Триазолиламинопиримидиновые соединения

В изобретении предложены триазолиламинопиримидиновые соединения, подходящие для лечения рака.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US)Plk1 (полоподобная киназа 1) принадлежит к небольшому семейству протеинкиназ, характеризующихся наличием фосфосерин/треонинсвязывающего домена, известного как поло-бокс домен. PlK1 играет определяющую роль в регуляции клеточного цикла. Полагают, что помимо других функций, PlK1 регулируют инициирование, развитие и выход из митоза, представляющего собой стадию, на которой происходит деление раковых клеток. Соответственно, блокирование PlK1 раковых клеток предотвращает деление, или митоз, указанных клеток. Выли выявлены высокоактивные противораковые агенты, препятствующие протеканию митоза, такие как алкалоиды барвинка (NAVELBINE), таксоиды (TAXOTERE) и ингибиторы топоизомеразы II(ADRIAMYCIN). VELCADE представляет собой противоопухолевый агент, ингибирующий протеосому 26S. Однако указанные лекарственные препараты оказывают значительное побочное действие на нормальные, неделящиеся клетки. Ингибиторы PlK1 специфично воздействуют на делящиеся клетки и способны не вызывать нежелательного токсического действия. Ингибиторы PlK1 известны в данной области техники; см., например, WO 06/066172. Кроме того, в публикации WO 06/021548 предложены некоторые аналоги дигидроптеридинона (например, BI-2536) в качестве ингибиторов Plk1. В настоящее время BI-2536 проходит вторую фазу клинических испытаний; однако, указанный препарат обладает высокой скоростью выведения (CL1000 мл/мин), при этом существуют ограничения в отношении дозы указанного препарата, обусловленные миелосуппрессией у мужчин. В настоящее время по-прежнему существует потребность в новых соединениях, ингибирующихPlk1, обладающих более высокой активностью или улучшенными фармакокинетическими свойствами. В настоящем изобретении предложены новые триазолиламинопиримидины, которые, как полагают,пригодны для клинического применения для лечения рака за счет обеспечения ингибирования Plk1. Полагают, что некоторые из указанных соединений обладают повышенной эффективностью по сравнению с соединениями, предложенными в WO 06/066172. Кроме того, полагают, что некоторые из соединений согласно настоящему изобретению обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами, например, скоростью выведения, по сравнению с BI-2536. Далее данные по пероральной биодоступности соединений согласно настоящему изобретению, проходивших испытания, позволяют предположить, что некоторые из указанных соединений подходят для перорального введения. В настоящем изобретении предложены соединения формулы IR2 представляет собой водород или амино при условии, что если R2 представляет собой амино, то 1R и R2 образуют пиррольное кольцо, конденсированное с указанным фенилом; или если R1 представляет собой амино, то R1 и R2 могут образовывать либо пиррольное, либо пиридиновое кольцо, конденсированное с указанным фенилом;R6 представляет собой водород, гидроксиметил или метил; или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. В настоящем изобретении предложен способ лечения рака, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легкого, рак ротоглотки, рак пищевода, рак желудка, меланому, плоскоклеточный рак кожи, рак молочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак толстого кишечника, нейроглиому,глиобластому, рак щитовидной железы, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстатель-1 016781 ной железы, гепатобластому и неходжкинскую лимфому, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем или разбавителем. В настоящем изобретении предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, пригодное в качестве лекарственного средства. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения рака. В частности, указанные раковые заболевания выбраны из группы, включающей немелкоклеточный рак легкого, рак ротоглотки, рак пищевода, рак желудка, меланому, плоскоклеточный рак кожи, рак молочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак толстого кишечника, нейроглиому, глиобластому, рак щитовидной железы, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, гепатобластому и неходжкинскую лимфому. Далее в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, выбранного из группы, включающей немелкоклеточный рак легкого, рак ротоглотки, рак пищевода, рак желудка, меланому, плоскоклеточный рак кожи, рак молочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак толстого кишечника, нейроглиому, глиобластому, рак щитовидной железы, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, гепатобластому и неходжкинскую лимфому, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в качестве активного компонента. В настоящем изобретении также предложены соединения формулыR2 представляет собой водород или амино при условии, что если R2 представляет собой амино, то 1R и R2 образуют пиррольное кольцо, конденсированное с указанным фенилом; или если R1 представляет собой амино, то R1 и R2 могут образовывать либо пиррольное, либо пиридиновое кольцо, конденсированное с указанным фенилом;R3 представляет собой водород или галоген и R4 представляет собой водород или галоген; или фармацевтически приемлемая соль указанных соединений. Общепринятые химические термины, используемые при описании вышеприведенных формул, употребляют в их обычном значении. Например, термин"(C1-C4 алкил)" означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "(C1-C3 алкил)" находится в рамках определения, данного для термина "(C1-C4 алкил)", и означает метил, этил, н-пропил и изопропил. Термин "(C1-C2 алкил)" находится в рамках определения, данного для термина "(C1-C4 алкил)", и означает метил и этил. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод. Когда заместитель в группе "амино(C1-C4 алкил)", "диметиламино(C1-C2 алкил)" или "(C1C2 алкил)амино(C1-C2 алкил)" присоединен через алкильную группу, такую как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, указанный заместитель может быть присоединен по любому из атомов углерода в составе указанного алкила. Например, в случае аминоэтил[амино(C2 алкила)], выбранного в качестве иллюстрации, указанная группа, через которую осуществили ляется присоединение, представляет собой Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что большинство или все соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли. Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой амины и соответствующим образом взаимодействуют с различными органическими и неорганическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и общие способы их получения хорошо известны в данной области техники;-2 016781 см., например, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 66, No. 1, January 1977. Предпочтительные соединения формулы I представляют собой соединения, где:f) R5 представляет собой водород или метил;k) R1 представляет собой амино (С 1-С 4 алкил), диметиламино(С 1-С 2 алкил), (С 1-С 2 алкил)амино(C1 С 2 алкил) или (морфолин-4-ил)метил;R5 представляет собой водород или метил иR5 представляет собой водород или метил; иm) соединение по п.1, где R1 представляет собой 1-(амино)этил, R3 представляет собой фтор, R4 представляет собой фтор, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой водород; иn) соединение по п.1, где R1 представляет собой 1-(амино)этил, R3 представляет собой фтор, R4 представляет собой фтор, R5 представляет собой метил и R6 представляет собой водород. Приведенные ниже схемы в совокупности с препаративными примерами и примерами иллюстрируют синтез соединений согласно настоящему изобретению. Схема I. Соединение 5 на схеме 1 получают