Композиция для инъекций, содержащая наночастицы доцетаксела и стабилизатор поверхности

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ, СОДЕРЖАЩАЯ НАНОЧАСТИЦЫ ДОЦЕТАКСЕЛА И СТАБИЛИЗАТОР ПОВЕРХНОСТИ Заявленное изобретение относится к композициям для инъекций, содержащим наночастицы доцетаксела и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Композиции могут быть использованы при лечении рака.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛАН ФАРМА ИНТЕРНЭШНЛ ЛИМИТЕД (IE) 015987 Область изобретения Данное изобретение относится к состоящим из наночастиц композициям доцетаксела и его аналогов, способам получения таких композиций и применению таких состоящих из наночастиц композиций в лечении рака и, в частности, рака молочной железы, яичника, предстательной железы и легкого. Уровень техники А. Уровень техники, относящийся к доцетакселу и его аналогам Таксоиды или таксаны являются соединениями, которые ингибируют рост клеток остановкой клеточного деления, и включают в себя доцетаксел и паклитаксел. Их также называют антимитотическими или антимикротрубочковыми агентами или митотическими ингибиторами. Композиции на основе таксоидов, имеющие противоопухолевую и антилейкозную активность, и их применение описаны в патенте США 5438072. Патент США 6624317 относится к получению конъюгатов таксоидов для применения в лечении рака. Фиг. 1 А патента США 5508447, выданногоMagnus (патент Магнуса), показывает структуру и нумерацию кольцевой системы таксана. Патент Магнуса относится к синтезу таксола для применения в лечении рака. Патенты США с номерами 5698582 и 5714512 относятся к производным таксана, используемым в фармацевтических композициях,пригодных для инъекции в качестве противоопухолевой и антилейкозной терапий. Патенты США с номерами 6028206 и 5614645 относятся к получению аналогов таксола, которые применимы в лечении рака. Патенты США с номерами 4814470 и 5411984, оба, относятся к получению производных таксола для применения в лечении рака. Состоящие из наночастиц композиции паклитаксела описаны в патентах США с номерами 5494683 и 5399363. Эти патенты не описывают состоящие из наночастиц композиции доцетаксела. Химическая структура паклитаксела показана ниже: Доцетаксел является полусинтетическим, противоопухолевым агентом, принадлежащим к таксоидному семейству. Доцетаксел является белым - почти белым порошком с эмпирической формулойC43H53NO143 Н 2O и молекулярной массой 861,9. Он является высоколипофильным и практически нерастворимым в воде. Химическим названием для доцетаксела является (2R,3S)-N-карбокси-3 фенилизосерин,N-трет-бутиловый эфир,13-эфир с 4-ацетат-2-бензоатом 5-20-эпокси 1,2,4,7,10,13-гексагидрокситакс-11-ен-9-она, тригидрат. Доцетаксел получают полусинтезом, начинающимся с предшественника (таксоида 10-деацетилбаккатина III), экстрагированного из обновляемой биомассы иголок растений тиса. Структура доцетаксела, которая показана ниже, существенно отличается от структуры паклитаксела. Эта уникальная химическая структура доцетаксела содержит 2 модификации в сравнении с паклитакселом: (1) гидроксигруппа заменяет ацетильную группу при С-10 на В-кольце таксола; и (2) вариации боковой цепи С-13 (например, N-трет-бутоксикарбонильная группа вместо N-бензоильной группы на боковой цепи таксола). Эти существенные структурные различия приводят к тому, что паклитаксел и доцетаксел имеют разные активности. Например, доцетаксел является более эффективным, чем паклитаксел. Angelo et al., "Docetaxel versus paclitaxel for antiangiogenesis," J. Hematother. Stem. Cell Res.,11(1):103-18 (2002). Кроме того, в исследовании, сравнивающем индукцию экспрессии СОХ-2 паклитакселом и доцетакселом, было обнаружено, что, в отличие от сходных кинетических профилей и профилей концентрация-реакция для индуцируемой паклитакселом экспрессии СОХ-2 в клетках человека и мышиных клетках, доцетаксел индуцирует экспрессию СОХ-2 только в моноцитах человека, но не в мышиных клетках. Cassidy et al., Clin. Can. Res., 8:846-855 (2002). Кроме того, механизм действия доцетаксела отличается от механизма действия паклитаксела. Доцетаксел разрушает микротрубочковую (микроканальцевую) сеть в клетках, которая является важной для прохождения митоза, а также для выполнения нормальных регулируемых микротрубочками клеточных активностей. Этот механизм действия приводит к менее тяжелым побочным эффектам, чем механизм действия паклитаксела.-1 015987 Доцетаксел продается в виде инъекционного концентрата TAXOTERE (TAXOTERE Injection(безводного). Каждый мл содержит 40 мг доцетаксела (безводного) и 1040 мг полисорбата 80. Инъекционный концентрат TAXOTERE требует разбавления перед использованием. Стерильный, апирогенный разбавитель для одной дозы поставляется для этой цели. Этот разбавитель для TAXOTERE содержит 13% этанол в воде для инъекций и поставляется во флаконах. Присутствие полисорбата 80 и этанола, которые используют для увеличения растворимости доцетаксела, может вызывать вредные действия. Вследствие вредной аллергической реакции, ассоциированной с TAXOTERE, рекомендуется премедикация с использованием перорального дексаметазона в течение трех дней, начиная с 24 ч перед химиотерапией. Предполагалось, что полисорбат 80 участвует в тяжелых аллергических реакциях, характеризующихся гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, которые встречались в 2,2% (2/92) пациентов, которые получали рекомендуемую 3-дневную премедикацию дексаметазона. Кроме того, инъекция доцетаксела требует разбавления перед использованием. Для этой цели должен доставляться стерильный, апирогенный разбавитель для одной дозы. Как отмечалось выше, разбавитель для инъецируемых композиций TAXOTERE содержит 13% этанол в воде для инъекций, который должен доставляться вместе с этим лекарственным средством. Доцетаксел может вызывать уменьшение количества клеток крови, и это лекарственное средство может также вызывать повреждение печени. Кроме того, при введении TAXOTERE наблюдали случаи аллергической реакции. Симптомы включают в себя гипотензию и/или бронхоспазм и генерализованную сыпь/эритему. Наблюдали также некоторые случаи передозировки (дозы 150-200 мг/м 2). Некоторые осложнения, ассоциированные с этим, включают в себя супрессию костного мозга, периферическую нейротоксичность и воспаление слизистой оболочки (мукозит). Растворители полисорбат 80 и этанол являются ответственными, по меньшей мере, частично за аллергические реакции, наблюдаемые при введении TAXOTERE. Введение стероидов и других гистаминблокирующих лекарственных средств в виде премедикаций уменьшало встречаемость и тяжесть этих реакций, но вредные события, связанные с этими премедикациями (например, синдром Кушинга, инфекционные осложнения, гипергликемия, гипертензия и психиатрические эффекты, в том числе индуцированные стероидами психозы), также являются проблемой, особенно при продолжительном введении. Эти растворители способствуют также выщелачиванию пластификаторов из поливинилхлоридных (PVC) мешков и трубок и, возможно, другим вредным действиям, испытываемым с этими агентами (например,невропатии и резистентности опухолевых клеток). Одной альтернативной лекарственной композицией, имеющей более высокую водорастворимость,используемой с паклитакселом, является связанный с альбумином паклитаксел (ABRAXANE). Однако эта лекарственная композиция требует ковалентного связывания паклитаксела с альбумином, которое,следовательно, может изменять свойства паклитаксела. Например, в клинических испытаниях фазы I и II со связанным с альбумином паклитакселом не наблюдали опосредованных растворителем токсичностей,премедикации не требовались и лекарственное средство инфузировали на протяжении только 30 мин. Однако фармакокинетический профиль этого агента был, по-видимому, линейным в испытании фазы I,отличаясь от традиционного паклитаксела, который проявляет нелинейную фармакокинетику "AbraxaneOncology (Schamburg, IL), January 2005. В клинических фармакологических терминах доцетаксел является противоопухолевым агентом, который действует посредством разрушения микротрубочковой сети в клетках, которая является важной для митотических функций и функций в интерфазе. Доцетаксел связывается со свободным тубулином и стимулирует сборку тубулина в стабильные микротрубочки при одновременном ингибировании их демонтирования. Это приводит к образованию микротрубочковых пучков без нормальной функции и к стабилизации микротрубочек, что приводит к ингибированию митоза в клетках. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов в связанных микротрубочках, это отличительный признак от большинства ядов веретена, используемых клинически в настоящее время (Physicians' Desk Reference, 58th Ed., pp.3, 307, 771-78 (Thompson PDR, Montvale, New Jersey, 2004).TAXOTERE (доцетаксел) был впервые одобрен в 1996 году Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) для применения в локально прогрессирующем (запущенном) или метастатическом раке молочной железы после неуспеха предыдущей антрациклиновой химиотерапии. Затем это лекарственное средство было одобрено в 1999 году для применения второй очереди в локально запущенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). В ноябре 2002 г. Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов,медикаментов и косметических средств США (FDA) одобрил TAXOTERE (доцетаксел) для применения в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с неоперабельным, локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), которые ранее не получали химиоте-2 015987 рапии для этого состояния. В 2004 г. TAXOTERE, в комбинации с преднизоном, был одобрен для лечения пациентов с андрогеннезависимым (не поддающимся гормонам) метастатическим раком предстательной железы. Кроме того, TAXOTERE, в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом был одобрен US FDA для дополнительных лечебных мероприятий пациентов с операбельным, положительным в отношении поражения лимфатических узлов раком молочной железы. TAXOTERE продолжает исследоваться в клинических испытаниях для различных стадий многих типов раковых заболеваний. В исследованиях фазы I фармакокинетику доцетаксела (TAXOTERE) оценивали у раковых пациентов после введения доз в диапазоне 20-115 мг/м 2. После внутривенных доз 70-115 мг/м 2 фармакокинетика доцетаксела была независимой от дозы и обладала в организме, в соответствии с моделью 3 компартментов, средним периодом полувыведения , , , что составляет 4, 36 мин и 11,1 ч, соответственно. Одобренный диапазон введения доз для TAXOTERE составляет 60-100 мг/м 2. После i.v. введения дозы 100 мг/м 2 средний уровень пика в плазме был 3,7 мкг/мл (SD=0,8) с соответствующей AUC 4,6 мкг/млч (SD=0,8). Было найдено, что концентрации в плазме доцетаксела (TAXOTERE) и AUC являются пропорциональными дозе, хотя клиренс дозы не зависел от дозы или схемы введения, что согласуется с линейным фармакокинетическим профилем. Средние величины для полного клиренса тела и объема распределения стационарного состояния были 21 л/ч/м 2 и 113 л, соответственно. Доцетаксел(TAXOTERE) быстро и интенсивно распределяется после внутривенного введения (IV). Исследованияin vitro показывают, что он приблизительно на 94% связан с белками плазмы, прежде всего с альбумином, 1-кислотными гликопротеинами и липопротеинами. Схема введения доз для TAXOTERE (доцетаксела) варьируется в зависимости от типа рака, который лечится. Для рака молочной железы рекомендуемой дозой является доза 60-100 мг/м 2 внутривенно на протяжении 1 ч каждые 3 недели. В случаях немелкоклеточного рака легкого, TAXOTERE используют только после неуспеха предыдущей химиотерапии на основе платины. Рекомендуемой дозой является доза 75 мг/м 2 внутривенно на протяжении 1 ч каждые три недели. Важным ограничением, связанным с применением доцетаксела, является непредсказуемая вариабельность в эффективности и токсичности между индивидуумами. Начиная с его клинического введения,попытки улучшения терапии с использованием доцетаксела включали в себя различные сферы: уменьшение фармакокинетической (РК) и фармакодинамической (PD) вариабельности между индивидуумами,оптимизацию схемы введения, способа введения и формы лекарственного средства и обращение резистентности к лекарственному средству. Были описаны аналоги доцетаксела, в том числе 3'-дефенил-3'-циклогексилдоцетаксел, 2(гексагидро)доцетаксел и 3'-дефенил-3'-циклогексил-2-(гексагидро)доцетаксел. Эти аналоги доцетаксела содержат циклогексильные группы вместо фенильных групп в положениях С-3' и/или С-2 бензоата. Оjima et al., "Synthesis and Structure-Activity Relationships of New Antitumor Taxoids: Effects of CyclohexylSubstitution at the C-3' and/or C-2 TAXOTERE (Docetaxel)", J. Med. Chetn., 37:2602-08 (1994). Сообщалось, что 3'-дефенил-3'-циклогексилдоцетаксел и 2-(гексагидро)доцетаксел обладают сильной ингибирующей активностью в отношении демонтирования микротрубочек, эквивалентной доцетакселу. Это демонстрирует, что фенил или ароматическая группа в положениях С-3' или С-2 не является необходимой для сильного связывания с микротрубочками. Другие ранее описанные аналоги доцетаксела включают в себя различные 2-амидоаналоги доцетаксела, в том числе м-метокси- и м-хлорбензоиламидоаналоги (Fang et al., "Synthesis and Cytotoxicity of 2alpha-amido Docetaxel Analogues," Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1543-6 (2002; аналоги доцетаксела, не имеющие оксетанового D-кольца, но имеющие 4-альфа-ацетоксигруппу, которая важна для биологической активности (Deka et al., "Deletion of the oxetane ring in docetaxel analogues: synthesis and biologicalevaluation," Org. Lett., 5:5031-4 (2003; 5(20)деоксидоцетаксел (Dubois et al., "Synthesis of 5(20)deoxydocetaxel, a new active docetaxel analogue," Tetrahedron Lett., 41:3331-3334 (2000; 10-деокси 10-С-морфолиноэтил-аналоги доцетаксела (Imura et al., "Orally active docetaxel analogue - Synthesis of 10deoxy-10-C-morpholinoethyl docetaxel analogues, "Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 11:407-410 (2001; аналоги доцетаксела, описанные в Cassidy et al., Clin. Can. Res., 8:846-855 (2002), такие как аналоги,имеющие трет-бутилкарбамат в качестве N-ацильного заместителя изосерина, но отличающиеся от доцетаксела в С-10 (ацетильная группа вместо гидроксила) и в связи С-13 изосерина (связь сложного эфира енола вместо связи сложного эфира); и аналоги доцетаксела, имеющие пептидную боковую цепь в положении С 3, описанные в Larroque et al., "Novel C2-C3 N-peptide linked macrocyclic taxoids. Part 1: Synthesisand biological activities of docetaxel analogues with a peptide side chain at C3", Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(21):4722-4726 (2005). Кроме того, различные производные доцетаксела находятся в клинических испытаниях, в том числе XRP98 81 (также называемый RPR 109881A) (аналог доцетаксела 10 деацетилбаккатин III) (Aventis Pharma), XRP6528 (аналог доцетаксела 1-деацетилбаккатин III) (AventisPharma), Ортатаксел (аналог доцетаксела 14-бета-гидроксидеацетилбаккатин III), (Bayer/Indena), МАС 321 (аналог доцетаксела 10-деацетил-7-пропаноилбаккатин) (Wyeth-Ayerst) и DJ-927 (аналог доцетаксела 7-деокси-9-бета-дигидро-9,10,О-ацетальтаксан) (Daiichi Pharmaceuticals), все описанные в Engels et al.,"Potential for Improvement of Docetaxel-Based Chemotherapy: A Pharmacological Review," British J. Of Can.,-3 015987 93:173-177 (2005). Дополнительные производные доцетаксела описаны в Querolle et al. , "Novel C2-C3N-linked Macrocyclic Taxoids: Novel Docetaxel Analogues with High Tubulin Activity," J. Med. Chem. (Nov. 2004). В. Уровень техники, относящийся к состоящим из наночастиц композициям активного агента Состоящие из наночастиц композиции активных агентов, впервые описанные в патенте США 5145684 ("патент '684"), являются частицами, состоящими из слабо растворимого терапевтического или диагностического агента, имеющего адсорбированный на его поверхности или связанный с его поверхностью несшитый стабилизатор поверхности. Патент '684 не описывает состоящие из наночастиц композиции доцетаксела или его аналога. Способы получения композиций, состоящего из наночастиц активного агента, описаны, например, в патентах США с номерами 5518187 и 5862999, оба из которых относятся к "Methods of Grinding Pharmaceutical Substances"; патенте США 5718388, "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" и патенте США 5510118, "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles." Композиции, состоящие из наночастиц активного агента, описаны также, например, в U.S. Patent5298262 for "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5302401 for "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5318767 for "X-Ray Contrastof vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"; 6976647 for "System and Method for Milling Materials, все из которых специально включены в качестве ссылки. Кроме того, заявка на патент США 2002/00126775 А 1, опубликованная 31 января 2002 г., "Controlled Release Nanoparticulate