Производные пурина и способы их применения

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента Настоящее изобретение относится к производным пурина, композициям, включающим в себя эффективное количество производного пурина, и способам снижения температуры внутри тела животного, защиты сердца животного против миокардиального повреждения во время кардиоплегии или лечения, или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания,неврологического расстройства, офтальмологического патологического состояния, ишемического патологического состояния, реперфузного повреждения, ожирения, синдрома истощения или диабета, включающим в себя введение эффективного количества производного пурина нуждающемуся в этом животному.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ИНОТЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КОРПОРЕЙШН (US) 015683 Ссылки на родственные заявки Данная заявка основана на предварительной заявке США 60/740795, зарегистрированной 30 ноября 2005 года, которая включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте. Область изобретения Настоящее изобретение относится к производным пурина; композициям, включающим в себя эффективное количество производного пурина, и способам снижения температуры внутри тела животных,защиты сердца животного против миокардиального повреждения во время кардиоплегии; или лечения,или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания, неврологического расстройства, глазного патологического состояния, ишемического патологического состояния, реперфузного повреждения, ожирения, синдрома истощения или диабета, включающим введение эффективного количества производного пурина в организм нуждающегося в этом животного. Уровень техники изобретения Аденозин представляет собой пуриновый нуклеозид природного происхождения, который повсюду встречается в типах клеток млекопитающих. Аденозин проявляет свои биологические действия взаимодействием с рецепторами A1, A2 (дополнительно подклассифицированными как A2A и A2B) и A3 клеточной поверхности, которые модулируют важные физиологические процессы. Полагают, что подтипы рецепторов A1 и A2A играют комплементарные роли в регуляции аденозина снабжения клеточной энергии. Аденозин, который является метаболическим продуктом АТФ, диффундирует из клетки и локально активирует рецептор A1 для уменьшения потребление кислорода или активирует рецептор A2A для увеличения снабжения кислородом, тем самым восстанавливая баланс снабжения и потребления энергии внутри ткани. Объединенное действие подтипов A1 и A2 увеличивает количество доступного для ткани кислорода и защищает клетки против повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предупреждение повреждения ткани во время таких травм, как гипоксия, ишемическое патологическое состояние, гипотензия, и активности пароксизма. Помимо этого модулирование рецепторов A1 замедляет скорость проводимости в атриовентрикулярном узле сердца, приводя к нормализации суправентрикулярной тахикардии и регулированию вентрикулярного ритма сердца во время мерцательной аритмии и трепетания. Модулирование рецепторовA2A также регулирует коронарную вазодилатацию. Аденозин также является нейромодулятором, который модулирует молекулярные механизмы, лежащие в основе многих аспектов физиологической функции головного мозга, опосредованием ингибирующих действий центральной нервной системы. Увеличение высвобождения нейротрансмиттеров имеет место после травм, таких как гипоксия, ишемия и пароксизмы. Нейротрансмиттеры, в конечном счете,являются ответственными за невральную дегенерацию и невральную гибель, которая может вызвать повреждение или гибель головного мозга. Полагают, что аденозин является эндогенным противосудорожным агентом, который ингибирует высвобождение глутамата из возбуждающих нейронов и нейрональный всплеск. Поэтому агонисты аденозина являются полезными как противоэпилептические агенты. Аденозин играет важную роль как кардиозащитный агент. Уровни эндогенного аденозина увеличиваются в ответ на ишемию и гипоксию и защищают ткань сердца во время и после травмы (прекондиционирование). Поэтому агонисты аденозина являются полезными как кардиозащитные агенты. Описано получение и применение ряда агонистов рецептора A1 аденозина (Moos et al., J. Med.Medicinal Chemistry, 2000, 7, 1269-1288). Цитирование любой ссылки в данном разделе настоящей заявки не является признанием того, что ссылка представляет собой известный уровень техники до данной заявки. Сущность изобретения В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединения, имеющие формулу (I) и их фармацевтически приемлемые соли,-1 015683 где A представляет собой -CH2OH;A и B находятся в трансположении относительно друг друга;C и D находятся в цис- и трансположении относительно друг друга;R1 представляет собой -галоген, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(O)R2, -NHC(O)N(R2)2, -NHC(O)OR2,-C(O)OR2, -C(O)R2, C(O)N(R2)2, -OC(O)N(R2)2, -C(галоген)3 или -NO2; каждый R2 независимо представляет собой -H, -C1-C10 алкил, -C2-C6 алкенил, -C2-C6 алкинил,-(CH2)n-арил, -(CH2)n-(3-7-членный моноциклический гетероцикл), -(CH2)n-(8-12-членный