостное, тяжелое) пьянство" по отношению к зависимой от алкоголя популяции в примере 1 означает потребление по меньшей мере 21 стандартной дозы/неделя для женщин и по меньшей мере 30 доз/неделя для мужчин в течение 90 дней перед включением в исследование и более подробно представлено в этом примере."День запоя" (тяжелого, сильного пьянства) по данному описанию относится к употреблению мужчиной или женщиной более пяти или четырех стандартных доз на день запоя соответственно. Выражение "злостное употребление лекарств" по данному описанию относится к употреблению лекарств, допускающих злоупотребление, включая, но без ограничения, кокаин, метамфетамин, другие стимуляторы, фенилциклидин, другие галлюциногены, марихуану, седативные препараты, транквилизаторы, гипнотические вещества, опиаты, с интервалами или в количестве, превышающем норму. Интер- 11019200 валы употребления включают интервалы, такие как по меньшей мере один раз в месяц, по меньшей мере один раз в неделю и по меньшей мере один раз в день. "Злостное употребление лекарств" определяют при тестировании как "положительное" при употреблении этого лекарства по меньшей мере в 2 случаях на любой данной неделе при интервале между тестированиями по меньшей мере 2 дня. Термин "ингалятор" относится к устройствам как для назального, так и легочного введения лекарства, например, в виде раствора, порошка и т.п. Например, предполагается, что термин "ингалятор" охватывает ингалятор, приводимый в действие газом-вытеснителем, такой как применяемый для введения антигистаминного препарата при остром приступе астмы, и пластиковые флаконы для спрея, такие как используются для введения противоотечных препаратов. Термин "ингибировать" по данному описанию относится к способности соединения или любого агента снижать или затруднять описанные функцию, уровень, активность, синтез, высвобождение, связывание и т.д. с учетом контекста, в котором употребляется термин "ингибировать". Предпочтительно ингибирование осуществляется по меньшей мере на 10%, более предпочтительно по меньшей мере на 25%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%. Термин "ингибировать" употребляется взаимозаменяемо с терминами "снижать (уменьшать)" и "блокировать". Выражение "ингибировать комплекс" по данному описанию относится к ингибированию образования комплекса или взаимодействия двух или более белков, а также к ингибированию функции или активности комплекса. Выражение также охватывает разрыв образованного комплекса. Однако термин не подразумевает, что все эти функции без исключения должны ингибироваться одновременно. Выражение "ингибировать белок" по данному описанию относится к любому методу или к приему,который ингибирует синтез, уровни, активность или функцию, а также методам ингибирования индукции или стимулирования синтеза, уровней, активности или функции целевого белка. Выражение также относится к любому метаболическому или регуляторному пути, который может регулировать синтез,уровни, активность или функцию целевого белка. Выражение включает связывание с другими молекулами и комплексообразование. Следовательно, термин "ингибитор белка" относится к любому агенту или соединению, применение которого приводит к ингибированию белковой функции или метаболической функции белка. Однако термин не подразумевает, что все эти функции без исключения должны ингибироваться одновременно. Выражение "инструктивный материал" по данному описанию включает публикацию, запись информации, диаграмму или любой другой способ выражения, который можно использовать, чтобы сообщить о полезности соединения по изобретению в наборе для облегчения различных заболеваний или расстройств, перечисленных в данном описании. Необязательно, или попеременно, в инструктивном материале может быть описан один или более методов облегчения заболеваний или расстройств у субъекта. Инструктивный материал в наборе по изобретению может, например, быть приклеен (прикреплен) к контейнеру, который содержит идентифицированное соединение по изобретению или может поставляться вместе с контейнером, который содержит идентифицированное соединение. Или же, инструктивный материал может поставляться отдельно от контейнера с намерением, что инструктивный материал и соединение будут использоваться реципиентом совместно."Интенсивность пьянства" относится к числу доз (стаканов, порций), которое оценивается такими величинами, как количество стаканов (порций, доз)/день, количество стаканов (порций, доз)/день запоя и т.д. Следовательно, более высокая интенсивность пьянства означает большее количество стаканов (порций, доз)/день, количество стаканов (порций, доз)/день запоя и т.д. Термин "лиганд" по данному описанию означает соединение, которое специфически связывается с соединением- или с молекулой-мишенью. Лиганд "специфически связывается с" соединением или "специфически реактивен по отношению к" соединению, если лиганд реагирует в реакции связывания, которая определяет присутствие соединения в образце из различных соединений. Термин "рецептор" определяет соединение или молекулу, которое специфически связывается с лигандом. Термин "связь" по данному описанию относится к связи между двумя группами. Связь может быть либо ковалентной, либо нековалентной, включая, но без ограничения, ионные связи, водородную связь и гидрофобные/гидрофильные взаимодействия. Термин "линкер" по данному описанию относится к молекуле, которая соединяет две другие молекулы либо ковалентной, либо нековалентной связью, например ионной или водородной связью или за счет сил Ван-дер-Ваальса. Выражение "измерение уровня экспрессии" или "определение уровня экспрессии" по данному описанию относится к любому количественному определению (измерению) или анализу, которые можно использовать для корреляции результатов анализа с уровнем экспрессии целевого гена или белка. Такие анализы включают количественное определение уровня мРНК, уровней белка и т.д. и могут осуществляться с помощью таких анализов как нозерн- или вестерн-блоттинг, анализы связывания, иммуноблоттинг и т.д. Уровень экспрессии может включать скорости экспрессии и может измеряться как действительное количество имеющейся мРНК или присутствующего белка. Выражение "назальное введение" во всех грамматических формах относится к введению по меньшей мере одного соединения через слизистую оболочку носа в кровоток для системной доставки по меньшей мере одного соединения по изобретению. Преимущество назального введения для доставки заключается в том, что оно не требует инъекции шприцом и иглой, оно позволяет избежать некроза, который может сопутствовать внутримышечному введению лекарств, и чресслизистое введение лекарства может осуществлять сам пациент. Термин "нуклеиновая кислота" по данному описанию охватывает РНК, а также одно- и двухцепочечную ДНК и кДНК. Помимо этого, термины "нуклеиновая кислота", "ДНК", "РНК" и аналогичные термины включают также аналоги нуклеиновых кислот, т.е. аналоги, имеющие отличный фосфодиэфирный каркас. Например, так называемые "пептидные нуклеиновые кислоты", известные в уровне техники и имеющие пептидные связи вместо фосфодиэфирных связей в каркасе, рассматриваются в объеме настоящего изобретения. Под "нуклеиновой кислотой" понимают также любую нуклеиновую кислоту, состоящую либо из дезоксирибонуклеозидов или рибонуклеозидов и содержащую либо фосфодиэфирные связи, либо модифицированные связи, такие как фосфотриэфирные, фосфорамидатные, силоксановые,карбонатные, карбоксиметилэфирные, ацетамидатные, карбаматные, тиоэфирные, мостиковые фосфорамидатные, мостиковые метиленфосфонатные, мостиковые фосфорамидатные, фосфоротиоатные, метилфосфонатные, фосфородитиоатные, мостиковые фосфоротиоатные или сульфоновые связи и комбинации таких связей. Термин "нуклеиновая кислота" конкретно включает нуклеиновые кислоты, состоящие из оснований, отличных от пяти природных оснований (аденин, гуанин, тимин, цитозин и урацил). Для изображения полинуклеотидных последовательностей в данном описании используется обычное изображение: левый конец одноцепочечной полинуклеотидной последовательности представляет собой 5'-конец; левое направление двухцепочечной полинуклеотидной последовательности обозначают как 5'направление. Направление от 5' к 3' добавления нуклеотидов к образующимся РНК транскриптам называется направлением транскрипции. Нить ДНК, имеющая ту же последовательность, что и мРНК, называется "кодирующей нитью (тяжем)"; последовательности на нити ДНК, расположенные 5' к стандартной точке на ДНК, называются "последовательностями в обратном направлении (апстрим)"; последовательности на нити ДНК, расположенные 3' к стандартной точке на ДНК, называются "последовательностями в прямом направлении (даунстрим)". Если не указано иначе (дополнительно не поясняется),"нуклеотидная последовательность, кодирующая аминокислотную последовательность" включает все нуклеотидные последовательности, которые являются вырожденными вариантами друг друга и которые кодируют одну и ту же аминокислотную последовательность. Нуклеотидные последовательности, которые кодируют белки и РНК, могут включать интроны."Ожирение" обычно относится к состоянию повышенной массы тела вследствие избыточного жира. Лекарства для лечения ожирения обычно делятся на три группы: (1) которые снижают всасывание пищи,такие как лекарства, которые оказывают противодействие рецепторам моноаминов, таким как норадренергические рецепторы, серотониновые рецепторы, дофаминовые рецепторы и гистаминовые рецепторы;(2) которые повышают метаболизм и (3) которые повышают термогенез и снижают всасывание жира с помощью ингибирующей панкреатической липазы (Bray, 2000, Nutrition, 16: 953-960 и Leonhardt et al.,1999, Eur. J. Nutr., 38: 1-13). Ожирение определяют индексом массы тела (BMI). BMI рассчитывают как масса (кг)/[рост (м)]2, в соответствии с указаниями Центра по контролю и предупреждению заболеваний США (CDC) и Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ, WHO). Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1995. WHO Technical ReportSeries), для взрослых старше 20 лет BMI попадает в одну из трех категорий: ниже 18.5 рассматривается как вес ниже нормы, 18.5-24.9 считается нормальным, 25.0-29.9 считается выше нормы и 30.0 и выше считается ожирением. Термин "олигонуклеотид" обычно относится к коротким полинуклеотидам, обычно не более примерно 50 нуклеотидов. Следует понимать, что если нуклеотидная последовательность представлена последовательностью ДНК (т.е. А, Т, G, С), она также включает РНК последовательность (т.