Compositions," описывает состоящие из наночастиц композиции и специально включена в качестве ссылки. Ни один из этих патентов не описывает состоящие из частиц композиции доцетаксела или его аналогов. Композиции аморфных малых частиц композиции описаны, например, в United States Patent4783484 for "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4826689 for "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4997454 for "Method for MakingParticles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". В настоящее время существует потребность в композициях доцетаксела, которые имеют свойства повышенной растворимости, которые, в свою очередь, обеспечивают повышенную биодоступность и уменьшенную токсичность после введения пациенту. Данное изобретение удовлетворяет этим потребностям, предлагая способы и композиции, содержащие доцетаксел и его аналоги в форме наночастиц. Такие формы включают в себя, но не ограничиваются ими, инъецируемые, состоящие из наночастиц формы доцетаксела или его аналогов. Сущность изобретения Данное изобретение относится к состоящим из наночастиц композициям доцетаксела, содержащим доцетаксел, где частицы доцетаксела имеют эффективный средний размер частиц, меньший, чем 2000 нм. Эти композиции содержат также по меньшей мере один стабилизатор поверхности, адсорбированный на поверхности или ассоциированный с поверхностью частиц доцетаксела. Предпочтительной дозированной формой этого изобретения является инъецируемая дозированная форма. Другой аспект этого изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим доцетаксел в виде наночастиц, по меньшей мере один стабилизатор поверхности и фармацевтически приемлемый носитель, а также любые желаемые эксципиенты. В одном варианте осуществления этого изобретения предложена инъецируемая форма доцетаксела. В другом варианте осуществления эта форма не содержит полисорбата (в том числе Полисорбата 80) или этанола в воде. Один аспект этого изобретения относится к удивительному и неожиданному обнаружению новой инъецируемой формы доцетаксела (названного активным ингредиентом), которая проявляет следующие свойства после введения: (1) инъецируемая форма не требует присутствия полисорбата или этанола в воде и (2) эффективный средний размер частиц состоящего из наночастиц доцетаксела равен менее чем 2 мкм. В одном варианте осуществления эта инъецируемая форма содержит в форме из наночастиц доцетаксел и полимер повидон в качестве стабилизатора поверхности, адсорбированный на поверхности или ассоциированный с поверхностью доцетаксела. Данное изобретение предлагает композиции, содержащие концентрации доцетаксела, без полисорбата и/или этанола, в малых инъекционных объемах с быстрым растворением лекарственного средства после введения. Другой аспект этого изобретения относится к композициям, состоящим из наночастиц доцетаксела и обладающим улучшенным фармакокинетическим профилем в сравнении с обычными формами доцетаксела, такими как TAXOTERE. Другой вариант осуществления этого изобретения относится к композициям, состоящим из наночастиц, содержащих доцетаксел и дополнительно содержащих один или несколько не являющихся доцетакселом активных агентов, известных в данной области в качестве агентов, применимых в лечении рака или обычно используемых вместе с таксоидом. Кроме того, это изобретение описывает способ получения состоящих из наночастиц композиций этого изобретения, содержащих доцетаксел. Такой способ предусматривает контактирование наночастиц доцетаксела с по меньшей мере одним стабилизатором поверхности в течение времени и в условиях,достаточных для получения композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, имеющей эффективный-5 015987 средний размер частиц, меньший чем приблизительно 2000 нм. Один или несколько стабилизаторов поверхности могут контактировать с доцетакселом до, во время или после уменьшения размеров доцетаксела. Данное изобретение относится также к способам лечения рака с использованием описанных здесь новых композиций, состоящих из наночастиц доцетаксела. Такие способы предусматривают введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела в соответствии с этим изобретением. Специалистам с квалификацией в данной области известны другие способы лечения с использованием композиций, состоящих из наночастиц этого изобретения. Как предыдущее общее описание, так и следующее краткое описание фигур и подробное описание являются примерными и объясняющими и предназначены для обеспечения дополнительного объяснения заявленного изобретения. Другие цели, преимущества и новые признаки будут вполне очевидными специалистам с квалификацией в данной области из следующего подробного описания этого изобретения. Краткое описание фигур Фиг. 1 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х неизмельченного доцетаксела (безводного) (Camida Ltd.); фиг. 2 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K17 и 0,25 мас.% деоксихолатом натрия; фиг. 3 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% Tween 80 и 0,1 мас.% лецитином; фиг. 4 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K12, 0,25 мас.% деоксихолатом натрия и 20 мас.% декстрозой; фиг. 5 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 1 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 0,25 мас.% Plasdone S630 и 0,01 мас.% диоктилсульфосукцинатом (DOSS); фиг. 6 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей, из наночастиц дисперсии 1 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 0,25 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и 0,01 мас.% диоктилсульфосукцинатом (DOSS); фиг. 7 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 1 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 0,25 мас.% Pluronic F127; фиг. 8 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х неизмельченного тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.); фиг. 9 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K12 и 0,25 мас.% деоксихолатом натрия (Na-деоксихолатом); фиг. 10 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K17, 0,25 мас.% деоксихолатом натрия и 20 мас.% декстрозой; фиг. 11 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K17, 0,25 мас.% деоксихолатом натрия и 20 мас.% декстрозой; фиг. 12 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.%Tween 80, 0,1 мас.% лецитином и 20 мас.% декстрозой; фиг. 13 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.%Tween 80, 0,1 мас.% лецитином и 20 мас.% декстрозой. фиг. 14 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.%TPGS (витамином Е-ПЭГ) и 0,1 мас.% деоксихолатом натрия. фиг. 15 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.%Pluronic F108, 0,1 мас.% деоксихолатом натрия и 10 мас.% декстрозой; фиг. 16 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% PlasdoneS630 и 0,05 мас.% диоктилсульфосукцинатом (DOSS); фиг. 17 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1,25 мас.% НРМС и 0,05 мас.% диоктилсульфосукцинатом (DOSS);-6 015987 фиг. 18 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х, водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1 мас.% альбумином и 0,5 мас.% деоксихолатом натрия; фиг. 19 - световая микрофотография с использованием фазовой оптики при 100 Х водной, состоящей из наночастиц дисперсии 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.), объединенной с 1 мас.% альбумином и 0,5 мас.% деоксихолатом натрия. Подробное описание изобретения А. Обзор Это изобретение относится к композициям, содержащим состоящий из наночастиц доцетаксел или его аналог, и способам их получения. В отличие от обычных форм доцетаксела (TAXOTERE) композиции, состоящие из наночастиц удивительным и неожиданным образом не требуют включения полисорбата или этанола для увеличения растворимости лекарственного средства. Было неожиданным, что удалось получить композиции, состоящие из наночастиц доцетаксел или его аналогов. Хотя ранее получали композиции, состоящие из наночастиц таксола, доцетаксел имеет существенно отличающуюся структуру. Такая отличающаяся структура приводит к тому, что доцетаксел имеет значительно более сильную активность в сравнении с таксолом. Кроме того, доцетаксел действует посредством другого механизма, чем таксол. При наличии различных структур этих двух соединений было неожиданным, что стабилизатор поверхности, адсорбированный или ассоциированный с поверхностью доцетаксела или его аналога, мог успешно стабилизировать это соединение в форме наночастиц. Композиции, содержащие доцетаксел или его аналог, имеют эффективный средний размер частиц,меньший, чем 2000 нм, и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. В одном варианте осуществления описана инъецируемая композиция, содержащая доцетаксел или его аналог в форме наночастиц с полимером повидоном, имеющим молекулярную массу, меньшую чем приблизительно 40000 Да, в качестве стабилизатора поверхности. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, состоящая из наночастиц доцетаксела или его аналога, имеет рН приблизительно 6 - приблизительно 7. В терапии человека важно обеспечивать дозированную форму, которая доставляет требуемое терапевтическое количество активного ингредиента in vivo и которая делает этот активный ингредиент быстро биодоступным и постоянным. Таким образом, здесь описаны различные композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога, которые удовлетворяют этой потребности. Двумя примерами дозированных форм, состоящих из наночастиц доцетаксела или его аналога, являются инъецируемая состоящая из частиц дозированная форма и имеющая покрытие состоящая из частиц дозированная форма,такая как дисперсия твердого вещества или наполненная жидкостью капсула, хотя может быть использована любая фармацевтически приемлемая дозированная форма. Дозированные формы этого изобретения предложены в композициях, которые проявляют различные профили высвобождения после введения пациенту, в том числе, например, в композиции немедленного высвобождения (IR), композиции контролируемого высвобождения (CR), которая делает возможным введение один раз в день (или в другой подходящий период времени, например, один раз/два раза/три раза в неделю/месяц), и комбинации композиций как IR, так и CR. Поскольку CR-формы композиций этого изобретения могут требовать введения только одной дозы в день (или одной дозы на подходящий период времени, например, один раз в неделю или месяц), такие дозированные формы обеспечивают преимущества, выраженные в повышенном удобстве для пациента и улучшении соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Механизм контролируемого высвобождения в CR-форме может осуществляться разными способами, в том числе, но не только, применением разрушаемых композиций, регулируемых диффузией композиций и осмотически регулируемых композиций. Преимущества композиций, состоящих из наночастиц доцетаксела или его аналога этого изобретения в сравнении с общепринятыми формами доцетаксела (например, не состоящими из частиц или солюбилизированными дозированными формами, такими как TAXOTERE), приводятся далее, но не ограничиваются ими, (1) увеличенная растворимость в воде; (2) увеличенная биодоступность; (3) меньший размер дозированной формы вследствие улучшенной биодоступности; (4) более низкие терапевтические дозы вследствие улучшенной биодоступности; (5) уменьшенный риск нежелательных побочных эффектов; (6) повышенное удобство для пациента и улучшенное соблюдение пациентом режима и схемы лечения; (7) более высокие дозы, возможные без вредных побочных действий; и (8) более эффективное лечение рака. Дополнительным преимуществом в сравнении с общепринятыми формами инъецируемого доцетаксела (TAXOTERE) является устранение необходимости применения полисорбата или этанола для увеличения растворимости этого лекарственного средства. Данное изобретение включает в себя также композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога вместе с одним или несколькими нетоксичными физиологически приемлемыми носителями,адъювантами или наполнителями, вместе называемыми носителями. Эти композиции могут быть приготовлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной),перорального введения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, глазного, локального (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального (внутриполост-7 015987 ного), внутрибрюшинного или местного введения и т.п. В. Определения В данном изобретении используются следующие определения, представленные ниже. Термин эффективный средний размер частиц, меньший чем приблизительно 2000 нм, обозначает в данном контексте, что по меньшей мере 50% частиц доцетаксела или его аналога имеют размер, по массе, меньший, чем приблизительно 2000 нм, при измерении, например, проточным фракционированием поля осаждения, протонной корреляционной спектроскопией, рассеянием света, дисковым центрифугированием и другими способами, известными специалистам в этой области. В данном контексте термин приблизительно будет понятным для лиц с обычной квалификацией в этой области и будет изменяться в зависимости от контекста, в котором он используется. Если имеются применения этого термина, которые являются неясными для лиц с обычной квалификацией в этой области, при условии контекста, в котором он используется, термин приблизительно будет обозначать плюс или минус 10% конкретного значения. В данном контексте стабильная частица доцетаксела или его аналога обозначает, но не ограничивается этим, доцетаксел или его аналог с одним или несколькими из следующих параметров:(1) частицы доцетаксела или его аналога ощутимо не флоккулируют или не агломерируют вследствие сил притяжения между частицами и, таким образом, не увеличивают значимо размер частиц на протяжении времени; (2) физическая структура частиц доцетаксела или его аналога не изменяется на протяжении времени, например, превращением из аморфной фазы в кристаллическую фазу; (3) частицы доцетаксела или его аналога являются химически стабильными; и/или (4) доцетаксел или его аналог не подвергается стадии нагревания при точке плавления или выше точки плавления доцетаксела или его аналога для получения наночастиц этого изобретения. Термин общепринятый или не состоящий из наночастиц активный агент или доцетаксел или его аналог будет означать активный агент, такой как доцетаксел или его аналог, который является солюбилизированным или который имеет эффективный средний размер частиц, больший, чем приблизительно 2000 нм. Состоящие из наночастиц активные агенты, определенные здесь, имеют эффективный средний размер частиц, меньший чем приблизительно 2000 нм. Фраза слабо растворимые в воде лекарственные средства относится здесь к лекарственным средствам, которые имеют растворимость в воде, меньшую, чем приблизительно 30 мг/мл, меньшую, чем приблизительно 20 мг/мл, меньшую чем приблизительно 10 мг/мл или меньшую чем приблизительно 1 мг/мл. В данном контексте фраза терапевтически эффективное количество обозначает дозу лекарственного средства, которая обеспечивает конкретную фармакологическую реакцию, для которой это лекарственное средство вводят значительному числу субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое вводят конкретному пациенту в конкретном случае, не всегда будет эффективным в лечении описанных здесь состояний/заболеваний, даже хотя специалисты в данной области предполагают, что эта доза является терапевтически эффективным количеством. Термин состоящий из частиц (в виде частиц) относится в этом контексте к состоянию, которое характеризуется присутствием дискретных частиц, шариков, бусин или гранул, независимо от их размера, формы или морфологии. Термин состоящий из множества частиц обозначает в этом контексте множество дискретных, или агрегированных, частиц, шариков, бусин, гранул или их смеси, независимо от их размера, формы или морфологии. Термин модифицированное высвобождение относится в данном контексте к композиции в соответствии с данным изобретением или покрытию или материалу покрытия, или в любом другом контексте обозначает высвобождение, которое не является немедленным высвобождением и включает в себя регулируемое высвобождение, поддерживаемое высвобождение или задержанное высвобождение. Термин временная задержка относится в этом контексте к продолжительности времени между введением композиции и высвобождением доцетаксела или его аналога из конкретного компонента. Термин время латентного периода (лага), относится здесь ко времени между доставкой активного ингредиента из одного компонента и последующей доставкой доцетаксела или его аналога из другого компонента. С. Признаки композиций, состоящих из наночастиц доцетаксела Имеется ряд улучшенных фармакологических характеристик композиций, состоящих из наночастиц доцетаксела или его аналога этого изобретения. 