бициклический гетероцикл), -(CH2)n-(C3-C8 моноциклический циклоалкил), -(CH2)n-(C3-C8 моноциклический циклоалкенил), -(CH2)n-(C8-C12 бициклический циклоалкил) или -(CH2)n-(C8-C12 бициклический циклоалкенил); каждое n равно целому числу в интервале от 0 до 6; каждое p равно целому числу в интервале от 1 до 6 и каждое q равно целому числу в интервале от 1 до 6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль ("производное пурина") применяют для: (i) лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания, неврологического расстройства, глазного патологического состояния, ишемии, реперфузного повреждения, ожирения, синдрома истощения или диабета (каждое являющееся "патологическим состоянием"); (ii) снижения температуры внутри тела животного или (iii) защиты сердца животного против миокардиального повреждения во время кардиоплегии. Изобретение также предоставляет композиции, включающие в себя эффективное количество производного пурина и физиологически приемлемый носитель или среду. Композиции применяют для: (i) лечения или предупреждения патологического состояния; (ii) снижения температуры тела животного или(iii) защиты сердца животного против миокардиального повреждения во время кардиоплегии. Изобретение далее предоставляет способы: (i) лечения или предупреждения патологического состояния; (ii) снижения температуры внутри тела животного или (iii) защиты сердца животного против миокардиального повреждения во время кардиоплегии, включающие введение эффективного количества производного пурина нуждающемуся в этом животному. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлено измеренное внутриглазное давление у взрослых новозеландских белых кроликов перед (от -25 ч (за 25 ч до) вплоть до 0 ч) и после лечения (вплоть до 25 ч после лечения) 100 мкл,0,3 мг/мл соединения I'-1; на фиг. 2 представлено измеренное внутриглазное давление у взрослых новозеландских белых кроликов перед (от -25 ч (за 25 ч до) вплоть до 0 ч) и после лечения (вплоть до 25 ч после лечения) 100 мкл,1,0 мг/мл соединения I'-1; на фиг. 3 представлено измеренное внутриглазное давление у взрослых новозеландских белых кроликов перед (от -25 ч (за 25 ч до) вплоть до 0 ч) и после лечения (вплоть до 25 ч после лечения) 100 мкл,3,0 мг/мл, соединения I'-1; на фиг. 4 представлено измеренное внутриглазное давление у взрослых новозеландских белых кроликов перед (от -25 ч (за 25 ч до) вплоть до 0 ч) и после лечения (вплоть до 25 ч после лечения) 100 мкл,10 мг/мл соединения I'-1 и на фиг. 5 представлено измеренное внутриглазное давление у взрослых новозеландских белых кроликов перед (от -25 ч (за 25 ч до) вплоть до 0 ч) и после лечения (вплоть до 25 ч после лечения) 100 мкл,30 мг/мл соединения I'-1. Подробное описание изобретения Определения Применяемый здесь термин "C1-C10 алкил" относится к насыщенному углеводороду с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные C1-C10 алкильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, метил, этил, пропил, изопро-2 015683 пил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, неогексил, гептил,изогептил, неогептил, октил, изооктил, неооктил, нонил, изононил, неононил, децил, изодецил и неодецил. В одном варианте осуществления C1-C10 алкильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп: галоген, -O-(C1-C6 алкил), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или-C(O)NHR' группы, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний C1-C10 алкил является незамещенным. Применяемый здесь термин "C1-C6 алкил" относится к насыщенному углеводороду с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от 1 до 6 углеродных атомов. Репрезентативные C1-C6 алкильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и неогексил. Применяемый здесь термин "C2-C6 алкенил" относится к углеводороду с неразветвлнной или разветвленной цепью, содержащему 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Репрезентативные C2-C6 алкенильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, этилен,пропилен, 1-бутилен, 2-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, 1-пентен, 2-пентен, изопентен, 1-гексен,2-гексен, 3-гексен и изогексен. В одном варианте осуществления C2-C6 алкенильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп: -галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR',-OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний C2-C6 алкенильная группа является незамещенной. Термин "C2-C6 алкинил" относится к углеводороду с разветвленной или неразветвленной цепью,содержащему 2-6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Репрезентативные C2-C6 алкинильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, ацетилен, пропин, 1-бутин,2-бутин, изобутин, втор-бутин, 1-пентин, 2-пентин, изопентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин и изогексин. В одном варианте осуществления C2-C6 алкинильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп: -галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или-C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний C2-C6 алкинильная группа является незамещенной. Применяемый здесь термин "арил" относится к фенильной группе или нафтильной группе. В одном варианте осуществления арильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп:-галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний арил является незамещенным. Применяемый здесь термин "C3-C8 моноциклический циклоалкил" означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное неароматическое моноциклическое циклоалкильное кольцо. РепрезентативныеC3-C8 моноциклические циклоалкильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. В одном варианте осуществления C3-C8 моноциклическая циклоалкильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп: -галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний C3-C8 моноциклический циклоалкил является незамещенным. Применяемый здесь термин "C3-C8 моноциклический циклоалкенил" означает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное неароматическое моноциклическое карбоциклическое кольцо, имеющее по меньшей мере одну эндоциклическую двойную связь, но не являющееся ароматическим. Понятно, что когда любые две группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C8 моноциклическую циклоалкенильную группу, атом углерода, к которому присоединены две группы, остается четырехвалентным. Репрезентативные C3-C8 моноциклические циклоалкенильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, циклопропенил, циклобутенил, 1,3-циклобутадиенил, циклопентенил,1,3-циклопентадиенил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, циклогептенил, 1,3-циклогептадиенил,1,4-циклогептадиенил, -1,3,5-циклогептатриенил, циклооктенил, 1,3-циклооктадиенил, 1,4-циклооктадиенил, -1,3,5-циклооктатриенил. В одном варианте осуществления C3-C8 моноциклическая циклоалкенильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп: галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний C3-C8 моноциклический циклоалкенил является незамещенным. Применяемый здесь термин "C8-C12 бициклический циклоалкил" означает 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную насыщенную неароматическую бициклическую циклоалкильную кольцевую систему. Репрезентативные C8-C12 бициклические циклоалкильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, декагидронафталин, октагидроинден, декагидробензоциклогептен и додекагидрогептален. В одном варианте осуществления C8-C12 бициклическая циклоалькильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп: -галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -CCOR', -OC(O)R',-N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний C8-C12 бициклический циклоалкил является незамещен-3 015683 ным. Применяемый здесь термин "C8-C12 бициклический циклоалкенил" означает 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную неароматическую бициклическую циклоалкильную кольцевую систему, имеющую по меньшей мере одну эндоциклическую двойную связь. Понятно, что когда любые две группы вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C8-C12 бициклическую циклоалкенильную группу,атом углерода, к которому присоединены две группы, остается четырехвалентным. РепрезентативныеC8-C12 бициклические циклоалкенильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, октагидронафталин, гексагидронафталин, гексагидроинден, тетрагидроинден, октагидробензоциклогептен, гексагидробензоциклогептен, тетрагидробензоциклогептен, декагидрогептален, октагидрогептален, гексагидрогептален и тетрагидрогептален. В одном варианте осуществления C8-C12 бициклическая циклоалкильная группа замещена одной или несколькими из следующих групп: галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний C8-C12 бициклический циклоалкенил является незамещенным. Применяемый здесь термин "эффективное количество" относится к количеству производного пурина, которое эффективно для: (i) лечения или предупреждения патологического состояния; (ii) снижения температуры внутри тела животного или (iii) защиты сердца животного против миокардиального повреждения во время кардиоплегии. Применяемый здесь термин "галоген" относится к -F, -Cl, -Br или -I. Термин "3-7-членный моноциклический гетероцикл" относится к: (i) 3- или 4-членному неароматическому моноциклическому циклоалкилу, в котором 1 из атомов углерода кольца заменен атомом N, O или S; или (ii) 5-, 6- или 7-членный ароматический или неароматический моноциклический циклоалкил,в котором 1-4 атома углерода кольца независимо заменены атомом N, O или S. Неароматические 3-7-членные моноциклические гетероциклы могут быть присоединены через атом азота, серы или углерода кольца. Ароматические 3-7-членные моноциклические гетероциклы присоединены через атом углерода кольца. Репрезентативные примеры 3-7-членной моноциклической гетероциклической группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил,оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил,пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол,пиридотиазол, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, триазолил. В одном варианте осуществления 3-7-членная моноциклическая гетероциклическая группа замещена одной или несколькими из следующих групп: -галогеновой,-O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний 3-7-членный моноциклический гетероцикл является незамещенным. Термин "8-12-членный бициклический гетероцикл" относится к бициклическому 8-12-членному ароматическому или неароматическому бициклическому циклоалкилу, в котором одно или оба кольца бициклической кольцевой системы имеют 1-4 атома углерода кольца, независимо замененных атомом N,O или S. В этот класс включаются 3-7-членные моноциклические гетероциклы, которые конденсированы с бензольным кольцом. Неароматическое кольцо 8-12-членного моноциклического гетероцикла присоединено через атом азота, серы или углерода. Ароматический 8-12-членный моноциклический гетероцикл присоединен через атом углерода кольца. Примеры 8-12-членных бициклических гетероциклов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил,бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, циннолинил, декагидрохинолинил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил,индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндазолил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и ксантенил. В одном варианте осуществления каждое кольцо из 8-12 членной бициклической гетероциклической группы может быть замещено одной или несколькими из следующих групп: галогеновой, -O-(C1-C6 алкильной), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' или -C(O)NHR' группами, где каждый R' независимо представляет собой -H или незамещенный -C1-C6 алкил. В отсутствие указаний 8-12-членный бициклический гетероцикл является незамещенным. Применяемая здесь фраза "фармацевтически приемлемая соль" означает соль кислоты и атома азотистого основания производного пурина. Иллюстративные соли включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, соли: сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат,фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат(т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат. Фармацевтически приемлемой солью также может быть камфорсульфонатная соль. Термин "фармацевтически приемлемая соль" также относится к соли произ-4 015683 водного пурина, имеющей кислотную функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты, и основания. Подходящие основания включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочноземельного металла, такого как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины, дициклогексиламин; трибутиламин, пиридин, N-метил, N-этиламин, диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-OH-низшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2 гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-динизший алкил-N-(гидроксинизший алкил)амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2 гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и тому подобное. Термин "фармацевтически приемлемая соль" также включает в себя гидрат производного пурина."Животное" означает млекопитающее животное, например человек, мышь, крыса, морская свинка,собака, кошка, лошадь, корова, свинья или не относящийся к человеку примат, такой как обезьяна, шимпанзе или бабуин. В одном варианте осуществления обезьяна означает макака резус. В другом варианте осуществления животное означает человека. Применяемый здесь термин "выделенный и очищенный" означает отделенный от других компонентов реакционной смеси или природного источника. В некоторых вариантах осуществления изолят содержит по меньшей мере 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 98% производного пурина от массы изолята. В одном варианте осуществления изолят содержит по меньшей мере 95% производного пурина от массы изолята. Применяемый здесь термин "по существу, не содержащий соответствующего противоположного энантиомера" означает, что производное пурина содержит не более чем приблизительно 10% от массы его соответствующего противоположного энантиомера. В одном варианте осуществления производное пурина, которое, по существу, не содержит соответствующего противоположного энантиомера, содержит не более чем приблизительно 5% от массы соответствующего противоположного энантиомера. В следующем варианте осуществления производное пурина, которое, по существу, не содержит соответствующего противоположного энантиомера, содержит не более чем приблизительно 1% от массы соответствующего противоположного энантиомера. В другом варианте осуществления производное пурина, которое, по существу, не содержит соответствующего противоположного энантиомера, содержит не более чем приблизительно 0,5% от массы соответствующего противоположного энантиомера. Еще в одном варианте осуществления производное пурина, которое, по существу, не содержит соответствующего противоположного энантиомера, содержит не более чем 0,1% от массы соответствующего противоположного энантиомера. Применяемый здесь термин "по существу, не содержащий соответствующего другого аномера" означает, что производное пурина содержит не более чем приблизительно 10 мас.% соответствующего другого аномера. В другом варианте осуществления производное пурина, которое, по существу, не содержит соответствующего другого аномера, содержит не более чем приблизительно 5 мас.