Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента В изобретении описаны соединение, представляющее собой 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемыйN-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват,и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, которое модулирует активность протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Также описано применение такого модулятораFLAP в качестве лекарственного средства и в производстве лекарственного средства для лечения респираторных, сердечно-сосудистых и других лейкотриен-зависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний. 015495 В настоящем изобретении испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 60/734030, озаглавленной "ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНА, АКТИВИРУЮЩЕГО 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ(FLAP)", поданной 4 ноября 2005 года; предварительной заявки на патент США 60/747174, озаглавленной "ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНА, АКТИВИРУЮЩЕГО 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ (FLAP)", поданной 12 мая 2006 года; и предварительной заявки на патент США 60/823344, озаглавленной "ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНА, АКТИВИРУЮЩЕГО 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ (FLAP)", поданной 23 августа 2006 года,все из которых включены в данное описание посредством ссылки. Область изобретения В данном изобретении описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтические композиции, соединение или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват для применения в качестве лекарственного средства и применения такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида,фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Предшествующий уровень техники Протеин, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), связан с метаболическим путем синтеза лейкотриенов. В частности, протеин, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), отвечает за связывание арахидоновой кислоты и перенос ее к 5-липоксигеназе. См., например, Abramovitz, M. et al., Eur. J. Biochem. 215:105-111 (1993). 5-Липоксигеназа затем может катализировать двухстадийное окисление и дегидратацию арахидоновой кислоты, превращая ее в промежуточное соединение 5-НРЕТЕ (5 гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту), и в присутствии FLAP превращает 5-НРЕТЕ в лейкотриен А 4 (LTA4). Лейкотриены представляют собой биологические соединения, образуемые из арахидоновой кислоты лейкотриеновым метаболическим путем (Samuelsson et al., Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, TheCell, A Molecular Approach, 2nd Ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000). Главным образом,они синтезируются эозинофилами, нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, дендритными клетками, макрофагами и моноцитами. Лейкотриены вовлечены в биологические действия, включая, например, сокращение гладких мышц, активацию лейкоцитов, секрецию цитокинов, секрецию слизи и сосудистую функцию. Краткое изложение сущности изобретения В данном описании представлены соединение, представляющее собой 3-[3-трет-бутилсульфанил-1[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид,фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтические композиции, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин 2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват для применения в качестве лекарственного средства и применения 3-[3 трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2 ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для (а) диагностики, предупреждения или лечения аллергического и неаллергического воспаления, (b) контроля признаков и симптомов, ассоциированных с воспалением, и/или (с) контроля пролиферативных или метаболических расстройств. Эти расстройства могут иметь генетическую, ятрогенную, иммунологическую, инфекционную, метаболическую,онкологическую, токсическую и/или травматическую этиологию. В одном аспекте 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват,фармацевтические композиции, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват для применения в качестве лекарственного средства и применения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения воспаления, респираторных заболеваний и сердечно-сосудистого заболевания, описанные в данном изобретении, включают ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), описанный в данном изобретении.-1 015495 В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение, представляющее собой 3-[3-третбутилсульфанил-1 -[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, которое антагонизирует или ингибирует FLAP и может быть использовано для лечения пациентов,страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь,астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, удар и воспалительные состояния. В одном аспекте в данного изобретения предложено соединение, представляющее собой 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. В другом аспекте в данного изобретения предложено соединение, представляющее собой 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте в данном изобретении предложено соединение, представляющее собой 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовую кислоту (Соединение 2-107). В другом аспекте в данном изобретении предложена натриевая соль 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4(6-этоксипиридин-3-ил)-бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты. В одном аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, предложенных в данной заявке, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В другом аспекте в данном изобретении предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения воспаления у млекопитающего. В еще одном аспекте в данном изобретении предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида,фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении астмы у млекопитающего. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, которые антагонизируют или ингибируют FLAP, в производстве лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит,артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, удар и воспалительные состояния. В дополнительном или альтернативном воплощении 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут быть ингибиторами протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы являются селективными для FLAP. В других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы имеют значение IC50 ниже 50 микроМ в анализе связывания FLAP. В дополнительном или альтернативном воплощении 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут быть включены в фармацевтические композиции или лекарственные средства, используемые для лечения лейкотриензависимого или лейкотриен-опосредованного состояния или заболевания у пациента. В еще одном аспекте воспалительные заболевания включают астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, аневризму аорты,-2 015495 инфаркт миокарда и удар, но не ограничены ими. В дополнительных аспектах такие состояния являются ятрогенными, и увеличение или аномальная локализация лейкотриенов могут быть вызваны другими терапиями или медицинскими или хирургическими процедурами. В других аспектах 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для предупреждения клеточной активации 5 липоксигеназы, тогда как в других аспектах соединение или его фармацевтически приемлемая соль,фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для ограничения образования лейкотриенов. В других аспектах такое соединение или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый Nоксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтические композиции и лекарственные средства могут включать в себя ингибитор FLAP, раскрытый в данном изобретении, для лечения астмы путем (а) снижения концентрации лейкотриенов в некоторой(ых) ткани(ях) тела или во всем организме пациента, (b) модулирования активности ферментов или белков у пациента, где такие ферменты или белки вовлечены в путь синтеза лейкотриенов, таких как,например, протеин, активирующий 5-липоксигеназу, или 5-липоксигеназа, или (с) комбинирования эффектов (а) и (b). В других аспектах соединение или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в комбинации с другим медицинским лечением или хирургическими воздействиями. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения воспаления у млекопитающего. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения респираторного заболевания у млекопитающего. В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание представляет собой астму. В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание включает, но не ограничивается, респираторный дистресссиндром взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму,острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, возникшую в детском возрасте, астму, возникшую в зрелом возрасте,кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму и сезонную астму. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения хронической обструктивной болезни легких у млекопитающего. В дополнительном воплощении этого аспекта хроническая обструктивная болезнь легких включает, но не ограничивается,хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для предупреждения воспаления глаз и аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита и папиллярного конъюнктивита у млекопитающего. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)-бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее-3 015495 фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения расстройств ЦНС у млекопитающего. Расстройства ЦНС включают, но не ограничиваются, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, церебральную ишемию,ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень, периферическую невропатию/нейропатическую боль, повреждение спинного мозга, отек мозга и травму головы. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-6 утилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита и остеоартрита у млекопитающего. В еще одном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для применения в лечении воспалительных ответных реакций кожи у млекопитающего. Такие воспалительные ответные реакции кожи включают, например, дерматит, контактный дерматит, экзему,крапивницу, розовые угри и рубцевание. В еще одном аспекте предложены способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей или органов, включающие введение млекопитающему эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата. В дополнительном аспекте предложено применение 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния у животного, при котором активность по меньшей мере одного лейкотриенового протеина вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания или состояния. В одном воплощении этого аспекта протеин лейкотриенового пути метаболизма представляет собой протеин, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP). В другом или дополнительном воплощении этого аспекта воспалительные заболевания или состояния представляют собой респираторные, сердечно-сосудистые или пролиферативные заболевания. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, при которых введение представляет собой энтеральное, парентеральное или и то, и другое, и где (а) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида,фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят млекопитающему системно; и/или (b) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят млекопитающему перорально; и/или (с) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемогоN-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят млекопитающему внутривенно; и/или (d) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят путем ингаляции; и/или (е) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят назально; и/или (f) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят млекопитающему путем инъекции; и/или (g) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят млекопитающему местно (дермально); и/или (h) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят путем офтальмического введения; и/или (i) эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли,фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата вводят млекопитающему ректально. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой человека, включая воплощения, где (а) человек испытывает астматическое состояние или одно или более из других состояний, выбранных из группы, состоящей из аллергической-4 015495 астмы, клинической астмы, ночной астмы, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной аспирином,астмы, вызванной физической нагрузкой, изокапнической гипервентиляции легких, астмы, возникшей в детском возрасте, астмы, возникшей в зрелом возрасте, кашлевого варианта астмы, профессиональной астмы, стероид-резистентной астмы или сезонной астмы, или хронической обструктивной болезни легких, или легочной гипертензии, или интерстициального фиброза легких. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой животную модель воспаления легких, примеры которой представлены в данном изобретении. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, включающие однократные введения эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли,фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват вводят один раз; (2) соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват вводят млекопитающему многократно в течение суток; (3) непрерывно или (4) постоянно. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, включающие многократные введения эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли,фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват вводят в однократной дозе; (2) время между многократными введениями составляет 6 ч; (3) соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват вводят млекопитающему каждые 8 ч. В дополнительном или альтернативном воплощении способ включает отдых от лекарства (drug holiday), где введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата временно приостанавливают или вводимую дозу соединения временно снижают; в конце этого отдыха от лекарства дозирование соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата возобновляют. Длительность такого отдыха от лекарства может изменяться от 2 суток до 1 года. В любом из вышеперечисленных аспектов лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию,воспалительное кишечное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда,аневризму и удар. Некоторая химическая терминология Если не указано иного, следующие термины, используемые в данном изобретении, включая подробное описание изобретения и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что при использовании в данном описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают указание на множественное число, если контекст не указывает точно на иное. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включаяYork. Если не указано иного, используются обычные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии, хорошо известные специалисту в данной области техники. В данном изобретении использование "или" означает "и/или", если не указано иного. Более того, использование термина "включающий", а также других форм, таких как "включают","включает" и "включен", не является ограничивающим. Способы и препараты, описанные в данном изобретении, включают применение N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей 3-[3 трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)-бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол 2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных в данном изобретении. Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода,этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных в данном изобретении,также считаются раскрытыми в данном изобретении. Некоторая фармацевтическая терминология Термин "приемлемый" в отношении препарата, композиции или ингредиента, при использовании в данном изобретении, означает не оказывающий длительного вредного эффекта на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению.-5 015495 Термин "агонист" при использовании в данном изобретении относится к молекуле, такой как соединение, лекарство, ферментный активатор или модулятор гормона, которая улучшает активность другой молекулы или активность рецепторного сайта. Термин "антагонист" при использовании в данном изобретении относится к молекуле, такой как соединение, лекарство, ферментный ингибитор или модулятор гормона, которая снижает или предотвращает действие другой молекулы или активность рецепторного сайта. Термин "астма" при использовании в данном изобретении относится к любому расстройству легких, характеризующемуся изменениями в потоке воздуха в легких, связанными с сужением дыхательных путей, вызванным любой причиной (наследственной, приобретенной или обеими; аллергической или неаллергической). Термин "астма" может быть использован с одним или более прилагательными для указания причины. Термин "сердечно-сосудистое заболевание," при использовании в данном изобретении относится к заболеваниям, поражающим сердце или кровеносные сосуды или и то, и другое, включая, но не ограничиваясь, аритмию; атеросклероз и его осложнения; стенокардию; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; сердечную или сосудистую аневризму; васкулит, удар; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; реперфузионное повреждение вследствие ишемии головного мозга, сердца или другого органа или ткани; эндотоксический, хирургический или травматический шок; гипертензию, заболевание сердечных клапанов, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление; шок; вазоконстрикцию (включая связанную с мигренями); патологии сосудов, воспаление, недостаточность,ограниченную отдельным органом или тканью. [Lotzer К et al., "The 5-lipoxygenase pathway in arterial wallbiology and atherosclerosis", Biochim Biophys Acta 2005; 1736: 30-7; Helgadottir A et al., "The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke", Nat Genet., 2004 Mar; 36(3): 233-9. Epub 2004 Feb 8; [Heise CE, Evans JF et al., "Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor", J Biol Chem., 2000 Sep 29; 275(39): 30531-6]. Термин "носитель" при использовании в данном изобретении относится к относительно нетоксичным химическим соединениям или агентам, которые помогают включению соединения внутрь клеток или тканей. Термины "совместное введение" или подобные при использовании в данном изобретении означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, при которых агенты вводят одним и тем же или другим путем введения, либо в одно и то же или разное время. Термин "дерматологическое заболевание" при использовании в данном изобретении относится к заболеванию кожи. Такие дерматологические заболевания включают, но не ограничиваются, пролиферативные или воспалительные заболевания кожи, такие как атопический дерматит, буллезные расстройства, коллагенозы, контактный экзематозный дерматит, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром Шегрена-Ларссона, крапивницу [Wedi В. et al., "Pathophysiological role of leukotrienes in dermatologicaldiseases: potential therapeutic implications", BioDrugs. 2001; 15(11): 729-43]. Термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые используют для разбавления интересующего соединения перед доставкой. Разбавители также могут быть использованы для стабилизации соединений, так как они могут обеспечить более стабильные условия окружения. Соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечивать контроль рН или сохранение), используют как разбавители в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, физиологический раствор,забуференный фосфатом. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" при использовании в данном изобретении относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения,которое будет облегчать до некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния,которое лечат. Результатом может быть ослабление и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, включающей соединение, раскрытое в данном изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае может быть определено с использованием методик, таких как исследование нарастания дозы. Термины "улучшать" или "улучшающий" при использовании в данном изобретении означают повышение или пролонгирование либо силы, либо длительности желаемого эффекта. Таким образом, в отношении улучшения эффекта терапевтических агентов, термин "улучшающий" относится к способности повышать или пролонгировать либо силу, либо длительность эффекта других терапевтических агентов на систему. "Улучшающее эффективное количество" при использовании в данном изобретении, относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе. Термин "ферменативно отщепляемый линкер" при использовании в данном изобретении относится к нестабильным или разрушаемым связям, которые могут быть разрушены одним или более ферментами. Термин "ятрогенный" означает лейкотриен-зависимое или лейкотриен-опосредованное состояние,-6 015495 расстройство или заболевание, возникшее или ухудшенное в результате медицинского или хирургического вмешательства. Термин "воспалительные заболевания" относится к таким заболеваниям или состояниям, которые характеризуются одним или более признаками боли (dolor, от образования токсичных веществ и стимуляции нервов), жара (calor, от расширения сосудов), покраснения (rubor, от расширения сосудов и повышенного кровотока), припухлости (tumor, от избыточного притока или ограниченного оттока жидкости) и потери функции (functio laesa, которая может быть частичной или полной, временной или постоянной). Воспаление принимает множество форм и включает, но не ограничено, воспаление, представляющее собой одно или более из следующего: острое, спаечное, атрофическое, катаральное, хроническое, циррозное, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, облитеративное, паренхиматозное,пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранное, гнойное, склерозирующее, серознофибринозное, серозное, простое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные заболевания далее включают, но не ограничены ими, заболевания, поражающие кровеносные сосуды (полиартериит, височный артериит); суставы (артриты: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечный тракт (болезнь); кожу(дерматит) или множество органов или тканей (системная красная волчанка) [Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition, Kasper DIL, et al, Editors; McGraw-Hill, publishers]. Термин "лейкотриен-переносимые медиаторы" при использовании в данном изобретении относится к молекулам, которые могут образовываться у пациента, что может являться результатом избыточной продукции лейкотриеновой стимуляции клеток, таким как, например, LTB4, LTC4, LTE4, цистеиниллейкотриены, моноцитарный воспалительный белок (MIP-1), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-4 (IL4), интерлейкин-13 (IL-13), моноцитарный белок-хемоаттрактант (МСР-1), растворимая молекула межклеточной адгезии (sICAM; растворимая ICAM), миелопероксидаза (МРО), эозинофильная пероксидаза(ЕРО) и общие молекулы воспаления, такие как интерлейкин-6 (IL-6), С-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоидный белок А(SAA). Термин "лейкотриен-связанные медиаторы" при использовании в данном изобретении относится к молекулам, которые могут образовываться у пациента, что может являться результатом избыточной продукции лейкотриеновой стимуляции клеток, таким как, например, LTB4, LTC4, LTE4, цистеиниллейкотриены, моноцитарный воспалительный белок (MIP-1), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-4 (IL4), интерлейкин-13 (IL-13), моноцитарный белок-хемоаттрактант (МСР-1), растворимая молекула межклеточной адгезии (sICAM; растворимая ICAM), миелопероксидаза (МРО), эозинофильная пероксидаза(ЕРО) и общие молекулы воспаления, такие как интерлейкин-6 (IL-6), C-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоидный белок A (SAA). Термин "лейкотриен-зависимый", при использовании в данном изобретении относится к состояниям или расстройствам, которые не развились бы или развились не до такой степени в отсутствие одного или более лейкотриенов. Термин "лейкотриен-опосредованный" при использовании в данном изобретении относится к состояниям или расстройствам, которые маловероятно имели бы место в отсутствие лейкотриенов, но могут иметь место в присутствии одного или более лейкотриенов. Термин "лейкотриен-чувствительный пациент" при использовании в данном изобретении относится к пациенту, которого идентифицировали либо по генотипу FLAP гаплотипов, либо генотипу одного или более других генов пути биосинтеза лейкотриенов, и/или по фенотипу пациентов либо по предыдущему положительному клиническому ответу на другой лейкотриеновый модулятор, включая, например, зилейтон (Zyflo), монтелукаст (Singulair), пранлукаст (Опоп), зафирлукаст (Accolate), либо по их профилю лейкотриен-переносимых медиаторов, которые указывают на избыточную лейкотриеновую стимуляцию воспалительных клеток, как вероятно положительный ответ на терапию модуляторами лейкотриенов. Термины "набор" и "производственное изделие" используют как синонимы. Термин "модулировать" при использовании в данном изобретении означает взаимодействие с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно так, чтобы изменить активность мишени, включая,например, улучшение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или пролонгирование активности мишени. Термин "модулятор" при использовании в данном изобретении относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействия включают, но не ограничиваются, взаимодействия агониста и антагониста. Термины "нейродегенеративное заболевание" или "расстройство нервной системы" при использовании в данном изобретении относится к состояниям, которые изменяют структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, отек мозга, церебральную ишемию, рассеянный склероз, нейропатии, болезнь Паркинсона, расстройства, обнаруживаемые после тупой или хирургической травмы (включая послеопера-7 015495 ционную когнитивную дисфункцию и повреждение спинного мозга или мозгового ствола), а также неврологические аспекты расстройств, такие как дегенеративную болезнь дисков и ишиас. Сокращение"ЦНС" относится к расстройствам центральной нервной системы, т.е. головного мозга и спинного мозгаcerebral ischemia in rats', Acta Pharmacol Sin. 2002 Oct; 23(10): 871-7]. Термины "глазное заболевание" или "офтальмологическое заболевание" при использовании в данном изобретении относятся к заболеваниям, которые поражают глаз или глаза и также потенциально окружающие ткани. Глазные или офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваются,конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит [Toriyama S., "Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats", Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2000 Jun; 104(6): 396-40; [Chen F, et al., "Treatment"Фармацевтически приемлемый" при использовании в данном изобретении относится к веществу,такому как носитель или разбавитель, которое не влияет на биологическую активность или свойства соединения и относительно нетоксично, т.