Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате

В изобретении описаны соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R1, R2, R3, Y, Z и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Также описаны способы получения соединений формулы I и способы применения этих соединений для лечения, подавления или предупреждения патологических состояний или нарушений, полностью или частично опосредуемых дезацетилазами. Введение Дезацетилирование, катализируемое дезацетилазами, относится к регуляции транскрипции белков,участвующих в передаче сигналов. В соответствии с этим ингибиторы дезацетилазы можно использовать для лечения патологических состояний или нарушений, полностью или частично опосредуемых одной или большим количеством дезацетилаз. Эти патологические состояния или нарушения могут включать ретинопатии, возрастную дегенерацию желтого пятна, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, артериосклероз, патологические состояния, связанные с истощением мышц, такие как дистрофии мышц, кахексия, синдром Гентингтона, воспалительные заболевания, такие как ревматоидные или ревматические воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертрофия сердца и сердечная недостаточность, заболевание и дисфункция почек, удар, аутоиммунные заболевания и опухолевые заболевания. Точнее, ингибиторы дезацетилазы можно использовать для лечения артрита и артритических патологических состояний (например, остеоартрита, ревматоидного артрита и т.п.), других хронических воспалительных нарушений (например, хронической астмы, артериального или посттрансплантационного атеросклероза, эндометриоза и т.п.), солидных опухолей (например, раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, молочной железы, желудка, шейки матки, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, пищевода, яичников, эндометрия, легких, головного мозга, меланомы, саркомы Капоши, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, злокачественной мезотелиомы плевры, лимфомы, множественной миеломы и т.п.) и несолидных опухолей (например, лейкозов). Точнее, гистондезацетилазы удаляют ацетильную группу из N-ацетиллизин на гистоне. В нормальных клетках гистондезацетилаза (HDAC) и гистонацетилтрансфераза вместе регулируют степень ацетилирования гистонных и негистонных белков для поддержания баланса. Обратимое ацетилирование гистонов является главным регулятором экспрессии генов, которое действует путем изменения доступности факторов транскрипции для ДНК. Исследовано терапевтическое воздействие ингибиторов HDAC при пролиферативных заболеваниях, включая опухоли, гиперпролиферативные патологические состояния, неоплазии, иммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания центральной и периферической нервной системы. Точнее, ингибиторы HDAC можно использовать вследствие их противоопухолевой активности. Например, показано, что масляная кислота и ее производные, включая фенилбутират натрия, индуцируют апоптоз in vitro в линиях клеток карциномы прямой кишки человека, лейкоза и ретинобластомы. Однако масляная кислота и ее производные неприменимы в качестве фармакологических средств, поскольку они склонны быстро подвергаться метаболизму и обладают очень небольшим периодом полуразложения invivo. Исследована противораковая активность других ингибиторов HDAC, включая трихостатин А и трапоксин. Трихостатин А, фунгицид и антибиотик, является обратимым ингибитором HDAC млекопитающих и трапоксин, циклический тетрапептид, является необратимым ингибитором HDAC млекопитающих. Хотя исследована противораковая активность трихостатина и трапоксина, нестабильность invivo этих соединений делает их менее подходящими для использования в качестве противораковых лекарственных средств. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, в которых R1, R2, R3, Y, Z и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), способу ингибирования деацетилазы в клетке взаимодействием клетки с соединеним формулы (I) или с содержащей его фармацевтической композицией, к способам лечения заболевания, нарушения, патологического состояния или нежелательного процесса, опосредованного дезацетилазой, у млекопитающего введением соединений формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли или содержащей их фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве, пациенту,например нуждающемуся в нем пациенту. Примеры патологических состояний или нарушений включают нежелательные пролиферативные состояния, нейродегенеративные заболевания, сердечнососудистые заболевания, удар, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, нежелательные иммунные процессы и грибковые инфекции (микозы). Указанные, а также другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут лучше поняты из последующего описания и формулы изобретения. Подробное описание изобретения Во всем описании, когда композиции описаны как содержащие, включающие или имеющие опре-1 019033 деленные компоненты или когда способы описаны как содержащие, включающие или имеющие определенные стадии, предполагается, что композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также в основном содержат или содержат перечисленные компоненты и что способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также в основном содержат или содержат перечисленные стадии. В настоящей заявке, когда указано, что элемент или компонент включен в перечень перечисленных элементов или компонентов и/или выбран из этого перечня, следует понимать, что элемент или компонент может быть любым из перечисленных элементов или компонентов и может быть выбран из группы,включающей два или большее количество перечисленных элементов или компонентов. При использовании термины "включает", "включающий", "содержит" или "содержащий" обычно следует понимать, как допускающие изменения и неограничивающие, если специально не указано иное. При использовании в настоящем изобретении термины, применяющиеся в единственном числе,включают множественное число (и наоборот), если явно не указано иное. Кроме того, если перед количественным значением находится слово "примерно", настоящее изобретение также включает само конкретное указанное значение, если специально не указано иное. При использовании в настоящем изобретении термин "примерно" означает отклонение от номинального значения, составляющее 5%. Следует понимать, что порядок проведения стадий или порядок проведения некоторых операций не является существенным, если настоящее изобретение остается осуществимым. Кроме того, две или большее количество стадий или операций можно проводить одновременно. При использовании в настоящем изобретении "соединение" означает само соединение и его фармацевтически приемлемые соли, если иное не следует из контекста описания или явно не ограничено одной конкретной формой соединения, т.е. самим соединением или его фармацевтически приемлемой солью. При использовании в настоящем изобретении "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. При использовании в настоящем изобретении "оксогруппа" означает кислород, связанный двойной связью (т.е. =O). При использовании в настоящем изобретении "алкил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью насыщенную углеводородную группу. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метильную (Me), этильную (Et), пропильные (например, н-пропильную и изопропильную), бутильные (например, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную),пентильные группы (например, н-пентильную, изопентильную, неопентильную) и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы необязательно могут содержать в качестве заместителей до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей -L'-R5 и -L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими,как описано в настоящем изобретении. Низш. алкильная группа обычно содержит до 4 атомов углерода. Примеры низш. алкильных групп включают метильную, этильную, пропильные (например, нпропильную и изопропильную) и бутильные группы (например, н-бутильную, изобутильную, вторбутильную, трет-бутильную). При использовании в настоящем изобретении "алкенил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа может содержать от 2 до 10 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода). Примеры алкенильных групп включают этинильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, бутадиенильную, пентадиенильную, гексадиенильную группы и т.п. Одна или большее количество углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (как в 2-бутене) или концевыми (как в 1-бутене). В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы необязательно могут содержать в качестве заместителей до 4 групп,независимо выбранных из группы, включающей -L'-R5 и -L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении "алкинил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую одну или большее количество углерод-углеродных тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа может содержать от 2 до 10 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода). Примеры алкинильных групп включают этинил,пропинил, бутинил, пентинил и т.п. Одна или большее количество углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (как в 2-бутин) или концевыми (как в 1-бутин). В некоторых вариантах осуществления алкинильные группы необязательно могут содержать в качестве заместителей до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей -L'-R5 и -L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении "алкоксигруппа" означает группу -О-алкил. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу), трет-бутоксигруппу и т.п. При использовании в настоящем изобретении "алкилтиогруппа" означает группу-S-алкил. Примеры алкилтиогрупп включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу (например, нпропилтиогруппу и изопропилтиогруппу), трет-бутилтиогруппу и т.п. При использовании в настоящем изобретении "галогеналкил" означает алкильную группу, содер-2 019033 жащую один или большее количество галогенидных заместителей. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода). Примеры галогеналкильных групп включают CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5 и т.п. Пергалогеналкильные группы, т.