% соответствующего другого аномера. В следующем варианте осуществления производное пурина, которое, по существу, не содержит соответствующего другого аномера, содержит не более чем приблизительно 1% от массы соответствующего другого аномера. В другом варианте осуществления производное пурина, которое, по существу, не содержит соответствующего другого аномера, содержит не более чем приблизительно 0,5% от массы соответствующего другого аномера. Еще в одном варианте осуществления производное пурина,которое, по существу, не содержит соответствующего другого аномера, содержит не более чем приблизительно 0,1% от массы соответствующего другого аномера. Некоторые химические структуры здесь изображены с применением сплошных и пунктирных линий, чтобы представить химические связи. Эти сплошные и пунктирные линии изображают абсолютную стереохимию. Сплошная линия указывает, что заместитель находится над плоскостью атома углерода, к которому он присоединен, и пунктирная линия указывает, что заместитель находится ниже плоскости атома углерода, к которому он присоединен. Например, на нижеприведенной иллюстрации группа A находится выше плоскости атома углерода, к которому она присоединена, а группа B находится ниже плоскости атома углерода, к которой она присоединена.-5 015683 Понятно, что в группе D производных пурина формулы (I), изображенной ниже, группа -(CH2)pOH может быть соединена с любым атомом углерода группы к которой она присоединена. Здесь применяют следующие аббревиатуры и указанные обозначения: АТФ означает аденозинтрифосфат; CCPA означает 2-хлор-N6-циклопентиладенозин; CPA означает N6-циклопентиладенозин; CHO означает яичник китайского хомячка; Et означает этил; EtOH означает этанол; HEK означает эмбриональную почку человека; LiHMDS означает гексаметилдисилазид лития; MeOH означает метанол; MS означает масс-спектрометрию; NECA означает аденозин-5'-(N-этил)карбоксамидо; ЯМР означает ядерный магнитный резонанс; Ph означает фенил; R-PIA означает N6-(2-фенилизопропил)аденозин, R-изомер;TFA означает трифторуксусную кислоту; ТГФ означает тетрагидрофуран; TMSOTf означает триметилсилилтрифторметансульфонат. Производные пурина Производные пурина формулы (I) Как указано выше по тексту, настоящее изобретение включает в себе производные пурина, имеющие формулу (I) где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), иA и B находятся в трансположении относительно друг друга;B и C находятся в цис-положении относительно друг друга иC и D находятся в цис- или трансположении относительно друг друга. В одном варианте осуществления R1 представляет собой -H. В другом варианте осуществления R1 представляет собой -галоген. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой -Cl. В другом варианте осуществления R1 представляет собой -CN. Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой -N(R2)2. Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой -OR2. В следующем варианте осуществления R1 представляет собой -SR2. В другом варианте осуществления R1 представляет собой -NHC(O)OR2, -NHC(O)R2 или-NHC(О)N(R2)2. В другом варианте осуществления R1 означает -C(O)OR2, C(O)R2, -C(O)N(R2)2 или OC(O)N(R2)2. Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой CF3. Еще в одном варианте осуществление R1 представляет собой -NO2. В одном варианте осуществления p равно 1. В другом варианте осуществления p отличается от 1. В одном варианте осуществления q равно 1. В другом варианте осуществления q равно 2. Еще в одном варианте осуществления q равно 3. Еще в одном варианте осуществления q равно 4. Еще в одном варианте осуществления q равно 3 или 4. В следующем варианте осуществления q равно 5. В другом варианте осуществления q равно 6. В одном варианте осуществления R1 представляет собой -H, p равно 1 и q равно 1. В другом варианте осуществления R1 представляет собой -галоген, p равно 1 и q равно 1.-6 015683 Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой -Cl, p равно 1 и q означает 1. Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой -H или -галоген и q равно 3 или 4,Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой -H или -галоген, q равно 3 или 4 и p равно 1. Еще в одном варианте осуществления R1 представляет собой -H или -Cl, q равно 3 или 4 и p равно 1. В одном варианте осуществления C и D находятся в цис-положении относительно друг друга. В другом варианте осуществления C и D находятся в трансположении относительно друг друга. Настоящее изобретение также предлагает композиции, включающие в себя эффективное количество производного пурина формулы (I) и физиологически приемлемый носитель или среду. Изобретение далее предлагает производные пурина формулы (I), которые находятся в выделенной и очищенной форме. Изобретение еще затем предлагает способы лечения или предупреждения патологического состояния, включающие в себя введение эффективного количества производного пурина формулы (I) нуждающемуся в этом животному. Изобретение далее предлагает способы снижения температуры внутри тела животного, включающие в себя введение эффективного количества производного пурина формулы (I) нуждающемуся в этом животному. Изобретение далее предлагает