1. Увеличенная биодоступность В одном варианте осуществления этого изобретения, состоящие из наночастиц композиции доцетаксела или его аналога проявляют увеличенную биодоступность в той же самой дозе того же самого доцетаксела или его аналога и требуют меньших доз в сравнении с предшествующими общепринятыми композициями доцетаксела, такого как TAXOTERE. Дозированная форма, состоящая из наночастиц доцетаксела или его аналога, требует меньше лекар-8 015987 ственного средства для получения того же самого фармакологического эффекта, наблюдаемого с общепринятой дозированной формой микрокристаллического доцетаксела (например, TAXOTERE). Таким образом, дозированная форма, состоящая из наночастиц доцетаксела или его аналога имеет увеличенную биодоступность в сравнении с общепринятой дозированной формой микрокристаллического доцетаксела. 2. На фармакокинетические профили композиций доцетаксела этого изобретения не влияет состояние приема пищи или голодной выдержки субъекта, принимающего эти композиции. В другом варианте осуществления этого изобретения описаны композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога, где фармакокинетический профиль доцетаксела или его аналога, по существу, не изменялся состоянием приема пищи или голодной выдержки субъекта, принимающего эту композицию. Это означает, что имеется малое различие или нет ощутимого различия в количестве лекарственного средства или скорости абсорбции лекарственного средства при введении композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела или его аналога в состоянии приема пищи в сравнении с состоянием голодной выдержки. Преимущества дозированной формы, которая, по существу, исключает действие пищи, включает в себя увеличение удобства для пациента, с улучшением этого соблюдения пациентом режима и схемы лечения, таким образом субъект не должен следить за тем, что он принимает дозу с пищей, либо без пищи. Это является важным, так как при плохом соблюдении субъектом режима и схемы лечения доцетакселом или его аналогом может наблюдаться усиление медицинского состояния, для которого предписано это лекарственное средство, т.е. прогноз для ракового пациента, например пациента с раком молочной железы или раком легкого, может ухудшаться. Это изобретение обеспечивает также композиции доцетаксела или его аналога, имеющие желаемый фармакокинетический профиль, при введении субъектам-млекопитающим. Желаемый фармакокинетический профиль композиций доцетаксела или его аналога предпочтительно включает в себя, но не ограничивается ими, (1) Смакс для доцетаксела или его аналога, при анализе в плазме субъекта-млекопитающего после введения выше, чем Смакс для композиции, не состоящей из наночастиц доцетаксела (например,TAXOTERE), вводимой в той же самой дозе; и/или (2) AUC для доцетаксела или его аналога, при анализе в плазме субъекта-млекопитающего после введения выше, чем AUC для композиции, не состоящей из наночастиц доцетаксела (например, TAXOTERE) , вводимой в той же самой дозе; и/или (3) Тмакс для доцетаксела или его аналога, при анализе в плазме субъекта-млекопитающего после введения выше, чем Тмакс для композиции, не состоящей из наночастиц доцетаксела (например, TAXOTERE), вводимой в той же самой дозе. Желаемым фармакокинетическим профилем, в данном контексте, является фармакокинетический профиль, измеренный после введения дозы доцетаксела или его аналога. В одном варианте осуществления предпочтительная композиция доцетаксела или его аналога обеспечивает в фармакокинетическом испытании по сравнению с композицией, не состоящей из наночастиц доцетаксела (например, TAXOTERE), вводимых в той же самой дозе, Тмакс не более чем приблизительно 90%, не более чем приблизительно 80%, не более чем приблизительно 70%, не более чем приблизительно 60%, не более чем приблизительно 50%, не более чем приблизительно 30%, не более чем приблизительно 25%, не более чем приблизительно 20%, не более чем приблизительно 15%, не более чем приблизительно 10%, или не более чем приблизительно 5% от Тмакс, которую проявляет композиция, не состоящая из наночастиц доцетаксела (например, TAXOTERE). В другом варианте осуществления композиции доцетаксела или его аналога проявляют Смакс в фармакокинетическом испытании по сравнению с композицией, не состоящей из наночастиц доцетаксела(например, TAXOTERE), вводимой в той же самой дозе по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 700%, по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1200%, по меньшей мере приблизительно на 1300%, по меньшей мере приблизительно на 1400%,по меньшей мере приблизительно на 1500%, по меньшей мере приблизительно на 1600%, по меньшей мере приблизительно на 1700%, по меньшей мере приблизительно на 1800% или по меньшей мере приблизительно на 1900% более высокой, чем Смакс, которую проявляет композиция, не состоящая из наночастиц доцетаксела (например, TAXOTERE). Еще в одном варианте осуществления композиции доцетаксела или его аналога проявляют AUC в фармакокинетическом испытании по сравнению с композицией, не состоящей из наночастиц доцетаксела (например, TAXOTERE), вводимой в той же самой дозе по меньшей мере приблизительно на 25%,по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 75%, по меньшей мере приблизительно на 75%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 125%, по меньшей мере приблизительно на 150%, по меньшей мере приблизительно на 175%, по меньшей мере приблизительно на 200%, по меньшей мере приблизительно на 225%, по меньшей мере при-9 015987 близительно на 250%, по меньшей мере приблизительно на 275%, по меньшей мере приблизительно на 300%, по меньшей мере приблизительно на 350%, по меньшей мере приблизительно на 400%, по меньшей мере приблизительно на 450%, по меньшей мере приблизительно на 500%, по меньшей мере приблизительно на 550%, по меньшей мере приблизительно на 600%, по меньшей мере приблизительно на 650%, по меньшей мере приблизительно на 700%, по меньшей мере приблизительно на 750%, по меньшей мере приблизительно на 800%, по меньшей мере приблизительно на 850%, по меньшей мере приблизительно на 900%, по меньшей мере приблизительно на 950%, по меньшей мере приблизительно на 1000%, по меньшей мере приблизительно на 1050%, по меньшей мере приблизительно на 1100%, по меньшей мере приблизительно на 1150% или по меньшей мере приблизительно на 1200% больше, чемAUC, которую проявляет композиция, не состоящая из наночастиц доцетаксела (например, TAXOTERE). 3. Биоэквивалентность композиций доцетаксела этого изобретения при введении в состоянии приема пищи по сравнению с состоянием голодной выдержки (натощак) Это изобретение включает в себя также композицию, содержащую наночастицы доцетаксела или его аналога, причем введение этой композиции субъекту в голодном состоянии (натощак) является биоэквивалентным введению этой композиции в состоянии приема пищи. Различие в абсорбции (всасывании) композиций, содержащих наночастицы доцетаксела или его аналога, при введении в состоянии приема пищи по сравнению с состоянием голодной выдержки (натощак) предпочтительно равно менее чем приблизительно 100%, менее чем приблизительно 95%, менее чем приблизительно 90%, менее чем приблизительно 85%, менее чем приблизительно 80%, менее чем приблизительно 75%, менее чем приблизительно 70%, менее чем приблизительно 65%, менее чем приблизительно 60%, менее, чем приблизительно 55%, менее чем приблизительно 50%, менее чем приблизительно 45%, менее чем приблизительно 40%, менее чем приблизительно 35%, менее чем приблизительно 30%, менее чем приблизительно 25%, менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5% или менее чем приблизительно 3%. В одном варианте осуществления это изобретение включает в себя наночастицы доцетаксела или его аналога, причем введение этой композиции субъекту в голодном состоянии (натощак) является биоэквивалентным введению этой композиции в состоянии приема пищи, в частности, как определено руководствами для Смакс и AUC, рекомендованными Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) и соответствующими руководствами Европейского регулирующего агентства (ЕМЕА). Согласно руководствам USFDA два продукта или способа являются биоэквивалентными, если 90%-ные доверительные интервалы (CI) для AUC и Смакс находятся между 0,80 и 1,25(измерения Тмакс не являются релевантными в отношении биоэквивалентности для регулирования). Чтобы показать биоэквивалентность между двумя соединениями или условиями введения в соответствии с руководствами ЕМЕА Европы, 90%-ный CI для AUC должен находиться между 0,80 и 1,25 и 90%-ный CI для Смакс должен находиться между 0,70 и 1,43. 4. Профили растворения композиций доцетаксела этого изобретения Еще в одном варианте осуществления этого изобретения композиции доцетаксела или его аналога имеют неожиданно удивительные профили растворения. Быстрое растворение доцетаксела или его аналога является предпочтительным, так как более быстрое растворение обычно приводит к более быстрому появлению действия и большей биодоступности. Для улучшения профиля растворения и биодоступности доцетаксела или его аналога полезно увеличить растворение этого лекарственного средства таким образом, чтобы оно могло достигнуть уровня, близкого к 100%. Композиции доцетаксела или его аналога этого изобретения предпочтительно имеют профиль растворения, в котором в течение приблизительно 5 мин растворяется по меньшей мере приблизительно 20% доцетаксела или его аналога. В других вариантах осуществления этого изобретения по меньшей мере приблизительно 30% или по меньшей мере приблизительно 40% композиции доцетаксела или его аналога растворяется в течение приблизительно 5 мин. В других вариантах осуществления этого изобретения предпочтительно по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%,по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70% или по меньшей мере приблизительно 80% композиции доцетаксела или его аналога растворяется в течение приблизительно 10 минут. Наконец, в другом варианте осуществления этого изобретения предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 100% композиции доцетаксела или его аналога растворяется в течение приблизительно 20 мин. Растворение предпочтительно измеряют в среде, которая является избирательной. Такая среда растворения будет давать две очень различающиеся кривые растворения для двух продуктов, имеющих очень различающиеся профили растворения в желудочном соке, т.е. эта среда растворения является предсказывающей растворение композиции in vivo. Примером среды растворения является водная среда,содержащая поверхностно-активное вещество лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М. Определение растворенного количества может проводиться при помощи спектрофотометрии. Для измерения растворения может быть использован способ вращающегося лезвия (European Pharmacopoeia).- 10015987 5. Профили передиспергируемости композиций доцетаксела этого изобретения В одном варианте осуществления этого изобретения, композиции доцетаксела или его аналога готовят в виде твердых форм, которые передиспергируются таким образом, что эффективный средний размер передиспергированных частиц доцетаксела или его аналога равен менее чем приблизительно 2 мкм. Это является важным, так как, если после введения композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела или его аналога, частицы не передиспергировались до размера наночастиц, то дозированная форма может потерять преимущества, предоставляемые приготовлением доцетаксела или его аналога в виде наночастиц. Действительно, композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога этого изобретения выигрывают, вследствие малого размера частиц доцетаксела или его аналога. Если доцетаксел или его аналог не передиспергируется в малый размер частиц после введения, то образуются скопления или агломерированные частицы доцетаксела или его аналога, из-за чрезвычайно высокой свободной поверхностной энергии системы, состоящей из наночастиц и термодинамической движущей силы, направленной на уменьшение свободной энергии. С образованием таких агломерированных частиц биодоступность этой дозированной формы может падать. Кроме того, композиции, состоящие из наночастиц таксоидов этого изобретения, в том числе композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога, проявляют хорошее передиспергирование наночастиц доцетаксела или его аналога после введения млекопитающему, такому как человек или животное, как показано воссозданием/передиспергированием в биорелевантной водной среде, так что эффективный средний размер частиц передиспергированного доцетаксела или его аналога равен менее чем 2 мкм. Такими биорелевантными водными средами могут быть водные среды, которые проявляют желаемую ионную силу и рН, что создает основу для биорелевантности этих сред. Желаемыми рН и ионной силой являются рН и ионная сила, которые являются характеристиками физиологических условий, обнаруживаемых в теле человека. Такими биорелевантными водными средами могут быть, например, водные растворы электролитов или водные растворы любой соли, кислоты или любого основания или их комбинации, которые проявляют желаемые рН и ионную силу. Биорелевантный рН хорошо известен в данной области. Например, в желудке этот рН находится в диапазоне от немногим меньше, чем 2 (но обычно, больше, чем 1) до 4 или 5. В тонкой кишке значение рН может изменяться от 4 до 6, а в толстой кишке может изменяться от 6 до 8. Биорелевантная ионная сила хорошо известна в данной области. Желудочная жидкость голодного состояния (натощак) имеет ионную силу приблизительно 0,1 М, тогда как кишечная жидкость голодного состояния имеет ионную силу приблизительно 0,14. См., например, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach andProximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4):497-502 (1997). Считается, что рН и ионная сила тест-раствора является более значимой, чем конкретное химическое содержимое. Таким образом, подходящие величины рН и ионной силы могут быть получены через многочисленные комбинации сильных кислот, сильных оснований, солей, единственной или множественных конъюгатных пар кислота-основание (т.е. слабых кислот и соответствующих солей этой кислоты) монопротонных и полипротонных электролитов и т.д. Репрезентативные растворы электролитов могут быть, но не ограничиваются ими, растворами НСl,в диапазоне концентраций от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 н, растворами NaCl, в диапазоне концентраций от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 М, и их смеси. Например, растворы электролитов могут быть, но не ограничиваются ими, приблизительно 0,1 н или менее НСl, приблизительно 0,01 н или менее НСl, приблизительно 0,001 н или менее НСl, приблизительно 0,1 М или менееNaCl, приблизительно 0,01 М или менее NaCl, приблизительно 0,001 М или менее NaCl или их смесями. Из этих растворов электролитов, 0,01 н НСl и/или 0,1 М NaCl являются наиболее репрезентативными для физиологических условий голодного человека, вследствие условий рН и ионной силы проксимального отдела желудочно-кишечного тракта. Концентрации электролитов 0,001 н НСl, 0,01 н НСl и 0,1 н НСl соответствуют рН 3, рН 2 и рН 1, соответственно. Таким образом, раствор 0,01 н НСl имитирует типичные кислотные условия в желудке. Раствор 0,1 М NaCl обеспечивает приемлемое приближение к условиям ионной силы, которые обнаруживаются во всем теле, в том числе желудочно-кишечных жидкостях, хотя концентрации, более высокие, чем 0,1 М, могут быть использованы для имитации состояний кормления в желудочно-кишечном тракте человека. Примерные растворы солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые проявляют желаемые рН и ионную силу, включают в себя, но не ограничиваются ими, фосфорную кислоту/фосфатные соли + натриевые, калиевые и кальциевые хлоридные соли, уксусную кислоту/соль уксусной кислоты + натриевые, калиевые и кальциевые соли, угольную кислоту/бикарбонатные соли + натриевые, калиевые и кальциевые хлоридные соли, и лимонную кислоту/цитратные соли + натриевые, калиевые и кальциевые хлоридные соли. В других вариантах осуществления этого изобретения передиспергированные частицы доцетаксела или его аналога (передиспергированные в водной, биорелевантной или любых других подходящих средах) имеют эффективный средний размер частиц, меньший чем приблизительно 2000 нм, меньший чем- 11015987 приблизительно 1900 нм, меньший чем приблизительно 1800 нм, меньший чем приблизительно 1700 нм,меньший чем приблизительно 1600 нм, меньший чем приблизительно 1500 нм, меньший чем приблизительно 14 00 нм, меньший чем приблизительно 1300 нм, меньший чем приблизительно 1200 нм, меньший чем приблизительно 1100 нм, меньший чем приблизительно 1000 нм, меньший чем приблизительно 900 нм, меньший чем приблизительно 800 нм, меньший чем приблизительно 700 нм, меньший чем приблизительно 650 нм, меньший чем приблизительно 600 нм, меньший чем приблизительно 550 нм, меньший чем приблизительно 500 нм, меньший чем приблизительно 450 нм, меньший чем приблизительно 400 нм,меньший чем приблизительно 350 нм, меньший, чем приблизительно 300 нм, меньший, чем приблизительно 250 нм, меньший, чем приблизительно 200 нм, меньший, чем приблизительно 150 нм, меньший,чем