е. алкильные группы, в которых все атомы водорода заменены на атомы галогенов (например, CF3 и C2F5), включены в определение "галогеналкила". Например, C1-С 10 галогеналкильная группа может описываться формулой -CiH2i+1-jXj, в которой X обозначает F, Cl, Br илиI, i является целым числом в диапазоне от 1 до 10 и j является целым числом в диапазоне от 0 до 21 при условии, что j меньше или равно 2i+1. При использовании в настоящем изобретении "циклоалкил" означает неароматическую карбоциклическую группу. Циклоалкильная группа может быть моноциклической (например, циклогексил) или полициклической (например, содержащей конденсированные, мостиковые и/или спирановые кольцевые системы), в которых атомы углерода находятся внутри кольцевой системы или снаружи. Циклоалкильная группа как целое может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов (например, от 3 до 8 атомов углерода в случае моноциклической циклоалкильной группы и от 7 до 14 атомов углерода в случае полициклической циклоалкильной группы). Любое подходящее положение циклоалкильной группы может быть ковалентно связано с определенной химической структурой. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклопентенильную, циклогексенильную, циклогексадиенильную, циклогептатриенильную, норборнильную, норпинильную, норкарильную, адамантильную и спиро[4,5]деканильную группы, а также их гомологи, изомеры и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы необязательно могут содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -L'-R5 и -L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. Например, циклоалкильные группы могут быть замещены одной или большим количеством оксогрупп. При использовании в настоящем изобретении "гетероатом" означает атомы любого элемента кроме углерода и водорода и включает, например, азот, кислород, серу, фосфор и селен. При использовании в настоящем изобретении "циклогетероалкил" означает неароматическую циклоалкильную группу, которая содержит по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4 или 5) кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, и необязательно содержит одну или большее количество (например, 1, 2 или 3) двойных или тройных связей. Циклогетероалкильная группа как целое может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов и содержать от 1 до 5 кольцевых гетероатомов (например,3-6 кольцевых атомов в случае моноциклической циклогетероалкильной группы и от 7 до 14 кольцевых атомов в случае полициклической циклогетероалкильной группы). Циклогетероалкильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому (гетероатомам) или атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. Один или большее количество атомов N или S в циклогетероалкильном кольце может быть окислен (например, образовать морфолин-Nоксид, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид). В некоторых вариантах осуществления атомы азота циклогетероалкильных групп могут быть замещены (например, образовать группу -L'-R5 или -L'R10, где L', R5 и R10 являются такими, как описано в настоящем изобретении). Циклогетероалкильные группы также могут содержать одну или большее количество оксогрупп, например фталимидил, пиперидонил, оксазолидинонил, 2,4(1H,3H)-диоксопиримидинил, пиридин-2(1 Н)-онил и т.п. Примеры циклогетероалкильных групп, в частности, включают морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, имидазолидинил,имидазолинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклогетероалкильные группы необязательно могут содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -L'-R5 и -L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении "арил" означает ароматическую моноциклическую углеводородную кольцевую систему или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим углеводородным кольцом и любые другие ароматические кольца кольцевой системы являются только углеводородными. В некоторых вариантах осуществления моноциклическая арильная группа может содержать от 6 до 14 атомов углерода и полициклическая арильная группа может содержать от 8 до 14 атомов углерода. Арильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. В некоторых вариантах осуществления арильная группа может содержать только ароматические карбоциклические кольца, например фенильная, 1-нафтильная, 2 нафтильная, антраценильная, фенантренильная группы и т.п. В других вариантах осуществления арильная группа может представлять собой полициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно ароматическое карбоциклическое кольцо является конденсированным, т.е. содержащим общую связь с одним или большим количеством циклоалкильных или циклогетероалкильных колец. Примеры таких арильных групп, в частности, включают бензопроизводные циклопентана (т.е. инданильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклоалкил/ароматическую кольцевую систему),циклогексан (т.е. тетрагидронафтильную группу, которая представляет собой 6,6-бициклическую цикло-3 019033 алкил/ароматическую кольцевую систему), имидазолин (т.е. бензимидазолинильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему) и пиран(т.е. хроменильную группу, которая представляет собой 6,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему). Другие примеры арильных групп включают бензодиоксанильную, бензодиоксолильную, хроманильную, индолинильную группы и т.п. В некоторых вариантах осуществления каждая арильная группа необязательно может содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -L'-R5 и -L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении "гетероарил" означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим и содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом. Гетероарильная группа как целое может содержать от 5 до 14 кольцевых атомов и содержать 1-5 кольцевых гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут включать моноциклические гетероарильные кольца, сконденсированные с одним или большим количеством ароматических карбоциклических колец, неароматических карбоциклических колец или неароматических циклогетероалкильных колец. Гетероарильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Обычно гетероарильные кольца не содержат связи О-О, S-S или S-O. Однако один или большее количество атомов N или S в гетероарильной группе может быть окислен (например, образовать пиридин-N-оксид, тиофен-S-оксид, тиофен-S,S-диоксид). Примеры гетероарильных групп включают, например, 5-членную и 6-членную моноциклическую и 5-6-бициклическую кольцевые системы, приведенные ниже где Т обозначает О, S, NH, N-L'-R5 или N-L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Примеры таких гетероарильных колец включают пирролильную, фурильную,тиенильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную, пиразинильную, триазолильную, тетразолильную, пиразолильную, имидазолильную, изотиазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, изоксазолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, индолильную, изоиндолильную, бензофурильную,бензотиенильную, хинолильную, 2-метилхинолильную, изохинолильную, хиноксалильную, хиназолильную, бензотриазолильную, бензимидазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, бензизоксазолильную, бензоксадиазолильную, бензоксазолильную, циннолинильную, 1 Н-индазолильную, 2 Ниндазолильную, индолизинильную, изобензофурильную, нафтиридинильную, фталазинильную, птеридинильную, пуринильную, оксазолопиридинильную, тиазолопиридинильную, имидазопиридинильную,фуропиридинильную, тиенопиридинильную, пиридипиримидинильную, пиридопиразинильную, пиридопиридазинильную, тиенотиазолильную, тиенооксазолильную, тиеноимидазолильную группы и т.п. Другие примеры гетероарильных групп включают 4,5,6,7-тетрагидроиндолильную, тетрагидрохинолинильную, бензотиенопиридинильную, бензофуропиридинильную группы и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут содержать до 4 замещающих групп, независимо выбранных из группы, включающей -L'-R5 или -L'-R10, где L', R5 и R10 являются такими, как описано в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать "двухвалентную группу",определяемую в настоящем изобретении как мостиковую группу, способную образовать ковалентную связь с двумя другими фрагментами. Например, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать двухвалентную C1-C10-алкильную группу, такую как, например, метиленовая группа. При использовании в настоящем изобретении "отщепляющаяся группа" (LG) означает заряженный или незаряженный атом (или группу атомов), который можно переместить в виде стабильной частицы в результате, например, реакции замещения или отщепления. Примеры отщепляющихся групп включают,но не ограничиваются только ими, галогенид (например, Cl, Br, I), азид (N3), тиоцианат (SCN), нитрогруппу (NO2), цианат (CN), тозилат (толуолсульфонат, OTs), мезилат (метансульфонат, OMs), брозилат(п-бромбензолсульфонат, OBs), нозилат (4-нитробензолсульфонат, ONs), воду (Н 2 О), аммиак (NH3) и трифлат (трифторметансульфонат, OTf). В разных разделах настоящего описания заместители соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, раскрыты в виде групп или диапазонов значений. Следует особо отметить, что настоящее изобретение включает все и каждую субкомбинацию представителей таких групп и диапазонов значений. Например, термин "C1-С 10-алкил" специально предназначен для того, чтобы по отдельности раскрыть С 1,С 2, С 3, С 4, С 5, С 6, С 7, С 8, С 9, С 10, С 1-С 10, C1-C9, C1-C8, С 1-С 7, C1-C6, С 1-С 5, С 1-С 4, С 1-С 3, С 1-С 2, C2-С 10, С 2-С 9,C2-C8, С 2-С 7, С 2-С 6, С 2-С 5, С 2-С 4, С 2-С 3, С 3-С 10, С 3-С 9, С 3-С 8, С 3-С 7, С 3-С 6, С 3-С 5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, С 4 С 8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, С 6-С 10, С 6-С 9, C6-С 8, С 6-С 7, C7-C10, C7-C9, C7-C8,С 8-С 10, С 8-С 9 и С 9-С 10-алкил. Также, например, термин "5-14-членная гетероарильная группа" специально предназначен для того, чтобы по отдельности раскрыть гетероарильную группу, содержащую 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 5-14, 5-13, 5-12, 5-11, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-14, 6-13, 6-12, 6-11, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 714, 7-13, 7-12, 7-11, 7-10, 7-9, 7-8, 8-14, 8-13, 8-12, 8-11, 8-10, 8-9, 9-14, 9-13, 9-12, 9-11, 9-10, 10-14, 10-13,10-12, 10-11, 11-14, 11-13, 11-12, 12-14, 12-13 или 13-14 кольцевых атомов; и выражение "необязательно замещенная 1-4 группами" специально предназначено для того, чтобы по отдельности раскрыть химическую группу, которая содержит 0, 1, 2, 3, 4, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 2-3 или 3-4 группы. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать асимметрический атом (также называющийся хиральным центром) и некоторые из соединений могут содержать один или большее количество асимметрических атомов или центров, что может привести к оптическим изомерам (энантиомерам) и диастереоизомерам (геометрическим изомерам). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают такие оптические изомеры и диастереоизомеры в их соответствующих энантиомерно чистых формах (т.е. (+)- и (-)-стереоизомеры), в рацемических смесях и в других смесях (+)- и (-)стереоизомеров, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сложные эфиры. Оптические изомеры в чистом виде или в виде энантиомерно обогащенной смеси можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, которые включают, но не ограничиваются только ими, хиральное разделение, образование диастереоизомерной соли, кинетическое разделение и асимметрический синтез. В объем настоящего изобретения также входят цис- и транс-изомеры соединений, содержащих алкенильные фрагменты (например, алкенов и иминов). Также следует понимать,что в объем настоящего изобретения входят все возможные региоизомеры и их смеси, которые можно получить в чистом виде или в виде значительно энантиомерно обогащенной смеси по стандартным методикам разделения, известным специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию, модилируемую хроматографию с подвижным слоем и высокоэффективную жидкостную хроматографию. Соединения формулы (I) могут быть фармацевтически приемлемыми изотопно-мечеными соединениями формулы (I), в которой один или большее количество атомов заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, углерода, такие как 11 С, 13C и 14 С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15 О,17 О и 18 О, фосфора, такие как 32 Р, и серы, такие как 35S. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах и разделах, посвященных синтезу, с использованием подходящего изотопномеченого реагента вместо использовавшегося ранее немеченного реагента. Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, в которой обозначает а) ординарную связь или b) двойную связь;L в каждом случае обозначает а) двухвалентную C1-C10-алкильную группу, необязательно замещенную оксогруппой, ОН, =N-OH, или L обозначает d) ковалентную связь;R1 обозначает а) Н, b) C1-С 10-алкильную группу, с) С 2-С 10-алкенильную группу, d) С 2-С 10 алкинильную группу, е) С 3-С 14-циклоалкильную группу, f) C6-C14-арильную группу, g) 3-14-членную циклогетероалкильную группу или h) 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из b)-h) необязательно замещена 1-4 группами -L'-R5;R5 в каждом случае обозначает а) галоген, b) -CN, с) -NO2, d) оксогруппу, е) =N-L'-R6, f) -O-L'-R6, g)-S(O)mR7, h) C1-С 10-алкильную группу, i) C2-C10-алкенильную группу, j) С 2-С 10-алкинильную группу, k) С 3-С 14-циклоалкильную группу, l) С 6-С 14-арильную группу, m) 3-14-членную циклогетероалкильную группу или n) 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из h)-n) необязательно замещена 1-4 группами -L'-R10;R6 в каждом случае обозначает а) Н или d) C1-C10-алкильную группу, необязательно замещенную 14 группами -L'-R10;R10 в каждом случае обозначает а) галоген, b) -CN, с) -NO2, d) оксогруппу, е) -ОН, f) -NH2, am)L' в каждом случае обозначает а) двухвалентную C1-C10-алкильную группу или f) ковалентную связь;m в каждом случае равно 2; циклогетероалкил означает неароматическую циклоалкильную группу, содержащую 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из О, N и S, где один или более атомов N или S в циклогетероалкильном кольце могут быть окислены, и необязательно содержит одну или более двойных или тройных связей, указанные циклогетероалкильные группы являются моноциклическими, содержащими 3-6 кольцевых атомов, или полициклическими, содержащими 7-14 кольцевых атомов; гетероарил означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов и 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из О, N и S. В некоторых вариантах осуществления может обозначать ординарную связь. В некоторых вариантах осуществления может обозначать двойную связь. Например, двойная связь может представлять собой цис-двойную связь (т.е. Z-двойную связь) или транс-двойную связь (т.е. Е-двойную связь). В некоторых вариантах осуществления может обозначать транс-двойную связь. Соответственно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может описываться формулой Ia или формулой Ib в которых R1, R2, R3, Y и Z являются такими, как определено в настоящем изобретении. В различных вариантах осуществления R1 может обозначать Н, C2-C10-алкенильную группу, С 3-С 14 циклоалкильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, где каждая из С 2-С 10 алкенильных групп, С 3-С 14-циклоалкильных групп и 3-14-членных циклогетероалкильных групп необязательно замещена 1-4 группами -L'-R5, и L' и R5 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Например, R1 может обозначать C2-С 10-алкенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, -CN, -NO2 и -CF3. Например, R1 может обозначать 2,2 дихлорэтенил. В некоторых вариантах осуществления R1 может обозначать С 3-С 14-циклоалкильную группу или 314-членную циклогетероалкильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами-L'-R5, в которых L' и R5 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Например, R1 может обозначать С 3-С 14-циклоалкильную группу или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, которая выбрана из группы, включающей циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, пирролидильную группу, пипери-6 019033 дильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу. В некоторых вариантах осуществления R1 может обозначать С 6-С 14-арильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами -L'-R5, в которых L' и R5 являются такими, как определено в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления R1 может обозначать фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -CN, -NO2, C1-С 10 алкильную группу, С 3-С 14-циклоалкильную группу и С 6-С 14-арильную группу, где каждая из C1-С 10 алкильных групп, С 3-C14-циклоалкильных групп и С 6-С 14-арильных групп необязательно замещена 1-4 группами -L'-R10, и L' и R10 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Предпочтительно R1 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, -NO2, -ОН, -ОСН 3 и метил. В некоторых вариантах осуществления R1 может обозначать 5-14-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами-L'-R5, в которых L' и R5 являются такими, как определено в настоящем изобретении. Например, 5-14 членную гетероарильную группу можно выбрать из группы, включающей где каждая из групп i-xiii необязательно может быть сконденсирована с фенильной группой или 5-6 членной гетероарильной группой и необязательно может быть замещена 1-4 группами -L'-R5, в которыхL' и R5 являются такими, как определено в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления R1 может обозначать В некоторых вариантах осуществления R1 можно выбрать из группы, включающей i-xiii, каждая из которых необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -NO2, -S(O)mR7, -(C1-C10-алкил)-(С 3-С 14-циклоалкил), -(С 1-С 10-алкил)-(С 6-С 14-арил), -(С 1-С 10-алкил)(3-14-членный циклогетероалкил), -(С 1-С 10-алкил)-(5-14-членный гетероарил), -(С 1-С 10-алкокси)-(С 3-С 14 циклоалкил), -(С 1-С 10-алкокси)-(С 6-С 14-арил), -(С 1-С 10-алкокси)-(3-14-членный циклогетероалкил), -(C1 С 10-алкокси)-(5-14-членный гетероарил), С 1-С 10-алкильную группу, С 2-С 10-алкенильную группу, С 2-С 10 алкинильную группу, С 3-С 14-циклоалкильную группу, С 6-С 14-арильную группу, 3-14-членную циклогетероалкильную группу и 5-14-членную гетероарильную группу, где каждая из С 1-С 10-алкильных групп,С 2-С 10-алкенильных групп, С 2-С 10-алкинильных групп, С 1-С 10-алкоксигрупп, С 3-С 14-циклоалкильных групп, С 6-С 14-арильных групп, 3-14-членных циклогетероалкильных групп и 5-14-членных гетероарильных групп необязательно замещена 1-4 группами -L'-R10, и L', R7, R10 и m являются такими, как определено в настоящем изобретении. В предпочтительных вариантах осуществления R1 может обозначать пиразолильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы,включающей F, Cl, Br, -ОН, -CF3, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил,2,2-диметилпропил, пропинил, цианометил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, циклопропилметил, тетрагидропиранилметил, фенил и трифторфенил. Наиболее предпочтительно R1 обозначает пиразолильную группу, дизамещенную метилом.-7 019033 В предпочтительных вариантах осуществления R1 может обозначать тиенильную группу, пиридильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу или тетразолильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещена 14 группами, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, -CF3, метил, этил, изопропил,трет-бутил, (триметилсилил)метил, бензил, 2-бензоксиэтил, фенил и 4-аминофенил. В некоторых вариантах осуществления R1 может обозначать индолильную группу, пиразоло[1,5 а]пиридильную группу, пирроло[2,3-b]пиридильную группу или имидазо[1,2-а]пиридильную группу,каждая из которых необязательно может быть замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, -NO2, -CF3, метил, этил, изопропил, трет-бутил, 1-гидрокси-1-метилэтил, фенил, пиридил и пиразинил. В различных вариантах осуществления R2 и R3 независимо обозначают Н, F, Cl или Br. В различных вариантах осуществления Y может обозначать -L-NR4-L-, где R4 выбран из группы, включающей Н,-C(O)OR6 и С 1-С 10-алкильную группу, и L и R6 являются такими, как определено в настоящем изобретении. В предпочтительных вариантах осуществления Y можно выбрать из группы, включающей -СН 2-,-СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -NHCH2-, -N(СН 3)СН 2- и -N(C(O)O-t-Bu)CH2-. В предпочтительном варианте осуществления Y может обозначать -СН 2-. В различных вариантах осуществления Z может обозначать двухвалентную C1-С 10-алкильную группу, необязательно замещенную 1-4 группами, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу, =N-R6 и -ОН, в которых R6 является таким, как определено в настоящем изобретении. Например, Z можно выбрать из группы, включающей -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -С(О)СН 2-, -СН 2 СН(ОН)-,-СН 2 СН 2 СН(СН 3)- и -CH2C(=NOH)-. В другом варианте осуществления Z может обозначать -СН 2 СН 2-. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут описываться формулой II' или формулой II" включая их фармацевтически приемлемые соли, в которых R1, R2, R3, L, Y и Z являются такими, как определено в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выбрать из числа соединений, приведенных в табл. 1. Таблица 1 и их фармацевтически приемлемых солей. Одним из предпочтительных соединений настоящего изобретения является (Е)-N-гидрокси-3-[4S)-1-2-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]этилпирролидин-2-ил)фенил]акриламид формулы или его фармацевтически приемлемая соль. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является (Е)-N-гидрокси-3-4[(S)-1-(2-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илэтил)пирролидин-2-ил]фенилакриламид формулы или его фармацевтически приемлемая соль. Еще одним предпочтительным соединением настоящего изобретения является (Е)-3-(4-(S)-1-[2-(1 трет-бутил-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-илфенил)-N-гидроксиакриламид формулы или его фармацевтически приемлемая соль. Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является (Е)-N-гидрокси-3-(4(S)-1-[2-(1,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4-ил)этил]пирролидин-2-илфенил)акриламид формулы или его фармацевтически приемлемая соль. При использовании в настоящем изобретении "пролекарство" означает соединение ("исходное соединение"), содержащее фрагмент, который образует, порождает или высвобождает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении ("активное соединение") при введении млекопитающему. Пролекарства можно получить путем изменения функциональных групп, содержащихся в активных соединениях, таким образом, что эти изменения можно удалить из исходных соединений по стандартным методикам или in vivo. Примеры пролекарств включают соединения, которые содержат один или большее количество молекулярных фрагментов, которые присоединены к гидроксигруппе, аминогруппе,сульфгидрилу или карбоксигруппе активных соединений и которые после введения млекопитающему отщепляются in vivo с образованием свободной гидроксигруппы, аминогруппы, сульфгидрила или карбоксигруппы соответственно с высвобождением активного соединения. Примеры пролекарств могут включать ацетат, формиат и бензоат функциональных гидроксигрупп и аминогрупп в соединениях,предлагаемых в настоящем изобретении. Получение и применение пролекарств обсуждено в публикации Т. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и вBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, полные раскрытия которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов. Сложноэфирные формы соединений в контексте настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые сложные эфиры, известные в данной области техники, которые в организме млекопитающего могут подвергаться метаболизму с образованием свободных кислот. Примеры таких сложных эфиров включают алкиловые эфиры (например, алкилов, содержащих от 1 до 10 атомов углерода), циклоалкиловые эфиры (например, циклоалкилов, содержащих 3-10 атомов углерода), ариловые эфиры (например, арилов, содержащих 6-14 атомов углерода, включая содержащие 6-10 атомов углерода) и их гетероциклические аналоги (например, гетероциклов, содержащих 3-14 кольцевых атомов, 1-3 из которых можно выбрать из группы, включающей О, N и S), и гидроксигруппы могут содержать дополнительные заместители. В некоторых вариантах осуществления сложные эфиры соединений, раскрытых в настоящем изобретении, могут представлять собой C1-С 10-алкиловые эфиры, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, пропиловые эфиры, изопропиловые эфиры, бутиловые эфиры, изобутиловые эфиры, третбутиловые эфиры, пентиловые эфиры, изопентиловые эфиры, неопентиловые эфиры, гексиловые эфиры,циклопропилметиловые эфиры и бензиловые эфиры, С 3-С 10-циклоалкиловые эфиры, такие как циклопропиловые эфиры, циклобутиловые эфиры, циклопентиловые эфиры и циклогексиловые эфиры, или ариловые эфиры, такие как фениловый эфир и толиловый эфир. Фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые могут содержать кислотный фрагмент, можно получить с использованием неорганических или органических оснований. К ним относятся моно- и полианионные соли в зависимости от количества кислых атомов водорода, доступных для депротонирования. Подходящие соли, образованные с основаниями, включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия или магния; соли аммония и органических аминов, такие как образованные с морфолином, тиоморфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или три-низш. алкиламинами(например, с этил-трет-бутиламином, диэтиламином, диизопропиламином, триэтиламином, трибутиламином или диметилпропиламином), или моно-, ди- или тригидрокси-низш. алкиламинами (например, с моно-, ди- или триэтаноламином). Неограничивающие примеры неорганических оснований включаютNaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4 и Na3PO4. Также могут образовываться внутренние соли. Аналогичным образом, если соединение, раскрытое в настоящем изобретении, содержит основной фрагмент, то соли можно получить с использованием органических и неорганических кислот. Например, можно получить соли одной из следующих кислот: уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, дихлоруксусной, этансульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, гиппуровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной,изетионовой, молочной, малеиновой, яблочной, малоновой, миндальной, метансульфоновой, слизевой,нафталинсульфоновой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фосфорной, фталевой, пропионовой, янтарной, серной, винной, толуолслульфоновой, а также других известных фармацевтически приемлемых кислот. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем изобретении, и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, инертных наполнителей или разбавителей. Примеры таких носителей хорошо известны специалистам в данной области техники и их можно получить по приемлемым фармацевтическим методикам, таким как, например, описанные в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Alfonoso R. Gennaro (ed.), Lippincott WilliamsWilkins, Baltimore, MD (2000), полное раскрытие которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов. При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемое" означает вещество, которое является приемлемым для применения в фармацевтических препаратах с токсикологической точки зрения и не вступает в нежелательное взаимодействие с активным ингредиентом. Соот- 18019033 ветственно, фармацевтически приемлемыми носителями являются такие, которые совместимы с другими ингредиентами препарата и являются биологически приемлемыми. В фармацевтические композиции также можно включить дополнительные активные ингредиенты. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для ингибирования дезацетилазы в клетке. В соответствии с этим, другим объектом настоящего изобретения является способ взаимодействия клетки с одним или большим количеством соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (или их солей), или фармацевтической композицией, которая содержит одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения, подавления, предупреждения или диагностики патологического состояния или нарушения у млекопитающего,например человека. В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является способ введения млекопитающему соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая содержит одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности или в комбинации с другими терапевтически эффективными соединениями или средствами лечения, подавления, предупреждения или диагностики патологического состояния или нарушения. При использовании в настоящем изобретении "терапевтически эффективное" означает вещество или количество, которое приводит к необходимой биологической активности или эффекту. В различных вариантах осуществления настоящее изобретение дополнительно может включать применение соединений, раскрытых в настоящем изобретении, в качестве активных терапевтических веществ для лечения или подавления патологического состояния или нарушения, например патологического состояния, полностью или частично опосредуемого одной или большим количеством дезацетилаз,такого как нежелательное пролиферативное патологическое состояние; нейродегенеративное заболевание, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, болезнь Паркинсона, мышечную дистрофию, атрофию остистых мышц, синдром Ретта и т.п.; сердечно-сосудистое заболевание, включая сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз и т.п.; аутоиммунное заболевание, включая волчанку, атеросклероз, склеродермию и т.п.; воспалительное заболевание, включая артрит и артритические патологические состояния (например, остеоартрит, ревматоидный артрит и т.п.) и другие хронические воспалительные нарушения (например, хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и т.п.); нежелательный иммунный процесс; удар и грибковую инфекцию. В некоторых вариантах осуществления нежелательное пролиферативное патологическое состояние включает рак (например, рак головного мозга, рак почки, рак печени, рак надпочечников, рак мочевого пузыря, опухоль молочной железы, рак желудка, включая опухоли желудка, рак пищевода, рак яичников, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, рак влагалища, рак щитовидной железы, саркому, глиобластомы, множественную миелому, желудочно-кишечный рак, рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря), опухоль, фиброз и т.п.; неоплазию, включая карциному молочной железы, лейкоз и т.