способы защиты сердца животного против миокардиального повреждения во время кардиоплегии, включающие в себя введение эффективного количества производного пурина формулы (I) нуждающемуся в этом животному. Производные пурина формулы (I) могут существовать в форме одного энантиомера, например, такого, который изображается либо формулой (Ia'), либо формулой (Ia") где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I). Производное пурина формулы (Ia') представляет собой соответствующий противоположный энантиомер производного пурина формулы (Ia"), где группа A производного пурина формулы (Ia') такая же,как группа A производного пурина формулы (I"), и где группа D производного пурина формулы (Ia') такая же, как группа D производного пурина формулы (Ia"). Производное пурина формулы (Ia") представляет собой соответствующий противоположный энантиомер производного пурина формулы (Ia'), где группа A производного пурина формулы (Ia") такая же,как группа A производного пурина формулы (Ia'), и где группа D производного пурина формулы (Ia") такая же, как группа D производного пурина формулы (Ia'). В одном варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Ia'), изображенную выше по тексту, где A, B, C и D обозначены выше по тексту для производных пурина формулы(I) и где производные пурина формулы (Ia'), по существу, не содержат соответствующего противоположного энантиомера. В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Ia"), изображенную выше по тексту, где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), и где производные пурина формулы (Ia"), по существу, не содержат соответствующего противоположного энантиомера. В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Ia') и производного пурина формулы (Ia"), где количество производного пурина формулы (Ia') превышает количество производного пурина формулы (Ia"). В следующем варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Ia') и производного пурина формулы (Ia"), где количество производного пурина формулы (Ia") превышает количество производного пурина формулы (Ia'). В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как рацемическая смесь производного пурина формулы (Ia') и производного пурина формулы (Ia"). В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) могут существовать в форме-7 015683 одного энантиомера, например, такого, который изображается либо формулой (Iaa'), либо (Iaa") где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I). Производное пурина формулы (Iaa') представляет собой соответствующий противоположный энантиомер производного пурина формулы (Iaa"), где группа A производного пурина формулы (Iaa') такая же, как группа A производного пурина формулы (Iaa"), и где группа D производного пурина формулы(Iaa') такая же, как группа D производного пурина формулы (Iaa"). Производное пурина формулы (Iaa") представляет собой соответствующий противоположный энантиомер производного пурина формулы (Iaa'), где группа A производного пурина формулы (Iaa") такая же, как группа A производного пурина формулы (Iaa'), и где группа D производного пурина формулы(Iaa") такая же, как группа D производного пурина формулы (Iaa'). В одном варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Iaa'), изображенную выше по тексту, где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), и где производные пурина формулы (Iaa'), по существу, не содержат их соответствующего противоположного энантиомера. В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Iaa"), изображенную выше по тексту, где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), и где производные пурина формулы (Iaa"), по существу, не содержат их соответствующего противоположного энантиомера. В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Iaa') и производного пурина формулы (Iaa"), где количество производного пурина формулы (Iaa') превышает количество производного пурина формулы (Iaa"). В следующем варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Iaa') и производного пурина формулы (Iaa"), где количество производного пурина формулы (Iaa") превышает количество производного пурина формулы (Iaa'). В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как рацемическая смесь производного пурина формулы (Iaa') и производного пурина формулы (Iaa"). Производное пурина формулы (Iaa') представляет собой соответствующий другой аномер производного пурина формулы (Ia'), где группа A производного пурина формулы (Iaa') такая же, как группа A производного пурина формулы (Ia'), и где группа D производного пурина формулы (Iaa') такая же, как группа D производного пурина формулы (Ia'). Производное пурина формулы (Ia') представляет собой соответствующий другой аномер производного пурина формулы (Iaa'), где группа A производного пурина формулы (Ia') такая же, как группа A производного пурина формулы (Iaa'), и где группа D производного пурина формулы (Ia') такая же, как группа D производного пурина формулы (Iaa'). Производное пурина формулы (Iaa") представляет собой соответствующий другой аномер производного пурина формулы (Ia"), где группа A производного пурина формулы (Iaa") такая