е. это вещество может быть введено индивидууму без нежелательных биологических эффектов или пагубного взаимодействия с любым компонентом композиции, в которой оно содержится. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к препарату соединения, который не вызывает значительного раздражения организма, в который его вводят, и не влияет на биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Ниндол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты с кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены взаимодействием 3-[3-трет-бутилсульфанил-1[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла,такая как соль натрия или соль калия, соль щелочно-земельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль органического основания, такого как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин,трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное,или другими способами, известными в данной области техники. Термин "фармацевтическая композиция " относится к смеси 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты,суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существует множество способов введения соединения, включая, но не ограничиваясь, внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное и местное введение. Термин "респираторное заболевание" при использовании в данном изобретении относится к заболеваниям, поражающим органы, вовлеченные в процесс дыхания, такие как нос, глотка, гортань, трахея,бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются, астму, респираторный дистресс-синдром легких и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, начавшуюся в раннем возрасте, астму, начавшуюся в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму,сезонный аллергический ринит, постоянный аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз, и гипоксию [Evans JF, "The Cysteinyl Leukotriene (CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis", Allergology International 2005; 54: 187-90); Kemp JP., " Leukotriene receptor antagonists treatment of asthma", IDrugs. 2000 Apr; 3(4): 430-41; Riccioni G, et al., "Effect ofthe two different leukotriene receptor antagonists, montelukast and zafirlukast, on quality of life: a 12-week randomized study", Allergy Asthma Proc. 2004 Nov-Dec; 25(6): 445-8]. Термин "субъект" или "пациент" включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются, любых представителей класса млекопитающих: людей,приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяй-8 015495 ственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных,таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются,птиц, рыб и тому подобное. В одном воплощении способов и композиций, предложенных в данной заявке, млекопитающее является человеком. Термины "лечить" или "лечение" при использовании в данном изобретении включают облегчение,уменьшение или ослабление симптомов заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, улучшение или предупреждение метаболических причин, лежащих в основе симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например задержка развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызывание регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния или профилактически, и/или терапевтически. Другие задачи, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в данном изобретении, будут очевидны из следующего далее подробного описания изобретения. Следует понимать, однако,что подробное описание и конкретные примеры, указывающие на конкретные воплощения, приведены исключительно с иллюстративной целью, так как различные изменения и модификации в пределах объема изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из подробного описания изобретения. Все ссылки, приведенные в данном изобретении, включая патенты, заявки на патенты и публикации, включены в данное описание во всей полноте путем ссылки. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 представлены иллюстративные схемы синтеза соединения, описанного в данном изобретении; на фиг. 2 - иллюстративные схемы синтеза соединения, описанного в данном изобретении; на фиг. 3 - иллюстративные схемы синтеза соединения, описанного в данном изобретении; на фиг. 4 - иллюстративные схемы синтеза соединения, описанного в данном изобретении; на фиг. 5 - иллюстративные схемы синтеза соединения, описанного в данном изобретении; на фиг. 6 - иллюстративные схемы синтеза соединения, описанного в данном изобретении; на фиг. 7 - иллюстративные схемы синтеза соединения,описанного в данном изобретении; на фиг. 8 - иллюстративная схема лечения пациентов с использованием соединений и способов, описанных в данном изобретении; на фиг. 9 - иллюстративная схема лечения пациентов с использованием соединений и способов, описанных в данном изобретении; на фиг. 10 - иллюстративная схема лечения пациентов с использованием соединений и способов, описанных в данном изобретении. Подробное описание изобретения Иллюстративная биологическая активность Лейкотриены (LT) являются сильными сократительными и воспалительными медиаторами, образующимися при высвобождении арахидоновой кислоты из клеточных мембран и превращении в лейкотриены путем действия 5-липоксигеназы, протеина, активирующего 5-липоксигеназу, LTA4-гидролазы иLTC4-синтазы. Метаболический путь синтеза лейкотриенов или путь синтеза 5-липоксигеназы включает в себя серию ферментативных реакций, в которых арахидоновая кислота превращается в лейкотриенAsthma, Lung Biology in Health and Disease Series, vol. 120, Chs. 1, 2 и 7, Marcel Dekker, Inc. NY, 1998. Протеиновые компоненты, предназначенные для пути синтеза лейкотриенов, включают 5-липоксигеназу(5-LO), протеин, активирующий 5-липоксигеназу, LTA4-гидролазу и LTC4-синтазу. Синтез лейкотриенов описан в литературе, например у Samuelsson et al., Science, 220, 568-575, 1983; Peters-Golden, "Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway", Am J Respir Crit Care Med 157: S227-S232 (1998). Лейкотриены синтезируются непосредственно из арахидоновой кислоты различными клетками, включая эозинофилы, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты, макрофаги, моноциты и тучные клетки. Избыток LTA4, например, из активированного нейтрофила, может проникнуть в клетку трансклеточным путем. Большинство клеток организма имеют LTA4-гидролазу и, таким образом, могут образовывать LTB4. Тромбоциты и эндотелиальные клетки имеют LTC4-синтазу и, таким образом, могут образовывать LTC4 при наличии LTA4 из трансклеточного пути. Арахидоновая кислота представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту и присутствует,главным образом, в мембранах клеток организма. После презентации воспалительных раздражителей с внешней стороны клетки кальций высвобождается и связывается с фосфолипазой А 2 (PLA2) и 5-LO. Клеточная активация приводит к транслокации PLA2 и 5-LO из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум и/или ядерные мембраны, где в присутствии FLAP, высвободившаяся арахидоновая кислота превращается через промежуточное соединение 5-НРЕТЕ в эпоксид LTA4. В зависимости от типа клетокLTA4 может немедленно превращаться в LTC4 с помощью ядерно-связанной LTC4-синтазы или в LTB4 под действием цитозольной LTA4-гидролазы. LTB4 экспортируется из клеток посредством до сих пор не охарактеризованного транспортера и может активировать другие клетки или клетку, в которой он образовался, посредством связывания с высокой аффинностью с одним из двух рецепторов, сопряженных с(или ранее как медленно реагирующее вещество анафилаксии, SRS-A). Цистеинил-лейкотриены активируют другие клетки или клетки, в которых они образовались, через связывание с высокой аффинностью с одним из двух GPCRs, а именно CysLT1R или CysLT2R. CysLT1-рецепторы обнаружены в эозинофилах,нейтрофилах, макрофагах, тучных клетках, В-лимфоцитах и гладких мышцах дыхательных путей человека и вызывают бронхоконстрикцию. Zhu et al., Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25 (2005). CysLT2 рецепторы расположены в эозинофилах, макрофагах, тучных клетках дыхательных путей человека в легочной сосудистой сети человека Figueroa et al, Clin Exp Allergy 33: 1380-1388(2003). Вовлеченность лейкотриенов в заболевания и состояния Вовлеченность лейкотриенов в заболевания описана подробно в литературе. См., например, Busse,Clin. Exp. Allergy 26: 868-79, 1996; O'Byrne, Chest 111(Supp. 2): 27S-34S, 1977; Sheftell, F.D., et al., Headache, 40: 158-163, 2000; Klickstein et al., J. Clin. Invest, 66: 1166-1170, 1950; Davidson et al., Ann. Rheum.Dis., 42:677-679, 1983. Лейкотриены вызывают заметные воспалительные ответные реакции в коже человека. Доказательство вовлечения лейкотриенов в заболевания человека обнаружено при псориазе, когда в псориатических повреждениях были обнаружены лейкотриены (Kragballe et al., Arch. Dermatol., 119: 548552, 1983). Например, как предполагали, воспалительные ответы отражают три типа изменений в локальных кровеносных сосудах. Главное изменение заключается в увеличении диаметра сосудов, что приводит к увеличению локального кровотока и повышению температуры, покраснению и снижению скорости кровотока, особенно вдоль поверхности малых кровеносных сосудов. Второе изменение заключается в активации эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, для экспрессии молекул адгезии, которые способствуют связыванию циркулирующих лейкоцитов крови. Комбинация замедленного кровотока и индуцированных адгезионных молекул позволяет лейкоцитам прикрепляться к эндотелию и мигрировать в ткани: процесс, известный как транссудация. Эти изменения инициируются цитокинами и лейкотриенами, продуцируемыми активированными макрофагами. Как только воспаление началось, первыми клетками, привлекаемыми к месту инфекции, обычно оказываются нейтрофилы. За ними следуют моноциты, которые дифференцируют в тканевые макрофаги. На более поздних стадиях воспаления в инфицированное место проникают другие лейкоциты, такие как эозинофилы и лимфоциты. Третье главное изменение в локальных кровеносных сосудах заключается в увеличении сосудистой проницаемости. Вместо того чтобы быть тесно прикрепленными друг к другу, эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, становятся разделенными, что приводит к выходу жидкости и белков из крови и их локальной аккумуляции в ткани. (См. Janeway, et al., Immunobiology: the immune system in health and disease, 5th ed., Garland Publishing, New York, 2001)LTB4 вызывает относительно слабые сокращения изолированной паренхимы трахеи и легких, и эти сокращения блокируются частично ингибиторами циклооксигеназы, предполагая, что сокращения являются вторичными по отношению к высвобождению простагландинов. Однако, как было показано, LTB4 является сильным хемотаксическим агентом для эозинофилов и предшественником тучных клеток, иLTB4-рецептор BLT1-/-лишенная мышь защищена от эозинофильного воспаления и опосредованной Тклетками аллергической гиперреактивности дыхательных путей. Miyahara et al. J Immunol 174: 49794784; (Welter et al. J Exp Med 201: 1961-1971 (2005. Лейкотриены С 4 и D4 являются сильными агентами сокращения гладкой мускулатуры, вызывающими бронхоконстрикцию у ряда видов, включая человека (Dahlen et al., Nature, 288: 484-486, 1980). Эти соединения обладают сильными гемодинамическими эффектами, сужая коронарные кровеносные сосуды и приводя к снижению продуктивности минутного сердечного выброса (Marone et al., in Biology of Leukotienes, ed. By R. Levi and R.D. Krell, Ann. New York Acad. Sci. 524:321-333, 1988). Лейкотриены также действуют как вазоконстрикторы, однако существуют значительные отличия для разного сосудистого ложе. Есть данные, предполагающие, что лейкотриены вносят вклад в сердечное реперфузионное повреждение вследствие миокардиальной ишемии (Barst and Mullane, Eur. J. Pharmacol., 114: 383-387, 1985;Sasaki et al., Cardiovasc. Res., 22: 142-148, 1988). LTC4 и LTD4 непосредственно увеличивают сосудистую проницаемость, вероятно путем обеспечения ретракции капиллярных эндотелиальных клеток через активацию CysLT-рецептора и возможно других пока неопределенных CysLT-рецепторов [Lotzer et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: e32-36. (2003)]. LTB4 улучшает атеросклеротическое прогрессирование в двух атеросклеротических мышиных моделях, а именно у мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLr-/-) и мышей с дефицитом аполипопротеина Е (АроЕ-/-) (Aiello et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 22: 443-449 (2002); Subbarao et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 24: 369-375 (2004);Heller et al. Circulation 112: 578-586 (2005). Также было показано, что LTB4 увеличивает человеческий белок-хемоаттрактант моноцитов (МСР-1), известный усилитель прогрессирования атеросклероза (Huanget al. Aterioscler Thromb Vasc Biol 24: 1783-1788 (2004). Роль FLAP в метаболическом пути синтеза лейкотриенов является значительной, поскольку FLAP во взаимодествии с 5-липоксигеназой выполняет первую стадию в пути синтеза лейкотриенов. Поэтому- 10015495 путь синтеза лейкотриенов обеспечивает ряд мишеней для соединений, полезных в лечении лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, включая, например, сосудистые и воспалительные расстройства, пролиферативные заболевания и расстройства, не связанные с раком. Лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные состояния, которые лечат с использованием способов, соединений, фармацевтических композиций и лекарственных средств, описанных в данной заявке, включают, но не ограничиваются, сердечно-сосудистые заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства, дерматологические заболевания и расстройства, глазные заболевания и расстройства и респираторные заболевания и расстройства. Варианты лечения Лейкотриены, как известно, участвуют в воспалении дыхательных путей пациентов с астмой. Антагонисты CysLT1-рецептора, такие как монтелукаст (Singulair), как было показано, являются эффективными при астме и аллергическом рините [Reiss et al. Arch Intern Med 158: 1213-1220 (1998); Phillip et al.