е. A, U, G, С), в которой U заменяет Т. Термин "пептид" обычно относится к коротким полипептидам."Полипептид" относится к полимеру, состоящему из аминокислотных остатков, родственным природным структурным вариантам и их синтетическим неприродным аналогам, связанным пептидными связями, родственным природным структурным вариантам и их синтетическим неприродным аналогам. Синтетические полипептиды можно синтезировать, например, на автоматическом синтезаторе полипептидов. Термин "белок" обычно относится к большим полипептидам."Рекомбинантный полипептид" означает полипептид, который продуцируется при экспрессии рекомбинантного полинуклеотида. Пептид охватывает последовательность двух или более аминокислот, причем аминокислоты являются природными или синтетическими (не-природными) аминокислотами. Пептиды-миметики включают пептиды, имеющие одну или более следующих модификаций: 1) пептиды, в которых одна или более пептидильных -C(O)NR-связей (групп) заменены на непептидильную связь, такую как -СН 2-карбаматная связь (группа) (-CH2OC(O)NR-), фосфонатная связь,-СН 2-сульфонамидная (-СН 2-S(O)2NR-) связь, карбамидная (мочевинная) (-NHC(O)NH-) связь, связь-СН 2- вторичный амин или алкилированной пептидильной связью (-C(O)NR-), где R обозначает C1-C4 алкил; 2) пептиды, в которых N-конец дериватизирован в -NRR1 группу, в -NRC(O)R группу, в-NRC(O)OR группу, в -NRS(O)2R группу, в -NHC(O)NHR группу, где R и R1 обозначают водород или C1C4 алкил при условии, что как R, так и R1 не обозначают водород; 3) пептиды, в которых С-конец дериватизирован в -C(O)R2, где R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C4-алкокси, и -NR3R4, где R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4 алкила. Выражение "на один прием" по данному описанию относится к введению лекарства или соединения субъекту. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" по данному описанию включает любые стандартные фармацевтические носители, такие как фосфатно-солевой буферный раствор, вода, эмульсии,такие как эмульсия масло-в-воде, водомасляная эмульсия (эмульсия воды в масле) и различные типы смачивающих реагентов (увлажняющих средств). Термин охватывает также любые агенты, одобренные регулирующим органом Федерального Правительства США или перечисленные в US Pharmacopeia для применения на животных, включая человека. Выражение по данному описанию "физиологически приемлемый (или приемлемая)" сложный эфир или соль означает активный ингредиент в форме сложного эфира или соли, совместимые с любыми другими ингредиентами фармацевтической композиции и не являющиеся вредными для субъекта, которому должна вводиться композиция. Термин "предрасположенность" к аддитивному заболеванию или расстройству относится к ситуациям, когда существует повышенная вероятность злоупотребления субъектом таким веществом, как алкоголь или лекарство, или привыкания к алкоголю либо лекарству или других аддиктивных заболеваний или расстройств. Термин "предупреждать" по данному описанию означает предотвращать наступление чего-либо или применять опережающие меры против того, чтобы случилось что-либо возможное или вероятное. В медицинском контексте "предупреждение" обычно относится к действию, направленному на уменьшение возможности появления заболевания или состояния. Термин "проблемный пьяница" по данному описанию охватывает людей, которые пьют неумеренно(избыточно) и сообщают, что употребление алкоголя вызывает у них проблемы. Такие проблемы включают, например, возбуждение при интоксикации, проблемы на работе, вызванные неумеренным пьянством, и проблемы во взаимоотношениях, вызванные неумеренным пьянством субъекта. Термин "защитная группа" по данному описанию в применении к концевой аминогруппе относится к концевой группе пептида, которая конденсируется с любой защитной группой для аминоконцевой группы, применяемой обычно в пептидном синтезе. Такие защитные группы включают, например,ацильные защитные группы, такие как формильная, ацетильная, бензоильная, трифторацетильная, сукцинильная и метоксисукцинильная; ароматические уретановые защитные группы, такие как бензилоксикарбонильная; и алифатические уретановые защитные группы, например трет-бутоксикарбонильная или адамантилоксикарбонильная; см. Gross and Meinhofer, eds., The Peptides, vol. 3, p. 3-88 (Academic Press,New York, 1981) о применяемых защитных группах."Защитная группа" по данному описанию в применении к концевой карбоксигруппе относится к концевой карбоксильной группе пептида, которая конденсируется с любой из защитных групп для концевой карбоксильной группы. Такие защитные группы включают, например, трет-бутильную, бензильную или другие приемлемые группы, связывающиеся с концевой карбоксильной группой сложноэфирной или простой эфирной связью. Термин "программа психологической помощи (поддержки)" по данному описанию относится к использованию различных методов психологического консультирования и руководства, применяемых с целью дополнить комбинированную фармакотерапию, для лечения аддиктивных и связанных с употреблением алкоголя заболеваний и расстройств. Термин "очищенный" по данному описанию и подобные термины относятся к обогащению молекулы или соединения по сравнению с другими компонентами, обычно ассоциирующимися с молекулой или соединением в естественной среде. Термин "очищенный" необязательно показывает, что в ходе процесса достигается абсолютная чистота конкретной молекулы. "Высокочистое" соединение по данному описанию относится к соединению с чистотой выше 90%."Снижать" - см. "ингибировать". Выражение "уменьшение количества выпитого (пьянства)" по данному описанию относится к уменьшению количества выпитого (пьянства) в соответствии с одним или более количественных определений количества потребляемого алкоголя, таких как запойное (тяжкое) пьянство, число порций алкоголя (выпивок)/день, число порций алкоголя (выпивок)/день запоя и т.д. Термин "регулировать" относится либо к стимулирующей, либо к ингибирующей функции или целевой активности. Термин "образец" по данному описанию относится к биологическому образцу, взятому у субъекта,включая, но без ограничения, образцы нормальной ткани, образцы больной ткани, биоптат, кровь, слюну,стул, сперму, слезы и мочу. Образцом может также являться другой источник материала, полученного от субъекта, который содержит целевые клетки, ткани или жидкость, в зависимости от требований и типа анализа, проводимого на этом образце. Под "малыми интерферирующими РНК (si-РНК)" понимают, среди прочего, молекулу выделенной дцРНК, содержащую как смысловую, так и антисмысловую цепь. В одном аспекте длина ее составляет более 10 нуклеотидов. si-РНК также относится к единичному транскрипту, который имеет как смысловую, так и комплементарную антисмысловую последовательности из гена-мишени, например "шпильку". Кроме того, si-РНК включает любую форму дцРНК (продукты протеолитического расщепления большей дцРНК, частично очищенной РНК, практически чистой РНК, синтетической РНК, РНК, полученной методами рекомбинантной ДНК), а также измененную РНК, отличие которой от природной РНК заключается в добавлении, делеции, замене и/или изменении одного или более нуклеотидов. Под выражением "специфически связывается" по данному описанию понимают молекулу, которая узнает и связывает специфическую молекулу, но практически не узнает или не связывает другие молекулы в образце, или это выражение означает связывание между двумя или более молекулами, как в процессе регуляции в клетке, когда указанные молекулы практически не узнают или не связывают другие молекулы в образце. Термин "стандартный" ("эталонный") по данному описанию относится к чему-либо, используемому для сравнения. Например, это может быть известный стандартный агент или известное стандартное соединение, который(ое) вводят или добавляют и используют для сравнения с результатами, полученными при добавлении тестируемого соединения, или это может быть стандартный показатель (параметр) или стандартная функция, которые измеряют, чтобы получить контрольное значение при измерении эффекта,или агента, или соединения, или параметра, или функции. Стандарт может относиться к "внутреннему стандарту", такому как агент или соединение, который(ое) в известных количествах добавляют к образцу и который(ое) применяют для определения таких характеристик, как скорость очистки или выделения,когда образец обрабатывают или подвергают очистке или экстракции перед количественным определением целевого маркера. Внутренние стандарты часто представляют собой очищенные целевые маркеры,в которые введены метки, такие как радиоактивный изотоп, позволяющий отличить его от эндогенного маркера. Выражение "одна стандартная порция (единица, доза) алкоголя" по данному описанию означает 0.5 унций (14.8 мл) абсолютного спирта, что эквивалентно 10 унциям (295 мл) пива, 4 унциям (118 мл) вина или 1 унции (29.5 мл) стандартного ликера."Субъект" диагностики или лечения означает млекопитающее, включая человека. Выражение "субъект имеет предрасположенность к раннему алкоголизму" по данному описанию относится к субъекту, который имеет предрасположенность или характеризуется предрасположенностью к раннему алкоголизму. Термин "симптом" по данному описанию относится к любому вызванному болезнью явлению или отступлению от нормальной структуры, нормальной функции или нормального ощущения, испытываемого пациентом, и являющемуся показателем заболевания. Напротив, признак является объективным свидетельством заболевания. Например, кровотечение из носа является признаком. Он очевиден для пациента, врача, сестры и других наблюдателей. Термин "лечение" по данному описанию может включать профилактику конкретного заболевания,расстройства или состояния или облегчение симптомов, обусловленных конкретным заболеванием, расстройством или состоянием, и/или предупреждение или устранение указанных симптомов. "Профилактическое" лечение означает лечение субъекта, который не проявляет признаков заболевания или проявляет только ранние признаки заболевания, с целью снижения риска развития патологии, обусловленной заболеванием. Термин "лечение" употребляется в данном описании взаимозаменяемо с термином "терапия"."Терапевтическое" лечение означает лечение субъекта, который проявляет признаки патологии, с целью ослабления или устранения этих признаков."