п.; и гиперпролиферацию эпидермиса, включая псориаз, гиперплазию предстательной железы и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения этих патологических состояний и нарушений с применением соединений, описанных в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении "лечение" означает частичное или полное облегчение и/или улучшение протекания патологического состояния или его симптомов. В предпочтительных вариантах осуществления способы могут включать выявление млекопитающего, у которого наблюдается патологическое состояние или нарушение, опосредуемое дезацетилазами, и введение млекопитающему соединения, описанного в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления способ может включать введение млекопитающему фармацевтической композиции, которая может содержать соединение, раскрытое в настоящем изобретении в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) можно использовать для лечения указанных ниже типов рака. Сердца: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легких: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, аденома бронха, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, инезотелиома; желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполового тракта: почки (аденокарцинома, опу- 19019033(ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль, хордома, остеохондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома,герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома,врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологических: матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, кистевидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевых труб (карцинома); кроветворной системы: крови (миелолейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожи: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, бородавки, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома. Гипертрофия сердца, возникающая в ответ на повышенную нагрузку на сердце, является основным адаптивным механизмом. Она представляет собой специализированный процесс, проявляющийся в количественном увеличении размера и массы клеток (а не количества клеток) вследствие любого нервного,эндокринного или механического стимула или их комбинации. Гипертензия, другой фактор, участвующий в гипертрофии сердца, является частым предшественником застойной сердечной недостаточности. Когда возникает сердечная недостаточность, левый желудочек обычно гипертрофирован и расширен и снижены показатели систолической функции, такие как фракция выброса. Ясно, что гипертрофический ответ сердца является сложным синдромом и установление путей, приводящих к гипертрофии сердца,будет полезно для лечения болезней сердца, вызванных различными стимулами. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения патологической гипертрофии сердца и сердечной недостаточности соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Способы включают введение пациенту ингибитора гистондезацетилазы. Введение может включать внутривенное, пероральное, чрескожное, пролонгированное, с помощью суппозитория или сублингвальное введение. У пациента с повышенным риском может проявляться одно или большее количество следующих заболеваний: длительная неконтролируемая гипертензия, нескорректированное заболевание клапанов сердца, хроническая стенокардия и/или недавний инфаркт миокарда. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения гипертрофии сердца с использованием ингибиторов HDAC. Для задач настоящей заявки лечение включает ослабление одного или большего количества симптомов гипертрофии сердца, таких как сниженная способность переносить физическую нагрузку, объем выбрасываемой крови, сниженное конечное диастолическое давление в левом желудочке, повышенное давление в концевых легочных капиллярах, сниженный минутный сердечный выброс, сердечный индекс, повышенное давление в легочных артериях, увеличенные размеры левого желудочка в конце систолической и диастолической фазы и увеличенное напряжение стенки левого желудочка, растяжение стенки и толщина стенки - и тех же симптомов для правого желудочка. Кроме того, применение ингибиторов HDAC может предупредить возникновение гипертрофии сердца и связанных с ней симптомов. Режимы лечения будут меняться в зависимости от клинической картины. Однако в большинстве случаев, видимо, будет благоприятно длительное лечение. Также может быть желательным проведение лечения гипертрофии ингибиторами HDAC в периодическом режиме, в течение коротких курсов во время прогрессирования заболевания. В настоящее время исследования показывают, что оптимальной дозой ингибитора HDAC будет максимальная доза, после введения которой не проявляется значительная токсичность. В другом варианте осуществления предполагается применение ингибирования HDAC в комбинации с другими терапевтическими воздействиями. Так, в дополнение к описанным выше средствам пациенту также можно вводить более "стандартные" фармацевтические кардиотропные средства. Примеры стандартных средств включают, без наложения ограничений, так называемые -блокаторы, гипотензивные средства, кардиотонические средства, антитромботические средства, сосудорасширяющие средства, антагонисты гормонов, ионотропные средства, диуретики, антагонисты эндотелина, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы АСЕ, антагонисты ангиотензина типа 2 и блокаторы/ингибиторы цитокинов. Ингибитор HDAC, предлагаемый в настоящем изобретении, можно эффективно объединять с другим фармакологически активным соединением или с двумя или большим количеством других фармакологически активных соединений, в частности, для лечения рака. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, определенную выше, можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или большим количеством средств, выбранных из группы, включающей химиотерапевтические средства, например ингибиторы митоза, такие как таксан,алкалоид барвинка, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин или винфлунин, и другие противораковые средства, например цисплатин, 5-фторурацил или 5-фтор-2-4(1 Н,3 Н)пиримидиндион (5FU), флутамид или гемцитабин. При лечении такие комбинации могут обеспечить значительные преимущества, включая синергетическую активность. Соединение формулы (I) также с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; соединения,которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Flt-3; ингибиторы Hsp90, такие как 17-AAG (17-аллиламиногелданамицин,NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, NSC707545), IPI-504,CNF1010, CNF2024, CNF1010, выпускающиеся фирмой Conforma Therapeutics; темозоломид (Темодал); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как SB715992 или SB743921, выпускающиеся фирмойPI3K; ингибиторы RAF; средства, связывающие EDG, противолейкозные соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение их можно применять в комбинации с другими методиками борьбы с опухолями, включая хирургию, применение ионизирующего излучения, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, совместно с кортикостероидами, гормонами, или их можно применять в качестве радиосенсибилизаторов. Кроме того, в антипролиферативное лечение включают комбинации с противовоспалительными лекарственными веществами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронхорасширяющими лекарственными средствами,нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или антагонистами хемокиновых рецепторов. Термин "ингибитор ароматазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединение,которое ингибирует продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается только ими, атаместан, экземестан и форместан и предпочтительно нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аромазин. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Лентарон. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Афема. Анастрозол можно вводить,например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Аримидекс. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фемара или Фемар. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается,например под торговым названием Ориметен. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении,включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормонально-рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы. Термин "антиэстроген" при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Нолвадекс. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается,например, под торговым названием Эвиста. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в US 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фаслодекс. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы. Термин "антиандроген" при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только им, бикалутамид (Касодекс), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US 4636505. Термин "агонист гонадорелина" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в US 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например под торговым названием Золадекс. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US 5843901. Термин "ингибитор топоизомеразы I" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9 нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А 1 в WO 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Капмтосар. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Гикамтин. Термин "ингибитор топоизомеразы II" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например Каеликс), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например,в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Этопофос. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием VM 26 Бристол. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Адрибластин или Адриамицин. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фарморубицин. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Заведос. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Новантрон. Термин "соединение, активное по отношению к микротрубочкам" относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включает, но не ограничивается только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел,алкалоиды барвинка, например винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные,например эпотилон В или D или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например Таксол. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Таксотер. Винбластинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Винбластин R.P. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Фармистин. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто в US 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в WO 98/10121, US 6194181, WO 98/25929,WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В. Термин "алкилирующее соединение" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (BCNU или глиадел). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например,под торговым названием Циклостин. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Голоксан. Термин "противоопухолевый антиметаболит" включает, но не ограничивается только ими, 5 фторурацил или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5 азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Кселода. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается,например, под торговым названием Гемзар. Термин "соединение платины" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Карбоплат. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием Элоксатин. Термин "соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы"; или "активности протеин- или липидфосфатазы"; или "другие антиангиогенные соединения" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или липидкиназы, например, а) соединения,избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность PDGFR, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор PDGF, например производное N-фенил-2-пиримидинамина, например иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111; b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); с) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность IGF-IR, предпочтительно соединения,которые ингибируют активность киназы рецептора IGF-I, такие как соединения, раскрытые в WO 02/092599, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен рецептора IGF-I или его факторы роста; d) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Trk, или ингибиторы эфрина В 4; е) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора Axl;f) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Ret; g) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность тирозинкиназы рецептора Kit/SCFR, т.е. тирозинкиназ рецептора С-kit - (часть семейства PDGFR),такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность семейства тирозинкиназ рецептора c-Kit, предпочтительно соединения, которые ингибируют рецептор с-Kit,например иматиниб; h) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства c-Abl, продуктов их слияния с генами (например, BCR-Abl киназы) и мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность представителей семейства с-Abl и продуктов их слияния с генами, например производное Nфенил-2-пиримидинамина, например иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955, выпускающийся фирмой ParkeDavis; или дасатиниб (BMS-354825); i) соединения,избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназ С (PKC) и семейства Raf серин/треонинкиназ, представителей MEK, SRC, JAK, FAK,PDK1, PKB/Akt и представителей семейства Ras/MAPK и/или представителей семейства циклинзависимых киназ (CDK) и в особенности производные стауроспорина, раскрытые в US 5093330, например мидостаурин; примеры других соединений включают, например, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1; перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в WO 00/09495; FTIs; PD184352 или QAN697 (ингибитор Р 13K) или АТ 7519 (ингибитор CDK); j) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (Глеевек) и тирфостин. Тирофостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой(mw 1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов, или класс S-арилбензолмалонитрилов, или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин A23/RG-50810; AG 99; тирфостин AG 213; тирфостин AG 1748; тирфостин AG 490; тирфостин В 44; тирфостин В 44 (+)-энантиомер; тирфостин AG 555; AG 494; тирфостин AG 556, AG 957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-[(2,5-дигидроксифенил)метил]аминобензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); k) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность семейства тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые избирательно действуют,уменьшают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора EGF, например рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с относящимися кEGF или EGF лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами, которые в общем и конкретно раскрыты в WO 97/02266, например соединение примера 39, или в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498,WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и в особенности в WO 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839) и WO 95/03283 (например, соединение ZM105180); например, трастузумаб (герцептин), цетуксимаб (эрбутукс), иресса, тарцева, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, Е 1.1, Е 2.4, Е 2.5, Е 6.2, Е 6.4, E2.11, Е 6.3 или Е 7.6.3, и производные 7H-пирроло-[2,3-d]пиримидина, которые раскрыты в WO 03/013541; и l) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора c-Met, такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецептора с-Met, пред- 23019033 почтительно соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора c-Met, или антитела, которые избирательно действуют на внеклеточный домен c-Met или связываются с HGF. Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (Таломид) и TNP-470. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеинили липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2 А илиCDC25, например окадаевая кислота или ее производные. Соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток, представляют собой, например, ретиноевую кислоту или токоферол или токотриенол. Термин "ингибитор циклооксигеназы" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например ингибиторы Сох-2,5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб. Термин "бисфосфонаты" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. "Этридроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Дидронел. "Клодроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Бонэфос. "Тилудроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Скелид. "Памидроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Аредиа. "Алендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Фосамакс. "Ибандроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Бондранат. "Риседроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Актонел. "Золендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например под торговым названием Зомета. Термин "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, которые ингибируют мишень воздействия рапамицина у млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун), эверолимус (цертикан), CCI-779 и АВТ 578. Термин "ингибитор гепариназы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, PI-88. Термин "модификатор биологического ответа" при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон. Термин "ингибитор онкогенных изоформ Ras", например H-Ras, K-Ras или N-Ras, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras, например "ингибитор фарнезилтрансферазы", например L744832, DK8G557 или R115777 (зарнестра). Термин "ингибитор теломеразы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения,которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин. Термин "ингибитор метионинаминопептидазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное. Термин "ингибитор протеосомы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают,например, бортезомид (велкаде) и MLN 341. Термин "ингибитор матричной металлопротеиназы" или "ингибитор ММР" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566,ТАА 211, MMI270B или AAJ996. Термин "соединения, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, FMS-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1-b-D- 24019033 арабинофурансилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ингибиторы ALK, например соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназы анапластической лимфомы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность рецепторовFMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства тирозинкиназ рецептора Flt-3R, напримерPKC412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518. Термин "ингибиторы HSP90" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90; разрушают избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки HSP90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность HSP90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90, например 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы HDAC. Примером ингибитора HSP90 является AUY922. Термин "антипролиферативные антитела" при использовании в настоящем изобретении включает,но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин), трастузумаб-DM1, эрбутукс, бевацизумаб(авастин), ритуксимаб (ритуксан), PRO64553 (анти-CD40) и 2 С 4 антитела. Под антителами понимаются,например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела,сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью. Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами,применяющимися для лечения ОМЛ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами,применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид,митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и PKC412. Термин "противолейкозные соединения" включает, например, Ara-С, аналог пиримидина, который представляет собой 2 гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат."Антагонисты соматостатинового рецептора" при использовании в настоящем изобретении означают соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют соматостатиновый рецептор, такие как октреотид и SOM230 (пасиреотид). Методики повреждения опухолевых клеток представляют собой такие, как использующие ионизирующее излучение. Термин "ионизирующее излучение", использованный выше и ниже в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, представляющее собой электромагнитное излучение (такое как рентгеновское излучение и -излучение) или частицы (такие как - и -частицы). Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается только ею, и известно в данной области техники. См. публикацию Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993). Термин "средства, связывающие EDG" при использовании в настоящем изобретении означает класс иммуносупрессивных средств, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как FTY720. Термин "ингибиторы рибонуклеотидредуктазы" означает аналоги пиримидиновых или пуриновых нуклеозидов, включая, но не ограничиваясь только ими, флударабин и/или цитозинарабинозид (ara-С), 6 тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (предпочтительно в комбинации с ara-C противALL) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотидредуктазы предпочтительно являются гидроксимочевина или производные 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3-диона, такие как PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5,PL-6, PL-7 или PL-8, указанные в публикации Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994). Термин "ингибиторы S-аденозинметиониндекарбоксилазы" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, раскрытые в US 5461076. Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела к VEGF, раскрытые в WO 98/35958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например сукцинат, или в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223,WO 00/27819 и ЕР 0769947; описанные в публикациях Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218(1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58,pp. 3209-3214 (1998) и Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); в WO 00/37502 и WO 94/10202; Ангиостатин, описанный в публикации O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); Эндостатин, описанный в публикации O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; или анти-VEGF антитела или антитела к рецептору анти-VEGF, например, rhuMAb и RHUFab, аптамер VEGF, например макугон; ингибиторы FLT- 25019033 4, ингибиторы FLT-3, антитела к VEGFR-2 IgG1, ангиозим (RPI 4610) и бевацизумаб (авастин). Фотодинамическая терапия при использовании в настоящем изобретении означает терапию, в которой используются некоторые вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения, применяющиеся для лечения или предупреждения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение такими соединениями, как, например, Визудин и порфимер натрия. Ангиостатические стероиды при использовании в настоящем изобретении означают соединения,которые блокируют или ингибируют ангиогенез, такие как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-эпигидрокортизол, кортексолон, 17-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон. Имплантаты, содержащие кортикостероиды, означают такие соединения, как, например, флуоцинолон, дексаметазон."Другие химиотерапевтические соединения" включают, но не ограничиваются только ими, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа,предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; shPHK или siPHK; или разные соединения, или соединения, обладающие другим или неизвестным механизмом действия. Структура активных соединений, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника "The Merck Index" и в базах данных, например Patents International (например, IMS World Publications). В одном варианте осуществления сердечно-сосудистые нарушения, при которых можно использовать ингибиторы HDAC, включают диастолическую дисфункцию, инфаркт миокарда (систолическую дисфункцию), их также можно использовать для подавления общего ремоделирования сердца при острой и хронической сердечной недостаточности, устранения токсического действия адриамицина на сердце,для обеспечения кардиозащитного воздействия при ишемических приступах и при геморрагическом шоке и реанимации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально, в чистом виде или в комбинации с обычными фармацевтическими носителями. Применимые твердые носители могут включать одно или большее количество веществ, которые также могут действовать как вкусовые добавки, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители,вещества, придающие скользкость, вещества, улучшающие прессуемость, связующие, разрыхлители для таблеток или капсулирующие материалы. Эти соединения можно включать в препараты обычным образом, например аналогично тому, как это проводят для известных ингибиторов HDAC. Препараты для перорального введения, содержащие активное соединение, раскрытое в настоящем изобретении, могут включать любую обычно использующуюся для перорального введения форму, включая таблетки, капсулы, трансбуккальные формы, пастилки, лепешки и жидкости, суспензии и растворы для перорального введения. В порошках носителем может быть тонкоизмельченное твердое вещество, которое смешано с тонкоизмельченным активным соединением. В таблетках активное соединение можно смешать с носителем, обладающим необходимыми характеристиками прессуемости, в подходящих соотношениях и спрессовать с приданием необходимой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать до 99% активного соединения. Капсулы могут содержать смесь (смеси) активного соединения необязательно с инертным наполнителем (наполнителями) и/или разбавителем (разбавителями), такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из маниока), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы (например, кристаллические и микрокристаллические целлюлозы), мука, желатины, камеди и т.п. Подходящие препараты в виде таблеток можно изготовить по обычным методикам прессования,мокрого гранулирования или сухого гранулирования с использованием фармацевтически приемлемых разбавителей, связующих, смазывающих веществ, разрыхлителей, агентов для модификации поверхности (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующих агентов или стабилизирующих агентов, включая стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, декстрин,крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин, альгиновую кислоту, камедь акации, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция,глицин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия,низкоплавкие воски и ионообменные смолы. Предпочтительные агенты для модификации поверхности включают неионогенные и анионогенные агенты для модификации поверхности. Типичные агенты для модификации поверхности включают полоксамер 188, бензалконийхлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакрогол, эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбита, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. Препараты для перорального введения в настоящем изобретении могут представлять собой стандартные препараты для замедленного или отложенного по времени введения, предназначенные для изменения всасывания активного соединения (соединений). Препарат для перорального введения такжеможет представлять собой активное соединение в воде или во фруктовом соке и при необходимости содержит соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы. Жидкие носители можно использовать для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активное соединение, описанное в настоящем изобретении, можно растворить или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель,их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты,подсластители, вкусовые добавки, суспендирующие агенты, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и регуляторы осмотического давления. Примеры жидких носителей, подходящих для перорального и парентерального введения, включают воду (в частности, содержащую добавки, описанные выше, например производные целлюлозы, такие как раствор натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), спирты(например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носителем может быть маслообразный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. В стерильных жидких композициях для парентерального введения используют стерильные жидкие носители. Жидким носителем для композиций, находящихся под давлением, может быть галогенированный углеводород или другие фармацевтически приемлемые пропелленты. Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно использовать, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы также можно вводить внутривенно. Композиции для перорального введения могут находиться в жидкой или твердой форме. Фармацевтическая композиция может представлять собой разовую дозированную форму, например таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы или суппозитории. В такой форме фармацевтическая композиция может быть разделена на разовые дозы, содержащие необходимые количества активного соединения. Разовые дозированные формы могут представлять собой упакованные композиции, например упакованные порошки, флаконы, ампулы, предпочтительно шприцы или пакеты,содержащие жидкости. Альтернативно, разовая дозированная форма может представлять собой саму капсулу или таблетку или она может представлять собой соответствующее количество любых таких композиций в упакованном виде. Такие разовые дозированные формы могут содержать от примерно 1 до примерно 500 мг/кг активного соединения и их можно вводить в виде одной дозы или двух или большего количества доз. Такие дозы можно вводить любым путем, подходящим для доставки активного соединения (соединений) в кровоток реципиента, включая пероральный, проводимый с помощью имплантатов,парентеральный (включая внутривенные, внутрибрюшинные и подкожные инъекции), ректально, вагинально и чрескожно. Такое введение можно проводить с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сложные эфиры, в виде лосьонов, кремов, пенок, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных). Следует понимать, что при введении для лечения или подавления конкретного патологического состояния или нарушения эффективная доза может меняться в зависимости от конкретного использующегося соединения, пути введения и/или тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, а также различных физических факторов, относящихся к подвергающемуся лечению индивидууму. При использовании для лечения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить пациенту, у которого уже наблюдается заболевание, в количестве, достаточном для устранения или, по меньшей мере, частичного ослабления симптомов заболевания и его осложнений. При использовании для