приблизительно 100 нм, меньший, чем приблизительно 75 нм, или меньший, чем приблизительно 50 нм, как измерено способами рассеяния света, микроскопией или другими подходящими способами. Такие способы, подходящие для измерения эффективного среднего размера частиц, известны лицу с обычной квалификацией в этой области. Передиспергируемость может быть испытана любым подходящим способом, известным в данной области. См., например, разделы примеров Патента США 637598 6, "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate." 6. Композиции доцетаксела, используемые вместе с другими активными агентами Композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога могут дополнительно содержать одно или несколько соединений, применимых в лечении рака, и, в частности, лечении рака молочной железы и/или рака легкого. Композиции этого изобретения могут быть приготовлены совместно с такими активными агентами, или композиции этого изобретения могут быть приготовлены совместно или введены последовательно вместе с такими активными агентами. Примеры лекарственных средств,которые могут вводиться совместно или могут быть приготовлены вместе с композициями доцетаксела этого изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, противораковые агенты, химиотерапевтические агенты, дексаметазон, ингибиторы СОХ-2, ланиквидар, облимерсен, цисплатин, доксорубицин,циклофосфамид, стероиды, такие как преднизон, и другие гистаминблокирующие лекарственные средства, циклофосфамид, циклоспорин, Iressa (ZD1839), талидомид, митоксантрон, Инфликсимаб, эрлотиниб,Трастуцумаб, TLK286, MDX-010, ZD1839, эпирубицин, тамоксифен, бевацицумаб, филграстим, винорелбин, цетуксимаб, иринотекан, эстрамустин, эксисулинд, ZD6474, гемцитабин, ифосфамид, капецитабин, флавопиридол, целекоксиб, сулиндак и Эксисулинд.D. Композиции Это изобретение предлагает композиции, содержащие наночастицы доцетаксела или его аналога частицы и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Эти стабилизаторы поверхности предпочтительно адсорбированы на поверхности или ассоциированы с поверхностью частиц доцетаксела или его аналога. Стабилизаторы поверхности, применимые здесь, химически не взаимодействуют с частицами доцетаксела или его аналога или между собой. Предпочтительно отдельные молекулы стабилизатора поверхности являются, по существу, лишенными межмолекулярных поперечных связей. В другом варианте осуществления композиции данного изобретения могут содержать два или более стабилизатора поверхности. Данное изобретение включает в себя также композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога вместе с одним или несколькими нетоксичными физиологически приемлемыми носителями,адъювантами или наполнителями, совместно называемыми носителями. Эти композиции могут быть приготовлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, глазного, локального (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального (внутриполостного), внутрибрюшинного или местного введения и т.п. В некоторых вариантах осуществления этого изобретения композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога, находятся в инъецируемой форме или в имеющей покрытие пероральной форме. 1. Доцетаксел В данном контексте термин доцетаксел включает в себя его аналоги и соли и может быть в кристаллической фазе, аморфной фазе, полукристаллической фазе, полуаморфной фазе или в виде их смесей. Доцетаксел или его аналог может присутствовать либо в форме одного, по существу, оптически чистого энантиомера, либо в виде смеси, рацемической или другой, энантиомеров. Аналоги доцетаксела этого изобретения включают в себя, но не ограничиваются ими,(1) аналоги доцетаксела, содержащие циклогексильные группы, вместо фенильных групп в положениях С-3' и/или С-2 бензоата, такие как 3'-дефенил-3'-циклогексилдоцетаксел, 2-(гексагидро)доцетаксел и 3'-дефенил-3'-циклогексил-2-(гексагидро)доцетаксел (Ojima et al., "Synthesis and structure-activity relationships of new antitumor taxoides. Effects of cyclohexyl substitution at the C-3' and/or C-2 of taxotere (docetaxel)", J. Med. Chem., 37(16)2602-8 (1994;(2) аналоги доцетаксела, не имеющие фенильной или ароматической группы в положении С-3' или С-2, такие как 3'-дефенил-3'-циклогексилдоцетаксел и 2-(гексагидро)доцетаксел;(4) аналоги доцетаксела, не имеющие оксетанового D-кольца, но имеющие 4-альфа-ацетоксигруппу,которая является важной для биологической активности, такие как 5(20)-тиа-аналоги доцетаксела, которые могут быть синтезированы из 10-деацетилбаккатина III или таксина В и изотаксина В, описанные в(6) 10-деокси-10-С-морфолиноэтил-аналоги доцетаксела, в том числе аналоги доцетаксела, в которых 7-гидроксильная группа модифицирована в гидрофобные группы (метокси, деокси, 6,7-олефин, альфа-F, 7-бета-8-бета-метано, фторметокси), описанные в Iimura et al., "Orally active docetaxel analogue: synthesis of 10-deoxy-10-C-morpholinoethyl docetaxel analogues", Bioorg. Med. Chem. Lett., 11(3):407-10 (2001);(7) аналоги доцетаксела, описанные Cassidy et al., Clin. Can. Res., 8:846-855 (2002), такие как аналоги, имеющие трет-бутилкарбамат в качестве заместителя N-ацильного заместителя изосерина, но отличающиеся от доцетаксела в положении С-10 (ацетильная группа вместо гидроксила) и в С-13 связи изосерина (связь сложного эфира енола вместо связи сложного эфира);(8) аналоги доцетаксела, имеющие пептидную боковую цепь в положении С 3, описанные в Larroque(14) аналоги доцетаксела, имеющие С 2-С 3'N-связи, несущие ароматическое кольцо в положении С 2 и прикрепленные между N3' и С 2-ароматическим кольцом в орто-, мета- или пара-положении. Эти паразамещенные производные не способны стабилизировать микротрубочки, а орто- и мета-замещенные соединения обнаруживают значительную активность в анализе индуцируемого холодом демонтирования микротрубочек. Oliver et al., "Synthesis of C2-C3'N-Linked Macrocyclic Taxoids; Novel Docetaxel Analogues(15) аналоги доцетаксела, несущие 22-членные (или более) кольца, соединяющие группы ОН С-2 иNH С-3' (биологическая оценка аналогов доцетаксела, несущих 18-, 20-, 21- и 22-членные кольца, соединяющие группы ОН С-2 и NH С-3', показала, что активность зависит от размера кольца; только 22 членный таксоид 3d обнаруживал значительное связывание тубулина) (Querolle et al., "Synthesis of novel(17) 10-алкилированные аналоги доцетаксела, такие как 10-алкилированный аналог доцетаксела,имеющий метоксикарбонильную группу на конце алкильной группы (Nakayama et al., "Synthesis and cytotoxic activity of novel 10-alkylated docetaxel analogs", Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(5):427-32 (1998;(19) флуоресцентные и биотинилированные аналоги доцетаксела, такие как аналоги доцетаксела,которые имеют (а) N-(нитробенз-2-окса-1,3-диазо-4-ил)амидо-6-капроильную цепь в положении 7 или 3',(b) N-(7-нитробенз-2-окса-1,3-диазо-4-ил)амидо-3-пропаноильную группу в положении 3' или (с) 5'биотиниламидо-6-капроильную цепь в положении 7, 10 или 3' (Dubois et al., "Fluorescent and biotinylatedanalogues of docetaxel: synthesis and biological evaluation", Bioorg. Med. Chem., 3 (10):1357-68 (1995. 2. Стабилизаторы поверхности Комбинации более чем одного стабилизатора, могут быть использованы в композициях доцетаксела или его аналога этого изобретения. В одном варианте осуществления этого изобретения композиция доцетаксела или его аналога является инъецируемой композицией. Подходящие стабилизаторы поверхности включают в себя, но не ограничиваются ими, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают в себя различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Стабилизаторы поверхности включают в себя неионогенные, ионогенные, анионогенные, катионогенные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества. В одном варианте осуществления этого изобретения стабилизатором поверхности для инъецируемой композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела или его аналога является полимер группы повидона. Репрезентативные примеры стабилизаторов поверхности включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (теперь известную как гипромеллоза), альбумин, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпир- 13015987 ролидон, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарата кальция, моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакрогол, сложные эфиры сорбитана, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена (например, простые эфиры макрогола,такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (например, коммерчески доступные Твины, такие как, например,Твин 20 и Твин 80 (ICI Speciality Chemicals; полиэтиленгликоли (например, Carbowax 3550 и Carbowax 934 (Union Carbide, полиоксиэтиленстеараты, коллоидальный диоксид кремния, фосфаты,кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, фталат гипромеллозы, некристаллическая целлюлоза, магнийалюминийсиликат, триэтаноламин,поливиниловый спирт (PVA), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноловый полимер с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, PluronicsF68 и F108, которые являются блоксополимерами этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, Tetronic 908, также известный как Poloxamine 908, который является тетрафункциональным блоксополимером, полученным из последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.; Tetronic 1508 (T-1508 (BASF WyandotteCorporation), Тритон-Х-200, который является сульфонатом простого алкиларилового полиэфира(Rohm and Haas); Crodestas F-110, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы(Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи(глицидол), также известный как Olin-1OG или Surfactant 10-GC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; ндецилD-глюкопиранозид; н-децилD-мальтопиранозид; н-додецилD-глюкопиранозид; н-додецил-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептилD-глюкопиранозид; н-гептилDтиоглюкозид; н-гексилD-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонилDглюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октилD-глюкопиранозид; октилDтиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-холестерин, производное ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, случайные сополимеры винилпирролидона и винилацетата и т.п. Если желательно, композиции данного изобретения, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога, могут быть также приготовлены таким образом, что они не содержат фосфолипидов. Примеры применимых катионогенных стабилизаторов поверхности включают в себя, но не ограничиваются ими, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттерионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, хлорид антрилпиридиния, катионогенные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат-триметиламмонийбромид(HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат-диметилсульфат. Другие применимые катионогенные стабилизаторы включают в себя, но не ограничиваются ими, катионогенные липиды,соединения сульфония, фосфония и четвертичного аммония, такие как стеарилтриметиламмонийхлорид,бензилди(2-хлорэтил)этиламмонийбромид, (радикал кокосового масла)триметиламмонийхлорид или бромид, (радикал кокосового масла)метилдигидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, децилтриэтиламмонийхлорид,децилдиметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид,С 12-С 15 диметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид,(радикал кокосового масла)диметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, миристилтриметиламмонийметилсульфат, лаурилдиметилбензиламмонийхлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)-4-аммонийхлорид или бромид, Nалкил(С 12-С 18)диметилбензиламмонийхлорид, N-алкил(С 14-С 18)диметилбензиламмонийхлорид, моногидрат N-тетрадецилиденметилбензиламонийхлорида, диметилдидециламмонийхлорид, N-алкил- и (С 1214)диметил-1-нафтилметиламмонийхлорид, триметиламмоиийгалогенид, соли алкилтриметиламмония и соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмонийхлорид, этоксилированная соль алкиламидоалкилдиалкиламмония и/или этоксилированная соль триалкиламмония, диалкилбензолдиалкиламмонийхлорид, N-дидецилдиметиламмонийхлорид, моногидрат N-тетрадецилдиметилбензиламмонийхлорида,N-алкил(С 12-C14)диметил-1-нафтилметиламмонийхлорид и додецилдиметилбензиламмонийхлорид, диалкилбензолалкиламмонийхлорид, лаурилтриметиламмонийхлорид, алкилбензилметиламмонийхлорид,алкилбензилдиметиламмонийбромид, С 12, С 15, С 17 триметиламмонийбромиды, додецилбензилтриэтиламмонийхлорид, полидиаллилдиметиламмонийхлорид (DADMAC), диметиламмонийхлориды, алкилдиметиламмонийгалогениды, трицетилметиламмонийхлорид, децилтриметиламмонийбромид, додецилтриэтиламмонийбромид, тетрадецилтриметиламмонийбромид, метилтриоктиламмонийхлорид (ALIQUAT 336), POLYQUAT, тетрабутиламмонийбромид, бензилтриметиламмонийбромид, сложные эфиры холина (такие как эфиры холина и жирных кислот), бензалконийхлорид, соединения стеаралконийхлорида (такие как стеарилтримонийхлорид и дистеарилдимонийхлорид), цетилпиридинийбромид или хлорид, галогенидные соли кватернизованных полиоксиэтиленалкиламинов, MIRAPOL и ALKAQUAT (Alkaril Chemical Company), соли алкилпиридиния; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, N,N-диалкиламиноалкилакрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие- 14015987 как ацетат лауриламина, ацетат стеариламина, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолиния и оксиды аминов; соли имидазолиния; протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры,такие как поли[диаллилдиметиламмонийхлорид] и поли-[Nметилвинилпиридинийхлорид] и катионную гуаровую камедь. Такие примерные катионогенные стабилизаторы поверхности и другие применимые катионогенные стабилизаторы поверхности описаны в J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and BiologicalDekker, 1991); и J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990). Неполимерными стабилизаторами поверхности являются любые неполимерные соединения, такие как бензалконийхлорид, соединение карбония, соединение фосфония, соединение оксония, соединение галония, катионогенное металлоорганическое соединение, четвертичное соединение фосфора, соединение пиридиния, соединение анилиния, соединение аммония, соединение гидроксиламмония, соединение первичного аммония, соединение вторичного аммония, соединение третичного аммония и соединения четвертичного аммония формулы NR1R2R3R4(+). Для соединений формулы NR1R2R3R4(+):(i) ни один из R1-R4 не является СН 3;(v) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 является алкильной цепью из семи или менее атомов углерода;(vi) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 является алкильной цепью из девятнадцати или более атомов углерода;(viii) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 содержит по меньшей мере один гетероатом;(ix) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 содержит по меньшей мере один галоген;(х) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 содержит по меньшей мере один циклический фрагмент;(xi) два из R1-R4 являются СН 3 и один из R1-R4 является фенильным кольцом или(xii) два из R1-R4 являются СН 3 и два из R1-R4 являются целиком алифатическими фрагментами. Такие соединения включают в себя, но не ограничиваются ими, бегеналконийхлорид, бензетонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, бегентримонийхлорид, лауралконийхлорид, цеталконийхлорид, цетримонийбромид, цетримонийхлорид, гидрофторид цетиламина, хлорид хлораллилметенамина (Quaternium15), дистеарилдимонийхлорид (Quarternium-5), додецилдиметилэтилбензиламмонийхлорид (Quaternium14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-гекторит, гидрохлорид диметиламиноэтилхлорида,гидрохлорид цистеина, фосфат олеилового эфира диэтаноламмония РОЕ (10), фосфат олеилового эфира диэтаноламмония РОЕ (3), (радикал животного жира)алконийхлорид, диметилдиоктадециламмонийбентонит, стеаралконийхлорид, домифенбромид, денатонийбензоат, миристалконийхлорид, лаутримонийхлорид, дигидрохлорид этилендиамина, гидрохлорид гуанидина, пиридоксин-НСl, гидрохлорид иофетамина, гидрохлорид меглумина, метилбензетонийхлорид, миртримонийбромид, олеилтримонийхлорид,поликватерний-1, прокаингидрохлорид, кокобетаин, стеаралконийбентонит, стеаралконийгектонит, дигидрофторид стеарилтригидроксиэтилпропилендиамина, (радикал животного жира)тримонийхлорид и гексадецилтриметиламмонийбромид. Большинство из этих стабилизаторов поверхности являются известными фармацевтическими эксципиентами и описаны подробно в справочнике Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном совместно Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании (The Pharmaceutical Press, 2000), специально включенном здесь в качестве ссылки. Повидоновые полимеры Повидоновые полимеры являются примерными стабилизаторами поверхности для использования в приготовлении инъецируемой композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела или его аналога. Повидоновые полимеры, также известные как поливидон (поливидоны), повидонум, PVP и поливинилпирролидон, продаются под товарными названиями Kollidon (BASF Corp.) и Plasdone (ISP Technologies,Inc.). Они являются полидисперсными макромолекулярными молекулами с химическим названием 1 этенил-2-пирролидиноновые полимеры и 1-винил-2-пирролидиноновые полимеры. Повидоновые полимеры производятся коммерчески в виде ряда продуктов, имеющих средние молекулярные массы в диапазоне приблизительно 10000 - приблизительно 700000 Да. Для применения в качестве стабилизатора поверхности для инъецируемых композиций, состоящих из наночастиц доцетаксела или его аналога,предпочтительно, чтобы повидоновый полимер имел молекулярную массу, меньшую чем приблизительно 40000 Да, так как молекулярная масса, большая чем 40000 Да, могла бы приводить к трудности выведения инъецируемых ингредиентов из организма.