Терапевтически эффективное количество" соединения означает такое количество соединения, которого достаточно для обеспечения благотворного эффекта для субъекта, которому вводят соединение. Определение химических терминов. Термин "галоген" или "галоид" по данному описанию включает бром, хлор, фтор и йод. Термин "галогеналкил" ("галоидалкил") по данному описанию относится к алкильному радикалу,несущему по меньшей мере один галоидный заместитель, например хлорметил, фторэтил или трифторметил и т.п. Термин в данном описании "C1-Cn-алкил", в котором n обозначает целое число, означает разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до указанного числа атомов углерода. Обычно C1-C6-алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п. Термин в данном описании "C2-Cn-алкенил", в котором n обозначает целое число, означает олефиновую ненасыщенную разветвленную или линейную группу, содержащую от двух до указанного числа атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры таких групп включают, но без ограничения, 1-пропенил, 2-пропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, гексенил, пентенил и т.п. Термин в данном описании "C2-Cn-алкинил", в котором n обозначает целое число, означает ненасыщенную разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от двух до указанного числа атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры таких групп включают, но без ограничения, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил и т.п. Термин в данном описании "C3-Cn-циклоалкил", в котором n=8, означает циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Выражение в данном описании "необязательно замещенный" относится к заместителям числом от ноля до четырех, причем каждый из этих заместителей выбирается независимо. Каждый из независимо выбранных заместителей может быть таким же, как другие заместители, или отличным от других заместителей. Термин "арил" по данному описанию относится к необязательно замещенной моно- или бициклической карбоциклической системе, имеющей одно или два ароматических кольца, включая, но без ограничения, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и т.п. "Необязательно замещенный арил" включает арильные соединения, содержащие от ноля до четырех заместителей, а "замещенный арил" включает арильные соединения, имеющие один или более заместителей. Термин (С 5-C8-алкил)арил относится к любой арильной группе, которая связана с основным фрагментом через алкильную группу. Термин "гетероциклическая группа" относится к необязательно замещенной моно- или бициклической карбоциклической системе, содержащей от одного до трех гетероатомов, причем гетероатомы выбирают из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Термин "гетероарил" по данному описанию относится к необязательно замещенной моно- или бициклической системе, имеющей одно или два ароматических кольца, содержащих от одного до трех гетероатомов, и включает, но без ограничения,фурил, тиенил, пиридил и т.п. Термин "бициклический" означает либо ненасыщенную, либо насыщенную устойчивую 7-12 членную связанную мостиком или конденсированную бициклическую углеродную систему. Бициклическая система может быть связана с любым углеродным атомом, который делает структуру устойчивой. Термин включает, но без ограничения, нафтил, дициклогексил, дициклогексенил и т.п. В молекуле соединений по настоящему изобретению имеется один или более асимметрический центр. В соответствии с настоящим изобретением структуру, в которой не показана стереохимия, следует понимать как структуру, охватывающую все возможные оптические изомеры, а также их рацемические смеси. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах и изобретение включает как смеси таутомеров, так и отдельные таутомеры. Например, следует понимать, что нижеприведенная структура представляет собой смесь структур Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований за счет имеющихся амино- и/или карбоксигрупп или сходных с ними групп. Варианты изобретения На количество молекул белка-переносчика серотонина в клетках влияет количество молекул зрелой(вторичной) мРНК переносчика серотонина, экспрессированной в клетке. Уровни экспрессии мРНК контролируются с помощью 5'-HTTLPR и 3'-UTR гена SLC6A4 по двум различным механизмам. Область 5'HTTLPR контролирует скорость транскрипции SLC6A4 (Heils et al. (1996) J. Neurochem., 66: 2621-2624),тогда как rs1042173 SNP в 3'-UTR гена SLC6A4 влияет на уровни зрелой мРНК с помощью посттранскрипционных механизмов (Battersby et al. (1999) J. Neurochem., 72: 1384-1388; Beaudoing et al. (2000) Genome Res, 10: 1001-1010; Chen et al. (2006) Nat. Genet., 38: 1452-145). Найдено, что 5'-HTTLPR содержит несколько сайтов связывания для молекул различных факторов транскрипции, необходимых для регуляции инициации транскрипции (Hu et al. (2005) Alcohol Clin. Exp.Res., 29: 8-16). Следовательно, на число копий образующейся (первичной) мРНК, транскрибированной с гена SLC6A4, и на число копий последующей зрелой мРНК влияют 5'-HTTLPR полиморфизмы. Сообщалось, что rs1042173 аллельные различия регулируются связыванием микроРНК (mi-РНК) с сайтом в/рядом с rs1042173 (например, связывание miR-15 а и miR-16), разрушающим молекулы первичной мРНК, и дифференциальным аденилированием, приводящим к измененным уровням зрелой мРНК. Следовательно, совместные эффекты 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов могут модулировать индивидуальное влияние друг друга на общую доступность зрелой мРНК для трансляции в белок-переносчик серотонина. Без связи с чем-то конкретным в данном описании высказывается гипотеза, что учитывая эти факторы, совместный генетический эффект 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов может привести к различиям в серотонинергической функции и регуляции. Так как употребление алкоголя влияет на серотонинергическую функцию, это ген-генное взаимодействие (5'-HTTLPR и rs1042173) может привести к дисрегуляции серотонинергической функции, которая либо провоцирует, усиливает, либо сохраняет характер пьянства и алкоголизм и его последствия в дальнейшем. Это состояние дисрегуляции серотонинергической системы или изменений функции можно стабилизировать или улучшить в популяциях пьющих людей или алкоголиков с помощью композиций и методов по настоящему изобретению, например, введением серотонинергических лекарственных средств, включая антагонист серотонина-3 (5-НТ 3),ондансетрон. В одном варианте изобретения 5-НТ 3 рецепторные антагонисты (включая ондансетрон) могут улучшать долгосрочные результаты у пьющих людей с определенными полиморфизмами в 5'-HTTLPR и/или rs1042173 либо самостоятельно, либо в сочетании. Так как ожидается, что наркотики действуют по тем же механизмам, поэтому настоящее изобретение охватывает применение 5-НТ 3 антагонистов (включая ондансетрон) для улучшения или стабилизации этих серотонинергических состояний и достижения терапевтического эффекта, который улучшит клинические результаты при этих расстройствах и заболеваниях. Аддиктивные заболевания и расстройства, охватываемые настоящими композициями и методами, включают, но без ограничения, расстройства, связанные с употреблением алкоголя, расстройства,обусловленные ожирением, расстройства пищевого поведения, расстройства контроля над побуждениями, расстройства, связанные с употреблением никотина, расстройства, вызванные употреблением амфетаминов, расстройства, вызванные употреблением метамфетамина, расстройства, вызванные употреблением марихуаны, расстройства, вызванные употреблением кокаина, расстройства, вызванные употреблением галлюциногенов, расстройства, вызванные употреблением летучих растворителей, расстройства,вызванные злоупотреблением бензодиазепином или зависимостью от бензодиазепина, расстройства, вызванные злоупотреблением опиоидами, игроманию, компьютерную и электронную зависимость. Поскольку система серотонина имеет непосредственные связи с другими нейромедиаторами и модулируется другими нейромедиаторами в мозге, в частности дофамином, GABA, глутаматом, опиоидами и каннабиоидом, настоящее изобретение охватывает применение лекарственных средств, которые влияют на структуру и функцию этих других нейромедиаторов при совместном применении с любым серотонинергическим агентом (включая ондансетрон). В одном аспекте комбинация является эффективной для людей с полиморфизмами в 5'-HTTLPR и rs1042173 по данному описанию или где-либо еще в серотонинергической системе. В одном аспекте настоящее изобретение включает композиции, соединения и методы, которые ассоциируются с этими совместно модулирующими нейромедиаторами (т.е. дофамином,GABA, глутаматом, опиоидами и каннабиоидом), включая, но без ограничения, топирамат, баклофен,габапентин, налтрексон, налфемен и римонабат - в комбинации с любым серотонинергическим агентом(включая, но без ограничения, ондансетрон, селективные блокаторы обратного захвата серотонина и другие агонисты или антагонисты других серотониновых рецепторов или частиц), способные вызывать терапевтический эффект, улучшая клинические результаты у людей, употребляющих алкоголь, злоупотребляющих алкоголем, неправильно употребляющих алкоголь или зависимых от алкоголя. Так как прогнозируется, что наркотики действуют по аналогичным механизмам, то настоящее изобретение дополнительно включает комбинации этих совместно модулирующих лекарств с любым другим серотонинергическим агентом с целью применения для лечения людей, применяющих любое психоактивное вещество,злоупотребляющих любым психоактивным веществом, неправильно употребляющих любое психоактивное вещество, с зависимостью от любого психоактивного вещества или с привыканием к любому психоактивному веществу, с полиморфизмами в 5'-HTTLPR и rs1042173 или где-либо еще в серотонинергической или совместно модулирующей нейромедиаторных системах (т.е. дофамина, GABA, глутамата,опиоидов и каннабиоида) либо индивидуально, либо в комбинации. Настоящее изобретение охватывает композиции и методы лечения или предупреждения, в которых 5'-HTTLPR полиморфизмы ассоциируются с восприимчивостью к употреблению алкоголя или могут пролонгировать, провоцировать или оказывать влияние на употребление алкоголя. Полиморфизмы в 5'HTTLPR или связанные с ними экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними miРНК, мРНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления алкоголя. Такой биомаркер (т.е. анализ крови) можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек алкоголь и в каком количестве. Полиморфизмы в 5'-HTTLPR или экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними mi-РНК, мРНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления, злоупотребления,неправильного употребления алкоголя или зависимости от алкоголя. Такой биомаркер (т.