предупреждения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить пациенту, у которого может наблюдаться заболевание, в количестве, достаточном для предупреждения или, по меньшей мере,задержки проявления симптомов заболевания и его осложнений. Дозу, необходимую для лечения конкретного индивидуума, должен субъективно определить лечащий врач. Характеристики, влияющие на это, включают конкретное патологическое состояние и его статус, а также массу, возраст и реакцию пациента. В некоторых случаях, например, когда целевым органом являются легкие, может быть желательным введение соединения непосредственно в дыхательные пути пациента с использованием таких устройств, как мерные дозирующие ингаляторы, ингаляторы, действующие при вдыхании, многодозовые ингаляторы для сухих порошков, насосы, распыляющие дозаторы типа небулайзера, действующие при сжатии, аэрозольные дозаторы и аэрозольные дозаторы типа небулайзера. Для введения путем назальной или внутрибронхиальной ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде жидкой композиции, твердой композиции или аэрозольной композиции. Жидкая композиция может содержать, например, одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, растворенное, частично растворенное или суспендированное в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых растворителей, и ее можно вводить, например, с помощью насоса или распыляющего дозатора типа небулайзера, действующего при сжатии. Растворителями могут быть,например, изотонический физиологический раствор или бактериостатическая вода. Твердая композиция может, например, представлять собой порошкообразный препарат, содержащий одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, смешанным с лактозой или другими инертными порошкообразными веществами, которые применимы для введения в бронхи, и ее можно вводить,например, с помощью аэрозольного дозатора или устройства, которое разламывает или прокалывает капсулу, содержащую твердую композицию и подает твердую композицию для ее ингаляции. Аэрозольная композиция может содержать, например, одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, пропелленты, поверхностно-активные вещества и сорастворители и ее можно вводить, например, с помощью мерного устройства. Пропеллентами могут быть хлорфторуглерод (ХФУ),гидрофоралкан (ГФА) или другие пропелленты, которые физиологически и экологически приемлемы. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений или их фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сложных эфиров можно приготовить в воде в смеси с подходящими поверхностноактивными веществами, такими как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно приготовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и смесях с маслами. При обычных условиях хранения и применения эти препараты обычно содержат консервант, предназначенный для подавления роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для немедленного применения. В предпочтительных вариантах осуществления форма является стерильной и ее вязкость позволяет ей протекать через шприц. Предпочтительно, чтобы форма была стабильной при условиях изготовления и хранения и ее можно было защитить от воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или диспергирующая среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить чрескожно, т.е. вводить через поверхность тела и внутренние выстилки отверстий организма, включая эпителиальную ткань и слизистые оболочки. Такое введение можно проводить с использованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сложные эфиры, в виде лосьонов, кремов, пенок, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных). Препараты для местного введения, которые доставляют активное соединение (соединения) через эпидермис, можно использовать для локального лечения конкретного патологического состояния или нарушения. Чрескожное введение можно проводить с использованием чрескожного пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который должен быть инертным по отношению к активному соединению,может быть нетоксичным для кожи и может обеспечить доставку активного соединения для системного всасывания в кровоток через кожу. Препарат с носителем может представлять собой любые формы, такие как кремы, мази, пасты, гели и окклюзивные устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкие или полужидкие эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Также могут быть подходящими пасты, содержащие впитывающие порошки, диспергированные в вазелине или гидрофильном вазелине, содержащем активное соединение. Для доставки активного соединения в кровоток можно использовать различные окклюзивные устройства, такие как полупроницаемые мембраны, закрывающие резервуар, содержащий активное соединение с носителем или без него, или матрицу, содержащую активное соединение. В объем настоящего изобретения также входят другие окклюзивные устройства, известные из литературы. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно вводить ректально или вагинально в форме обычного суппозитория. Суппозитории можно изготовить из традиционных материалов, включая масло какао с добавлением или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозитория и глицерин. Также можно использовать растворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли, обладающие различными молекулярными массами. Для введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в клетки реципиента in vitro или in vivo также можно использовать липидные препараты или нанокапсулы. Липидные препараты и нанокапсулы можно изготовить по методикам, известным в данной области техники. Для повышения эффективности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может быть желательным объединение соединения, раскрытого в настоящем изобретении, с другими средствами,эффективными для лечения целевого заболевания. В случае пролиферативных заболеваний вместе с активными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно вводить другие активные соединения (т.е. другие активные ингредиенты или средства), эффективные для их лечения, и предпочтительно для лечения раковых заболеваний и борьбы с опухолями. Эти другие средства можно вводить одновременно с соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении, или в разное время. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, представленным на приведенных ниже схемах, из имеющихся в продаже исходных веществ, соединений, известных из литературы, или легкополучаемых промежуточных продуктов, с использованием стандартных мето- 28019033 дик и процедур синтеза, известных специалистам в данной области техники. Стандартные методики и процедуры синтеза молекул органических соединений и превращений функциональных групп и операций с ними можно найти в соответствующей научной литературе или в относящихся к данной области техники стандартных руководствах. Должно быть понятно, что, если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура реакции, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворителей, давление и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации. Специалистам в области органического синтеза следует понимать, что указанные характер и порядок стадий синтеза можно менять для оптимизации получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. За протеканием реакций, описанных в настоящем изобретении, можно следить с помощью любых подходящих методик, известных в данной области техники. Например, за образованием продуктов можно следить с помощью спектроскопических методик, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1 Н или 13 С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, для ультрафиолетовой (УФ) и видимой областей спектра) или масс-спектрометрия, или с помощью хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ) или тонкослойная хроматография. Получение соединений может включать введение и удаление защитных групп у различных химических групп. Необходимость введения и удаления защитной группы и выбор соответствующих защитных групп может легко определить специалист в данной области техники. Химия защитных групп описана,например, в публикации Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., WileySons, 2006,полное раскрытие которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех целей. Реакции, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящими растворителями обычно являются такие, которые в основном не вступают в реакцию с реагентами, промежуточными продуктами и/или продуктами, при температурах, при которых проводят реакции, т.е. при температурах в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Конкретную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции можно выбрать подходящие для конкретной стадии реакции растворители. Пример 1. Получение гидрохлорида метилового эфира (E)-3-S)-4-пирролидин-2-илфенил)акриловой кислоты. Стадия а. Получение трет-бутилового эфира (S)-2-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты При перемешивании к суспензии (S)-2-(4-бромфенил)пирролидина (66,5 г, 168 ммоль, в виде тартрата) и N-метилморфолина (46,2 мл, 420 ммоль) в дихлорметане (400 мл) и N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (40,5 г, 185 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли этилацетат (1,5 л) и полученный раствор дважды промывали водой (200 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл),четырежды 10% раствором лимонной кислоты до тех пор, пока водный слой не становился кислым, дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 49,6 г (91%) искомого соединения в виде почти белого твердого вещества. Стадия b. Получение трет-бутилового эфира (S)-2-[4-E)-2-метоксикарбонилвинил)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты В герметизированном сосуде высокого давления к дегазированному раствору трет-бутилового эфира (S)-2-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (44,0 г, 128 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) последовательно добавляли N-метилдициклогексиламин (32,9 мл, 154 ммоль), (t-Bu)3HBF4 (1,19 г, 4,10 ммоль), метилакрилат (34,8 мл, 385 ммоль) и Pd2(dba)3 (1,19 г, 1,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметизированном сосуде высокого давления при 150 С в течение 4,5 ч, затем охлаждали в бане со