- 15015987 Повидоновые полимеры получают, например, по способу Реппе, предусматривающему: (1) получение 1,4-бутандиола из ацетилена и формальдегида при помощи синтеза бутадиена по Реппе; (2) дегидрирование 1,4-бутандиола над медью при 200 С с образованием -бутиролактона; и (3) реакцию бутиролактона с аммиаком с образованием пирролидона. Последующая обработка ацетиленом дает мономер винилпирролидона. Полимеризацию проводят нагреванием в присутствии Н 2O и NH3. См. TheMerck Index, 10th Edition, pp.7581 (MerckCo., Rahway, NJ, 1983). В способе получения повидоновых полимеров образуются полимеры, содержащие молекулы с неравной длиной цепи и, следовательно, с различными молекулярными массами. Молекулярные массы этих молекул варьируются около средней или усредненной величины для каждой конкретной коммерчески доступной категории. Поскольку трудно определить непосредственно молекулярную массу полимера, наиболее широко используемым способом классификации различных категорий молекулярных масс является классификация посредством К-величин на основе измерений вязкости. К-величины разных категорий повидоновых полимеров представляют функцию средней молекулярной массы, и их получают из измерений вязкости и рассчитывают в соответствии с формулой Фикенчера. Среднемассовую молекулярную массу, Mw, определяют способами, которые измеряют массы отдельных молекул, например, рассеянием света. Табл. 1 обеспечивает данные молекулярных масс для нескольких коммерчески доступных повидоновых полимеров, все из которых являются растворимыми. Хотя заявители не хотят быть связанными теоретическими механизмами, они считают, что повидоновый полимер препятствует флокуляции и/или агломерации частиц доцетаксела или его аналога, действуя в качестве механического или пространственного барьера между частицами, минимизируя тесный доступ между частицами, необходимый для агломерации и флокуляции. Таблица 1 Поскольку эта молекулярная масса больше 40000 Да, этот повидоновый полимер не применим в качестве стабилизатора поверхности для лекарственного соединения, которое должно вводиться парентерально (т.е. инъецироваться).Mv является средневязкостной (средневискозиметрической) молекулярной массой, Мn является среднечисловой молекулярной массой и Mw является среднемассовой молекулярной массой. Mw и Мn определяли с использованием рассеяния света и ультрацентрифугирования, а Мn определяли измерениями вязкости. На основе данных, представленных в табл. 1, примерные предпочтительные коммерчески доступные повидоновые полимеры для инъецируемых композиций включают в себя, но не ограничиваются ими, Plasdone С-15, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF и Kollidon 25. 3. Размер частиц доцетаксела в форме наночастиц В данном изобретении размер частиц определяют на основе среднемассового размера частиц, измеренных общепринятыми для измерения частиц способами, хорошо известными квалифицированным в данной области специалистам. Такие способы включают в себя, например, проточное фракционирование поля осаждения, протонную корреляционную спектроскопию, светорассеяние и дисковое центрифугирование. Композиции этого изобретения содержат частицы доцетаксела или его аналога, имеющие эффективный средний размер частиц, меньший чем приблизительно 2 мкм. В других вариантах осуществления частицы доцетаксела или его аналога имеют эффективный средний размер частиц, меньший чем приблизительно 1900 нм, меньший чем приблизительно 1800 нм, меньший чем приблизительно 1700 нм, меньший чем приблизительно 1600 нм, меньший чем приблизительно 1500 нм, меньший чем приблизительно 1400 нм, меньший чем приблизительно 1300 нм, меньший чем приблизительно 1200 нм, меньший чем приблизительно 1100 нм, меньший чем приблизительно 1000 нм, меньший чем приблизительно 900 нм,меньший чем приблизительно 800 нм, меньший чем приблизительно 700 нм, меньший чем приблизительно 650 нм, меньший чем приблизительно 600 нм, меньший чем приблизительно 550 нм, меньший чем приблизительно 500 нм, меньший чем приблизительно 450 нм, меньший чем приблизительно 400 нм,меньший чем приблизительно 350 нм, меньший чем приблизительно 300 нм, меньший чем приблизительно 250 нм, меньший чем приблизительно 200 нм, меньший чем приблизительно 150 нм, меньший чем приблизительно 100 нм, меньший чем приблизительно 75 нм, или меньший чем приблизительно 50 нм, как измерено способами рассеяния света, микроскопией или другими подходящими способами. В другом предпочтительном варианте осуществления этого изобретения композиции находятся в инъеци- 16015987 руемой дозированной форме и частицы доцетаксела или его аналога предпочтительно имеют эффективный средний размер частиц, меньший чем приблизительно 1000 нм, меньший чем приблизительно 900 нм, меньший чем приблизительно 800 нм, меньший чем приблизительно 700 нм, меньший чем приблизительно 650 нм, меньший чем приблизительно 600 нм, меньший чем приблизительно 550 нм, меньший чем приблизительно 500 нм, меньший чем приблизительно 450 нм, меньший чем приблизительно 400 нм,меньший чем приблизительно 350 нм, меньший чем приблизительно 300 нм, меньший чем приблизительно 250 нм, меньший чем приблизительно 200 нм, меньший чем приблизительно 150 нм, меньший чем приблизительно 100 нм, меньший чем приблизительно 75 нм, или меньший чем приблизительно 50 нм, что измерено способами рассеяния света, микроскопией или другими подходящими способами. Инъецируемые композиции могут содержать доцетаксел или его аналог, имеющий эффективный средний размер частиц, больший чем приблизительно 1 мкм, до приблизительно 2 мкм. Эффективный средний размер частиц, меньший, чем приблизительно 2000 нм означает, что по меньшей мере 50% частиц доцетаксела или его аналога имеют размер частиц, меньший чем эффективный средний, по массе, т.е. меньший чем приблизительно 2000 нм. Если эффективный средний размер частиц является меньшим чем приблизительно 600 нм, то по меньшей мере приблизительно 50% частиц доцетаксела или его аналога имеет размер частиц, меньший чем приблизительно 600 нм, при измерении вышеуказанными способами. То же самое является верным для других размеров частиц, на которые дается ссылка выше. В других вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, или по меньшей мере приблизительно 99% частиц доцетаксела или его аналога имеют размер частиц, меньший чем эффективный средний, т.е. меньший чем приблизительно 1000 нм, приблизительно 900 нм, приблизительно 800 нм и т.д. В этом изобретении величина D50 для состоящей из наночастиц доцетаксела или его аналога, означает, что менее 50% частиц имеют размер меньший, чем это определено по массе. Подобным образом,D90 является размером частиц, ниже которого попадают 90% доцетаксела или его аналога, по массе. 4. Концентрация наночастиц доцетаксела и стабилизаторов поверхности Относительные количества доцетаксела или его аналога и одного или нескольких стабилизаторов поверхности могут широко варьироваться. Оптимальное количество этих отдельных компонентов зависит, например, от физических и химических признаков стабилизатора (стабилизаторов) поверхности и выбранного доцетаксела или его аналога, таких как гидрофильное-липофильное равновесие (HLB), точка плавления и поверхностное натяжение водных растворов стабилизатора и т.д. Предпочтительно концентрация доцетаксела или его аналога может варьироваться от приблизительно 99,5 до приблизительно 0,001 мас.%, от приблизительно 95 до приблизительно 0,1 мас.% или от приблизительно 90 до приблизительно 0,5 мас.%, на основе общей объединенной массы доцетаксела или его аналога и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, без других эксципиентов. Более высокие концентрации этого активного ингредиента являются обычно предпочтительными, с точки зрения дозы и экономической эффективности. Предпочтительно концентрация стабилизатора поверхности может варьироваться от приблизительно 0,5 до приблизительно 99,999 мас.%, от приблизительно 5,0 до приблизительно 99,9 мас.% или от приблизительно 10 до приблизительно 99,5 мас.%, на основе общей объединенной массы доцетаксела или его аналога и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, без других эксципиентов. 5. Другие фармацевтические эксципиенты Фармацевтические композиции этого изобретения могут также содержать один или несколько связывающих агентов, наполнителей, смазывающих агентов, суспендирующих агентов, подслащивающих веществ, агентов улучшения вкуса и запаха, консервантов, буферов, увлажняющих агентов, дезинтеграторов, вызывающих образование пузырьков агентов и других эксципиентов в зависимости от желаемых способа введения и дозированной формы. Такие эксципиенты хорошо известны в данной области. Примерами наполнителей являются моногидрат лактозы, лактоза безводная и различные крахмалы; примерами связывающих агентов являются различные целлюлозы и сшитый поливинилпирролидон,микрокристаллическая целлюлоза, такая как Avicel PH101 и Avicel PH102, микрокристаллическая целлюлоза и силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (ProSolv SMCC). Растворимыми смачивающими агентами, в том числе агентами, которые действуют на текучесть порошка, который подлежит прессованию, являются коллоидальный диоксид кремния, такой какAerosil 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель. Примерами подслащивающих веществ являются любое природное или синтетическое подслащивающее вещество, такое как сахароза, ксилит, натрийсахарин, цикламат, аспартам и аксульфам. Примерами улучшающих вкус и запах агентов являются Magnasweet (товарное название MAFCO), ароматизатор образующей пузырьки жевательной резинки и фруктовые ароматизаторы и т.п. Примерами консервантов являются сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как- 17015987 этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, и четвертичные соединения,такие как бензалконийхлорид. Подходящие разбавители включают в себя фармацевтически приемлемые инертные наполнители,такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых из них. Примеры разбавителей включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel PH101 и Avicel PH102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, лактоза безводная иPharmatose DCL21; двухосновный фосфат кальция, такой как Emcompress; маннит; крахмал; сорбит; сахарозу и глюкозу. Подходящие дезинтеграторы включают в себя легко сшиваемый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, натрийкроскармелозу, кросс-повидон, гликолат натрийкрахмала и их смеси. Примерами вызывающих образование пузырьков агентов являются образующие пузырьки пары,такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают в себя, например, лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты и ангидриды и соли кислот. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают в себя, например,карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, карбонат натрий-глицина, карбонат L-лизина и карбонат аргинина. Альтернативно, может присутствовать только натрий-карбонатный компонент, образующий пузырьки пары. 6. Инъецируемые композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела В одном варианте осуществления этого изобретения предложены инъецируемые композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога, которые содержат высокие концентрации в малых инъекционных объемах, с быстрым растворением после введения. Примеры композиций содержат в мас.%: Примерные консерванты включают в себя метилпарабен (приблизительно 0,18 мас.%), пропилпарабен (приблизительно 0,02 мас.%), фенол (приблизительно 0,5 мас.%) и бензиловый спирт (до 2% об./об.). Примером корректирующего рН агента является гидроксид натрия, а примером жидкого носителя является стерильная вода для инъекций. Другие применимые консерванты, корректирующие рН агенты и жидкие носители хорошо известны в данной области. 7. Пероральные композиции с покрытием Биодоступность доцетаксела или его аналога уменьшается при введении с пищей. Введение с пищей вызывает увеличение количества времени, в течение которого доцетаксел или его аналог удерживаются в желудке. Это увеличенное время удерживания позволяет доцетакселу или его аналогу растворяться в кислотных условиях желудка. Затем, когда это растворенное лекарственное средство покидает желудок и входит в щелочные условия верхней тонкой кишки, доцетаксел или его аналог выпадают в осадок из раствора. Осажденный доцетаксел или его аналог слабо абсорбируется (всасывается), так как он должен быть снова растворен перед тем, как он сможет абсорбироваться, и этот процесс является медленным вследствие плохой водорастворимости доцетаксела или его аналога. Растворение лекарственного средства в желудке с последующим осаждением уменьшает эту повышенную биодоступность,которую доцетаксел или его аналог может приобрести благодаря введению в виде дозированной формы,состоящей из наночастиц, такой как дисперсия твердого вещества наночастиц доцетаксела или его аналога или наполненная жидкостью капсула, состоящая из наночастиц доцетаксела или его аналога. Защита такого лекарственного средства от условий низкого рН желудка могла бы уменьшить или исключить такое уменьшение биодоступности. Таким образом, здесь описана композиция, содержащая наночастицы доцетаксела или его аналога с покрытием, например, с энтеросолюбильным покрытием доцетаксела или его аналога. В одном варианте осуществления пероральная композиция является такой, как покрытая энтеросолюбильным покрытием твердая дозированная форма. Твердые дозированные формы для перорального введения включают в себя, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах доцетаксел или его аналог смешаны по меньшей мере с одним из следующих компонентов: (а) одним или несколькими инертными эксципиентами (или носителями), такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат; (b) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связывающими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин,поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнителями, такими как глицерин; (е) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крах- 18015987 мал тапиоки, альгиновая кислота, некоторый комплекс силикатов и карбонат натрия; (f) замедлителями растворения, такими как парафин; (д) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (i) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и (j) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль эти дозированные формы могут также содержать буферные агенты. Профили высвобождения лекарственного средства В одном варианте осуществления покрытый доцетаксел или его аналог, такой как покрытая энтеросолюбильным покрытием композиция доцетаксела или его аналога, проявляет пульсирующий профиль плазмы при введении пациенту в пероральной дозированной форме. Профиль плазмы, ассоциированный с введением лекарственного соединения, может быть описан как пульсирующий профиль, в котором наблюдаются пики высокой концентрации доцетаксела или его аналога, перемежающиеся с впадинами низкой концентрации. Пульсирующий профиль, содержащий два пика, может рассматриваться как бимодальный. Подобным образом, можно сказать, что композиция или дозированная форма, которая производит такой профиль после введения, проявляет пульсирующее высвобождение доцетаксела или его аналога. Общепринятые режимы частых доз, в которых дозированную форму немедленного высвобождения(IR) вводят при периодических интервалах, обычно дает пульсирующий профиль плазмы. В этом случае пик концентрации лекарственного средства в плазме наблюдается после введения каждой дозы IR со впадинами (областями низкой концентрации лекарственного средства), развивающимися между последовательными временными точками введения. Такие схемы введения доз (и их полученные пульсирующие профили плазмы) имеют конкретные фармакологические и терапевтические эффекты, связанные с ними. Предполагают, что период вымывания, обеспечиваемый падением концентраций в плазме доцетаксела или его аналога между пиками является фактором, уменьшающим или предотвращающим переносимость пациентом различных типов лекарственных средств. Состоящие из множества частиц модифицированные композиции регулируемого