с помощью проводимой в присутствии палладия(0) реакции сочетания либо исходных соединений 1 и 2, либо исходных соединений 3 и 4. Подходящий палладиевый катализатор представляет собой такой катализатор, как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(II) [Pd(dppf)Cl2] с ДХМ (1:1). Pd(dppf)Cl2 применяют в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия. Указанные реакции проводят в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и вода, в общем случае при температуре примерно от 100 до 150C с применением масляной бани или микроволнового реактора. Соединение 5 литируют диизопропиламидом лития в тетрагидрофуране (ТГФ) и триизолропилборате in situ с образованием бензо[b]тиофенбороната, с последующим проведением реакции сочетания в присутствии палладия(0) с 2,4-дихлорпиримидином (соединением 6) с образованием соединения 7. Указанный боронат в общем случае получают при низкой температуре, такой как -78C. Непосредственно после проведения указанной реакции сочетания создают приведенные выше условия для получения соединения 5. Далее с помощью реакции нуклеофильного замещения, в ходе которой соединение 7 взаимодействует с соединением 8, получают соединения согласно настоящему изобретению. Указанные реакции проводят в среде растворителя, такого как н-бутанол, диоксан и N-метилпирролидин-2-он (NMP). Реакции проводят при температуре от примерно 120 до 150C с применением масляной бани или микроволнового реактора. Используют примерно 2 эквивалента 2-(аминоэтил)-1,2,3-триазола (соединения 8). В качестве нейтрализаторов кислоты применяют аминные основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Схема II. Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью реакции Сузуки, проводимой между исходными соединениями 2 и 9 или 4 и 10 в условиях, указанных выше. Поскольку для получения соединений согласно настоящему изобретению применяют две реакции сочетания, исходные соединения 9 и 10 на схеме II относятся к обратному порядку проведения реакции сочетания по сравнению со схемой I. Для опытного специалиста в данной области техники представляется очевидным, что не все заместители в соединениях согласно настоящему изобретению стабильны в условиях проведения некоторых реакций, применяемых для получения указанных соединений. Такие фрагменты могут быть введены в соединение на подходящем этапе синтеза или защищены с последующим удалением защитных групп в случае, когда это необходимо или желательно. Для опытного специалиста в данной области техники также очевидно, что защитные группы можно вводить или удалять на любом подходящем этапе синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Способы введения и удаления защитных групп, защищающих азот или кислород, хорошо известны в данной области техники; см., например, Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7 (1999). Например,-4 016781 в случае хирального синтеза, (R)-трет-бутилсульфинамин можно применять 1) в качестве вспомогательного хирального вещества путем конденсации с альдегидами с образованием сульфиниминов с последующим проведением стереоселективных реакций, например, с (трифторметил)триметилсиланом, приводящих к получению защищенных диастереомерных сульфинамидов, и 2) в качестве легко удаляемой защитной группы для аминогруппы после выделения диастереомерного сульфинамида. Некоторые примеры соединений согласно настоящему изобретению получают из других соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, для опытного специалиста в данной области техники очевидно, что во многих случаях порядок введения фрагментов не имеет существенного значения. Конкретный порядок проведения стадий, необходимых для получения соединений согласно настоящему изобретению, может зависеть от конкретных синтезируемых соединений, исходных соединений и относительной подвижности замещенных фрагментов. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению содержат центры асимметрии. В таких случаях настоящее изобретение относится к энантиомерам и рацематам соединений. Наименования соединений в примерах были получены с помощью ChemDraw версии 10,0. Препаративный пример 1. 2-Бензо[b]тиофен-7-ил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан. В колбе смешивали 7-бромбензо[b]тиофен (426 мг, 2 ммоль), бис-(пинаколят)диборон (756 мг, 3 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (81 мг, 0,1 ммоль), ацетат калия (294 мг, 3 ммоль) в диметилсульфоксиде (ДМСО)(10 мл). Через указанную смесь в течение 5 мин (мин) барботировали азот. Колбу плотно закрывали, помещали на масляную баню и нагревали при 100C в течение 4 ч (ч). Полученную смесь разбавляли хлороформом/изопропиловым спиртом (ИПС) (3/1). Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Раствор концентрировали под вакуумом до получения темного остатка. Проводили очистку с помощью колоночной хроматографии (гексан 20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (342 мг, 66%). MC (ЭР) m/z 261 [M+1]+. Препаративный пример 2. Бензо[b]тиофен-7-бороновая кислота. Смешивали 7-бромбензо[b]тиофен (300 г, 1,41 ммоль) и триизопропилборат (403,6 г, 2,15 ммоль) в безводном ТГФ (4 л) в снабженной механической мешалкой колбе Мортона вместимостью 12 л и охлаждали в атмосфере азота на бане из сухого льда/ацетона до -70C. Добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 714 г, 1,68 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже -67,5C. По завершению добавления реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Убирали охлаждающую баню и медленно добавляли 4 л воды, при этом температура смеси повышалась до примерно -5C. Затем добавляли концентрированную HCl (75 мл) до достижения значения pH указанного раствора, равного примерно 2 (pH=2). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 5 N водный раствор NaOH в количестве, достаточном для установления pH указанной смеси, равного примерно 12 (pH=12), и переносили в капельную воронку вместимостью 22 л. Нижний водный слой отделяли и сохраняли, а верхний органический слой разбавляли 4 л метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали 1 л 5 N водного раствора NaOH. Водный слой отделяли, объединяли с полученным ранее водным экстрактом и помещали обратно в делительную воронку. Указанный водный слой промывали дополнительным количеством метил-трет-бутилового эфира (4 л). Вновь отделяли водный слой и переносили в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 12 л, снабженную механической мешалкой. Раствор охлаждали до +5C на водяной бане со льдом. Медленно добавляли концентрированную HCl до достижения значения pH раствора, равного примерно 2 (pH=2). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем отфильтровали образовавшееся твердое вещество. Указанное твердое вещество промывали на фильтре 2 л воды и сушили на воздухе в течение 30 мин. Затем помещали указанное твердое вещество в вакуум-сушильный шкаф и сушили под вакуумом при 50C в течение ночи. Высушенное твердое вещество суспендировали в 2 л н-гептана в течение 30 мин для устранения желтой окраски. Вновь отфильтровали твердое вещество, сушили на воздухе в течение 30 мин, а затем в вакуумсушильном шкафу при 40C в течение ночи с образованием указанного в заголовке соединения (188,8 г,75%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD)7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,49-7,57 (м, 2H), 7,30-7,39 (м, 2H). Препаративный пример 3. 1-(2-Бромфенил)этаноноксим. В сосуде, приспособленном для работы под давлением, смешивали 1-(2-бромфенил)этанон (4,5 г,22,6 ммоль), 50% раствор гидроксиламина в воде (2,3 г, 69,6 ммоль) и 1 мл уксусной кислоты в 15 мл диоксана. Сосуд герметично закрывали и нагревали смесь на масляной бане в течение 3 ч при 150C. Охлаждали смесь до комнатной температуры (КТ), разбавляли хлороформом/ИПС (3/1), промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слои разделяли; органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с образованием неочищенного продукта. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (20% ТГФ в дихлорметане (ДХМ с образованием указанного в заголовке соединения (4,0 г, 83%). MC (ЭР) m/z 214/216 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 5. 1-(2-Бром-4-фторфенил) этиламин. Раствор боргидрида натрия (3,1 г, 86 ммоль) и тетрахлорида титана (1 MB толуоле, 43 мл, 43 ммоль) в 40 мл осушенного 1,2-диметоксиэтана охлаждали до 0C в атмосфере N2. К указанному раствору по каплям добавляли 1-(2-бромфенил)этаноноксим (4,6 г, 21,5 ммоль). Перемешивали полученную смесь в течение ночи при КТ. Реакцию гасили 200 мл воды, подщелачивали смесь гидроксидом аммония и экстрагировали сырой продукт толуолом и этилацетатом. Разделяли слои и сушили органический слой над сульфатом натрия, после чего концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (4,0 г, 100%). MC (ЭР) m/z 200/202 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 8. 2-(2-Бром-4-хлорфенил)-2-фторацетонитрил. 2-Бром-4-хлорбензальдегид (3,5 г, 16 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли в колбу, содержащую йодид цинка (8 мг). Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 30 мин. Охлаждали указанную смесь до 0C на водяной бане со льдом. К полученной смеси при интенсивном перемешивании добавляли триметилсилилцианид (2,14 мл, 15,99 ммоль). Убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь при КТ в течение 18 ч. Добавляли ДХМ (20 мл) и охлаждали полученную смесь до 0C. К полученной ранее реакционной смеси добавляли раствор диэтиламиносератрифторида (2,32 мл, 18 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Выливали реакционную смесь в воду со льдом (50 мл) и отделяли органический слой. Промывали органический слой водой, 0,5 N HCl, водой, насыщенным раствором NaHCO3 и водой и сушили над сульфатом магния. Удаляли органический растворитель с получением неочищенного продукта. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат, 10:1) с образованием указанного в заголовке соединения (2,40 г, 74%). MC (ГХ) 249 [М]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным. Препаративный пример 10. Гидрохлорид 2-(2-бром-4-хлорфенил)-2-фторэтанамина. 2-(2-Бром-4-хлорфенил)-2-фторацетонитрил (2,45 г, 9,86 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл). Охлаждали полученную смесь до 0C, после чего добавляли комплекс BH3-ТГФ (1 N, 20 мл, 20 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли этанол (5 мл) и подкисляли до достижения рН, находящегося в области кислых значений, с помощью этанольного раствора HCl. После удаления растворителя к твердому веществу добавляли ДХМ (20 мл), отфильтровали твердое вещество, промывали ДХМ и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде солянокислой соли. MC (ЭР) m/z 254 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 12. 2-(2-Бром-4-фторфенил)-2-метилпропаннитрил. Гидрид натрия (1 г, 4 2,1 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору (2-бром-4 фторфенил)ацетонитрила (3 г, 14 ммоль) в 10 мл диметилформамида (ДМФ) при 0C. Полученную смесь-6 016781 перемешивали при изменении ее температуры от 0C до КТ в течение получаса. Добавляли метилйодид(6 г, 42 ммоль) и перемешивали смесь в течение еще 30 мин. Гасили реакцию водой, экстрагировали продукт ДХМ, сушили органическую фазу над сульфатом натрия и концентрировали с образованием маслянистого остатка. Указанный остаток очищали методом колоночной флэш-хроматографии (КФХ) (с градиентом состава элюента от гексана до 20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,2 г, 65%). 1(1 г,4,13 ммоль) и 1,4,7,10,13,16 гексаоксациклооктадекан (18-краун-6) (100 мг, 1 мас.%) смешивали с гидроксидом натрия (10 М, 20 мл,200 ммоль) в этаноле (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакцию гасили 1 N HCl, экстрагировали продукт хлороформом, сушили органическую фазу над сульфатом натрия и концентрировали с образованием маслянистого остатка. Указанный остаток очищали с помощью КФХ (с использованием 10% раствора метанола в ДХМ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1 г, 93%). MC (ЭР) m/z 260/262[M+1]+. Препаративный пример 14. 2-(2-Бром-4-фторфенил)-2-метилпропан-1-амин. Комплекс боран-ТГФ (2MB ТГФ, 10 мл, 20 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору 2-(2 бром-4-фторфенил)-2-метилпропионитрила (0,8 г, 3,30 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0C. Перемешивали полученную смесь при изменении ее температуры от 0C до КТ в течение выходных. Реакцию гасили разбавленным раствором гидроксида аммония. Экстрагировали продукт хлороформом, сушили органическую фазу над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения(0,8 г, 99%). MC (ЭР) m/z 246/248 [M+1]+. Препаративный пример 15. 1-(2-Бром-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол. В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали 2-бром-4-фторбензальдегид (6,1 г, 30,1 ммоль) и трифторметилтриметилсилан (5,4 г, 36,1 ммоль) в ТГФ (50 мл). Охлаждали раствор до 0C в атмосфере N2. Добавляли Bu4NF (0,3 г, 1,20 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 0C в течение еще одного часа. К полученной смеси добавляли хлористо-водородную кислоту (40 мл, 1 М, 40 ммоль) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение ночи. Разбавляли реакционную смесь хлороформом. Органический слой промывали водой/насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с образованием неочищенного продукта. Проводили очистку методом КФХ (гексаны/этилацетат, 4/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (7,40 г, 90%). МС (ЭР) m/z 273/275 [M+1]+. Препаративный пример 16. 1-(2-Бром-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон. 1-(2-Бром-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (12 г, 43,9 ммоль) в 20 мл ДХМ добавляли при перемешивании к суспензии 3,3,3-триацетокси-3-йодфталида (52 г, 122,6 ммоль) и 18-крауна-6 (0,6 г) в ДХМ(400 мл). Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 4 ч и выливали в раствор NaHCO3/NaS2O3. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой продукт очищали с помощью КФХ (20% этилацетата в гексане в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (9 г, 76%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,77 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,20 (м, 1H). Препаративный пример 17. 1-(2-Бром-4-фторфенил)пропан-1-ол. Этилмагнийбромид (1MB простом эфире, 8,37 мл, 8,37 ммоль) добавляли при 0C в атмосфере азота к раствору 2-бром-4-фторбензальдегида (1 г, 4,93 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл). Перемешивали полученную смесь в течение 1 ч при КТ. Медленно добавляли воду и подкисляли полученную смесь 2 МHCl до достижения pH, находящегося в области кислых значений. Экстрагировали продукт хлороформом/ИПС (3/1), сушили над сульфатом натрия и концентрировали полученный раствор под вакуумом с образованием масла желтого цвета. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (30% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,1 г,96%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3Cl)0,99 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 1,75 (м, 2H), 4,99 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,25 (м,1H), 7,53 (м, 1H). Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 20. N-(2-(2-Бром-4-фторфенил)пропан-2-ил)формамид. 