е. анализ крови) можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, оценить или подтвердить диагноз "употребление, злоупотребление, неправильное употребление алкоголя или зависимость от алкоголя". Настоящее изобретение охватывает композиции и методы для лечения или предупреждения состояний, в которых rs1042173 полиморфизмы ассоциируются с восприимчивостью к употреблению алкоголя или могут пролонгировать, провоцировать или оказывать влияние на употребление алкоголя. Полиморфизмы в rs1042173 или экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними mi-РНК,мРНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления алкоголя. Такой биомаркер (т.е. анализ крови) можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек алкоголь и в каком количестве. Полиморфизмы в rs1042173 или экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними mi-РНК, мРНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления, злоупотребления, неправильного употребления алкоголя или зависимости от алкоголя. Такой биомаркер (т.е. анализ крови) можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, оценить или подтвердить диагноз "употребление, злоупотребление, неправильное употребление алкоголя или зависимость от алкоголя". Настоящее изобретение охватывает композиции и методы для лечения или предупреждения состояний, в которых комбинация 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов ассоциируется с восприимчивостью к употреблению алкоголя или может пролонгировать, провоцировать или оказывать влияние на употребление алкоголя. Комбинация 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов или экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними (полиморфизмами) mi-РНК, мРНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления алкоголя. Такой биомаркер (т.е. анализ крови) можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек алкоголь и в каком количестве. Комбинация 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов или экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними (полиморфизмами) mi-РНК, мРНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления, злоупотребления, неправильного употребления алкоголя или зависимости от алкоголя. Такой биомаркер можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, оценить или подтвердить диагноз "употребление, злоупотребление, неправильное употребление алкоголя или зависимость от алкоголя". Помимо этого, настоящее изобретение включает предоставление любого 5-НТ 3 антагониста (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме индивидуумам (людям) с 5'-HTTLPR полиморфизмами, что позволит уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости, от употребления (психоактивного) вещества, злоупотребления (психоактивным) веществом или от зависимости от (психоактивного) вещества. Настоящее изобретение включает предоставление любого агента или лекарства, который(ое) оказывает действие на систему серотонина, в любой дозе или лекарственной форме либо прямо, либо косвенно, индивидуумов (людей) с 5'-HTTLPR полиморфизмами, и может уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости. Настоящее изобретение включает предоставление любого 5-НТ 3 антагониста (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме индивидуумам (людям) с rs1042173 полиморфизмами, что позволит уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости, от употребления (психоактивного) вещества, злоупотребления (психоактивным) веществом или от зависимости от (психоактивного) вещества. Настоящее изобретение включает предоставление любого агента или лекарства, который(ое) оказывает действие на систему серотонина, в любой дозе или лекарственной форме, либо прямо, либо косвенно, индивидуумов (людей) с rs1042173 полиморфизмами, и может уменьшить интенсивность, улучшить,лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, неправильного употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости или любого поведения, вызывающего привыкание к (психоактивному) веществу. Настоящее изобретение включает предоставление любого 5-НТ 3 антагониста (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме индивидуумам (людям) с rs1042173 и 5'-HTTLPR полиморфизмами, что позволит уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости. Настоящее изобретение предусматривает создание любого агента или лекарства, который(ое) ока- 18019200 зывает действие на серотониновую систему, в любой дозе или лекарственной форме, либо прямо, либо косвенно, индивидуумов с rs1042173 и 5'-HTTLPR полиморфизмами, и может уменьшить интенсивность,улучшать, лечить или помочь избавлению от употребления (психоактивного) вещества, злоупотребления(психоактивным) веществом или от зависимости от (психоактивного) вещества или поведения, вызывающего привыкание к (психоактивному) веществу. Настоящее изобретение включает предоставление любого агента или лекарства либо химического соединения, который(ое) оказывает действие, в любой дозе или лекарственной форме, либо прямо, либо косвенно, заключающееся в модуляции, регуляции или изменении структурных, функциональных, молекулярных или биохимических эффектов rs1042173 и 5'-HTTLPR полиморфизмов, либо индивидуально,либо в комбинации, и может уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости. Настоящее изобретение включает предоставление любого агента или лекарства либо химического соединения, который(ое) оказывает действие, в любой дозе или лекарственной форме, либо прямо, либо косвенно, заключающееся в модуляции, регуляции или изменении структурных, функциональных, молекулярных или биохимических эффектов rs1042173 и 5'-HTTLPR полиморфизмов, либо индивидуально,либо в комбинации, и может уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости либо от поведения,вызывающего привыкание к алкоголю. 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмы, либо индивидуально, либо в комбинации, или в сочетании с другими полиморфизмами в серотониновой системе, или экспрессия, уровни или характеристики связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК (некодирующих РНК) или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления алкоголя. В одном аспекте изобретения применение 5'-HTTLPR и rs1042173 в качестве биомаркеров можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек алкоголь и в каком количестве. 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмы, либо индивидуально, либо в комбинации, или в сочетании с другими полиморфизмами в серотониновой системе, или экспрессия, уровни или характеристики связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК (некодирующих РНК) или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем, неправильного употребления алкоголя или алкогольной зависимости. В одном аспекте изобретения применение 5'-HTTLPR и rs1042173 в качестве биомаркеров можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, оценить или подтвердить диагноз "употребление, злоупотребление, неправильное употребление алкоголя или зависимость от алкоголя". 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмы, либо индивидуально, либо в комбинации, или в сочетании с другими полиморфизмами в серотониновой системе, или экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления (психоактивного) вещества или поведения, вызывающего привыкание к (психоактивному) веществу. В одном аспекте изобретения применение 5'-HTTLPR и rs1042173 в качестве биомаркеров можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек (психоактивное) вещество и в каком количестве и наблюдается ли у него привыкание к (психоактивному) веществу. 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмы, либо индивидуально, либо в комбинации, или в сочетании с другими полиморфизмами в серотониновой системе, или экспрессия, уровни или характеристики функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или другие биохимические продукты или химические ассоциации сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления (психоактивного) вещества, неправильного употребления (психоактивного) вещества, злоупотребления (психоактивным) веществом, зависимости от (психоактивного) вещества или привыкание к (психоактивному) веществу. В одном аспекте изобретения применение 5'-HTTLPR и rs1042173 в качестве биомаркеров можно использовать для создания способа или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек (психоактивное) вещество и в каком количестве и наблюдается ли у него привыкание к (психоактивному) веществу. В одном аспекте изобретения предоставление любого агента или лекарства либо химического вещества, в любой дозе или лекарственной форме, либо прямо, либо косвенно, для модулирования, регуляции или изменения структурных, функциональных, молекулярных или биохимических эффектов серотониновой системы можно использовать для прогнозирования отклика на эффект лечения любого генетического полиморфизма, либо индивидуально, либо в комбинации, для того, чтобы уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости, от употребления (психоактивного) вещества, злоупотребления (психоактивным) веществом или от зависимости от (психоактивного) вещества или от любого поведения, вызывающего привыкание. В другом аспекте изобретения предоставление любого 5-НТ 3 антагониста (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме, либо прямо, либо косвенно, для модулирования, регуляции или изменения структурных, функциональных, молекулярных или биохимических эффектов любого полиморфизма, либо индивидуально, либо в комбинации, в серотониновой системе может уменьшить интенсивность, улучшить, лечить или помочь избавлению от употребления алкоголя, злоупотребления алкоголем или от алкогольной зависимости, от употребления (психоактивного) вещества, злоупотребления(психоактивным) веществом или от зависимости от (психоактивного) вещества. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов в серотониновой системе, или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, которые сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления алкоголя. Такой биомаркер (включая анализ крови) можно использовать для создания метода или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек алкоголь и в каком количестве. Кроме того, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов в серотониновой системе, или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, которые сами по себе могут служить в качестве биомаркера для определения, оценки или подтверждения диагноза "употребление, неправильное употребление алкоголя, злоупотребление алкоголем или зависимость от алкоголя". Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов в серотониновой системе, или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, которые сами по себе могут служить в качестве биомаркера употребления любого (психоактивного) вещества или любого вещества, способного приводить к абузусу или привыканию. Такой биомаркер (включая анализ крови) можно использовать для создания метода или теста, позволяющего определить, употреблял ли человек какое-либо вещество (включая аддиктивные вещества) и в каком количестве или наблюдается ли у человека поведение, ведущее к привыканию к веществу (привыкание к (психоактивному) веществу). Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов в серотониновой системе, или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, которые могут служить в качестве биомаркера для определения, оценки или подтверждения диагноза: "употребление, неправильное употребление (психоактивного) вещества, злоупотребление (психоактивным) веществом или зависимость от (психоактивного) вещества или привыкание к (психоактивному) веществу". Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов в серотониновой системе, или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, чтобы идентифицировать тех, кто употребляет алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество, злоупотребляют алкоголем или любым другим (психоактивным) веществом, неправильно употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество или зависимы от алкоголя или любого другого (психоактивного) вещества либо у них наблюдается привыкание к алкоголю или любому другому (психоактивному) веществу, и который может быть основой для определения лечения. Можно ожидать, что такой тест (включая анализ крови) определит индивидуумов, которые восприимчивы к любому лечению (а именно фармакологическому, поведенческому,генетическому, биохимическому или любым их комбинациям). Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации любых полиморфизмов в серотониновой системе, или экспрессии,уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют любое (психоактивное) вещество, злоупотребляют любым (психоактивным) веществом, неправильно употребляют любое (психоактивное) вещество или зависимы от любого (психоактивного) вещества либо у них наблюдается привыкание к любому (психоактивному) веществу, и который может быть основой для определения осложнений и побочных явлений или для оптимизации любого лечения (а именно фармакологического, поведенческого, генетического, биохимического или любых их комбинаций). Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации любых полиморфизмов в серотониновой системе, или экспрессии,уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество, злоупотребляют алкоголем или любым другим (психоактивным) веществом, неправильно употребляют алкоголь или любое другое (пси- 20019200 хоактивное) вещество или зависимы от алкоголя или любого другого (психоактивного) вещества либо у них создается устойчивая привычка, вырабатывается привыкание к чему-либо (включая ожирение, игроманию, компьютерную и электронную зависимость), и этот способ может быть основой для определения осложнений и побочных явлений или для оптимизации лечения любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест позволит определить индивидуумов, которые восприимчивы к лечению любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон). Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество, злоупотребляют алкоголем или любым другим (психоактивным) веществом, неправильно употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество или зависимы от алкоголя или любого другого (психоактивного) вещества либо у них вырабатывается устойчивая привычка, привыкание к чему-либо, и этот способ может быть основой для определения осложнений и побочных явлений или для оптимизации лечения любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, которые не восприимчивы к лечению 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон), или индивидуумов, которым необходимы дополнительные меры для оптимизации благоприятного исхода лечения любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон). Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество, злоупотребляют алкоголем или любым другим (психоактивным) веществом, неправильно употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество или зависимы от алкоголя или любого другого (психоактивного) вещества либо у них вырабатывается устойчивая привычка, привыкание к чему-либо (включая, но без ограничения, ожирение, игроманию или компьютерную либо электронную зависимость), и который (способ) может быть основой для определения тех, кто восприимчив к лечению любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, которые восприимчивы к лечению 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон). Таких больных можно идентифицировать с помощью генетического скрининга, а затем лечить ондансетроном. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков либо других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь, злоупотребляют алкоголем, неправильно употребляют алкоголь или зависимы от алкоголя, и который (способ) может быть основой для определения тех, кто восприимчив к лечению любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, употребляющих алкоголь, злоупотребляющих алкоголем, зависимых от алкоголя, которые восприимчивы к лечению 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон). Таких больных можно идентифицировать с помощью генетического скрининга, а затем лечить ондансетроном. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации любых полиморфизмов в серотониновой системе или экспрессии,уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков либо других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации,чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество, злоупотребляют алкоголем или любым другим (психоактивным) веществом, неправильно употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество или зависимы от алкоголя или любого другого (психоактивного) вещества, или у них вырабатывается устойчивая привычка, привыкание к чему-либо (включая, но без ограничения, ожирение, игроманию или компьютерную либо электронную зависимость), и который (способ) может быть основой для определения тех, кто восприимчив к лечению любым серотонинергическим агентом, соединением или лекарством в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов,которые отвечают на лечение любого аддиктивного поведения любым серотонинергическим агентом,соединением или лекарством. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации 5'-HTTLPR и rs1042173 полиморфизмов или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество, злоупотребляют алкоголем или любым другим (психоактивным) веществом, неправильно употребляют алкоголь или любое другое (психоактивное) вещество или зависимы от алкоголя или любого другого (психоактивного) вещества либо у них вырабатывается устойчивая привычка, привыкание к чему-либо (включая, но без ограничения, ожирение, игроманию или компьютерную либо электронную зависимость), и который (способ) может быть основой для определения тех, кто восприимчив к осложнениям или побочным эффектам либо оптимизации лечения каким-либо серотонинергическим агентом,соединением или лекарством в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест(включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, которые не восприимчивы к лечению серотонинергическим агентом, соединением или лекарством, или индивидуумов, которые нуждаются в дополнительных мерах по оптимизации положительных результатов лечения серотонинергическим агентом, соединением или лекарством. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов генов 5'-HTTLPR и rs1042173 или любых других полиморфизмов в совместно модулирующих нейромедиаторных системах (т.е. системах дофамина,GABA, глутамата, опиоидов и каннабиоидов) или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков либо других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь, злоупотребляют алкоголем, неправильно употребляют алкоголь или зависимы от алкоголя, и который (способ) может быть основой для определения тех, кто отвечает на лечение 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в комбинации с любым лекарством, которое действует на эти совместно модулирующие системы (включая, но без ограничения, топирамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен и римонабант) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, которые употребляют алкоголь, злоупотребляют алкоголем или зависимы от алкоголя, восприимчивых к лечению 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) плюс любой из этих совместно модулирующих агентов или лекарств. Индивидуумам, которые употребляют алкоголь, злоупотребляют алкоголем или зависимы от алкоголя, у которых генетическим скринингом идентифицированы эти полиморфизмы, можно затем вводить ондансетрон плюс совместно модулирующее терапевтическое средство или лекарство, с учетом прогноза, что эти комбинации могут быть эффективными. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов генов 5'-HTTLPR и rs1042173 или любых других полиморфизмов в совместно модулирующих нейромедиаторных системах (т.е. системах дофамина,GABA, глутамата, опиоидов и каннабиоидов) или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют алкоголь, злоупотребляют алкоголем, неправильно употребляют алкоголь или зависимы от алкоголя, и который (способ) может быть основой для определения тех, кто восприимчив к побочным явлениям (осложнениям) или не отвечает на лечение 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в комбинации с любым лекарством, которое действует на эти совместно модулирующие системы(включая, но без ограничения, топирамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен и римонабант) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, которые не восприимчивы к лечению 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) плюс любой из этих совместно модулирующих агентов или лекарств или которым требуются дополнительные меры, чтобы оптимизировать лечение этими соединениями. Индивидуумам, которые употребляют алкоголь, злоупотребляют алкоголем или зависимы от алкоголя или у которых вырабатывается привыкание (устойчивая привычка) к чему-либо, у которых генетическим скринингом идентифицированы эти полиморфизмы, можно либо не проводить комбинированное лечение, либо по отношению к ним надо принимать дополнительные меры, чтобы оптимизировать это лечение. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов генов 5'-HTTLPR и rs1042173 или любых других полиморфизмов в совместно модулирующих нейромедиаторных системах (т.е. системах дофамина,GABA, глутамата, опиоидов и каннабиоидов) или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков либо других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы получить биомаркер (включающий анализ крови) для определения, подтверждения или оценки уровня употребления алкоголя или диагноза "употребление алкоголя, злоупотребление алкоголем, неправильное употребление алкоголя или алкогольная зависимость". Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов генов 5'-HTTLPR и rs1042173 или любых других полиморфизмов в совместно модулирующих нейромедиаторных системах (т.е. системах дофамина,GABA, глутамата, опиоидов и каннабиоидов) или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков либо других биохимических продуктов или химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы получить биомаркер (включающий анализ крови) для определения, подтверждения или оценки уровня употребления алкоголя или диагноза "употребление (психоактивного) вещества, злоупотребление (психоактивным) веществом, неправильное употребление (психоактивного) вещества или зависимость от (психоактивного) вещества или вырабатывается привыкание (устойчивая привычка) к чему-либо". Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов генов 5'-HTTLPR и rs1042173 или любых других полиморфизмов в совместно модулирующих нейромедиаторных системах (т.е. системах дофамина,GABA, глутамата, опиоидов и каннабиоидов) или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов либо химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют какое-либо (психоактивное) вещество, злоупотребляют (психоактивным) веществом, неправильно употребляют (психоактивное) вещество или зависимы от (психоактивного) вещества либо проявляют привыкание (устойчивую привычку) к чему-либо, и который (способ) может быть основой для определения тех, кто отвечает на лечение любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в комбинации с любым лекарством, которое действует на эти совместно модулирующие системы(включая, но без ограничения, топирамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен и римонабант) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, которые употребляют или неправильно употребляют (психоактивное) вещество, злоупотребляют (психоактивным) веществом или зависимы от (психоактивного) вещества или проявляют привыкание (устойчивую привычку) к чему-либо, восприимчивых к лечению 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) плюс любой из этих совместно модулирующих агентов или лекарств. Индивидуумам, которые употребляют какое-либо (психоактивное) вещество, злоупотребляют (психоактивным) веществом, неправильно употребляют (психоактивное) вещество или зависимы от (психоактивного) вещества или проявляют привыкание (устойчивую привычку) к чему-либо, у которых генетическим скринингом идентифицированы эти полиморфизмы, можно затем вводить ондансетрон плюс совместно модулирующее терапевтическое средство или лекарство с учетом прогноза, что эти комбинации могут быть эффективными. Помимо этого, настоящее изобретение включает способ, посредством которого генетический скрининг используется для идентификации полиморфизмов генов 5'-HTTLPR и rs1042173 или любых других полиморфизмов в совместно модулирующих нейромедиаторных системах (т.е. системах дофамина,GABA, глутамата, опиоидов и каннабиоидов) или экспрессии, уровней или характеристик функции связанных с ними mi-РНК, мРНК, nc-РНК или белков или других биохимических продуктов либо химических ассоциаций, либо индивидуально, либо в любой комбинации, чтобы идентифицировать индивидуумов, которые употребляют какое-либо (психоактивное) вещество, злоупотребляют (психоактивным) веществом, неправильно употребляют (психоактивное) вещество или зависимы от (психоактивного) вещества либо проявляют привыкание (устойчивую привычку) к чему-либо, и который (способ) может быть основой для определения тех, кто восприимчив к осложнениям или побочным эффектам, или тех, кто не отвечает на лечение любым 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) в комбинации с любым лекарством, которое действует на эти совместно модулирующие системы (включая, но без ограничения, топирамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен и римонабант) в любой дозе или лекарственной форме. Можно ожидать, что такой тест (включающий анализ крови) позволит определить индивидуумов, которые употребляют или неправильно употребляют (психоактивное) вещество, злоупотребляют (психоактивным) веществом или зависимы от (психоактивного) вещества или проявляют привыкание (устойчивую привычку) к чему-либо, не восприимчивых к лечению 5-НТ 3 антагонистом (включая ондансетрон) плюс любой из этих совместно модулирующих агентов или лекарств, или по отношению к которым требуются дополнительные меры, чтобы оптимизировать лечение. Индивидуумам, которые употребляют какое-либо (психоактивное) вещество, злоупотребляют (психоактивным) веществом, неправильно употребляют (психоактивное) вещество или зависимы от (психоактивного) вещества или проявляют привыкание (устойчивую привычку) к чему-либо, у которых генетическим скринингом идентифицированы эти полиморфизмы, можно либо не проводить комбинированное лечение, либо принимать дополнительные меры для оптимизации их лечения. Настоящее изобретение включает применение ондансетрона, а также других лекарств. В одном аспекте применяют комбинации лекарств. Настоящее изобретение включает применение комбинаций лекарств или соединений для лечения аддиктивных или компульсивных заболеваний и расстройств. Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение дополнительных процедур (лечебных мероприятий) и дополнительной терапии, например психологического лечения, гипноза и акупунктуры. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы лечения заболеваний и расстройств, связанных с употреблением алкоголя, с применением фармацевтических композиций, со- 23019200 держащих эффективное количество ондансетрона, топирамата и/или налтрексона. Доза активного вводимого(ых) соединения (активных соединений) зависит от состояния, подлежащего лечению, конкретного соединения и других клинических факторов, таких как возраст, пол, масса и состояние здоровья пролечиваемого субъекта, способа введения соединения(ий) и типа вводимой композиции (таблетка, желатиновая капсула (gel cap), капсула, раствор, суспензия, ингалятор, аэрозоль, эликсир, лепешка, инъекция, пэтч (пластырь), мазь, крем и т.д.). Следует понимать, что настоящее изобретение находит применение как в лечении людей, так и в ветеринарии. Например, в одном варианте изобретения, относящемся к пероральному введению человеку, доза,составляющая примерно 0.1-300 мг/кг/день, или примерно 0.5-50 мг/кг/день, или примерно 1-10 мг/кг/день, обычно является достаточной, но она меняется в зависимости от таких факторов, как расстройство, подлежащее лечению, продолжительность лечения, возраст, пол, масса и/или состояние здоровья субъекта и т.д. Лекарства можно вводить в виде составов (препаратов), которые содержат все применяемые лекарства, или лекарства можно вводить раздельно. В некоторых случаях предполагается, что необходимо или применяется введение в виде многократных доз/несколько раз. Кроме того, настоящее изобретение включает переменную продолжительность лечения. Топирамат раскрывается в данном описании как лекарство, применимое в комбинированной лекарственной терапии. В одном варианте изобретения топирамат дают в примерном интервале дозировок 152500 мг/день. В одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерном интервале дозировок 25-1000 мг/день. Еще в одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерном интервале дозировок 50-500 мг/день. В одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерной дозировке 400 мг/день. В другом аспекте изобретения топирамат вводят в дозировке 400 мг/день. В другом аспекте изобретения топирамат вводят в примерной дозировке 300 мг/день. Еще в одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерной дозировке 275 мг/день. В одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерной дозировке 1 мг/день. В одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерной дозировке до 300 мг/день. В одном варианте изобретения топирамат вводят в примерной дозе 1 мг/кг. В одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерной дозе 10 мг/кг. В одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерной дозе 100 мг/кг. В одном аспекте изобретения топирамат вводят в примерном интервале дозировок 0.1-100 мг/кг/день. Топирамат (C12H21NO8S; название по номенклатуре IUAC: 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-бета-Dфруктопиранозы сульфамат; регистрационный No. CAS 97240-79-4) имеет следующую структуру: Важным аспектом психотропных лекарств является то, что они вызывают увеличение веса. Это увеличение веса может вызвать ряд метаболических проблем, включая не соответствующий норме метаболизм сахара, жира и углеводов. Так как топирамат может вызывать потерю веса и улучшать функцию эндокринной системы, в данном описании предполагается, что топирамат можно использовать для того,чтобы избежать увеличения веса, вызываемого другими психотропными лекарствами, с которыми его комбинируют, а также алкоголем или какими-либо другими наркотиками. Важным побочным явлением, которое вызывает топирамат, является нарушение когнитивных функций. В общей популяции об этом сообщают 2.4% пациентов, принимающих топирамат (Johnsoned.; December 2005). У людей, злоупотребляющих различными (психоактивными) веществами, частота случаев нарушения когнитивной функции составляет около 18.7% (Johnson B.A., Ait-Daoud N., BowdenC.L. et al. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled trial. Lancet, 2003, 361: 1677-1685). Обусловленные топираматом когнитивные эффекты вызваны его антиглутаминергическими свойствами. Следовательно, не является очевидным, что ондансетрон, антагонист рецептора серотонина 3 (третьего типа), будет уменьшать эти жалобы на нарушение когнитивных функций. По-видимому, ондансетрон оказывает холинергическое действие, возможно, путем взаимодействия с GABA системой,что, вероятно, уменьшает нарушение когнитивных функций. Поэтому следует ожидать, что частота нарушения когнитивных функций при использовании такой тройной комбинации будет меньше, чем в случает одного топирамата. Ондансетрон раскрывается в данном описании как лекарство, применимое индивидуально или как часть комбинированной лекарственной терапии. Ондансетрон представляет собой 5-НТ 3 рецепторный антагонист и вызывает действие, функционально противоположное SSRI, и блокирует агонизм 5-НТ 3 рецептора к серотонину. Дозировка и схема лечения ондансетроном при его применении в комбинированной терапии могут меняться с учетом другого лекарства или других лекарств, с которыми он применяется, или с учетом других критериев, таких как возраст, пол, состояние здоровья и масса (вес) субъек- 24019200 та. Поэтому настоящее изобретение включает применение ондансетрона в различных дозах, таких как примерно 0,01, примерно 0,1, примерно 1,0, примерно 5,0, примерно 10,0 мкг/кг, примерно 0,1, примерно 1,0, примерно 5,0 и примерно 10,0 мг/кг. В другом варианте изобретения ондансетрон вводят в примерном интервале доз 0,01-100 мкг/кг на прием. В одном аспекте изобретения ондансетрон вводят в примерном интервале доз 1,0-10 мкг/кг на прием. Еще в одном аспекте изобретения ондансетрон вводят в примерном интервале доз 1,0-5 мкг/кг на прием. В другом аспекте изобретения ондансетрон вводят в дозировке примерно 4,0 мкг/кг на прием. В другом аспекте изобретения ондансетрон вводят в дозировке примерно 3,0 мкг/кг на прием. В другом аспекте изобретения ондансетрон вводят в дозе примерно 4,0 мкг/кг дважды в день (примерно 0,25-0,6 мг дважды в день пациенту с массой тела в примерном интервале 50150 кг). Ондансетрон (C18H19N3O; регистрационный No. CAS 99614-02-5; название по номенклатуре IUPAC: 9-метил-3-[(2-метил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидрокарбазол-4-он) имеет следующую структуру: Помимо этого, настоящее изобретение включает применение других лекарств, таких как налтрексон, как компонента комбинированной лекарственной терапии по данному описанию. В одном варианте изобретения налтрексон вводят в дозе примерно 10 мг/день. В одном аспекте изобретения налтрексон вводят в дозировке примерно 50 мг/день. В одном аспекте изобретения налтрексон вводят в дозировке примерно 100 мг/день. В одном аспекте изобретения налтрексон вводят в примерном интервале дозировок 1-300 мг на прием. В другом аспекте изобретения налтрексон вводят в примерном интервале дозировок 10-50 мг на прием. В другом аспекте изобретения налтрексон вводят в примерной дозировке 25 мг на прием. В одном варианте изобретения налтрексон вводят по меньшей мере один раз в месяц. В другом варианте изобретения налтрексон вводят один раз в месяц. В одном варианте изобретения налтрексон вводят по меньшей мере один раз в неделю. В другом варианте изобретения налтрексон вводят по меньшей мере один раз в день. В другом варианте изобретения налтрексон вводят по меньшей мере два раза в день. В одном аспекте изобретения налтрексон вводят дважды в день. Налтрексон (C20H23NO4; 17-(циклопропилметил)-4,5 а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он гидрохлорид; регистрационный No. CAS 16590-41-3) имеет следующую структуру: Налтрексон также вызывает серьезные побочные явления - тошноту и рвоту - которые снижают приверженность к лечению им, податливость к нему. На самом деле около 15% индивидуумов, участвующих в испытаниях, не могут переносить налтрексон в дозе 50 мг/день. Этот факт стал причиной разработки депо-препаратов, которые медленно высвобождают налтрексон, что снижает число случаев тошноты и рвоты. При этом, по-видимому, эти депо-препараты имеют степень податливости, сходную со степенью податливости пероральной формы. Что не менее важно, ондансетрон уменьшает тошноту и рвоту, замедляя сократительную способность (подвижность) кишечника. Следовательно, комбинация, в которой ондансетрон добавлен к налтрексону, уменьшает тошноту и рвоту, вызванные налтрексоном. Это является важным успехом в терапии, так как намного больше людей станет толерантными к лечению вследствие повышенной податливости, а для улучшения терапевтического ответа (реакции на терапию) можно давать более высокие дозы налтрексона, чем вводимая обычно доза налтрексона 50 мг/день. В одном варианте изобретения подлежащее лечению заболевание или расстройство, связанное с употреблением алкоголя, включает, но без ограничения, ранний алкоголизм, поздний алкоголизм, вызванное злоупотреблением алкоголем психотическое расстройство и алкогольный бред, пьянство, чрезмерное пьянство, запойное (тяжелое) пьянство, проблемное пьянство, алкогольную интоксикацию, алкогольную абстиненцию, делирий, вызванный алкогольным отравлением (интоксикацией), делирий, вызванный алкогольной абстиненцией, алкогольную персистирующую деменцию, алкогольное персистирующее амнестическое расстройство, алкогольную зависимость, алкогольное психотическое расстройство с галлюцинациями, алкогольную депрессию, вызванное или ассоциированное с алкоголем биполяр- 25019200 ное расстройство, вызванный или ассоциированный с алкоголем посттравматический стресс, тревожное расстройство алкогольного генеза, сексуальную дисфункцию алкогольного генеза, вызванное или ассоциированное с алкоголем расстройство сна, вызванную или ассоциированную с алкоголем игроманию,вызванное или ассоциированное с алкоголем сексуальное расстройство и алкогольное расстройство без дополнительных уточнений. В одном аспекте заболевание или расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой ранний алкоголизм. В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с употреблением алкоголя, представляет собой поздний алкоголизм. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы снижения частоты употребления алкоголя по сравнению с частотой употребления алкоголя до лечения. Рядовой специалист в данной области техники понимает, что частоту можно сравнивать с предыдущей частотой употребления субъектом или с употреблением контрольным субъектом, не получавшим лечения. В одном аспекте изобретения характер употребления алкоголя представляет собой тяжелое пьянство (запойное пьянство). В другом аспекте изобретения характер употребления алкоголя представляет собой избыточное пьянство. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы снижения количества алкоголя, потребляемого субъектом, по сравнению с количеством алкоголя, потреблявшимся до лечения,или по сравнению с потреблением контрольным субъектом, не получавшим лечения. Рядовой специалист в данной области техники понимает, что в некоторых случаях субъект, у которого лечат аддиктивное расстройство, необязательно является зависимым. Такие субъекты включают,например, субъектов, злоупотребляющих алкоголем, тяжело пьют, избыточно пьют, являются проблемными пьяницами или заядлыми наркоманами. Настоящее изобретение включает композиции и методы лечения или предупреждения такого поведения у субъектов без зависимости. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы улучшения физических или психологических последствий, ассоциированных с употреблением алкоголя, по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для повышения скорости воздержания (абстиненции) субъекта по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для снижения среднего уровня употребления алкоголя субъектом по сравнению с уровнем употребления алкоголя до лечения или с потреблением алкоголя контрольным субъектом, не получающим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для снижения употребления алкоголя и повышения воздержания (абстиненции) по сравнению с уровнем употребления алкоголя до лечения или с потреблением алкоголя контрольным субъектом, не получающим лечения. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для лечения субъекта с предрасположенностью к раннему алкоголизму. В одном варианте настоящее изобретение включает композиции и методы для лечения субъекта с предрасположенностью к позднему алкоголизму. Рядовой специалист в данной области техники понимает, что существует множество показателей или характеристик потребления алкоголя, которые могут характеризовать субъекта, подверженного обусловленному алкоголем заболеванию или расстройству. Понятно также, что комбинированная терапия может быть эффективна при лечении более одного показателя и что существует много способов анализа эффективности лечения. Показатели (параметры), анализируемые при количественном определении потребления алкоголя или частоты употребления алкоголя, включают, но без ограничения, дни тяжелого запоя (запойные дни), число дней тяжелого запоя, среднее число дней запоя, число доз (порций, выпивок) в день, дни абстиненции (воздержания), число людей, не пьющих тяжело или воздерживающихся от выпивки в течение данного периода времени, и пристрастие, тягу. Как объективные, так и субъективные показатели можно использовать для анализа эффективности лечения. Например, субъект может составлять самоотчет в соответствии с указаниями и методиками, установленными для такого отчета (сообщения). Процедуры (методики) могут осуществляться (даваться) в различное время до, во время и после лечения. Кроме того, имеются анализы для количественного определения потребления алкоголя. Эти анализы включают измерение содержания алкоголя в выдыхаемом воздухе с помощью спиртометра, измерение сывороточных уровней CDT и GGT (глутаминтрансферазы) и измерение уровней 5-HTOL в моче. В некоторых вариантах изобретения первое соединение и второе соединение вводят почти одновременно. В других вариантах изобретения первое соединение вводят до введения второго соединения. В других вариантах изобретения первое соединение вводят после введения второго соединения. Если вводят три или более соединений, то рядовой специалист в данной области техники понимает, что три или более соединений можно вводить одновременно или в различном порядке. В некоторых вариантах изобретения, раскрываемых в данном описании, человеку дают фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию двух или более соединений, для лечения или предупреждения аддиктивного заболевания или расстройства или заболевания или расстройства контроля над побуждениями. В некоторых таких вариантах изобретения каждое соединение представляет собой отдельную химическую структуру. Однако в других вариантах изобретения по меньшей мере два соедине- 26019200 ния могут связываться друг с другом химической связью, такой как ковалентная связь, таким образом,чтобы по меньшей мере два различных соединения образовывали отдельные части одной и той же молекулы. В одном аспекте изобретения химическую связь выбирают таким образом, чтобы после попадания в организм связь разрушалась, например, под действием ферментов, гидролизом кислотой, гидролизом основанием и т.