высвобождения(CR), сходные с описанными здесь композициями, описаны и заявлены в патентах США с номерами 6228398, 6730325 и 6793936, Devane et al.; все из которых специально включены здесь в качестве ссылки. Весь релевантный уровень техники в этой области может быть найден здесь. Другим аспектом данного изобретения является состоящая из множества частиц композиция модифицированного высвобождения, имеющая первый компонент, содержащий первую группу доцетаксела или его аналога, и второй компонент, содержащий вторую группу доцетаксела или его аналога. Содержащие этот ингредиент частицы второго компонента имеют покрытие модифицированного высвобождения. Альтернативно или дополнительно, вторая группа содержащих доцетаксел или его аналог частиц дополнительно содержит матриксный материал модифицированного высвобождения. После пероральной доставки эта композиция доставляет доцетаксел или его аналог пульсирующим образом. В предпочтительном варианте композиция, состоящая из множества частиц, обладающая модифицированным высвобождением содержит первый компонент, который является компонентом немедленного высвобождения. Покрытие модифицированного высвобождения, нанесенное на вторую группу частиц доцетаксела или его аналога, обусловливает время латентного периода (лаг-период) между высвобождением активного ингредиента из первой группы, содержащих доцетаксел или его аналог частиц и высвобождением активного ингредиента из второй группы, содержащих доцетаксел или его аналог частиц. Подобным образом, присутствие матриксного материала модифицированного высвобождения во второй группе, содержащих доцетаксел или его аналог частиц обусловливает время латентного периода (лаг-период) между высвобождением: доцетаксела или его аналога из первой группы, содержащих доцетаксел или его аналог частиц и высвобождением активного ингредиента из второй группы, содержащих доцетаксел или его аналог частиц. Продолжительность лаг-периода может варьироваться изменением композиции и/или количества используемого матриксного материала модифицированного высвобождения. Таким образом,продолжительность этого лаг-периода может быть предназначена для имитации желаемого профиля плазмы. Поскольку профиль плазмы, производимый композицией модифицированного высвобождения, состоящей из множества частиц после введения, является, по существу, сходным с профилем плазмы, производимым введением двух или более дозированных форм IR, предоставляемых последовательно, композиция контролируемого высвобождения данного изобретения, состоящая из множества частиц особенно применима для введения доцетаксела или его аналога, в отношении которого может быть проблематичной толерантность пациента. Таким образом, композиция модифицированного высвобождения, состоящая из множества частиц, является выгодной для уменьшения или минимизации развития толерантности пациента в отношении этой композиции. Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ лечения рака, в частности, рака молочной железы, яичника, предстательной железы и/или рака легкого, предусматривающий введение терапевтиче- 19015987 ски эффективного количества композиции в соответствии с данным изобретением для обеспечения пульсирующего или бимодального введения доцетаксела или его аналога. Преимущества этого изобретения включают в себя уменьшение частоты введения, требуемого общепринятыми схемами введения множественных IR-доз, при сохранении все еще преимуществ, происходящих из пульсирующего профиля плазмы. Уменьшенная частота введения доз является полезной в связи с согласием пациента иметь композицию, которая может вводиться при уменьшенной частоте введения. Уменьшение частоты введения доз позволило посредством использования композиций этого изобретения уменьшить расходы на медико-санитарную помощь вследствие уменьшения количества времени, проводимого работниками медикосанитарной помощи для введения лекарственных средств. Активный ингредиент в каждом компоненте может быть одним и тем же ингредиентом, или эти ингредиенты могут быть различными ингредиентами. Например, композиция, в которой первый компонент содержит доцетаксел или его аналог, а второй компонент содержит второй активный ингредиент, может быть желательной для комбинированной терапии. Фактически, два или более активных ингредиентов могут быть включены в один и тот же компонент, когда эти активные ингредиенты являются совместимыми друг с другом. Лекарственное соединение,. присутствующее в одном компоненте этой композиции, может сопровождаться, например, усиливающим соединением или сенсибилизирующим соединением в другом компоненте этой композиции для модификации биодоступности или терапевтического эффекта этого лекарственного соединения. В применении здесь, термин усилитель относится к соединению, которое способно усиливать абсорбцию и/или биодоступность активного ингредиента стимуляцией суммарного транспорта через желудочно-кишечный тракт (GIT) животного, например человека. Усилители включают в себя, но не ограничиваются ими, жирные кислоты со средней цепью; соли, сложные эфиры, простые эфиры и их производные, в том числе глицериды и триглицериды; неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, которые могут быть получены реакцией этиленоксида с жирной кислотой, жирным спиртом, алкилфенолом или сорбитаном или эфиром жирной кислоты и глицерина; ингибиторы цитохрома Р 450, ингибиторы Р-гликопротеина и т.п.; и смеси двух или более из этих агентов. Доля доцетаксела или его аналога, присутствующая в каждом компоненте, может быть одной и той же, или эти дозы могут быть различными в зависимости от желаемой схемы введения доз. Доцетаксел или его аналог присутствует в первом компоненте и во втором компоненте в любом количестве, достаточном для индукции терапевтической реакции. Доцетаксел или его аналог, если требуется, могут присутствовать либо в форме одного, по существу, оптически чистого энантиомера, либо в виде смеси, рацемической или иной, энантиомеров. Характеристики высвобождения во времени для высвобождения доцетаксела или его аналога из каждого из этих компонентов могут быть изменены модификацией состава каждого компонента, в том числе модификацией любого из эксципиентов или покрытий, которые могут присутствовать. В частности, высвобождение доцетаксела или его аналога может регулироваться изменением состава и/или количества покрытия модифицированного высвобождения на этих частицах, если такое покрытие присутствует. Если присутствуют более чем один компонент модифицированного высвобождения, покрытие модифицированного высвобождения для каждого из этих компонентов может быть одинаковым или эти покрытия могут быть различными. Подобным образом, модифицированное высвобождение облегчается включением матриксного материала модифицированного высвобождения, высвобождение активного ингредиента может регулироваться выбором и количеством используемого матриксного материала модифицированного высвобождения. Это покрытие модифицированного высвобождения может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, которое является достаточным для получения желаемого времени задержки для каждого конкретного компонента. Это покрытие модифицированного высвобождения может присутствовать в каждом компоненте в любом количестве, достаточном для получения желаемого времени латентного периода (лаг-периода) между компонентами. Латентный период (лаг-период) или время задержки для высвобождения доцетаксела или его аналога из каждого компонента может также варьироваться модификацией состава каждого из этих компонентов, в том числе модификацией любых эксципиентов и покрытий, которые могут присутствовать. Например, первый компонент может быть компонентом немедленного высвобождения, где доцетаксел или его аналог высвобождается, по существу, сразу же после введения. Альтернативно, первый компонент может быть, например, задержанным во времени компонентом немедленного высвобождения, в котором доцетаксел или его аналог высвобождается, по существу, немедленно после некоторой временной задержки. Второй компонент может быть, например, задержанным во времени компонентом немедленного высвобождения, как только что описано, или, альтернативно, компонентом задержанного во времени стойкого высвобождения или пролонгированного высвобождения, в котором доцетаксел или его аналог высвобождается регулируемым образом на протяжении продолжительного периода времени. Как будет понятно квалифицированным в данной области специалистам, на точный характер кривой концентрации в плазме будет влиять комбинация всех только что описанных факторов. В частности,время латентного периода (лаг-периода) между доставкой (и, следовательно, также началом действия) доцетаксела или его аналога в каждом компоненте может регулироваться составом и покрытием (если- 20015987 оно присутствует) каждого из этих компонентов. Таким образом, посредством варьирования состава каждого компонента (в том числе количества и природы активного ингредиента (активных ингредиентов и посредством варьирования времени лаг-периода могут быть получены многочисленные профили высвобождения и концентрации в плазме. В зависимости от продолжительности времени латентного периода (лага) между высвобождением доцетаксела или его аналога из каждого компонента и характера высвобождения из каждого компонента (т.е. немедленного высвобождения, поддерживаемого высвобождения и т.д.) пульсы в профиле плазмы могут быть хорошо разделены, и ясно определенные пики (максимумы) (например, когда время латентного периода (лага) является продолжительным) или пульсы могут в некоторой степени накладываться друг на друга (например, когда время латентного периода является коротким). В предпочтительном варианте осуществления состоящая из множества частиц композиция модифицированного высвобождения по этому изобретению имеет компонент немедленного высвобождения и по меньшей мере один компонент модифицированного высвобождения, причем компонент немедленного высвобождения содержит первую группу содержащих доцетаксел или его аналога частиц и компоненты модифицированного высвобождения, содержащие вторую и третью группы содержащих доцетаксел или его аналога частиц. Эти второй и последующие компоненты модифицированного высвобождения могут содержать покрытие регулируемого высвобождения. Дополнительно или альтернативно, второй и последующие компоненты модифицированного высвобождения могут содержать матриксный материал модифицированного высвобождения. В работе,введение такой состоящей из множества частиц композиции модифицированного высвобождения,имеющей, например, единственный компонент модифицированного высвобождения, приводит к характерным пульсирующим уровням концентрации доцетаксела или его аналога в плазме, причем компонент немедленного высвобождения этой композиции приводит к появлению первого пика в профиле плазмы,а компонент модифицированного высвобождения приводит к появлению второго пика в профиле плазмы. Варианты этого изобретения, содержащие более чем один компонент модифицированного высвобождения, приводят к появлению дополнительных пиков в профиле плазмы. Такой профиль плазмы, полученный в результате введения единственной дозированной единицы,является полезным, когда желательно обеспечить два (или более) пика доцетаксела или его аналога без необходимости введения двух (или более) дозированных единиц. Энтеросолюбильное покрытие Может быть использован любой материал покрытия, который модифицирует высвобождение доцетаксела или его аналога желаемым образом. В частности, материалы покрытия, подходящие для использования в практике этого изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, полимерные материалы покрытия, такие как ацетатфталат целлюлозы, ацетаттрималеат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, сополимеры аммониометакрилата, такие как сополимеры,продаваемые под товарным знаком Eudragit RS и RL, полиакриловую кислоту и сополимеры полиакрилата и метакрилата, такие как продаваемые под товарным знаком Eudragit S и L, поливинилацетальдиэтиламиноацетат, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, щеллак; гидрогели и гелеобразующие материалы, такие как карбоксивиниловые полимеры, альгинат натрия, натрийкармелозу, кальцийкармелозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, желатин, крахмал и сшитые полимеры на основе целлюлозы, в которых степень сшивания является низкой, чтобы облегчить адсорбцию воды и расширение полимерного матрикса, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сшитый крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, хитин, аминоакрилметакрилатный сополимер (Eudragit RS-RM, RohmHaas),пуллулан, коллаген, казеин, агар, аравийскую камедь, натрийкарбоксиметилцеллюлозу (набухаемые гидрофильные полимеры), поли(гидроксиалкилметакрилат) (мол. масса около 5 k-5000 k), поливинилпирролидон (мол. масса около 10 k-360 k), анионные и катионные гидрогели, поливиниловый спирт, имеющий низкий ацетатный остаток, набухаемую смесь агара и карбоксиметилцеллюлозы, сополимеры малеинового ангидрида и стирола, этилен, пропилен или изобутилен, пектин (мол. масса около 30 k-300 k) , полисахариды, такие как агар, аравийская камедь, камедь карайи, трагакантовая камедь, альгины и гуаровая камедь, полиакриламиды, полиэтиленоксиды Polyox (мол. масса около 100 k-5000 k), акрилатные полимеры AquaKeep, сложные диэфиры полиглюкана, сшитый поливиниловый спирт и поли-N-винил-2 пирролидон, гликолат натрийкрахмала (например, Explotab; Edward Mandel С. Ltd.); гидрофильные полимеры, такие как полисахариды, метилцеллюлоза, натрий- или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, нитроцеллюлоза,карбоксиметилцеллюлоза, эфиры целлюлозы, полиэтиленоксиды (напр. Polyox, Union Carbide), метилэтил целлюлозы, этилгидроксиэтилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, бутират целлюлозы, пропионат целлюлозы, желатин, коллаген, крахмал, мальтодекстрин, пуллулан, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, полиакриламид, полиакриловую кислоту, сополимеры метакриловой кислоты или метакриловую кислоту (например, Eudragit Rohm andHaas), другие производные акриловой кислоты, сложные эфиры сорбитана, природные камеди, лецити- 21015987 ны, пектин, альгинаты, альгинат аммония, альгинаты натрия, кальция, калия, альгинат пропиленгликоля,агар и камеди, такие как аравийская камедь, камедь карайи, камедь рожкового дерева, трагакантовая камедь, каррагенаны, гуаровая камедь, ксантановая камедь, склероглюкан и их смеси и композиции. Как будет понятно специалисту с квалификацией в данной области, к этому покрытию могут быть добавлены эксципиенты, такие как пластификаторы, смазывающие вещества, растворители и т.