98% серную кислоту (3 г, 31 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(2-бром-4-фторфенил)пропан-2 ола (2,4 г, 10,30 ммоль) и триметилсилилцианида (2,04 г, 59 ммоль) в круглодонной колбе вместимостью 25 мл в атмосфере N2 при -20C. Колбу помещали на охлаждающую баню и перемешивали полученную смесь при КТ в течение ночи. Разбавляли полученную смесь ледяной водой и нейтрализовали гидроксидом аммония до pH=8. Экстрагировали продукт хлороформом/ИПС (3/1, 100 мл). Органическую фазу промывали водой/насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с образованием неочищенного продукта. Проводили очистку с помощью КФХ (20% ТГФ в ДХМ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (2 г, 75%). MC (ЭР) m/z 260/262 [M+1]+. Препаративный пример 21. 1-(1-Азидо-2,2,2-трифторэтил)-2-бром-4-фторбензол. 4,5-Дихлор-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбонитрил (5 г, 22 ммоль) добавляли небольшими порциями при перемешивании к раствору трифенилфосфина (5,76 г, 22 ммоль) в 50 мл ДХМ. После перемешивания в течение 2 мин добавляли азид тетра-N-бутиламмония (6,25 г, 22 ммоль). К указанной смеси добавляли раствор 1-(2-бром-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанола (4 г, 14,7 ммоль) в 10 мл ДХМ. Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 1 ч и концентрировали до примерно 30 мл. Полученную смесь загружали на колонку с силикагелем и элюировали с изменением состава элюента от гексана до 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (0,8 г, 18%). МС (ЭР) m/z 298/300 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 24. 1-(2-Бром-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанамин. Никель Ренея (1,58 г, 26,8 ммоль) добавляли к раствору 1-(1-азидо-2,2,2-трифторэтил)-2-бром-4 фторбензола (0,8 г, 2,68 ммоль), муравьиной кислоты (1,24 г, 26,8 ммоль) и гидразина (0,86 г, 26,8 ммоль) в 10 мл этанола. Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 1 ч и отфильтровали избыток никеля. Маточный раствор разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Сушили органический слой над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (0,73 г, 100%). MC (ЭР) m/z 272/274 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 26. 1-(2-Бром-4-фторфенил)циклобутанкарбоновая кислота. Гидроксид калия (8,39 г, 150 ммоль) и тетрабутиламинбромид (0,3 г, каталитический) добавляли к раствору 2-(2-бром-4-фторфенил)ацетонитрила (4 г, 18,69 ммоль) и 1,3-дибромпропана (4,15 г, 20,5 ммоль) в толуоле (20 мл). Перемешивали смесь при температуре 100C в течение 2 ч. Разбавляли полученную смесь водой и экстрагировали этилацетатом. Промывали органический слой 1 N HCl и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и удаляли органический растворитель с образованием неочищенного продукта. Проводили перегонку с образованием 1-(2-бром-4-8 016781 фторфенил)циклобутанкарбонитрила (температура кипения 110-120C/0, 3 Торр.) (1,5 г, 31%). MC (ГХ)m/z 253 [М]+. К полученному твердому веществу добавляли 6 мл насыщенного метанольного раствора HCl и перемешивали в течение ночи. Выпаривали растворитель до получения сухого остатка. Добавляли NaHCO3(1 M, 30 мл) и простой эфир (20 мл). Перемешивали в течение 15 мин, отделяли органический слой и экстрагировали водный слой простым эфиром. Объединяли эфирные растворы и удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и KOH (1,5 г) и перемешивали в течение выходных. Удаляли метанол и добавляли воду (30 мл). Экстрагировали этилацетатом, а затем подкисляли водный слой с помощью HCl. Экстрагировали кислый раствор этилацетатом, сушили над MgSO4 и удаляли растворитель с образованием указанного в заголовке соединения (1,0 г, 24%). МС (ЭР) m/z 271 [M-1]-. Препаративный пример 27. 1-(2-Бром-4-хлорфенил)этанамин. Смесь 1-(2-бром-4-хлорфенил)этанола (2,33 г, 10 ммоль), изопропоксида титана (6 мл, 20 ммоль) и аммиака в этаноле (25 мл, 50 ммоль) перемешивали в атмосфере N2 при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Добавляли тетрагидроборат натрия (0,6 г, 15 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 3 ч. Реакцию гасили гидроксидом аммония (2 N, 25 мл) и удаляли нерастворенные вещества с помощью фильтрования. Экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединяли органические слои и экстрагировали раствором HCl (1N, 30 мл). Промывали водный слой этилацетатом и обрабатывали раствором NaOH (2 N) до pH 10-12. Экстрагировали водный слой этилацетатом (50 мл 3). Объединяли органические слои и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом магния и удаляли органический растворитель с образованием указанного в заголовке соединения (1,5 г,64%). MC (ЭР) m/z 236 [M+1]+. Препаративный пример 28. 2-(2-Бром-4-фторфенил)циклопентанон. Смесь 2-бром-4-фтор-1-йодбензола (4,5 г, 15 ммоль), циклопентанона (2,65 мл, 29,9 ммоль), карбоната цезия (10,72 г, 32,9 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (0,54 г, 0,9 ммоль) и палладий 2 (дибензальацетона)3 [Pd2 (dba)3)] (0,35 г, 0,37 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали до 80C в атмосфере N2 в течение 22 ч. Затем охлаждали полученную смесь до КТ, разбавляли простым эфиром, фильтровали через целитовую пластинку и удаляли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:простой эфир/20:1) с образованием указанного в заголовке соединения (0,55 г, 15%). МС (ГХ) m/z 258 [M]+. Препаративный пример 29. 1-(2-Бром-4-фторфенил)-2,2-дифторэтанон. н-BuLi (8,86 мл, 14,18 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-бром-4-фтор-1-йодбензола (4,27 г,14,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -100C в течение 15 мин в атмосфере N2. Перемешивали раствор в течение 30 мин, добавляли этилдифторацетат (2,81 мл, 26,9 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли раствор HCl (50 мл, 2 N) и нагревали полученный раствор до КТ. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат/10:1) с образованием указанного в заголовке соединения (2,3 г, 64%).MC (ГХ) m/z 252 [M]+. Препаративный пример 30. 5-(2-Бром-4-фторфенил)-3,4-дигидро-2H-пиррол. Раствор 1-винилпирролидин-2-она (2 г, 8,58 ммоль) в осушенном ТГФ (30 мл) обрабатывали диизопропиламидом лития (LDA) (13 мл, 31,45 ммоль) при -20C в атмосфере N2 и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем добавляли метил-2-бром-4-фторбензоат (2 г, 8,58 ммоль) и перемешивали смесь в течение выходных. Добавляли раствор HCl (12 N, 9 мл) и воду (12 мл). Удаляли ТГФ и добавляли HCl (12 N, 12 мл) и воду (15 мл). Нагревали до 100C в течение 15 ч. Охлаждали полученную смесь до КТ и добавляли 5% раствор NaOH. Экстрагировали полученный раствор простым эфиром, сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (от гексана до этилацетата) с образованием указанного в заголовке соединения(0,42 г, 27%). MC (ЭР) m/z 244 [M+1]+. Препаративный пример 31. 2-(2-Бром-4-фторфенил)пирролидин. Тетрагидроборат натрия (146 мг, 3,7 мл) добавляли к раствору 5-(2-бром-4-фторфенил)-3,4 дигидро-2H-пиррола (420 мг, 1,73 ммоль) в смеси метанола-уксусной кислоты (насыщенный раствор; 10 мл) при -40C. После нагревания до КТ добавляли воду (10 мл) и подщелачивали полученный раствор раствором NaOH (2 N). Экстрагировали раствор с помощью ДХМ, промывали полученный органический раствор насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над карбонатом калия и удаляли органический растворитель с образованием указанного в заголовке соединения (300 мг, 71%). МС (ЭР) m/z 236 [M+1]+. Препаративный пример 32. Трет-бутил 1-(2-бром-4-фторфенил)циклобутилкарбамат. Триэтиламин (0,52 г, 5,13 ммоль) и азидодифенилфосфин (1,11 г, 4,03 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-бром-4-фторфенил)циклобутанкарбоновой кислоты (1,0 г, 3,65 ммоль) в трет-бутаноле (7,3 мл) при КТ. Перемешивали смесь при 50C в течение 30 мин и при 90C в течение ночи. Разбавляли полученную смесь простым эфиром и промывали органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом-9 016781 магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом до получения остатка. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [гексан:простой эфир/20:1] с образованием указанного в заголовке соединения (1,26 г, 48%). МС (ЭР) m/z 368 [М+23]+. Препаративный пример 33. 2-(2-Бром-4-фторфенил)ацетамид. В сосуде, приспособленном для работы под давлением, смешивали (2-бром-4 фторфенил)ацетилхлорид (3,5 г, 14 ммоль), гидроксид аммония (8,8 М в воде, 50 мл, 0,45 ммоль) и ТГФ(10 мл). Сосуд плотно закрывали и перемешивали полученную смесь в течение ночи при КТ. Разбавляли полученную смесь хлороформом-ИПС (3:1, 100 мл). Промывали органическую фазу насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали полученный раствор под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,0 г, 93%). MC (ЭР) m/z 232/234 [M+1]+. Препаративный пример 34. 1-(2-Бром-4-фторфенил)пропан-1-амин. Раствор трифенилфосфина (2,48 г, 9,44 ммоль) и йода (2,40 г, 9,44 ммоль) перемешивали в течение 10 мин при КТ. Добавляли 1H-имидазол (0,97 г, 14,2 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при КТ. Добавляли 1-(2-бром-4-фторфенил)пропан-1-ол (1,1 г, 4,72 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при КТ. Добавляли суспензию азида натрия (0,62 г, 9,44 ммоль) в ДМФ (5 мл) и перемешивали в течение ночи. Разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали полученный раствор под вакуумом с образованием масла желтого цвета. К раствору указанного желтого масла (0,9 г, 3,49 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли смесь гидразина (0,57 мл, 17,4 ммоль) и муравьиной кислоты (0,69 мл, 17,4 ммоль). Медленно добавляли никель Ренея(1,02 г, 17,4 ммоль) при 0C. Перемешивали полученную смесь в течение 5 ч при КТ, фильтровали для удаления избытка никеля, разбавляли полученный раствор водой и экстрагировали хлороформом. Сушили органический слой над сульфатом натрия, концентрировали раствор под вакуумом с образованием масла светло-желтого цвета. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от ДХМ до 10% метанола в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,7 г,87%). MC (ЭР) m/z 233 [M+1]+. Препаративный пример 35. (2-Бром-4-фторфенил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид. Тионилхлорид (1,5 г, 12,6 ммоль) добавляли к раствору (2-бром-4-фторфенил)уксусной кислоты(0,3 г, 1,26 ммоль) в ДХМ (3 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Удаляли растворитель и избыток тионилхлорида при пониженном давлении с образованием промежуточного соединения, представляющего собой (2-бром-4-фторфенил)ацетилхлорид. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли при перемешивании к раствору этаноламина (0,15 мл, 2,52 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0C. Перемешивали полученную смесь в течение ночи, разбавляли ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали полученный раствор под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 86%). MC (ЭР) m/z 276 [M+1]+. Препаративный пример 36. 2-Амино-1-(2-бром-4-фторфенил)этанол. Триметилсилилцианид (1,01 мл, 7,39 ммоль) и дийодид цинка (0,11 г, 0,37 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-4-фторбензальдегида (1,5 г, 7,39 ммоль) в ДХМ (10 мл). Перемешивали полученную смесь в течение ночи при КТ. Удаляли растворитель, а остаток растворяли в ТГФ (5 мл) и охлаждали до 0C. Добавляли комплекс боран-ТГФ (11,1 мл, 11,1 ммоль). Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 3 ч. Медленно добавляли 1 М HCl и перемешивали в течение 15 мин. Подщелачивали смесь насыщенным раствором карбоната натрия до щелочного значения pH, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,5 г, 86%). МС (ЭР) m/z 235 [M+1]+. Препаративный пример 37. 1-(2-Бром-4-фторфенил)циклопропанамин. Этилмагнийбромид (3 N, 53,9 мл, 74,9 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-4-фторбензонитрила (15 г, 73,5 ммоль) и тетраизопропоксититана (23 мл, 162 ммоль) в простом эфире (25 мл) при -70C в атмосфере N2. После перемешивания при указанной температуре в течение 10 мин дожидались, пока температура смеси достигнет КТ и перемешивали в течение 1 ч. К указанному раствору медленно добавляли трифторэтерат бора (BF3OEt2) (16,8 мл, 147 ммоль) и перемешивали еще в течение часа. После добавления 1 N HCl (200 мл) и простого эфира (150 мл) слои разделяли, добавляли к водному раствору 10%NaOH (150 мл) и экстрагировали простым эфиром. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием остатка. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (с использованием диэтилового эфира) с образованием указанного в заголовке соединения (7,5 г, 44%). MC (ЭР) m/z 230 [M+1]+. Препаративный пример 38. Трет-бутил 1-(2-бром-4-фторфенил)циклопропилкарбамат.NaOH (0,78 г, 19,5 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат [(Boc)2O] (4,2 г, 19,1 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-бром-4-фторфенил)циклопропиламина (3,5 г, 15,2 ммоль) в трет-бутаноле (18 мл) и воде (26 мл). После перемешивания в течение 1 ч при КТ экстрагировали реакционную смесь простым эфиром.- 10016781 Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (4,45 г, 89%). 1H ЯМР (400 МГц-COCl3)7,61 (ушир.с, 1H), 7,25 (дд, J = 7,6, 4 Гц, 1H), 6,95 (тд, J = 8,4, 2,4 Гц,1H), 5,547 (с, 1H), 1,372 (с, 9H), 1,1 (м, 2H), 0,881 (м, 2H). Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 42. Трет-бутиловый эфир [1-(2-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты. Диизопропилэтиламин (1,5 г, 12 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-бром-4-фторфенил) этиламина (4 г, 20 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (6,5 г, 30 ммоль) в 20 мл ДХМ. Перемешивали полученную смесь в течение ночи при КТ. Разбавляли полученную смесь хлороформом/ИПС (3/1), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (10% метанола в ДХМ) с образованием указанного в заголовке соединения (2,0 г, 33%). МС (ЭР) m/z 244/246 [M-трет-бутил]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным:(R)-трет-бутил-1-(2-бром-4-фторфенил)этилкарбамат выделяли с помощью хиральной хроматографии (колонка Chiralcel OD-H Column: 40% метанола, 0,2% изопропиламина в CO2; расход 5 мл/мин; детектирование при 225 нм) с образованием указанного в заголовке соединения. МС (ЭР) m/z 478[M+1]+. Хиральность определяли с помощью спектроскопии вибрационного кругового дихроизма (VCD). Препаративный пример 52. Трет-бутил 1-(2-бром-4-фторфенил)этил(метил)карбамат. Гидрид натрия (0,89 г, 22,4 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли к раствору трет-бутил-1-(2-бром-4-фторфенил) этилкарбамата (4,75 г, 14,9 ммоль) в ДМФ (10 мл). Перемешивали полученную смесь в течение 30 мин при КТ. Добавляли метилйодид (1,86 мл, 29,9 ммоль). Перемешивали полученную смесь в течение 1 ч при КТ. Разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Проводили очист- 11016781 ку методом колоночной хроматографии (от гексана до 20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (4,9 г, 98%). 1(м, 1H), 7,28 (м, 2H). Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным:(1,19 г,3,56 ммоль) и птолуолсульфонилхлорида (0,75 г, 3,88 ммоль) в осушенном ТГФ (50 мл). Перемешивали полученную смесь в течение ночи при КТ. Разбавляли ДХМ, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от гексана до 5% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,46 г, 41%). 