же, как группа A производного пурина формулы (Ia"), и где группа D производного пурина формулы (Iaa") такая же, как группа D производного пурина формулы (Ia"). Производное пурина формулы (Ia") представляет собой соответствующий другой аномер производного пурина формулы (Iaa"), где группа A производного пурина формулы (Ia") такая же, как группа A производного пурина формулы (Iaa"), и где группа D производного пурина формулы (Ia") такая же, как группа D производного пурина формулы (Iaa"). В одном варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Iaa'), изображенную выше по тексту, где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), и где производные пурина формулы (Iaa'), по существу, не содержат их соответствующего другого аномера. В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Iaa"), изобра-8 015683 женную выше по тексту, где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), и где производные пурина формулы (Iaa"), по существу, не содержат их соответствующего другого аномера. В одном варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Ia'), изображенную выше по тексту, где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), и где производные пурина формулы (Ia'), по существу, не содержат их соответствующего другого аномера. В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) имеют формулу (Ia"), изображенную выше по тексту, где A, B, C и D имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I), и где производные пурина формулы (Ia"), по существу, не содержат их соответствующего другого аномера. В одном варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Ia') и производного пурина формулы (Iaa'), где количество производного пурина формулы (Ia') превышает количество производного пурина формулы (Iaa'). В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Ia') и производного пурина формулы (Iaa'), где количество производного пурина формулы (Iaa') превышает количество производного пурина формулы (Ia'). В следующем варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь равных количеств производного пурина формулы (Ia') и производного пурина формулы (Iaa'). В одном варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Ia") и производного пурина формулы (Iaa"), где количество производного пурина формулы (Ia") превышает количество производного пурина формулы (Iaa"). В другом варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь производного пурина формулы (Ia") и производного пурина формулы (Iaa"), где количество производного пурина формулы (Iaa") превышает количество производного пурина формулы (Ia"). В следующем варианте осуществления производные пурина формулы (I) существуют как смесь равных количеств производного пурина формулы (Ia") и производного пурина формулы (Iaa"). Иллюстративные производные пурина формулы (I) включают в себя соединения формулы (I'), как представлено ниже по тексту или их фармацевтически приемлемые соли. Способы получения производных пурина Производные пурина можно получать с применением синтетических способов, представленных ниже по тексту на схемах 1-5. На схеме 1 представлены способы получения конкретных стереоизомерных промежуточных про- 28015683 дуктов синтеза 6-хлораденозина, которые применяют для получения производных пурина формулы (I). Схема 1 где R1 имеет значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I). Соединение формулы 1 можно сочетать с соединением формулы 2 с применением гексаметилдисилазида лития и триметилсилилтрифлата, с последующим удалением ацетонида с применением трифторуксусной кислоты с получением 6-хлораденозиновых промежуточных продуктов формулы 3 и соответствующих других их аномеров формулы 4. Аналогично, соединение формулы 5 можно сочетать с соединением формулы 2 с применением гексаметилдисилазида лития и триметилсилилтрифлата, с последующим удалением ацетонида с применением трифторуксусной кислоты, с получением соединений формулы 6 и соответствующих других их аномеров формулы 7. Методология, применяемая для получения производных пурина формулы (I), изображена на схеме 2a. Схема 2a где R1, p и q имеют значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I). Соединение формулы 8a взаимодействует с соединением формулы 9a при кипячении с обратным холодильником в этаноле, с получением производных пурина формулы (I). Методология, применяемая для получения производных пурина формулы (I'), изображена на схеме 2b. Схема 2b где R1, p и q имеют значения, указанные выше для производных пурина формулы (I'). Соединение формулы 8b взаимодействует с соединением формулы 9a при кипячении с обратным холодильником в этаноле, с получением производных пурина формулы (I'). Ряд соединений 9a, включающих в себя конкретные стереоизомеры, являются коммерчески доступными от Acros Organics (Geel,Belgium), AF.TD Therapeutics Inc. (Lansing, MI) и Sigma-Aldrich (St.Louis, MO). В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -H или -Cl. На схеме 3 представлена методология, применяемая для получения соединений формулы 9, где p равно 1 и q имеет значения, указанные выше по тексту для производных пурина формулы (I).