п. Подходящие пластификаторы включают в себя, например, ацетилированные моноглицериды; бутилфталилбутилгликолат; дибутилтартрат; диэтилфталат; диметилфталат; этилфталилэтилгликолат; глицерин; пропиленгликоль; триацетин; цитрат; трипропиоин; диацетин; дибутилфталат; ацетилмоноглицерид; полиэтиленгликоли; касторовое масло; триэтилцитрат; многоатомные спирты, глицерин, ацетатные эфиры, глицеринтриацетат, ацетилтриэтилцитрат, дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, диизононилфталат, бутилоктилфталат, диоктилазелат, эпоксидированный таллат, триизооктилтримеллитат, диэтилгексилфталат, ди-н-октилфталат, диизооктилфталат, диизодецилфталат, ди-н-ундецилфталат, ди-нтридецилфталат, три-2-этилгексилтримеллитат, ди-2-этилгексиладипат, ди-2-этилгексилсебацат, ди-2 этилгексилазелат, дибутилсебацат. Когда компонент модифицированного высвобождения содержит матриксный материал модифицированного высвобождения, может быть использован любой подходящий матриксный материал модифицированного высвобождения. Такие материалы известны специалистам с квалификацией в данной области. Термин матриксный материал модифицированного высвобождения включает в себя, в этом контексте, гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры и их смеси, которые способны модифицировать высвобождение доцетаксела или его аналога, диспергированного в них, in vitro или in vivo. Матриксные материалы модифицированного высвобождения, подходящие для применения на практике этого изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленоксид, алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, поливинилацетатфталат, полиалкилметакрилаты, поливинилацетат и их смесь. Состоящая из множества частиц композиция модифицированного высвобождения по этому изобретению может быть включена в любую подходящую дозированную форму, которая облегчает высвобождение активного ингредиента пульсирующим образом. Обычно этой дозированной формой может быть смесь различных групп, содержащих частицы доцетаксела или его аналога, которые составляют компоненты немедленного высвобождения и компоненты модифицированного высвобождения, причем эту смесь помещают в подходящие капсулы, такие как твердые или мягкие желатиновые капсулы. Альтернативно, различные отдельные группы частиц активного ингредиента могут быть спрессованы (необязательно с дополнительными эксципиентами) в минитаблетки, которые могут быть затем помещены в капсулы в подходящих соотношениях. Другой подходящей дозированной формой является форма многослойной таблетки. В этом случае первый компонент состоящей из множества частиц композиции модифицированного высвобождения может быть спрессован в один слой, причем второй компонент затем добавляют в виде второго слоя этой многослойной таблетки. Группы, содержащие частицы доцетаксела или его аналога, составляющих эту композицию изобретения, могут быть дополнительно включены в быстро растворяющиеся дозированные формы, такие как образующая пузырьки дозированная форма или быстроплавящаяся дозированная форма. В другом варианте осуществления композиция по этому изобретению содержит по меньшей мере две группы частиц доцетаксела или его аналога, которые имеют разные профили растворения in vitro. Предпочтительно в работе композиция данного изобретения и твердые пероральные дозированные формы, содержащие эту композицию, высвобождают доцетаксел или его аналог таким образом, что, по существу, весь доцетаксел или его аналог, содержащийся в первом компоненте, высвобождается до высвобождения доцетаксела или его аналога из второго компонента. Когда первый компонент содержит,например, компонент немедленного высвобождения (IR), предпочтительно, чтобы высвобождение доцетаксела или его аналога из второго компонента было задержано до тех пор, пока не будет высвобожден,по существу, весь доцетаксел или его аналог в компоненте IR. Высвобождение доцетаксела или его аналога из второго компонента может быть задержано, как подробно описано выше, с использованием покрытия модифицированного высвобождения и/или матриксного материала модифицированного высвобождения. В одном варианте осуществления, когда желательно минимизировать толерантность пациента обеспечением схемы введения доз, которая облегчает вымывание первой дозы доцетаксела или его аналога из системы пациента, высвобождение доцетаксела или его аналога из второго компонента задерживают до тех пор, пока по меньшей мере часть доцетаксела или его аналога, высвобожденного из первого компонента не будет выведена из системы пациента. В одном варианте осуществления высвобождение доцетаксела или его аналога из второго компонента этой композиции в действии задерживается частично, если не полностью, на период по меньшей мере приблизительно 2 ч после введения этой композиции. Высвобождение лекарственного средства из второго компонента этой композиции в действии за- 22015987 держивается частично, если не полностью, на период по меньшей мере приблизительно 4 ч после введения этой композиции. Е. Способы приготовления композиций, состоящих из наночастиц доцетаксела Композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога, могут быть изготовлены с использованием любого подходящего способа, известного в данной области, такого как, например, измельчение, гомогенизация, осаждение или способы генерирования частиц с использованием надкритической жидкости. Примерные способы приготовления композиций, состоящих из наночастиц описаны в патенте США 5145684. Способы изготовления состоящих из наночастиц композиций описаны также вand US Patent5470583 for "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", все из которых специально включены здесь в качестве ссылки. Полученные композиции или дисперсии из частиц доцетаксела или его аналога могут быть использованы в твердых, полутвердых или жидких дозированных композициях, таких как жидкие дисперсии,гели, аэрозоли, мази, кремы, формы регулируемого высвобождения, быстроплавящиеся формы, лиофилизированные формы, таблетки, капсулы, формы задержанного высвобождения, формы пролонгированного высвобождения, формы пульсирующего высвобождения, смешанные формы немедленного высвобождения и регулируемого высвобождения. Примерный способ измельчения или гомогенизации включает в себя: (1) диспергирование доцетаксела или его аналога в жидкой дисперсионной среде и (2) механическое уменьшение размеров частиц доцетаксела или его аналога до эффективного среднего размера частиц, меньшего чем приблизительно 2000 нм. Добавляют стабилизатор поверхности до, во время или после уменьшения размера частиц. рН этой жидкой дисперсионной среды предпочтительно поддерживают в диапазоне приблизительно 5,0 приблизительно 7,5 во время процесса уменьшения размеров. Предпочтительно дисперсионная среда,используемая для процесса уменьшения размеров, является водной, хотя могут быть использованы любые среды, в которых доцетаксел или его аналог является слаборастворимым и диспергируемым. Примеры неводных дисперсионных сред включают в себя, но не ограничиваются ими, сафлоровое масло, этанол, трет-бутанол, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), гексан или гликоль. Эффективные способы обеспечения механической силы для уменьшения размеров частиц доцетаксела или его аналога включают в себя использование шаровой мельницы, измельчающих сред и гомогенизации, например, с использованием Microfluidizer mashine (Microfluidics Corp.). Измельчение на шаровой мельнице является низкоэнергетическим процессом, который использует измельчающие среды,лекарственное средство, стабилизатор и жидкость. Эти материалы помещают в сосуд для измельчения(размола), который вращают при оптимальной скорости, так что эти измельчающие среды ниспадают каскадом и уменьшают размеры частиц посредством столкновений. Используемые среды должны иметь высокую плотность, так как энергия для уменьшения размеров обеспечивается гравитацией и массой истирающей среды. Измельчение с использованием измельчающих сред является высокоэнергетическим процессом. Доцетаксел или его аналог, стабилизатор поверхности и жидкость помещают в резервуар и рециркулируют в камеру, содержащую эту среду и вращающийся стержень/импеллер (мешалку). Этот вращающийся стержень перемешивает измельчающие среды, что подвергает доцетаксел или его аналог и стабилизатор силам сталкивания и срезания, уменьшая посредством этого их размер. Гомогенизация является способом, который не использует измельчающие среды. Доцетаксел или его аналог, стабилизатор поверхности и жидкость (или доцетаксел или его аналог и жидкость со стабилизатором поверхности добавляют после уменьшения размеров частиц) приводятся движением в виде потока в зону обработки, которая в Microfluidizer mashine называется Камерой взаимодействия. Продукт,подлежащий обработке, вводят в насос и затем выгоняют из него. Заполняющий клапан Microfluidizermashine выгоняет воздух из насоса. Как только этот насос заполняется продуктом, заполняющий клапан закрывают и продукт перемещают через камеру взаимодействия. Геометрия камеры взаимодействия производит мощные силы срезания, столкновения и кавитации, которые являются ответственными за уменьшение размеров частиц доцетаксела или его аналога. Конкретно, внутри этой камеры взаимодействия подвергаемый давлению продукт расщепляется на два потока и ускоряется до чрезвычайно высоких скоростей. Затем образованные струи направляются навстречу друг другу и сталкиваются в зоне взаимодействия. Полученный продукт имеет очень малый и однородный размер частиц или капелек. Microfluidizer mashine обеспечивает также теплообменник для создания возможности для охлаждения этого про- 23015987 дукта. Патент США 5510118, Bosch et al., который специально включен здесь в качестве ссылки, относится к способу, использующему Microfluidizer, с помощью которого получают размер частиц, меньший чем 400 нм. Опубликованная Международная заявка на патентWO 97/144407, Расе et al., опубликованная 24 апреля 1997 г., описывает частицы не растворимых в воде биологически активных соединений со средним размером частиц 100-300 нм, которые получают растворением этого соединения в растворе и затем разбрызгиванием этого раствора в сжатый газ, жидкость или надкритическую жидкость в присутствии подходящих стабилизаторов поверхности. При помощи способа уменьшения размеров частиц размер частиц доцетаксела или его аналога уменьшается до эффективного среднего размера частиц, меньшего чем приблизительно 2000 нм. Доцетаксел или его аналог может быть добавлен в жидкую среду, в которой он является, по существу, нерастворимым, для образования премикса. Концентрация доцетаксела или его аналога в этой жидкой среде может варьироваться от приблизительно 5 до приблизительно 60%, от приблизительно 15 до приблизительно 50% (мас./об.) или от приблизительно 20 до приблизительно 40%. Стабилизатор поверхности может присутствовать в этом премиксе или он может быть добавлен к дисперсии доцетаксела или его аналога после уменьшения размеров частиц. Концентрация стабилизатора поверхности может варьироваться от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мас.% или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.%. Этот премикс может быть использован непосредственно подверганием его действию механического средства для уменьшения среднего размера частиц доцетаксела или его аналога в этой дисперсии до среднего размера, меньшего чем 2000 нм. Предпочтительно этот премикс используют непосредственно при использовании шаровой мельницы для истирания. Альтернативно, доцетаксел или его аналог и стабилизатор поверхности могут быть диспергированы в жидкой среде с использованием подходящего перемешивания, например, смесителем типа смесителя Cowles, пока не наблюдают гомогенной дисперсии,в которой нет больших агломератов, видимых невооруженным глазом. Предпочтительно этот премикс подвергают действию такой стадии предварительного измельчения дисперсии, в которой для истирания используют мельницу с рециркулирующей средой. Механические средства, применяемые для уменьшения размера частиц доцетаксела или его аналога, предпочтительно могут быть в форме дисперсионной мельницы. Подходящие дисперсионные мельницы включают в себя шаровую мельницу, фрикционную мельницу, вибромельницу, а мельницы с истирающими средами включают в себя песочную мельницу и бисерную мельницу. Мельница с истирающими средами является предпочтительной вследствие относительно более короткого времени измельчения,требуемого для обеспечения желаемого уменьшения размера частиц. Для измельчения истирающими средами кажущаяся вязкость премикса равна предпочтительно приблизительно 100-1000 сП, а для шарового измельчения кажущаяся вязкость премикса равна предпочтительно приблизительно 1 приблизительно 100 сП. Такие диапазоны имеют тенденцию давать оптимальное равновесие между эффективным уменьшением размера частиц и разрушением (эрозией) истирающей среды. Время истирания может широко варьироваться и зависит прежде всего от конкретных механических средств и выбранных условий обработки. Для шаровых мельниц, могут требоваться периоды времени обработки до пяти дней или более. Альтернативно, периоды времени обработки, меньшие чем 1 день (периоды пребывания от одной минуты до нескольких часов), могут быть возможными с использованием мельницы с истирающей средой с высокой силой срезания (сдвига). Частицы доцетаксела или его аналога могут уменьшаться в размере при температуре, которая значимо не разрушает их. Температуры обработки равны менее чем приблизительно 30 С, менее чем приблизительно 40 С. Если желательно, оборудование обработки может быть охлаждено общепринятым охлаждающим оборудованием. Предполагается контроль температуры, например, с использованием рубашки или погружением камеры измельчения в ледяную воду. Обычно способ этого изобретения удобно проводить в условиях температуры окружающей среды и при давлениях обработки, которые являются безопасными и эффективными для процесса измельчения. Давления обработки окружающей среды являются обычными для шаровых мельниц, фрикционных мельниц и вибромельниц. Измельчающие среды Измельчающие среды для стадии уменьшения размера частиц могут быть выбраны из жестких сред,предпочтительно сферических или в виде частиц, имеющих средний размер, меньший чем приблизительно 3 мм, и более предпочтительно меньший чем приблизительно 1 мм. Такие среды могут обеспечивать частицы этого изобретения с более короткими периодами обработки и меньше изнашивать измельчающее оборудование. Выбор материала для измельчающих сред не считается решающим. Примерами измельчающих материалов являются оксид циркония, например 95% ZrO, стабилизированный оксидом магния, силикат циркония, керамика, нержавеющая сталь, оксид титана(4), оксид алюминия, 95% ZrO,стабилизированный иттрием, и стеклянные измельчающие среды. Измельчающие среды могут содержать частицы, которые являются предпочтительно, по существу,сферическими по форме, например, в виде бусин (бисера), состоящих в основном из полимерной смолы. Альтернативно, измельчающие среды могут содержать сердцевину, имеющую покрытие из полимерной- 24015987 смолы, прикрепленную к ней. В одном варианте осуществления этого изобретения эта полимерная смола может иметь плотность от приблизительно 0,8 до приблизительно 3,0 г/см 3. Обычно подходящие полимерные смолы являются химически и физически инертными, по существу, не содержащими металлов, растворителя и мономеров, достаточной твердости и хрупкости, чтобы позволить им быть расколотыми или разрушенными во время измельчения. Подходящие полимерные смолы включают в себя сшитые полистиролы, такие как полистирол, сшитый с дивинилбензолом; сополимеры стирола; поликарбонаты, полиацетаты, такие как Delrin (E.I. du Pont de Nemours and Co.); полимеры и сополимеры винилхлорида; полиуретаны; полиамиды; поли(тетрафторэтилены), например Teflon (E.I. du Pont de Nemours and Co.) и другие фторополимеры; полиэтилены высокой плотности; полипропилены; простые и сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы; полигидроксиметакрилат; полигидроксиэтилакрилат и кремнийсодержащие полимеры, такие как полисилоксаны и т.п. Этот полимер может быть биодеградируемым. Примерные биодеградируемые полимеры включают в себя поли(лактиды), поли(гликолидные) сополимеры лактидов и гликолида, полиангидриды, поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(иминокарбонаты), сложные эфиры поли(N-ацилгидроксипролина),сложные эфиры поли(N-пальмитоилгидроксипролина), сополимеры этилена и винилацетата, поли(ортоэфиры), поли(капролактоны) и поли(фосфацены). Что касается биодеградируемых полимеров,загрязнение из самой измельчающей среды может удобным образом метаболизироваться in vivo в биологически приемлемые продукты, которые могут быть выведены из тела. Измельчающие среды предпочтительно находятся в диапазоне размеров приблизительно 0,01-3 мм. Для тонкого измельчения эта измельчающая среда находится предпочтительно в диапазоне приблизительно 0,02-2 мм и более предпочтительно приблизительно 0,03-1 мм по размеру. В предпочтительном способе измельчения частицы доцетаксела или его аналога готовят непрерывно. Такой способ предусматривает непрерывное введение доцетаксела или его аналога в камеру измельчения, контактирование доцетаксела или его аналога с измельчающей средой в этой камере для уменьшения размера частиц и непрерывное удаление активного ингредиента состоящего из наночастиц доцетаксела или его аналога из камеры измельчения. Измельчающую среду отделяют от измельченных наночастиц доцетаксела или его аналога при помощи общепринятых способов разделения, во вторичном процессе, таком как простое фильтрование,пропускание через фильтр или сито с отверстиями и т.