(Onon) и зафирлукаст (Accolate) являются эффективными при астме. Был разработан ряд лекарств для ингибирования образования лейкотриенов, включая ингибитор 5 липоксигеназы зилейтон (Zyflo), который проявляет эффективность при астме, Israel et al. Ann InternMed 119: 1059-1066 (1993). Ингибитор 5-липоксигеназы ZD2138 проявил эффективность в ингибировании понижения FEV1 при астме, вызванной аспирином, Nasser et al, Thorax, 49; 749-756 (1994). Следующие ингибиторы синтеза лейкотриенов проявили эффективность при астме: МК-0591, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), Brideau, et al., Ca. J. Physiol. Pharmacol. 70: 799-807 (1992), MK-886, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP),Friedman et al. Am Rev Respir Dis., 147: 839-844 (1993), и BAY X1005, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), Fructmann et al, Agents Actions 38: 188-195(1993). Ингибирование FLAP будет снижать LTB4 из моноцитов, нейтрофилов и других клеток, вовлеченных в сосудистое воспаление и, таким образом, снижать прогрессирование атеросклероза. Было показано, что ингибитор FLAP МК-886 снижает сосудосуживающую ответную реакцию после ангиопластики в модели повреждения сонной артерии у свиньи, Provost et al. Brit J Pharmacol 123: 251-258 (1998). Также было показано, что МК-886 подавляет гиперплазию внутренней оболочки бедренной артерии в крысиной фотохимической модели эндотелиального повреждения, Kondo et al. Thromb Haemost 79: 635-639 (1998). Было показано, что ингибитор 5-липоксигеназы зилейтон снижает почечную ишемию в мышиной модели, Nimesh et al. Mol Pharm 66: 220-227 (2004). Модуляторы FLAP используют для лечения ряда заболеваний или состояний, включая, например,(1) воспаление (см., например, Leff AR et al., "Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents", Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86 (Suppl 1)4-8; Riccioni G, et al., "Advances in therapy(2004; (3) хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит или эмфизему,легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз (см., например, Kostikas К et al., "Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma", Chest 2004; 127: 1553-9); (4) повышенную секрецию слизи и/или отек при заболевании или состоянии (см., например, Shahab R et al., "Prostaglandins, leukotrienes, and perennial rhinitis", J Laryngol Otol., 2004; 118; 500-7); (5) вазоконстрикцию, атеросклероз и его последствия миокардиальную ишемию, инфаркт миокарда, аневризму аорты, васкулит и удар (см., например, Jala etal., Trends in Immunol., v25, 315-322 (2004) и Mehrabian et al, Curr. Opin. Lipidol., v14, 447-457 (2003; (6) уменьшение реперфузионного повреждения органа вследствие ишемии органа и/или эндотоксического шока (см., например, Matsui N., et al., "Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A onhepatic ischemia-reperfusion injury in rats", Planta Med. 2005 Aug; 71(8): 717-20); (7) уменьшение констрикции кровеносных сосудов (см., например, Stanke-Labesque F. et al., "Inhibition of leukotriene synthesis withrats", Br J Pharmacol. 2003 Sep; 140(1): 186-94); (8) снижение или предупреждение повышения кровяного давления (см., например, Stanke-Labesque F. et al., "Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 preventsreceptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle", Br J Pharmacol. 2002 Dec; 137(8): 1339-45); (9) предупреждение рекрутинга эозинофилов и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов (см., например, Miyahara N., et al., "Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen- 11015495role for leukotriene modifiers", Headache. 2000 Feb; 40(2): 158-63); (13) периферическую невропатию/невропатическую боль, повреждения спинного мозга (см., например, Akpek EA, et al., "A study ofadenosine treatment in experimental acute spinal cord injury. Effect on arachidonic acid metabolites", Spine. 1999 Jan 15; 24(2): 128-32), церебральную ишемию и повреждения головы; (14) рак, включая, но не ограничиваясь, рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли (см., например, Poff and Balazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v3, 19-33 (2004) and Steele et al., Cancer EpidemiologyPrevention, v8, 467-483 (1999); (15) эндотоксический шок и септический шок (см., например, Leite M.S., et al., "Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in miceBIIL 284, a new long acting LTB4 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis", Ann Rheum Dis. 2004 Feb; 63(2): 170-6); (17) предупреждение усиливающихся ЖК заболеваний, включая, например, хронический гастрит, эозинофильный гастроэнтерит и желудочную моторную дисфукнцию (см., например,Gyomber et al., J Gastroenterol Hepatol., v11, 922-927 (1996); Quack I et al., BMC Gastroenterol v18,24(2005); Cuzzocrea S, et al., "5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion moleculeexpression and neutrophil migration", Lab Invest. 2005 Jun; 85(6): 808-22); (18) заболевания почек, включая,например, гломерулонефрит, почечную ишемию-реперфузию, вызванную циклоспориновой нефротоксичностью (см., например, Guasch et al., Kidney Int., v56, 261-267; Butterly et al., v57, 2586-2593 (2000);nephrotoxicity", Kidney Int. 2000; 57: 2586-93); (19) предупреждение или лечение острой или хронической почечной недостаточности (см., например, Maccarrone M., et al., "Activation of 5-lipoxygenase and relatedcell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients", J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 1991-6); (20) диабет II типа (см., например, Valdivielso et al, v16, 85-94 (2003); (21) уменьшение воспалительных аспектов острых инфекций внутри одного или более солидных органов или тканей, таких как почки с острым пиелонефритом (см., например, Tardif M, et al., L-651,392, "A potent leukotriene inhibitor, controls inflammatoryprocess in Escherichia coli pyelonephritis", Antimicrob Agents Chemother. 1994 Jul; 38(7): 1555-60); (22) предупреждение или лечение острых или хронических расстройств, вовлекающих рекрутинг или активацию эозинофилов (см., например, Quack I., et al., "Eosinophilic gastroenteritis in a young girl - long term remissionunder montelukast", BMC Gastroenterol., 2005; 5: 24; (23) предупреждение или лечение острого или хронического эрозивного заболевания или моторной дисфункции желудочно-кишечного тракта, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами (включая селективные или неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1 или -2) (см., например, Marusova I.B., et al., "Potential gastroprotective effect ofOct; 46(1): 43-5; (25) лечение метаболических синдромов, включая, например, семейную средиземноморскую лихорадку (см., например, Bentancur A.G., et al., "Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever", Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug; 22(4 Suppl 34):S56-8; и (26) лечение печеночно-почечного синдрома (см., например, Capella G.L., "Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal- 12015495 Идентификация ингибиторов пути синтеза лейкотриенов Разработка и тестирование новых ингибиторов FLAP, которые являются эффективными либо сами по себе, либо в комбинации с другими лекарствами и которые вызывают минимальные побочные эффекты, были бы желательными для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Ингибиторы пути синтеза лейкотриенов, описанные в данной заявке, могут нацеливаться на любую стадию пути синтеза для предотвращения или уменьшения образования лейкотриенов. Такие ингибиторы синтеза лейкотриенов могут, например, ингибировать на уровне FLAP или 5-LO,таким образом минимизируя образование различных продуктов пути синтеза лейкотриенов, тем самым снижая количество таких соединений, доступное в клетке. Ингибиторы синтеза лейкотриенов можно идентифицировать на основании их способности связываться с протеинами пути синтеза лейкотриенов. Например, ингибиторы FLAP можно идентифицировать на основании их связывания с FLAP. Соединение Соединение, представляющее собой 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, антагонизирует или ингибирует FLAP и может быть использовано для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми или лейкотриенопосредованными состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, инфаркт миокарда и воспалительные состояния. Таблица 1. N-(арилгетероарил)индолы и N-(арилгетероцикл)индолы Синтез соединений 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, описанные в предыдущем разделе, могут быть синтезированы с использованием стандартных методик синтеза, известных специалисту в данной области техники, или с использованием способов, известных из уровня техники, в комбинации со способами, описанными в данном изобретении. Кроме того, растворители, значения температур и другие условия реакций, представленные в данной заявке, могут изменяться специалистом в данной области техники. Исходные вещества, используемые для синтеза 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, описанных в предыдущем разделе,могут быть синтезированы или получены из коммерческих источников, таких как, без ограничений, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) или Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Соединения, описанные в данном изобретении, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием методов и материалов, известных специалисту в данной области техники, таких как описанные, например, в March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992);Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (все включены посредством ссылки во всей своей полноте). Общие способы получения соединений, раскрытых в данном изобретении, могут быть получены из реакций, известных в области техники, и реакции могут быть модифицированы путем использования подходящих реагентов и условий, как будет понятно специалисту в данной области техники, для введения различных группировок, встречающихся в формулах, как предложено в данном изобретении. Следующие способы синтеза могут быть использованы в качестве руководства.- 13015495 Образование ковалентных связей при взаимодействии электрофила и нуклеофила Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть модифицированы с использованием различных электрофилов или нуклеофилов для образования новых функциональных групп или заместителей. В табл. 2 перечислены отдельные примеры ковалентных связей и предшественников функциональных групп, которые получаются в результате и могут быть использованы как руководство по отношению к доступным комбинациям электрофилов и нуклеофилов. Предшественники функциональных групп показаны как электрофильные группы и нуклеофильные группы. Таблица 2. Примеры ковалентных связей и их предшественников Использование защитных групп В описанных реакциях может возникнуть необходимость защиты функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, где такие желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используют для блокирования некоторых или всех реакционноспособных группировок и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до тех пор, пока эта защитная группа не удалена. Предпочтительно, чтобы каждая защитная группа была способна удаляться различными средствами. Защитные группы, которые отщепляются в абсолютно несравнимых реакционных условиях, удовлетворяют требованиям различного удаления. Защитные группы могут быть удалены кислотой, основанием и гидрогенолизом. Группы, такие как тритил,- 14015495 диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, являются кислотолабильными и могут быть использованы для защиты карбокси и гидрокси реакционноспособных группировок в присутствии аминогрупп, защищенных группой Cbz, которая удаляется гидрогенолизом, и группы Fmoc, которая является лабильной к основаниям. Реакционноспособные группировки карбоновых кислот и гидрокси могут быть блокированы лабильной к основаниям группой, такой как, без ограничений, метил, этил и ацетил, в присутствии аминов, блокированных кислотолабильными группами, такими как трет-бутилкарбамат, или карбаматами, которые устойчивы к кислотам и основаниям, но удаляются гидролитически. Реакционноспособные группировки карбоновых кислот и гидрокси можно также блокировать гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензильная группа, тогда как аминогруппы,способные к образованию водородных связей с кислотами, можно блокировать группами, лабильными к основаниям, такими как Fmoc. Реакционноспособные группировки карбоновых кислот можно защитить превращением в обычный сложный эфир соединения, как проиллюстрировано в данном изобретении,или они могут быть блокированы окислительно-удаляемыми защитными группами, такими как 2,4 диметоксибензил, тогда как сосуществующие аминогруппы можно блокировать силилкарбаматами, лабильными к фториду. Аллил-блокирующие группы полезны в присутствии кислото- и основно-защитных групп, так как первые защитные группы стабильны и могут