п., а затем образовывались два отдельных соединения. Результаты предыдущих исследований зависимости структура-свойство (SAR) в уровне техники можно использовать в качестве руководства для определения, какие соединения следует применять и каково оптимальное положение (или оптимальные положения) в молекулах для связывания с "фалом",чтобы активность и селективность соединений оставались высокими. "Фал" или линкерную частицу выбирают из линкеров, которые продемонстрировали пригодность для связывания биоактивных молекул между собой. В данном описании раскрываются типичные соединения, которые можно связывать друг с другом в различных комбинациях с образованием гетеробивалентных терапевтических молекул. Примеры линкеров, описанных в научной литературе, включают метиленовые (СН 2)n линкеры(Hussey et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125: 3692-3693; Tamiz et al., J. Med. Chem., 2001, 44: 1615-1622),олигоэтиленокси О(-СН 2 СН 2 О-)n звенья, используемые для связывания налтрексамина с другими опиоидами, олигомеры глицина формулы -NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH-, применяемые для связывания между собой опиоидных антагонистов и агонистов a) Portoghese et al., Life Sci, 1982, 31: 1283-1286, (b) Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29: 1855-1861), гидрофильные диамины, используемые для связывания между собой опиоидных пептидов (Stepinski et al., Internat. J. of PeptideProteinRes., 1991, 38: 588-92), жесткие двухцепочечные ДНК спейсеры (Paar et al., J. Immunol., 2002, 169: 856864) и биорасщепляемый линкер поли(L-молочная кислота) (Klok et al., Macromolecules, 2002, 35: 746759). Связывание линкера с соединением может дать соединение в предпочтительной для связывания ориентации. Сам по себе линкер может быть или может не быть биорасщепляемым. Линкер может придавать форму пролекарства и может настраиваться на оптимальную кинетику высвобождения связанных лекарств. Линкер может иметь гибкую конформацию либо по всей длине, либо можно сделать (создать) еще сегмент линкера (фала) с заторможенной конформацией (Portoghese et al., J. Med. Chem., 1986, 29: 1650-1653). Что касается алкогольных расстройств (расстройств алкогольного генеза), включая, но без ограничения, пьянство (злоупотребление алкоголем) и алкогольную зависимость, по меньшей мере два соединения, выбранных из группы, состоящей из топирамата, ондансетрона и налтрексона, и их аналоги, производные и модификации, и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для снижения потребления этанола, ассоциированное с такими алкогольными расстройствами. В одном аспекте изобретения используют топирамат и ондансетрон. Соответственно настоящее изобретение включает метод лечения или предупреждения алкогольных расстройств (расстройств алкогольного генеза) с учетом потребления алкоголя, заключающийся во введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, эффективного количества по меньшей мере двух соединений, выбранных из группы, состоящей из топирамата, ондансетрона и налтрексона, и их аналогов, производных и модификаций или их фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте комбинированную фармакотерапию применяют в сочетании с поведенческой модификацией или терапией. Для дальнейшего лечения аддиктивных заболеваний и расстройств или для лечения других заболеваний и расстройств можно вводить другие типы соединений. Дополнительные типы соединений включают, но без ограничения, адренергетики, адренокортикостероиды, адренокортикоидные супрессоры,антагонисты альдостерона, аминокислоты, аналептики, анальгетики, аноректики, седативные агенты,антидепрессанты, гипотензивные средства, противовоспалительные агенты, противорвотные средства,средства против нейтропении, антиобсессивные препараты (против навязчивых состояний), средства против паркинсонизма, антипсихотики, супрессоры аппетита, регуляторы содержания глюкозы в крови,ингибиторы карбонатдегидрогеназы, кардиотонические средства, сердечно-сосудистые средства, желчегонные средства, холинергетики, агонисты холинергиков, дезактиваторы холинэстеразы, адъюванты и усилители когнитивной функции, гормоны, адъюванты памяти, усилители ментальной деятельности,регуляторы настроения, нейролептики, нейропротективные средства, психотропные препараты, миорелаксанты, седативно-гипнотические вещества, стимуляторы, тиреоидные гормоны, ингибиторы тиреоидных гормонов, миметики тиреоидных гормонов, агенты против церебральной ишемии, сосудосуживающие и сосудорасширяющие средства. В одном варианте настоящее изобретение включает методы и композиции, применимые для снижения активности мезокортиколимбической дофаминовой системы. В одном варианте настоящее изобретение включает методы и композиции, применимые для регуляции активности мезокортиколимбической дофаминовой системы. В одном варианте настоящее изобретение включает методы и композиции, применимые для ингибирования функции глутамата. В одном варианте настоящее изобретение включает методы и композиции, применимые для содействия активности -аминомасляной кислоты. В одном варианте настоящее изобретение включает методы и композиции, применимые для регу- 27019200 ляции активности -аминомасляной кислоты. Настоящее изобретение включает несколько методов доставки соединений по изобретению. Соединения могут предоставляться, например, в виде фармацевтических композиций в различных форматах,включая, но без ограничения, таблетки, капсулы, пилюли, лепешки, сиропы, мази, кремы, эликсиры,суппозитории, суспензии, ингаляторы, инъекции (включая депо-препараты) и жидкости. Помимо этого, настоящее изобретение включает биологически активные аналоги, гомологи, производные и модификации соединений по изобретению. Методы получения таких соединений известны в уровне техники. В одном аспекте изобретения соединения представляют собой топирамат, налтрексон и ондансетрон. Композиции и методы по данному описанию для лечения или предупреждения заболеваний и расстройств алкогольного генеза применимы также для лечения и предупреждения других аддиктивных заболеваний и расстройств и расстройств контроля над побуждениями. В одном аспекте изобретения композиции и методы выявляют косвенное действие на CMDA нейроны. Такие эффекты можно выявлять, например, регуляцией серотонинергических (серотониновых), опиатных, глутаматных рецепторов и рецепторов -аминомасляной кислоты. В одном аспекте изобретения аддиктивные заболевания и расстройства включают расстройства пищевого поведения, расстройства контроля над побуждениями, расстройства, связанные с употреблением никотина, расстройства, вызванные употреблением метамфетамина, расстройства, вызванные употреблением амфетаминов, расстройства, вызванные употреблением марихуаны, расстройства, вызванные употреблением кокаина, расстройства, вызванные употреблением галлюциногенов, расстройства, вызванные употреблением летучих растворителей, расстройства, вызванные злоупотреблением бензодиазепином или зависимостью от бензодиазепина, и расстройства, вызванные злоупотреблением опиоидами. Список типов лекарств и специфических лекарств в группах, которые охватываются изобретением,представлен ниже. Адренергические агенты: адреналон; амидефрина мезилат; апраклонидина гидрохлорид; бримонидина тартрат; дапипразола гидрохлорид; детеренола гидрохлорид; дипивефрин; дофамина гидрохлорид; эфедрина сульфат; эпинефрин; эпинефрина битартрат; эпинефрилборат; Esproquin (эспроквина) гидрохлорид; этафедрина гидрохлорид; гидроксиамфетамина гидробромид; левонордефрин; мефентермина сульфат; метараминола битартрат; метизолина гидрохлорид; нафазолина гидрохлорид; норэпинефрина битартрат; оксидофамин; оксиметазолина гидрохлорид; фенилэфрина гидрохлорид; фенилпропаноламин полистирекс; преналтерола гидрохлорид; пропилгекседрин; псевдоэфедрина гидрохлорид; тетрагидрозолина гидрохлорид; трамазолина гидрохлорид; ксилометазолина гидрохлорид. Адренокортикостероиды: ципроцинонид; дезоксикортикостерона ацетат; дезоксикортикостерона пивалат; дексаметазона ацетат; флудокортизона ацетат; флумоксонид; гидрокортизона гемисукцинат; метилпреднизолона гемисукцинат; нафлокорт; процинонид; тимобезона ацетат; типредан. Адренокортикоидные супрессоры: аминоглутетимид; трилостан. Детеррент (ингибитор) алкоголя: дисульфирам. Антагонисты альдостерона: канреноат калия; канренон; дициренон; мексреноат калия; прореноат калия; спиронолактон. Аминокислоты: аланин; аспарагиновая кислота; цистеина гидрохлорид; цистин; гистидин; изолейцин; лейцин; лизин; лизина ацетат; лизина гидрохлорид; метионин; фенилаланин; пролин; серин; треонин; триптофан; тирозин; валин. Аналептик: модафинил. Анальгетики: ацетаминофен; альфентанила гидрохлорид; аминобензоат калия; анидоксим; анилеридин; анилеридина гидрохлорид; анилопама гидрохлорид; аниролак; антипирин; аспирин; беноксапрофен; бензидамина гидрохлорид; бицифидина гидрохлорид; брифентанила гидрохлорид; бромадолина малеат; бромфенак натрия; бупренорфина гидрохлорид; бутацетин; бутиксират; буторфанол; буторфанола тартрат; карбамазепин; карбаспирин кальция; карбифена гидрохлорид; кафентанила цитрат; ципрефадола сукцинат; цирамадол; цирамадола гидрохлорид; клониксерил; клониксин; кодеин; кодеина фосфат; кодеина сульфат; конорфона гидрохлорид; циклазоцин; дексоксадрола гидрохлорид; декспемедолак; дезоцин; дифлунизал; дигидрокодеина битартрат; димефадан; дипирон; докспикомина гидрохлорид; дриниден; энадолина гидрохлорид; эпиризол; эрготамина тартрат; этоксазена гидрохлорид; этофенамат; эвгенол; фенопрофен; фенопрофен кальция; фентанила цитрат; флоктафенин; флуфенизал; флуниксин; флуниксин меглумина; флупиртина малеат; флупроквазон; флурадолина гидрохлорид; флурбипрофен; гидроморфона гидрохлорид; ибуфенак; индопрофен; кетазоцин; кеторфанол; кеторолак трометамина; летимида гидрохлорид; левометадила ацетат гидрохлорид; левонантрадола гидрохлорид; леворфанола тартрат; лофемизола гидрохлорид; лофентанила оксалат; лорцинадол; ломоксикам; салицилат магния; мефенаминовая кислота; менабитана гидрохлорид; меперидина гидрохлорид; мептазинола гидрохлорид; метадона гидрохлорид; метадила ацетат; метофолин; метотримепразин; меткефамида ацетат; мимбана гидрохлорид; мирфентанила гидрохлорид; молиназон; морфина сульфат; моксазоцин; набитана гидрохлорид; налбуфина гидрохлорид; налмексона гидрохлорид; намоксират; нантрадола гидрохлорид; на- 28019200