п. Могут также использоваться и другие способы отделения, такие как центрифугирование. Приготовление стерильного продукта Развитие инъецируемых композиций требует получения стерильного продукта. Процесс приготовления этого изобретения сходен с обычными известными процессами приготовления стерильных суспензий. Типичная схема процесса приготовления стерильной суспензии является следующей: Как указано необязательными стадиями в скобках, некоторая часть этой обработки зависит от способа уменьшения размера частиц и/или способа стерилизации. Например, кондиционирование среды не требуется для способа измельчения, который не использует среду. Если конечная стерилизация является невозможной вследствие химической или физической нестабильности, может быть использована асептическая обработка.F. Способ лечения В терапии человека важно обеспечить дозированную форму доцетаксела или его аналога, которая доставляет требуемое терапевтическое количество лекарственного средства in vivo и которая делает это лекарственное средство биодоступным на постоянной основе. Таким образом, другой аспект этого изобретения обеспечивает способ лечения млекопитающего, в том числе человека, нуждающегося в противораковом лечении, включающем в себя противоопухолевое и антилейкозное лечение, предусматривающий введение этому млекопитающему композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела или его аналога этого изобретения. Примерные типы рака, которые могут лечиться композициями состоящего из наночастиц доцетаксела или его аналога этого изобретения, включают в себя, но не ограничиваются ими, рак молочной железы, рак легкого (в том числе, но не только, немелкоклеточный рак легкого), рак яичника, предстатель- 25015987 ной железы, солидные опухоли (в том числе, но не только, рак головы и шеи, молочной железы, легкого,желудочно-кишечный рак, рак мочеполовых органов, меланому и саркому), первичные неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), множественную миелому, неходжкинскую лимфому, анапластическую астроцитому, анапластическую менингиому, анапластическую олигодендроглиому, злокачественную гемангиоперицитому головного мозга, плоскоклеточный рак гортанной части глотки, плоскоклеточный рак гортани, лейкоз, плоскоклеточную карциному губы и полости рта, плоскоклеточную карциному носоглотки, плоскоклеточный рак ротовой части глотки, рак шейки матки и рак поджелудочной железы. В одном варианте осуществления этого изобретения эффективная доза для композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела или его аналога этого изобретения, является меньшей, чем эффективная доза,требуемая для сравнимой не состоящей из частиц композиции доцетаксела, например TAXOTERE. Схема введения доз для TAXOTERE (доцетаксела), который является доступным в виде флаконов с 20 мг (0,5 мл) и 80 мг (2,0 мл), варьируется в зависимости от типа рака, который лечат. Для рака молочной железы, рекомендуемой дозой является доза 60-100 мг/м 2 внутривенно на протяжении 1 ч каждые три недели. В случаях немелкоклеточного рака легкого, TAXOTERE используется только после неуспеха предыдущей химиотерапии на основе платины. Рекомендуемой дозой является доза 75 мг/м 2 внутривенно на протяжении 1 ч каждые три недели. Таким образом, в одном варианте осуществления этого изобретения доза композиции, состоящей из частиц доцетаксела или его аналога этого изобретения, является меньшей чем приблизительно 100 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 90 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 80 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 70 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 60 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 50 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 40 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 30 мг/м 2, меньшей чем приблизительно 20 мг/м 2, или меньшей чем приблизительно 10 мг/м 2. В другом варианте осуществления этого изобретения композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела или его аналога могут вводиться при значимо более высоких дозах в сравнении с не состоящей из наночастиц композиции доцетаксела, например, TAXOTERE. Как описано в примере 17 ниже, примерные композиции, состоящие из наносчастиц доцетаксела, обнаруживали максимальную переносимуюin vivo дозу 500 мг/кг, в отличие от максимальной переносимой дозы для TAXOTERE 40 мг/кг. Таким образом, в другом варианте осуществления этого изобретения доза состоящих из наночастиц доцетаксела или его аналога композиций этого изобретения, является большей чем приблизительно 50 мг/м 2, большей чем приблизительно 60 мг/м 2, большей чем приблизительно 70 мг/м 2, большей чем приблизительно 80 мг/м 2, большей чем приблизительно 90 мг/м 2, большей чем приблизительно 100 мг/м 2, большей чем приблизительно 110 мг/м 2, большей чем приблизительно 120 мг/м 2, большей чем приблизительно 130 мг/м 2,большей чем приблизительно 140 мг/м 2, большей чем приблизительно 150 мг/м 2, большей чем приблизительно 160 мг/м 2, большей чем приблизительно 170 мг/м 2, большей чем приблизительно 180 мг/м 2,большей чем приблизительно 190 мг/м 2, большей чем приблизительно 200 мг/м 2, большей чем приблизительно 210 мг/м 2, большей чем приблизительно 220 мг/м 2, большей чем приблизительно 230 мг/м 2,большей чем приблизительно 240 мг/м 2, большей чем приблизительно 250 мг/м 2, большей чем приблизительно 260 мг/м 2, большей чем приблизительно 270 мг/м 2, большей чем приблизительно 280 мг/м 2,большей чем приблизительно 290 мг/м 2, большей чем приблизительно 300 мг/м 2, большей чем приблизительно 310 мг/м 2, большей чем приблизительно 320 мг/м 2, большей чем приблизительно 330 мг/м 2,большей чем приблизительно 34 0 мг/м 2 или большей чем приблизительно 350 мг/м 2. Особенно полезные признаки этого изобретения включают в себя то, что фармацевтическая композиция этого изобретения проявляет неожиданно быструю абсорбцию активного ингредиента после введения. В одном варианте осуществления этого изобретения, композиция, состоящая из наночастиц доцетаксела или его аналога, в том числе инъецируемая композиция, не содержит полисорбата, этанола или их комбинации. Кроме того, при приготовлении в виде инъецируемой формы композиции этого изобретения могут обеспечивать высокую концентрацию в небольшом объеме, подлежащем введению. Инъецируемые композиции доцетаксела или его аналога этого изобретения могут вводиться в болюсном инъекционном растворе или медленной инфузией на протяжении подходящего периода времени. Специалисту с обычной квалификацией будет понятно, что эффективные количества доцетаксела или его аналога могут быть определены эмпирически и могут быть использованы в чистом виде или, когда такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемых солей, сложного эфира или пролекарства. Фактические уровни доз доцетаксела или его аналога в инъецируемых и пероральных композициях этого изобретения могут варьироваться для получения количества доцетаксела или его аналога,которое является эффективным для получения желаемой терапевтической реакции, в отношении конкретной композиции и способа введения. Таким образом, выбранный уровень дозы зависит от желаемого терапевтического эффекта, способа введения, эффективности вводимого доцетаксела или его аналога,желаемой продолжительности лечения и других факторов. Дозированные унифицированные композиции могут содержать такие количества долей, которые могут быть использованы для составления суточной дозы. Однако будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов: типа и степени клеточной или физиологической реакции, которая должна быть получена; активности конкретных исполь- 26015987 зуемых агента или композиции; конкретных используемых агентов или композиции; возраста, массы тела, общего здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, способа введения и скорости экскреции этого агента; и подобных факторов, хорошо известных в этих областях медицины. Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения. Однако должно быть понятно, что идея и объем этого изобретения не ограничиваются конкретными условиями или деталями,описанными в этих примерах, и должны ограничиваться только объемом формулы изобретения, которая следует далее. Все указанные здесь ссылки, в том числе патенты США, специально включены здесь в качестве ссылки. Примеры Пример 1. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц безводного доцетаксела. Фиг. 1 показывает световую микрофотографию неизмельченного доцетаксела (безводного) (CamidaLtd. ), показывающую, что средний размер частиц обычного не состоящего из наночастиц доцетаксела(безводного) равен 212060 нм, с D50 175530 и D90 435810 нм. Водную дисперсию 5 мас.% доцетаксела (Camida Ltd.) объединяли с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K17 и 0,25 мас.% деоксихолатом натрия. Затем эту смесь добавляли в камеру на 10 мл наномельницы NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; см., например, Патент США 6431478), вместе с измельчающей средой 220 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка 89%). Эту смесь измельчали при скорости 2500 об/мин в течение 180 мин. После измельчения размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 170 нм с D50 145 нм и D90 260 нм. Фиг. 2 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 170 нм. Пример 2. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц безводного доцетаксела. Водную дисперсию 5 мас.% безводного доцетаксела объединяли с 1,25 мас.% Tween 80 и 0,1 мас.% лецитином. Затем эту смесь измельчали в камере на 10 мл наномельницы NanoMill 0,01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA), вместе с измельчающей средой 220 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка 89%). Эту смесь измельчали при скорости 5500 об/мин в течение 60 мин. После измельчения размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 166 нм с D50 147 нм и D90 242 нм. Фиг. 3 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 166 нм. Пример 3. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц безводного доцетаксела. Водную дисперсию 5 мас.% безводного доцетаксела объединяли с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K12, 0,25 мас.% деоксихолатом натрия и 20 мас.% декстрозой. Затем эту смесь измельчали в камере на 10 мл наномельницы NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA), вместе с измельчающей средой 220 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка 89%). Эту смесь измельчали при скорости 5500 об/мин в течение 60 мин. После измельчения размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 165 нм с D50 142 нм и D90 248 нм. Фиг. 4 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 165 нм. Пример 4. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц безводного доцетаксела. Водную дисперсию 1 мас.% безводного доцетаксела объединяли с 0,25 мас.% Plasdone S630 и 0,01 мас.% диоктилсульфосукцинатом (DOSS). Затем эту смесь измельчали в склянке на 15 мл с использованием роликовой (вальцовой) мельницы с низкой энергией (U.S. Stoneware, Mahwah, NJ), вместе с керамической измельчающей средой (0,5 мм) (Tosoh, Ceramics Division) (загрузка среды 50%). Эту смесь измельчали при скорости 130 об/мин в течение 72 ч.- 27015987 После измельчения размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Coulter N4M. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 209 нм. Фиг. 5 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 209 нм. Пример 5. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц безводного доцетаксела. Водную дисперсию 1 мас.% безводного доцетаксела объединяли с 0,25 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) и 0,01 мас.% диоктилсульфосукцинатом (DOSS). Затем эту смесь измельчали в склянке на 15 мл с использованием роликовой (вальцовой) мельницы с низкой энергией (U.S. Stoneware,Mahwah, NJ), вместе с керамической измельчающей средой (0,5 мм) (Tosoh, Ceramics Division) (загрузка среды 50%). Эту смесь измельчали при скорости 130 об/мин в течение 72 ч. После измельчения размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Coulter N4M. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 253 нм. Фиг. 6 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 253 нм. Пример 6. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц безводного доцетаксела. Водную дисперсию 1 мас.% безводного доцетаксела объединяли с 0,25 мас.% Pluronic F127. Затем эту смесь измельчали в склянке на 15 мл с использованием роликовой (вальцовой) мельницы с низкой энергией (US Stoneware, Mahwah, NJ), вместе с керамической измельчающей средой (0,5 мм) (Tosoh, Ceramics Division) (загрузка среды 50%). Эту смесь измельчали при скорости 130 об/мин в течение 72 ч. Размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 56,42 мкм с D.50 65,55 мкм и D90 118,5 мкм. Вследствие большого размера частиц измельченной пробы эту пробу затем обрабатывали ультразвуком в течение 30 с для определения, присутствовали ли агрегированные частицы доцетаксела. Следующие 30 с обработки ультразвуком размер измельченного доцетаксела был 1,468 мкм, с D50 330 нм и D90 5,18 мкм. Фиг. 7 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют, что при этих конкретных концентрациях лекарственного средства и стабилизатора поверхности Pluronic F127 не приводит к успешной стабилизации безводного доцетаксела. Пример 7. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц тригидрата доцетаксела. Фиг. 8 показывает световую микрофотографию неизмельченного тригидрата доцетаксела. Неизмельченный тригидрат доцетаксела имеет средний размер частиц 61610 нм с D50 51060 нм и D90 119690 нм. Водную дисперсию 5 мас.% тригидрата доцетаксела (Camida Ltd.) объединяли с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K12 и 0,25 мас.% деоксихолатом натрия. Затем эту смесь измельчали в камере на 10 мл наномельницы NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA, см. например, US Patent 6431478), вместе с измельчающей средой 220 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка 89%). Эту смесь измельчали при скорости 2500 об/мин в течение 60 мин. После измельчения размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 152 нм с D50 141 нм и D90 202 нм. Фиг. 9 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 152 нм. Пример 8. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц тригидрата доцетаксела. Водную дисперсию 5 мас.% тригидрата доцетаксела объединяли с 1,25 мас.% поливинилпирролидоном (PVP) K17, 0,25 мас.% деоксихолатом натрия и 20 мас.% декстрозой. Затем эту смесь измельчали в камере на 10 мл наномельницы NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA), вместе с измельчающей средой 220 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка 89%). Эту смесь измельчали при скорости 2900 об/мин в течение 60 мин. После измельчения размер измельченных частиц доцетаксела измеряли в деионизованной воде, с- 28015987 использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 113 нм с D50 109 нм и D90 164 нм. Фиг. 10 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 164 нм. Пример 9. Целью этого примера было определение долгосрочной стабильности композиции, состоящей из наночастиц тригидрата доцетаксела, полученной в примере 8. Композицию, состоящую из наночастиц тригидрата доцетаксела, полученную в примере 8, содержащую 5% тригидрат доцетаксела, 1,25 мас.% поливинилпирролидон (PVP) K17, 0,25 мас.% деоксихолат натрия и 20 мас.% декстрозу, хранили на холоде (15 С) в течение 6 месяцев. После шестимесячного периода хранения измеряли размер частиц доцетаксела в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц доцетаксела был 147 нм с D50 136 нм и D90 205 нм. Фиг. 11 показывает световую микрофотографию композиции доцетаксела после хранения на холоде в течение 6 месяцев. Эти результаты показывают, что композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела могут храниться в течение продолжительных периодов времени без значимого роста размера частиц. Пример 10. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц тригидрата доцетаксела. Водную дисперсию 5 мас.% тригидрата доцетаксела объединяли с 1,25 мас.% Tween 80, 0,1 мас.% лецитином и 20 мас.% декстрозой. Затем эту смесь измельчали в камере на 10 мл наномельницыNanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA), вместе с измельчающей средой 220 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка 89%). Эту смесь измельчали при скорости 2900 об/мин в течение 75 мин. После измельчения измеряли размер измельченных частиц доцетаксела в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 144 нм с D50 137 нм и D90 193 нм. Фиг. 12 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 144 нм. Пример 11. Целью этого примера было определение долгосрочной стабильности композиции, состоящей из наночастиц тригидрата доцетаксела, полученной в примере 10. Композицию, состоящую из наночастиц тригидрата доцетаксела, полученную в примере 10, содержащую 5% тригидрат доцетаксела, 1,25 мас.% Tween 80, 0,1 мас.% лецитин и 20 мас.% декстрозу, хранили на холоде (15 С) в течение 6 месяцев. После шестимесячного периода хранения измеряли размер частиц доцетаксела в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц доцетаксела был 721 нм с D50 371 нм и D90 1,76 мкм. Фиг. 13 показывает световую микрофотографию композиции доцетаксела после хранения на холоде в течение 6 месяцев. Эти результаты показывают, что композиции, состоящие из наночастиц доцетаксела могут храниться в течение продолжительных периодов времени, все еще сохраняя эффективный средний размер частиц, меньший чем 2 мкм. Пример 12. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц тригидрата доцетаксела. Водную дисперсию 5 мас.% тригидрата доцетаксела объединяли с 1,25 мас.% TPGS (витамин ЕПЭГ) и 0,1 мас.% деоксихолатом натрия. Затем эту смесь измельчали в камере на 10 мл наномельницыNanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA), вместе с измельчающей средой 220 мкм PolyMill (Dow Chemical) (загрузка 89%). Эту смесь измельчали при скорости 2500 об/мин в течение 120 мин. После измельчения измеряли размер измельченных частиц доцетаксела в деионизованной воде, с использованием анализатора размеров частиц Horiba LA 910. Средний размер частиц измельченного доцетаксела был 134 нм с D50 129 нм и D90 179 нм. Фиг. 14 показывает световую микрофотографию измельченного доцетаксела. Эти результаты демонстрируют успешное получение стабильной композиции, состоящей из наночастиц доцетаксела, так как средний размер частиц был 134 нм. Пример 13. Целью этого примера было приготовление композиции, состоящей из наночастиц тригидрата доцетаксела.