1(1,3-Диоксан-2-илэтил)магнийбромид (0,5 М в ТГФ, 40 мл, 20 ммоль) добавляли к раствору 2-бром 4-фторбензальдегида (3 г, 15 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0C в атмосфере N2. Продолжали перемешивать смесь в течение 48 ч при КТ. Гасили реакцию 1 N HCl, а затем подщелачивали смесь разбавленным раствором гидроксида аммония до pH 9. Экстрагировали продукт хлороформом/ИПС (3/1). Сушили органический слой над сульфатом натрия и концентрировали полученный раствор под вакуумом. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (10% метанола в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (24,5 г, 95%). MC (ЭР) m/z 319/321 [M+1]+. Препаративный пример 56. 1-(2-Бром-4-фторфенил)бутан-1,4-диол. Смесь 1-(2-бром-4-фторфенил)-3-[1,3]диоксан-2-илпропан-1-ола (4,0 г, 12,5 ммоль) и уксусной кислоты (20 мл, 280 ммоль) нагревали при 100C в течение 30 мин. Разбавляли реакционную смесь карбонатом натрия (2 N) и экстрагировали продукт хлороформом. Сушили органическую фазу над сульфатом натрия и концентрировали полученный раствор под вакуумом с образованием промежуточного соединения, представляющего собой альдегид. К раствору указанного промежуточного соединения в метаноле(50 мл) добавляли боргидрид натрия (1,42 г, 37,6 ммоль). Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 1 ч. Реакцию гасили разбавленной HCl и экстрагировали продукт хлороформом. Сушили органическую фазу над сульфатом натрия. Концентрировали полученный раствор под вакуумом с образованием указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (2,5 г, 76%). MC (ЭР) m/z 288[M+Na]+. Препаративный пример 57. 2-(2-Бром-4-фторфенил)тетрагидрофуран. В трубке высокого давления смешивали 1-(2-бром-4-фторфенил)бутан-1,4-диол (1 г, 3,8 ммоль),гексафторантимонат серебра(I) (131 мг, 0,4 ммоль), хлорид платины(II) (40 мг, 0,2 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (10 мл). Запаивали трубку и нагревали полученную смесь в течение ночи при 110C. Разбавляли полученную смесь хлороформом-ИПС (3:1, 100 мл). Промывали органическую фазу насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой. Сушили полученную смесь над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (0,72 г, 77%). Препаративный пример 58. 2-[2-(2-Бромфенокси)этокси]тетрагидропиран. 2-Бромфенол (10 г, 57,80 ммоль) добавляли к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,77 г, 69,36 ммоль) в ДМФ (6 мл). Перемешивали полученную смесь в течение 1 ч. Добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (13,54 г, 64,74 ммоль). Перемешивали раствор при КТ в течение ночи. Разбавляли полученную смесь этилацетатом и водой. Промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой. Сушили полученную смесь над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (10% этилацетата в гексане) с образованием указанного в заголовке соединения (13,9 г, 80%) в виде масла светло-желтого цвета. MC (ЭР) m/z 323 [M+Na]+. Препаративный пример 59. Трет-бутиловый эфир [2-(2-бромфенил)этил]карбаминовой кислоты. Ди-трет-бутилдикарбонат (2,7 г, 12,4 ммоль) добавляли к раствору 2-бромфенэтиламина (1,65 г,- 12016781 8,25 ммоль), триэтиламина (3,45 мл, 24,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (100 мг) в ДХМ(16,5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Разбавляли ДХМ, промывали насыщенным растворомNaHCO3 с последующей промывкой насыщенным раствором NH4Cl. Сушили органическое веществоNa2SO4, фильтровали, концентрировали, очищали путем фильтрования через пластинку из силикагеля и элюировали смесью этилацетата:гексана 1:1 с образованием указанного в заголовке соединения. MC (ЭР)Pd(dppf)Cl2 (71 мг, 84,9 мкмоль) добавляли к суспензии трет-бутилового эфира [2-(2 бромфенил)этил]карбаминовой кислоты (0,85 г, 2,83 ммоль), бис(пинаколят)диборона (810 мг, 3,11 ммоль) и ацетата калия (830 мг, 8,49 ммоль) в 1,4-диоксане (11,3 мл) и нагревали при 100C в течение 5 ч. Охлаждали до КТ и концентрировали. Растворяли остаток в ДХМ, фильтровали через слой из силикагеля (слой 1 см в стеклянной воронке вместимостью 30 мл) и промывали 20 мл ДХМ. Концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. MC (ЭР) m/z 248 [M-Boc]+. Препаративный пример 61. 1-(2-Бром-4-фторфенокси)пропан-2-он. Суспензию 2-бром-4-фторфенола (1 г, 4,89 ммоль) и K2CO3 (1,8 г, 13,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) охлаждали на ледяной бане до 0C в атмосфере азота. Добавляли хлорацетон (678 мг, 7,33 ммоль) в течение 30 мин. Перемешивали полученную смесь при КТ в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от гексана до 10% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,75 г, 59%). 1(м, 1H). Препаративный пример 62. 1-(2-Бром-4-фторфенокси)-2-метилпропан-2-ол. Раствор 1-(2-бром-4-фторфенокси)пропан-2-она (520 мг, 2,10 ммоль) в ТГФ (4 мл) охлаждали на ледяной бане до 0C в атмосфере азота. Добавляли по каплям метилмагнийхлорид (3,0 М в ТГФ, 0,8 4 мл, 2,53 ммоль). Перемешивали полученную смесь при 0C еще в течение получаса. Добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от гексана до 30% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (230 мг, 42%). MC (ЭР) m/z 285 [M+Na]+. Препаративный пример 63. 2-Бром-1-бромметил-4-фторбензол. В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, смешивали 2-бром-4-фтор-1 метилбензол (15 г, 79,3 ммоль), N-бромсукцинимид (18,08 г, 101,6 ммоль) и 2,2-азо-бис-изобутиронитрил(3,9 г, 23,8 ммоль) в четыреххлористом углероде (150 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 21 ч. Охлаждали полученную смесь и удаляли растворитель при пониженном давлении. Содержащую сырой продукт смесь суспендировали в ДХМ и промывали водой. Промывали органическое вещество насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (1% этилацетата в гексане 10% этилацетат в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого твердого вещества белого цвета (18,5 г, 87%). ГХМС m/z 268 [M]+. Препаративный пример 64. 4-(2-Бром-4-фторбензил)морфолин. Смешивали 2-бром-1-бромметил-4-фторбензол (4 г, 14,9 ммоль), морфолин (2,6 мл, 2 9,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,2 мл, 29,8 ммоль) в ацетонитриле (10,0 мл). Нагревали реакционную смесь при 81C в течение 2 ч и охлаждали до КТ. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Разбавляли ДХМ и промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органическое вещество над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г, 95%). ЖХМС (ЭР) m/z 274 [M+1]+. Препаративный пример 65. (2-Бром-4-фторбензил)диметиламин. Смешивали 2-бром-4-фторбензальдегид (5 г, 24,63 ммоль), диметиламин (2 М, 4 9,26 мл, 98,52 ммоль) и уксусную кислоту (8,47 мл, 147,78 ммоль) в ДХМ (50 мл) и перемешивали в течение 30 мин. К указанной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (49,26 ммоль, 10,44 г) и перемешивали в течение ночи при КТ. Промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), сушили насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. Фильтровали органическое вещество и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого масла (4,56 г). ГХМС m/z 232 [M]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным:(1,18 г, 5,4 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (1,55 г, 8,1 ммоль), 1 гидроксибензотриазолгидрата (1,24 г, 8,1 ммоль) и триэтиламина (2,26 мл, 16,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0C. Перемешивали полученную смесь при КТ в течение ночи. Разбавляли полученную смесь ДХМ,промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [от 5 до 50% этилацетата в гексанах] с образованием указанного в заголовке соединения (1,06 г, 44%). МС (ЭР) m/z 296 [M+1]+. Препаративный пример 69. N-(1-(2-Бром-4-фторфенил)этил)-2,2-дифторэтанамин. Комплекс боран-ТГФ (10,69 мл, 10,7 ммоль) добавляли к раствору N-(1-(2-бром-4-фторфенил)этил)2,2-дифторацетамида (1,06 г, 3,56 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. Гасили реакцию хлористо-водородной кислотой (5 N, 8 мл). Перемешивали раствор в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3, разбавляли полученную смесь ДХМ,промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Отделяли органический слой и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием указанного в заголовке соединения (0,94 г, 93%). МС (ЭР) m/z 282 [M+1]+. Препаративный пример 70. 2-Бензо[b]тиофен-7-ил-4-фторфенол. В колбе смешивали 7-бромбензо[b]тиофен (6,53 г, 30,64 ммоль), 5-фтор-2-гидроксифенилбороновая кислота (4,87 г, 31,26 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,25 г, 1,53 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфин)бифенил (0,28 г,0,92 ммоль), карбонат натрия (2 М, 30,64 мл, 61,92 ммоль) в диоксане (60 мл, альтернативно - ТГФ). Нагревали полученную смесь при 100C в течение 2 ч. Разбавляли полученную смесь хлороформом/ИПС(3/1). Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (от гексана до 10% этилацетата в гексане) с образованием указанного в заголовке соединения (6,0 г, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета. MC (ЭР) m/z 243 [M-1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным:[2-(2-бензо[b]тиофен-7 илфенокси)этил]карбаминовой кислоты. Гидрид натрия (424 мг, 18 ммоль) добавляли к раствору 2-бензо[b]тиофен-7-илфенола (1 г, 4,4 ммоль) в 10 мл ДМФ. Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 1 ч и добавляли третбутиловый эфир (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (2 г, 8,9 ммоль). Продолжали перемешивать реакционную смесь в течение еще 4 ч при КТ. Разбавляли полученную смесь хлороформом-ИПС (3:1, 100 мл). Промывали органическую фазу насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой. Сушили полученную смесь над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,4 г, 86%). MC (ЭР) m/z 392 [M+Na]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным:[2-(2-бензо[b]тиофен-7-ил-4 фторфенокси)этил]метилкарбаминовой кислоты. Гидрид натрия (620 мг, 26 ммоль) добавляли к раствору 2-бензо[b]тиофен-7-ил-4-фторфенола (1 г,2,6 ммоль) в 15 мл ДМФ. Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 1 ч и добавляли метилйодид (3,7 г, 26 ммоль). Продолжали перемешивать реакционную смесь в течение еще 4 ч при КТ. Разбавляли полученную смесь хлороформом-ИПС (3:1, 100 мл). Промывали органическую фазу насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой. Сушили полученную смесь над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом с образованием масла желтого цвета. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,85 г, 82%). MC (ЭР) m/z 424 [M+Na]+ . Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным вышеприведенным: Препаративный пример 89. 2-Хлор-5-фтор-4-(7-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенилбензо[b]тиофен-2-ил)пиримидин. Раствор 2-[2-(2-бензо[b]тиофен-7-илфенокси)этокси]тетрагидропирана (500 мг, 1,41 ммоль) и триизопропилбората (530 мг, 2,82 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали в круглодонной колбе вместимостью 500 мл до -70C в атмосфере N2. К указанному раствору постепенно добавляли диизопропиламид лития (2MB ТГФ, 1,41 мл, 2,82 ммоль) в течение 30 мин. Непрерывно перемешивали полученную смесь в течение еще 1 ч на охлаждающей бане. Постепенно переносили полученную смесь в кипящий раствор 2,4 дихлор-5-фторпиримидина (353 мг, 2,12 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (57,6 г, 0,07 ммоль) и карбоната натрия (2 М в воде, 1,8 мл, 3,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 30 мин и кипятили с обратным холодильником еще в течение 1 ч. Охлаждали полученную смесь до КТ и разбавляли хлороформом/ИПС (3/1) и водой. Промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью КФХ (20% этилацетата в гексане) с образованием указанного в заголовке соединения (550 мг, 80%). MC (ЭР) m/z 507 [M+Na]+. Следующие промежуточные соединения получали по существу согласно методике, приведенной для 2-хлор-5-фтор-4-(7-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенилбензо[b]тиофен-2-ил)пиримидина с использованием подходящих исходных соединений: Препаративный пример 105. 2-(2-(5-(Гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)изоиндолин-1,3 дион. Смесь 2-(2-азидоэтил)изоиндолин-1,3-диона (12 г, 55,5 ммоль) и 2-пропин-1-ола (3,88 мл, 66,6 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали в герметичном реакторе при 90C в течение 3 дней. Охлаждали до КТ и отделяли твердое вещество. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от ДХМ до 2% метанола в ДХМ) с образованием указанного в заголовке соединения (первая фракция) в виде твер- 17016781 дого вещества белого цвета (4,7 г, 31%). MC (ЭР) т/z 273 [М+1]+. Следующие региоизомеры выделяли из второй фракции, полученной с помощью вышеуказанного хроматографического метода: Препаративный пример 107. 2-(2-(4-(Йодметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион. Смесь трифенилфосфина (0,29 г, 1,10 ммоль) и йода (0,28 г, 1,10 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 1H-имидазол (0,12 г, 1,84 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-(2-(4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион (0,2 г, 0,73 ммоль) и перемешивали в течение ночи при КТ. Разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали раствор под вакуумом. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от ДХМ до 20% этилацетата в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,22 г, 78%).MC (ЭР) m/z 383 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методике, аналогичной вышеприведенной: Препаративный пример 109. 2-(2-(4-Метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион. Смесь 2-(2-(4-(йодметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона (1 г, 2,62 ммоль) и 0,2 г 10% палладия-на-угле в этаноле (10 мл) перемешивали под водородным колоколом в течение ночи. Фильтровали для удаления твердого вещества и концентрировали. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от ДХМ до 20% этилацетата в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,5 г, 74%). MC (ЭР) m/z 257 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным приведенным для 2-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-диона: Препаративный пример 111. 2-(2-[1,2,3]Триазол-1-илэтил)изоиндол-1,3-дион. В круглодонную колбу вместимостью 5 л, снабженную механической мешалкой, отверстием для подачи азота и температурным датчиком, добавляли 1H-1,2,3-триазол (250 г; 3,51 моль), N-(2-бромэтил) фталимид (942 г; 3,52 моль) и 1500 мл ДМФ. Охлаждали полученную смесь до 15C. Перемешивали полученную смесь до практически полного растворения всех твердых веществ, а затем охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли небольшими порциями карбонат цезия (1145 г; 3,51 моль) в течение 10 мин. Реакционная смесь разогревалась до 21C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, при этом температура смеси приближалась к КТ. Выливали реакционную смесь в колбу вместимостью 12 л,содержащую 8 л ледяной воды. Перемешивали полученную суспензию в течение 30 мин, затем отфильтровывали и промывали твердое вещество 3 л воды и сушили на воздухе в течение 2 ч. Перекристаллизовали полученную смесь региоизомеров из 7 л абсолютного этанола. Выделяли твердое вещество с помощью фильтрования и сушили на воздухе. Вновь перекристаллизовали из 16 л абсолютного этанола. Выделяли твердое вещество с помощью фильтрования и промывали свежим этанолом (1000 мл). Сушили твердое вещество под вакуумом при 40C с образованием указанного в заголовке соединения, 292,7 г(34%) в виде твердого вещества белого цвета. MC (ЭИ) т/z 243 [M+1]+. Препаративный пример 112. 2-[1,2,3]Триазол-1-илэтиламин. В круглодонной колбе вместимостью 5 л, содержавшей 2 л абсолютного этанола, растворяли 2-(2- 18016781[1,2,3]триазол-1-илэтил)изоиндол-1,3-дион (106 г; 437,59 ммоль). Нагревали смесь при перемешивании до 70C в атмосфере азота; при указанной температуре добавляли по каплям моногидрат гидразина (23 мл; 463,76 ммоль; 23,69 г) в течение 10 мин. Смесь становилась гомогенной и приобретала желтую окраску. Примерно через 30 мин при указанной температуре из реакционной смеси начинал выпадать осадок,а желтая окраска постепенно становилась менее насыщенной. Через 7 ч прекращали нагрев и охлаждали смесь до КТ в течение 1 ч. Отфильтровали осадок через диатомовую землю и промывали 1000 мл этанола. Выпаривали до полутвердого состояния, растворяли в 2 л CH2Cl2, фильтровали через диатомовую землю и выпаривали. Разбавляли полученный остаток толуолом (1500 мл) и фильтровали через диатомовую землю для удаления нерастворимых частиц коричневого цвета. Выпаривали и помещали на ночь под вакуум. Растворяли полученное масло в 100 мл CH2Cl2 и вновь фильтровали через пластинку из диатомовой земли. Выпаривали и получали 43,9 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде мутного масла. MC (ЭИ) m/z 112 [M]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным приведенным для 2-[1,2,3]триазол-1-илэтиламина: Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным приведенным ниже для 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[b]тиофен-7 ил)фенокси)этанола: Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным приведенным для N-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-5-фтор-4-(7-(5-фтор-1H-индол-7-ил)бензо[b]тиофен-2-ил)пиримидин-2-амина. Препаративный пример 138. Трет-бутиловый эфир [2-(2-2-[5-фтор-2-(2-[1,2,3]триазол-1 илэтиламино)пиримидин-4-ил]бензо[b]тиофен-7-илфенил)этил]карбаминовой кислоты. 2 М раствор карбоната натрия (1,08 мл, 2,16 ммоль) добавляли к суспензии трет-бутилового эфира 2-[2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбаминовой кислоты (0,5 г, 1,08 ммоль), [4-(7-бромбензо[b]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2-ил]-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтил)амина (450 мг, 1,08 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (45 мг, 53,99 мкмоль) в 1,4-диоксане (4,32 мл) и нагревали при 100C в течение 4 ч. Охлаждали до КТ и концентрировали. Полученный остаток суспендировали в ДХМ и фильтровали через 2-сантиметровую пластинку из силикагеля, помещенную в воронку с фильтром из пористого стекла вместимостью 60 мл. Элюировали 50 мл ДХМ и 50 мл (1:1 этилацетата/гексана). Затем элюировали 200 мл этилацетата с получением продукта. Продукт концентрировали и очищали на силикагеле с использованием в качестве элюента 10% этанола в смеси 1:1 ДХМ/гексана с получением указанного в заголовке соединения. MC (ЭР) m/z 560 [M+1]+. Следующие промежуточные соединения получали согласно методикам, аналогичным приведенным для трет-бутилового эфира Препаративный пример 140. (9H-Флуорен-9-ил) метил (R)-1-R)-1-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-триазол-1 ил)этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[b]тиофен-7-ил)-4-фторфенил)этиламино)-1-оксопропан-2 илкарбамат. Диизопропилэтиламин (43 мг, 335 мкмоль) добавляли к раствору (R)-N-(2-(1H-1,2,3-триазол-1- 21016781 ил)этил)-4-(7-(2-(1-аминоэтил)-5-фторфенил)бензо[b]тиофен-2-ил)-5-фторпиримидин-2-амина (80 мг, 167 мкмоль), (9-флуоренилметоксикарбонил)-D-аланинхлорида (83 мг, 251 мкмоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Перемешивали полученную смесь при КТ в течение 3 ч. Разбавляли полученную смесь хлороформом/ИПС (3/1, 100 мл), промывали водой/насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой продукт очищали с помощью КФХ (10% метанола в ДХМ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (129 мг, 100%). MC (ЭР) m/z 770 [M+1]+. Пример 1. 2-(2-(2-(2-(2-(1H-1,2,3-Триазол-1-ил)этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил)бензо[b]тиофен 7-ил)фенокси)этанол. В сосуде, приспособленном для работы под давлением, смешивали 2-хлор-5-фтор-4-(7-2-[2(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенилбензо[b]тиофен-2-ил)пиримидин (250 мг, 0,52 ммоль), 2[1,2,3]триазол-1-илэтиламин (140 мг, 1,29 ммоль) в трет-бутаноле (2,6 мл, альтернативно в качестве растворителя можно использовать диоксан, н-бутанол, диоксан-NMP, чистый NMP) и NMP (Nметилпирролидон) (1,3 мл). Нагревали полученную смесь на масляной бане при 120-150C в течение ночи (или в микроволновом реакторе в течение некоторого времени). Разбавляли полученную смесь хлороформом/ИПС (3/1). Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором хлорида натрия,сушили над сульфатом натрия и концентрировали полученный раствор под вакуумом. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (от ДХМ до 10% метанола в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (160 мг, 65%). МС (ЭР) m/z 411 [M+1]+. Соединения согласно следующим примерам получали в соответствии с методиками, аналогичными приведенным для 2-(2-2-[5-фтор-2-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтиламино)пиримидин-4-ил]бензо[b]тиофен-7 илфенокси)этанола: Смешивали N-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-5-фтор-4-(7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 2-ил)бензо[b]тиофен-2-ил)пиримидин-2-амин (0,12 г, 0,26 ммоль), 7-бром-5-фтор-1H-индол (64 мг, 0,28 ммоль, синтезированный согласно следующему источнику: Manfred S.; Assunta G.; Frederic L., Eur. J. Org.Chem. 2006, 2956-2969), октагидрат гидрохлорида бария (0,24 г, 0,77 ммоль, альтернативно - карбонат натрия, карбонат калия, фторид цезия), Pd(dppf)Cl2 (20 мг, 0,03 ммоль) в 2 мл смешанного растворителя,представляющего собой смесь ДМФ (альтернативно - диоксана, ДМСО) и воды (4/1, об./об.). Полученную смесь трижды продували N2. Нагревали реакционную смесь до 80C в течение 4 ч (контроль с помощью ВЭЖХ) (или в микроволновом реакторе). Охлаждали смесь до КТ, разбавляли хлороформом/ИПС (3:1, об./об.), 50 мл. Промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Удаляли органический растворитель с образованием неочищенного продукта. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (от гексана до этилацетата или метиленхлорида и метанола) с получением указанного в заголовке соединения (0,053 г, 43%). МС(ЭР) m/z 474 [M+1]+. Соединения согласно следующим примерам получали в соответствии с методиками, аналогичными приведенным для N-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-5-фтор-4-(7-(5-фтор-1H-индол-7-ил)бензо[b]тиофен 2-ил)пиримидин-2-амина: Соединения согласно следующим примерам получали в соответствии с методиками, аналогичными приведенным выше для трет-бутилового эфира Смешивали трет-бутиловый эфир (2-2-[5-фтор-2-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтиламино)пиримидин-4 ил]бензо[b]тиофен-7-илбензил)карбаминовой кислоты (100 мг, 0,18 ммоль) и осушенную трифторуксусную кислоту (ТФУ) (2,0 мл) в осушенном ДХМ (2,2 мл). Перемешивали полученный раствор при КТ в течение 1 ч. Удаляли растворитель, добавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Отделяли органический слой и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии [от 0,1 до 2% 2 М раствора аммиака в метаноле /ДХМ] с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 96%). MC (ЭР) m/z 446 [M+1]+. Соединения согласно следующим примерам получали в соответствии с методиками, аналогичными приведенным для N-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-4-(7-(2-(аминометил)фенил)бензо[b]тиофен-2-ил)-5 фторпиримидин-2-амина.