быть впоследствии удалены металлическим или piкислотным катализатором. Например, с аллил-блокированной карбоновой кислоты защита может быть удалена Pd0-катализируемой реакцией в присутствии кислото-лабильного трет-бутилкарбамата или устойчивой к основанию ацетатаминной защитной группы. Еще одна форма защитной группы представляет собой смолу, к которой можно присоединить соединение или промежуточное соединение. Пока остаток присоединен к смоле, эта функциональная группа блокирована и не может взаимодействовать. После высвобождения из смолы функциональная группа доступна для взаимодействия. Обычно блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из Другие защитные группы и подробное описание методик, применяемых для создания защитных групп и их удаления, описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., JohnWileySons, New York, NY, 1999, и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994,которые включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Индол-содержащие соединения могут быть получены с использованием стандартных известных из литературы методик, таких как описанные в Katritzky, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" PergamonPress, Oxford, 1986; Pindur et al, J. Heterocyclic Chem., vol 25, 1, 1987, и Robinson "The Fisher Indol Synthesis", John WileySons, Chichester, New York, 1982, каждый из которых включен в данное описание во всей полноте путем ссылки. Неограничивающий пример синтеза 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата показан согласно реакционной схеме I, показанной на фиг. 1, где 4-замещенные анилины (I-1) можно превратить в соответствующий гидразин (I-2) с использованием стандартной методологии. Взаимодействие гидразина (I-2) с соответствующим образом замещенным кетоном (I-3) в стандартных условиях индолизации Фишера дает индол (I-4). Индол (I-6) получают реакцией N-алкилирования соединения (I-4) бензилгалотенидом (I-5) (или тозилатом (OTs) или мезилатом (OMs в растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF) или диметилформамид (DMF), в присутствии основания, такого как NaH. В случае когда 5-заместитель на индольном кольце представляет собой метокси (т.е. Z представляет собой МеО), метильную группу можно удалить в стандартных условиях, например, используя BBr3, в растворителе, таком как CH2Cl2, с получением фенола (I-7). Этот фенол может быть алкилирован с использованием электрофила (YX) с получением алкилированного продукта (I-8). Альтернативно, в случае когда 5-заместитель на индольном кольце представля- 15015495 ет собой, например, галогенид или трифлат (OTf; I-7), его можно подвергать сочетанию с большим количеством реагентов, используя стандартные реакции сочетания, опосредованные металлом, хорошо известные специалисту в области органического синтеза, с получением альтернативных соединений структуры (I-6). Такие химические реакции описаны в Comprehensive Organometallic Chemistry II, vol 12, Pergamon, edited by Abel, Stone and Wilkinson. Заместитель Z на индоле (I-6) может быть дополнительно модифицирован с использованием стандартных химических методик. Кроме того, когда R7 или R6 представляет собой бромо или йод, стандартные реакции перекрестного сочетания позволяют ввести ряд функциональных групп, используя методики, хорошо известные специалисту в области органического синтеза. Более того, когда R7 представляет собой Н, в определенных условиях возможно осуществить региоселективное литиирование с использованием сильного основания, такого как nBuLi, и затем конденсирование аниона с электрофилом для введения заместителей по С-2 (см. Hasan et al., J. Org. Chem.,46, 157-164, 1981). Другой неограничивающий пример синтетического получения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата показан согласно реакционной схеме II на фиг. 2. Начиная с гидразина I-2, N-алкилирование бензилгалогенидом(или тозилатом, или мезилатом; I-5) с использованием условий, описанных выше, дает производное гидразина (II-1). Реакцией с соответствующим образом замещенным кетоном (I-3) с использованием стандартных условий индолизации Фишера получают индол (I-6). Другой неограничивающий пример синтетического получения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата показан согласно реакционной схеме III на фиг. 2, где 3-Н-индолы (III-1) могут быть получены непосредственно с использованием методик, описанных выше, или, альтернативно, они могут быть получены из 3 тиоиндолов обработкой влажным AlCl3 в растворителе, таком как CH2Cl2. Функционализация по положению 3 может быть достигнута с использованием ряда реакций и методик для введения разнообразных заместителей. Например, ацилирование с использованием хлорангидрида (или ангидрида) в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl3, позволяет ввести ацильные группы (I-6; R6=C(O)R'), см. Murakami et al., Heterocycles, v14, 1939-1941, 1980, и процитированные там ссылки. Начиная с (III-1) и используя, например, сульфенхлориды в подходящем растворителе, можно получить соединения общей структуры (III-2), где R6 представляет собой SR" (Raban, J.Org. Chem., v45, 1688,1980). Подобное химическое превращение можно осуществить с использованием индола (III-3) или, альтернативно, могут быть использованы диарилдисульфиды в присутствии основания, такого как NaH, вDMF с получением (III-4) (Atkinson et al., Synthesis, 480-481, 1988). Реакция электрон-дефицитных олефинов с 3-Н индолами (III-1) или (III-3) в присутствии кислоты Льюиса (такой как Yb(OTf)33H2O) позволяет включить 3-алкильные заместители общей структуры (III-2) или (III-4) (где R6 представляет собой замещенную алкильную группу; см. Harrington and Kerr, Synlett, 1047-1048, 1996). Альтернативно,индол (III-3) может быть подвергнут взаимодействию с бензильными производными (I-5) в теплом DMF с получением (III-4), где R6 представляет собой замещенную бензильную группу (Jacobs et al., J. Med.Chem., v36, 394-409, 1993). Дополнительный синтез индола и соединений индольного типа Дополнительные неограничивающие примеры синтеза индола или индолоподобных каркасов для 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата включают модификации различных синтезов индолов, включая, но не ограничиваясь,индольный синтез Batcho-Leimgruber, индольный синтез Reissert, индольный синтез Hegedus, индольный синтез Fukuyama, индольный синтез Sugasawa, индольный синтез Bischler, индольный синтез Gassman,индольный синтез Fischer, индольный синтез Japp-Klingemann, индольный синтез Buchwald, индольный синтез Larock, индольный синтез Bartoli, индольный синтез Castro, индольный синтез Hemetsberger, индольный синтез Mori-Ban, индольный синтез Madelung, индольный синтез Nenitzescu и другие реакции без указания имени. Неограничивающие примеры таких способов синтеза показаны на фиг. 3-7. Дополнительные формы соединений 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота может быть получена в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты (которая является одним из типов фармацевтически приемлемой соли) взаимодействием формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, включая, но не ограничиваясь, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота,метафосфорная кислота и тому подобное; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропио- 16015495 новая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота,лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2 этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2 нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбцикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Альтернативно, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин 2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота может быть получена в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения основания (которая является одним из типов фармацевтически приемлемой соли) взаимодействием формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием, включая, но не ограничиваясь, органические основания, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и тому подобное, и неорганические основания, такие как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное. 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота может быть получена в виде фармацевтически приемлемой соли, образованной, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо координирует с органическим основанием. Кроме того, солевые формы раскрытых соединений могут быть получены с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений. Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду,и алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт. Сольваты 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовой кислоты могут быть удобным образом получены или образованы во время процессов, описанных в данной заявке. Например, гидраты 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты могут быть удобным образом получены путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителей с использованием органических растворителей, включая, но не ограничиваясь, диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Кроме того, соединение, предложенное в данном изобретении, может существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для назначений соединений и способов,предложенных в данном изобретении. 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут находиться в различных формах, включая, но не ограничиваясь, аморфные формы, измельченные формы и формы в виде наночастиц. Кроме того, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают различные расположения кристаллической упаковки одного и того же элементарного состава соединения. Полиморфы обычно имеют различные картины рентгеновской дифракции на порошке, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут вызывать доминирование единственной кристаллической формы. 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота в неокисленной форме может быть получена из Nоксидов 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты обработкой восстанавливающим агентом, таким как, без ограничений, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, боргидрид лития, боргидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид или тому подобное, в подходящем инертном органическом растворителе,- 17015495 таком как, без ограничений, ацетонитрил, этанол, водный диоксан или тому подобное, при температуре от 0 до 80 С. Соединение, описанное в данном изобретении, может быть меченым изотопом (например, радиоизотопом) или другими средствами, включая, но не ограничиваясь, применение хромофоров или флуоресцентных группировок, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток. Способы введения Подходящие пути введения включают, но не ограничиваются, внутривенное, пероральное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное,ушное, назальное и местное введение. Кроме того, например, парентеральное введение включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интралимфатические и интраназальные инъекции. Альтернативно, соединение более предпочтительно вводить местным путем, чем системным, например посредством инъекции соединения прямо в орган, часто в виде депо-препарата или препарата непрерывного высвобождения. Такие препараты длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Более того, можно вводить лекарство в нацеленной системе доставки лекарства, например в липосоме, покрытой оболочкой с орган-специфичным антителом. Липосомы будут нацелены на орган и селективно захватываться им. Кроме того, лекарство может быть предложено в форме препарата быстрого высвобождения, в форме препарата пролонгированного высвобождения или в форме препарата промежуточного высвобождения. Фармацевтическая композиция/препарат Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препаратов обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активного соединения для приготовления препаратов, которые могут быть использованы фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Любые хорошо известные методики, носители и эксципиенты могут быть использованы как подходит и как принято в уровне техники. Краткий обзор фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении, можно найти, например, в Remington: The Science and Practice ofDrug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott WilliamsWilkins1999), включены в данное описание посредством ссылки во всей полноте. В данном изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемые разбавитель(и), эксципиент(ы) или носитель(и). Фармацевтическая композиция при использовании в данном изобретении относится к смеси 3-[3 трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2 ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители,диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата в организм. При практическом применении способов лечения или применения, предложенных в данном изобретении, терапевтически эффективные количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида,фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, предложенных в данном изобретении, вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, страдающему заболеванием или состоянием, которое лечат. Предпочтительно млекопитающее является человеком. Терапевтически эффективное количество может широко изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, силы и используемого соединения и других факторов. Соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват можно применять в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смеси. Для внутривенных инъекций 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут быть приготовлены в виде водных растворов, предпоч- 18015495 тительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Для трансмукозального введения в препаратах используют смачивающие вещества, подходящие для проникновения через барьер. Такие смачивающие вещества обычно хорошо известны из уровня техники. Для других парентеральных инъекций подходящие препараты могут включать водные или неводные растворы предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или эксципиентами. Такие эксципиенты обычно хорошо известны в данной области техники. Для перорального введения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут быть легко приготовлены в виде препарата путем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, хорошо известными в данной области техники. Такие носители делают соединения, описанные в данном изобретении, пригодными для приготовления в виде препаратов, таких как таблетки, порошки, пилюли,драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, взвеси и тому подобное, для перорального проглатывания пациентами, которых лечат. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены смешиванием одного или более твердых эксципиентов с соединением или его фармацевтически приемлемой солью,фармацевтически приемлемым N-оксидом, фармацевтически приемлемым сложным эфиром или фармацевтически приемлемымсольватом, описанными в данном изобретении, возможно измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул после добавления приемлемых вспомогательных веществ, при необходимости, с получением таблеток или ядер драже. Приемлемые эксципиенты представляют собой,в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза; или другие, такие как поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. При необходимости можно добавить разрыхлители,такие как поперечно-сшитая натрий кроскармеллоза, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже покрывают подходящими покрытиями. Для этих целей можно использовать концентрированные сахарные растворы, которые возможно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, глазирующие растворы и приемлемые органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты можно добавлять к покрытиям для таблеток, или драже для идентификации, или чтобы отличать различные комбинации доз активного соединения. Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают плотно заполненные (push-fit) желатиновые капсулы, а также мягкие, запечатанные желатиновые капсулы и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Плотно заполненные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизирующие агенты. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях,таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизирующие агенты. Все препараты для перорального введения должны находиться в дозировках, подходящих для такого введения. Для буккального или сублингвального введения композиции могут быть в форме таблеток, лепешек или гелей, приготовленных обычным способом. Парентеральные инъекции могут включать болюсные инъекции или непрерывные инфузии. Препараты для инъекций могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах с добавленными консервантами. Фармацевтическая композиция 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата может находиться в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты лекарственных препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или разрыхляющие агенты. Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активного соединения в водорастворимой форме. Дополнительно суспензии активного соединения могут быть приготовлены в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Возможно, суспензия может также содержать подходящие стабилизирующие агенты или агенты, которые повышают растворимость соединений, что позволяет получить препарат высококонцентрированных растворов. Альтернативно,- 19015495 активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением. 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват можно вводить местно и можно приготавливать в виде композиций для местного применения, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, медицинские клеи, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизирующие агенты, агенты, улучшающие тоничность, буферы и консерванты. Препараты, подходящие для трансдермального введения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, могут использовать устройства трансдермальной доставки и пластыри трансдермальной доставки и могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве. Такие пластыри могут быть созданы для непрерывной, прерывистой доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов. Далее, трансдермальная доставка 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата может быть осуществлена посредством ионофоретических пластырей и тому подобное. Дополнительно, трансдермальные пластыри могут обеспечить контролируемую доставку 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)-бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата. Скорость всасывания может быть замедлена посредством использования контролирующих скорость мембран или путем удерживания соединения внутри полимерной матрицы или геля. Наоборот,для увеличения всасывания можно использовать вещества, улучшающие абсорбцию. Вещество, улучшающее абсорбцию, или носитель может включать абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу. Например, трансдермальные устройства могут быть в форме повязки, включающей поддерживающий компонент, резервуар, содержащий соединение, возможно с носителями, возможно барьер, контролирующий скорость, для доставки соединения к коже реципиента с контролируемой и заданной скоростью в течение длительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. Для введения путем ингаляции 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут находиться в форме аэрозоля, тумана или порошка. Фармацевтические композиции 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата удобным образом доставляют в форме аэрозольного спрея из упаковки под давлением или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафтопентана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозировки может быть определена посредством предложения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть приготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут также быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как клизмы,ректальные гели, ректальные пенки, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, атакже синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, PEG и тому подобное. В суппозиторных формах композиций легкоплавкий воск, такой как, без ограничений, смесь глицеридов жирных кислот, возможно в комбинации с маслом какао, плавится первым. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активного соединения в препараты, которые можно применять фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Любые из хорошо известных методик, носителей и эксципиентов могут быть использованы, как подходит и как принято в- 20015495 данной области техники. Фармацевтические композиции, включающие 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, могут быть произведены обычным способом, таким как, например, посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования,включения или прессования. Фармацевтические композиции будут включать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту, описанную в данном изобретении в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты, или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, включают применение N-оксидов и кристаллических форм (также известных как полиморфы). Дополнительно, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, описанные в данном изобретении, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных в данном изобретении, также считаются раскрытыми в данном изобретении. Кроме того, фармацевтические композиции могут включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты или эмульгаторы, активаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления, и/или буферы. Кроме того, фармацевтические композиции также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Способы приготовления композиций, включающих 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, описанные в данном изобретении, включают приготовление в виде препарата соединения или его фармацевтически приемлемой соли,фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата с одним или более инертными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями с образованием твердой, полутвердой или жидкой композиции. Твердые композиции включают, но не ограничиваются, порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых соединение растворено, эмульсии,включающие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, включающие соединение, как оно раскрыто в данном изобретении. Полутвердые композиции включают, но не ограничиваются, гели, суспензии и кремы. Композиции могут быть в жидких растворах или суспензиях, твердых формах, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед применением, или в виде эмульсий. Эти композиции могут также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, забуферивающие рН-агенты и так далее. Композиция, включающая 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, может, например, быть в форме жидкости, где агенты присутствуют в растворе, в суспензии или обоих. Типично, когда композицию вводят в виде раствора или суспензии, первая порция агента присутствует в растворе, а вторая порция агента присутствует в форме частиц в суспензии в жидкой матрице. В некоторых воплощениях жидкая композиция может включать гелевый препарат. В других воплощениях жидкая композиция является водной. Полезная водная суспензия может также включать один или более полимеров в качестве суспендирующих агентов. Полезные полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например гидроксипропилметилцеллюлозу, и нерастворимые в воде полимеры, такие как поперечно-сшитые карбоксил-содержащие полимеры. Полезные композиции могут также включать мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана. Полезные композиции могут также включать солюбилизирующие агенты, способствующие растворению 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата. Термин "солюбилизирующий агент" обычно включает агенты, которые при- 21015495 водят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора агента. Некоторые приемлемые неоинные поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, могут быть полезны в качестве солюбилизирующих агентов, а также офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например,полиэтиленгликоль 400 и гликолевые эфиры. Полезные композиции могут также включать один или более агентов, регулирующих рН, или забуферивающих агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия,ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза,бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне. Полезные композиции могут также включать одну или более солей в количестве, необходимом для приведения осмотической концентрации композиции в приемлемый диапазон. Такие соли включают соли, имеющие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат,бикарбонат, сульфат, тиосульфат или бисульфит; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония. Другие полезные композиции могут также включать один или более консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и соединения четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, цетилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид. Другие полезные композиции могут включать одно или более поверхностно-активных веществ для улучшения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионные поверхностноактивные вещества включают полиоксиэтиленглицериды жирных кислот и растительные масла, например полиоксиэтилен (60) гидрогенированное касторовое масло; и полиоксиэтиленалкилэфиры и алкилфенилэфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40. Другие полезные композиции могут включать один или более антиоксидантов для улучшения химической стабильности при необходимости. Подходящие антиоксиданты включают, например, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия. Композиции в форме водной суспензии могут быть упакованы в однодозовые, не закрываемые повторно контейнеры. Альтернативно, могут быть использованы многодозовые повторно закрываемые контейнеры, в этом случае в композицию обычно включают консервант. Альтернативно, могут быть использованы другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами средств доставки или носителей для гидрофобных лекарств. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как N-метилпирролидон, хотя обычно это придает более высокую токсичность. Дополнительно, соединения можно доставлять с использованием системы продолжительного высвобождения,такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Различные вещества длительного высвобождения были созданы и хорошо известны специалисту в данной области техники. Капсулы длительного высвобождения в зависимости от их химической природы могут высвобождать соединения в течение нескольких недель вплоть до 100 суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть использованы дополнительные способы стабилизации белков. Все препараты, описанные в данном изобретении, могут использовать преимущества антиоксидантов, металл-хелатообразующих агентов, тиол-содержащих соединений и других обычных стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, но не ограничиваются: (а) от примерно 0,5 до примерно 2% мас./об. глицерина, (b) от примерно 0,1 до примерно 1% мас./об. метионина, (с) от примерно 0,1 до примерно 2% мас./об. монотиоглицерина, (d) от примерно 1 до примерно 10 мМ EDTA, (е) от примерно 0,01 до примерно 2% мас./об. аскорбиновой кислоты, (f) от 0,003 до примерно 0,02% мас./об. полисорбата 80, (д) от 0,001 до примерно 0,05% мас./об. полисорбата 20, (h) аргинин,(i) гепарин, (j) декстрансульфат, (k) циклодекстрины, (l) пентозанполисульфат и другие гепариноиды, (m) дивалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации. Способы дозирования и режимы лечения 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват могут быть использованы в изготовлении лекарственных средств для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Кроме того, способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в данной заявке, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение фармацевтических композиций, содержащих 3-[3-трет-бутилсульфанил 1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид,фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах указанному субъекту.- 22015495 Композиции, содержащие соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, описанные в данной заявке, могут быть введены для профилактического и/или терапевтического лечения. При терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для лечения или по меньшей мере частичной приостановки развития симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и ответной реакции на лекарства и заключения лечащего врача. Определение таких терапевтически эффективных количеств путем проведения обычного исследования(включая, но не ограничиваясь, проведение клинического испытания с увеличением дозы) находится в компетенции специалиста в данной области техники. При профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описанные в данной заявке, вводят пациенту, чувствительному к или имеющему риск развития конкретного заболевания, расстройства или состояния. Такое количество определяют как "профилактически эффективное количество или доза". При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента,массы тела и тому подобное. Определение таких профилактически эффективных количеств путем проведения обычного исследования (включая проведение клинического испытания с увеличением дозы) находится в компетенции специалиста в данной области техники. При лечении пациента эффективные количества для такого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента и ответной реакции на лекарства и заключения лечащего врача. В случае когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение может быть постоянным, то есть в течение длительного периода времени, в том числе в течение жизни пациента, с тем чтобы облегчить или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента. В случае когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединения может быть непрерывным; альтернативно, вводимая доза лекарства может быть временно снижена или временно приостановлена на определенный промежуток времени (т.е. "отдых от лекарства"). Длительность отдыха от лекарства может варьировать от 2 суток до 1 года, включая, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10,12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 320, 350 и 365 суток. Снижение дозы в течение отдыха от лекарства может составлять от 10-100%, включая, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45,50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%. После наступления улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем дозировка или частота введения или и то, и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов, уровня, на котором поддерживается улучшенное состояние болезни, расстройства или состояния. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение долговременно при любом возврате симптомов. Количество введенного агента, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние болезни и ее тяжесть,особенность (например, масса тела) субъекта или реципиента, нуждающегося в лечении, но тем не менее будет определяться обычным способом, известным в данной области техники, согласно конкретным обстоятельствам, сопровождающим случай, включая, например, конкретный вводимый агент, путь введения, состояние, которое лечат, и субъект или реципиент, которого лечат. В общем, однако, дозы, используемые для лечения взрослого человека, будут находиться в диапазоне 0,02-5000 мг в сутки, предпочтительно 1-1500 мг в сутки. Необходимая доза может удобно быть представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение краткого периода времени) или с подходящими интервалами, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. Фармацевтическая композиция, описанная в данном изобретении, может быть представлена в стандартных лекарственных формах, пригодных для однократного введения точных дозировок. В стандартной лекарственной форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества одного или более соединений. Стандартная дозировка может быть в форме упаковки, содержащей отдельные количества препарата. Неограничивающими примерами являются упакованные таблетки или капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Композиции в виде водных суспензий могут быть упакованы в однодозовые, не закрываемые повторно контейнеры. Альтернативно, могут быть использованы многодозовые, повторно закрываемые контейнеры, в этом случае в композицию обычно включают консервант. Например, препараты для парентеральной инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, которая включает, без ограничений, ампулы, или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Суточные дозировки, подходящие для 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты, описанной в данном изобретении, составляют от примерно 0,01 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная дозировка для более крупного млекопитающего, включая, но не ограничиваясь, человека, находится в- 23015495 пределах от примерно 0,5 до примерно 100 мг, удобно вводимых в разделенных дозах, включая, но не ограничиваясь, до четырех раз в сутки, или в форме длительного высвобождения. Подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от примерно 1 до 50 мг активного ингредиента. Вышеуказанные диапазоны являются лишь предположительными, так как число вариантов в отношении индивидуального режима лечения является большим и значительные отклонения от этих рекомендованных значений не являются редкими. Такие дозировки могут быть изменены в зависимости от числа переменных, не ограничиваясь активностью используемого соединения, заболевания или состояния, которое лечат, пути введения, потребностей индивидуального субъекта, тяжести заболевания или состояния, которое лечат, и заключения лечащего врача. Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических режимов может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, включая, но не ограничиваясь, определение LD50 (дозы, смертельной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами называется терапевтическим индексом и может быть выражено в виде соотношения между LD50 и ED50. Соединения, проявляющие высокие терапевтические индексы,являются предпочтительными. Данные, полученные из опытов с клеточными культурами и исследованиями на животных, могут быть использованы для определения диапазона дозировки для применения у человека. Дозировка таких соединений лежит предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, что включает ED50 с минимальной токсичностью. Дозировка может варьироваться внутри этого диапазона в зависимости от используемой формы дозировки и используемого пути введения. Применение модуляторов FLAP для предупреждения и/или лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний Терапия лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний разработана для модулирования активности FLAP. Такое модулирование может включать, например, ингибирование или антагонизирование активности FLAP. Например, ингибитор FLAP можно вводить с тем,чтобы уменьшить синтез лейкотриенов у индивидуума или возможно негативно регулировать или снизить экспрессию или доступность мРНК FLAP или специфические сплайсинг-варианты мРНК FLAP. Негативная регуляция или снижение экспрессии или доступности природной мРНК FLAP или специфического сплайсинг-варианта может минимизировать экспрессию или активность дефектной нуклеиновой кислоты или специфического сплайсинг-варианта и тем самым минимизировать влияние дефектной нуклеиновой кислоты или специфического сплайсинг-варианта. В соответствии с одним аспектом композиции и способы, описанные в данном изобретении, включают композиции и способы лечения, предупреждения, реверсирования, остановки или замедления развития лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, когда они стали клинически заметными, или лечения симптомов, связанных или имеющих отношение к лейкотриен-зависимым или лейкотриен-опосредованным заболеваниям или состояниям, путем введения субъекту 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Субъект может уже иметь на момент введения лейкотриен-зависимые или лейкотриенопосредованные заболевания или состояния или иметь риск развития лейкотриен-зависимого или лейкотриен-опосредованного заболевания или состояния. Симптомы лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний у субъекта могут быть определены специалистом в данной области техники и описаны в стандартных справочниках. Активность протеина, активирующего 5-липоксигеназу, у млекопитающего может прямо или опосредованно модулироваться введением (по меньшей мере однократно) эффективного количества 3-[3 трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2 ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3 трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2 ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, млекопитающему. Такое модулирование включает, но не ограничивается, снижение и/или ингибирование активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу. Кроме того, активность лейкотриенов у млекопитающего может прямо или опосредованно модулироваться, включая снижение и/или ингибирование, введением (по меньшей мере однократно) эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил 1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-про- 24015495 пионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида,фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид,фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, млекопитающему. Такое модулирование включает, но не ограничивается, снижение и/или ингибирование активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу. Предупреждение и/или лечение лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний может включать введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2 илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата, или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин 2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Например, предупреждение и/или лечение воспалительных заболеваний или состояний может включать введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2 илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин 2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные заболевания или состояния, которые можно лечить способом, включающим введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, включают, но не ограничиваются, сердечно-сосудистые заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства, дерматологические заболевания и расстройства, глазные заболевания и расстройства и респираторные заболевания и расстройство. Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Например, респираторное заболевание может представлять собой астму; см. Riccioni et al., Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-387 (2004). Кроме того, респираторное заболевание может включать, но не ограничивается, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму,возникшую в детском возрасте, астму, возникшую в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму, аллергический ринит, сосудистые реакции, эндотоксический шок, фиброгенез, фиброз легких, аллергические заболевания, хроническое воспаление и респираторный дистресс-синдром взрослых. Например, такие способы лечения включают способы предупреждения хронической обструктивной болезни легких, включающие введение млекопитающему по меньшей мере однократно эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли,- 25015495 фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Кроме того, хроническая обструктивная болезнь легких включает, но не ограничивается, хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз. Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения или лечения сужения сосудов, атеросклероза и его последствий миокардиальной ишемии, инфаркта миокарда, аневризмы аорты, васкулита и удара, включающие введение по меньшей мере однократно млекопитающему эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват; см. Jala et al., Trends inImmunol., v25, 315-322 (2004) и Mehrabian et al., Curr. Opin. Lipidol., v14, 447-457 (2003). Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы уменьшения сердечного реперфузионного повреждения вследствие ишемии миокарда и/или эндотоксического шока, включающие введение по меньшей мере однократно млекопитающему эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли,фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения глазного воспаления и аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита и папиллярного конъюнктивита, включающие введение по меньшей мере однократно млекопитающему эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват; см. Lambiase et al, Arch. Opthalmol., v121, 615-620 (2003). Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения расстройств ЦНС, включающие введение по меньшей мере однократно млекопитающему эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5 метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Расстройства ЦНС включают, но не ограничиваются, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, церебральную ишемию, ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень, периферическую невропатию/нейропатическую боль, повреждение спинного мозга, отек мозга и повреждение головы. Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение по меньшей мере однократно млекопитающему эффективного количества 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого N-оксида, фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипи- 26015495 ридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват. Например, виды терапии, при которых 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват комбинируют с ингибиторами лейкотриенового синтеза или антагонистами лейкотриеновых рецепторов, действующих либо в одинаковых, либо в разных точках пути синтеза лейкотриенов, могут быть особенно полезными для лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Кроме того, например, виды терапии, при которых 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват комбинируют с ингибиторами воспаления, могут быть особенно полезны для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Диагностические способы идентификации пациентов Скрининг "лейкотриен-чувствительных пациентов", которые могут быть отобраны для лечения 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически приемлемым N-оксидом, фармацевтически приемлемым сложным эфиром или фармацевтически приемлемым сольватом или фармацевтическими композициями или лекарственными средствами, описанными в данном изобретении, которые включают 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемый сольват, или другими модуляторами FLAP, может быть осуществлен с использованием методик и способов, описанных в данном изобретении. Такие методики и способы включают, например, оценку генных гаплотипов (анализ генотипа), мониторинг/измерение биомаркеров (анализ фенотипа), мониторинг/измерение функциональных маркеров (анализ фенотипа), которые показывают ответную реакцию пациента на известные модуляторы пути синтеза лейкотриенов или их любые комбинации. Анализ генотипа: полиморфизм FLAP Человеческий FLAP очищали и клонировали и получили связанный с мембраной белок 18 кДа, который является наиболее высокоэкспрессируемым в человеческих нейтрофилах. Ген FLAP локализован в 13q12, и этот ген связывают с повышенным риском как к инфаркту миокарда, так и к удару в нескольких популяциях. Был идентифицирован ряд гаплотипов и полиморфизм у гена, кодирующего FLAP, у индивидуумов (U.S. Patent Application 2005113408; Sayers, Clin. Exp. Allergy, 33(8):1103-10, 2003; Kedda, et al.,Clin. Exp. Allergy, 35(3):332-8, 2005). Конкретные гаплотипы FLAP связывают с инфарктом миокарда и ударом в некоторых популяциях (Helgadottir A. et al., Nature Genet. 36: 233-239 (2004); Helgadottir A. etal., Am J Hum Genet 76: 505-509 (2004); Lohmussaar E. et al., Stroke 36: 731-736 (2005); Kajimoto K. et al.,Circ J 69:1029-1034 (2005. Ранее было продемонстрировано, что полиморфизм в определенных генах коррелирует с чувствительностью к оказанным видам терапии, например чувствительность видов рака к конкретным химиотерапевтическим агентам (Erichsen, et al., Br. J. Cancer, 90(4): 747-51, 2004; Sullivan, etal., Oncogene, 23(19): 3328-37, 2004). Поэтому пациенты, рассматриваемые как кандидаты на лечение новыми ингибиторами FLAP, описанными в данном изобретении, или лекарственными комбинациями,которые включают такие новые ингибиторы FLAP, могут быть подвергнуты скринингу на потенциальную чувствительность к лечению на основании их FLAP полиморфизма или гаплотипов. Кроме того, полиморфизм в любом из синтетических или сигнальных генов, относящихся к пути синтеза лейкотриенов, может дать пациента, который является более чувствительным или менее чувствительным к терапии модуляторами лейкотриенов (либо FLAP, либо 5-LO ингибитор или антагонисты лейкотриеновых рецепторов). Гены, относящиеся к пути синтеза лейкотриенов, представляют собой гены 5-липоксигеназы, протеина, активирующего 5-липоксигеназу, LTA4 гидролазы, LTC4 синтазы, LTB4 рецептора 1 (BLT1), LTB4 рецептора 2 (BLT2), цистеинил-лейкотриенового рецептора 1 (CysLT1R), цистеинил-лейкотриенового рецептора 2 (CysLT2R). Например, ген 5-LO связывают с астмой, вызванной с непереносимостью аспирина, и гиперреактивностью дыхательных путей (Choi J.H. et al., Hum Genet 114: 337-344 (2004); Kim, S.H. et al., Allergy 60: 760-765 (2005. Как было показано, генетические варианты в области промотора 5-LO прогнозируют клинические ответы на ингибитор 5LO у астматиков (Drazen etal., Genet Med 7:406-410 (2005. Рецептор CysLT2 связывают с астмой и атопией (Thompson M.D. et al.,Pharmacogenetics 13: 641-649 (2003); Pillai S.G. et al., Pharmacogenetics 14:627-633 (2004); Park J.S. et al.,Pharmacogenet Genomics 15: 483-492 (2005); Fukai H. et al., Pharmacogenetics 14:683-690 (2004. Любой полиморфизм в любом гене пути синтеза лейкотриенов или комбинация полиморфизма или гаплотипов- 27015495 может привести к измененной чувствительности пациента к терапии, нацеленной на снижение патологических эффектов лейкотриенов. Выбор пациентов, которые могут быть чувствительны к терапии модуляторами лейкотриенов, описанных в данном изобретении, может включать знание полиморфизма в генах пути синтеза лейкотриенов и также знание экспрессии лейкотриен-переносимых медиаторов. Выбор пациента может быть сделан на основе только генотипа пути синтеза лейкотриенов, только фенотипа(биомаркеры или функциональные маркеры) или любой комбинации генотипа и фенотипа."Гаплотип", как он описан в данном изобретении, относится к комбинации генетических маркеров("аллелей"). Гаплотип может включать одну или более аллелей (например гаплотип, содержащий одиночный SNP), две или более аллелей, три или более аллелей, четыре или более аллелей, или пять или более аллелей. Генетические маркеры представляют собой конкретные "аллели" на "полиморфных сайтах", связанных с FLAP. Положение нуклеотида, при котором возможна более чем одна последовательность в популяции, в данном изобретении называется "полиморфным сайтом". Когда полиморфный сайт представляет собой единственный нуклеотид в длину, такой сайт называется мононуклеотидный полиморфизм ("SNP"). Например, когда в конкретном хромосомном положении один член популяции имеет аденин, а другой член популяции имеет тимин в том же положении, тогда это положение является полиморфным сайтом, и, более конкретно, полиморфный сайт представляет собой SNP. Полиморфные сайты могут учитывать различия в последовательностях, основанные на замещениях, вставках или делециях. Каждая версия последовательности по отношению к полиморфному сайту называется в данном изобретении "аллель" полиморфного сайта. Таким образом, в предыдущем примере SNP предусматривает как адениновую аллель, так и тиминовую аллель. Типично, ссылочная последовательность относится к конкретной последовательности. Аллели, которые отличаются от этой последовательности, называются "вариантными" аллелями. Термин "вариантFLAP" при использовании в данном изобретении относится к последовательности, которая отличается от ссылочной последовательности FLAP, но в другом отношении, по существу, подобна. Генетические маркеры, которые составляют гаплотипы, описанные в данном изобретении, являются вариантами FLAP. В некоторых воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 90% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 91% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 92% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 93% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 94% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 95% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 96% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 97% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 98% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты FLAP по меньшей мере примерно на 99% подобны ссылочной последовательности. Кроме того, в некоторых воплощениях варианты FLAP отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на одно основание, тогда как в других воплощениях варианты FLAP отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на два основания. В других воплощениях вариантыFLAP отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на три основания и в других воплощениях варианты FLAP отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на четыре основания. Дополнительные варианты могут включать изменения, которые влияют на полипептид, напримерFLAP-полипептид. Полипептид, кодируемый ссылочной нуклеотидной последовательностью, называют"ссылочным" полипептидом с конкретной ссылочной аминокислотной последовательностью, и полипептиды, кодируемые вариантными аллелями, называют "вариантными" полипептидами с вариантными аминокислотными последовательностями. Различия в последовательности FLAP нуклеиновой кислоты по сравнению с ссылочной нуклеотидной последовательностью могут включать вставку или делецию единственного нуклеотида или более чем одного нуклеотида, что приводит к сдвигу рамки; изменение по меньшей мере одного нуклеотида, приводящее к изменению в кодируемой аминокислоте; изменение по меньшей мере одного нуклеотида, приводящее к образованию преждевременного терминирующего кодона; делеция нескольких нуклеотидов, приводящая к делеции одной или более аминокислот, кодируемых нуклеотидами; вставка одного или нескольких нуклеотидов, например путем неравной рекомбинации или конверсии гена, приводящая к прерыванию кодирующей последовательности; дупликация всей или части последовательности; транспозиция или перестройка нуклеотидной последовательности, как описано подробно выше. Такие изменения в последовательности изменяют полипептид, кодируемыйFLAP нуклеиновой кислотой. Например, если изменения в последовательности нуклеиновой кислоты вызывают сдвиг рамки, этот сдвиг рамки может привести к изменению в кодируемых аминокислотах,и/или может привести к образованию преждевременного терминирующего кодона, вызывая образование укороченного полипептида. Например, полиморфизм, связанный с подверженностью инфаркту миокарда (ИМ), острому коро- 28015495 нарному синдрому (ОКС), удару или окклюзионному заболеванию периферических артерий (ОЗПА) может быть синонимичным изменением в одном или более нуклеотидах (т.е. изменение, которое не приводит к изменению в аминокислотной последовательности). Такой полиморфизм может, например, изменить сайты сплайсинга, снизить или повысить уровни экспрессии, повлиять на стабильность или транспорт мРНК, или другим образом повлиять на транскрипцию или трансляцию полипептида. Гаплотипы,описанные ниже, обнаруживают более часто у индивидуумов с ИМ, ОКС, ударом или ОЗПА, чем у индивидуумов без ИМ, ОКС, удара или ОЗПА. Поэтому эти гаплотипы могут иметь прогнозирующую ценность для обнаружения подверженности индивидуума ИМ, ОКС, удару или ОЗПА. Как сообщалось, некоторые варианты гена FLAP коррелируют с заболеваемостью инфарктом миокарда у пациентов (Hakonarson, JAMA, 293(18) :2245-56, 2005), кроме того, маркеры гена FLAP, по сообщениям связанные с риском развития астмы, были описаны в патенте США 6531279. Способы идентификации вариантов последовательности FLAP описаны, например, в публикации США 2005/0113408 и в патенте США 6531279, включенных в данное описание посредством ссылки во всей полноте. Например, гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106, SG13S32 и SG13S35 в локусе 13q12-13. Или присутствие аллелей Т, G, G, G, А и G в SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106, SG13S32 и SG13S35 соответственно (В 6 гаплотип) является диагностическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркерыSG13S99, SG13S25, SG13S106, SG13S30 и SG13S42 в локусе 13q12-13. Или присутствие аллелей Т, G, G,G и А в SG13S99, SG13S25, SG13S106, SG13S30 и SG13S42 соответственно (В 5 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры SG13S25, SG13S106, SG13S30 иSG13S42 в локусе 13q12-13. Или присутствие аллелей G, G, G и А в SG13S25, SG13S106, SG13S30 иSG13S42 соответственно (В 4 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры SG13S25, SG13S106, SG13S30 и SG13S32 в локусе 13q 12-13. Или присутствие аллелей G,G, G и А в SG13S25, SG13S106, SG13S30 и SG13S32 соответственно (Bs4 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. В этих описанных выше воплощениях пациенты, которые рассматриваются в отношении лечения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически приемлемым N-оксидом, фармацевтически приемлемым сложным эфиром или фармацевтически приемлемым сольватом, могут быть подвергнуты скринингу на потенциальную чувствительность к лечению 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6 этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически приемлемым N-оксидом,фармацевтически приемлемым сложным эфиром или фармацевтически приемлемым сольватом на основании таких гаплотипов. Например, гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры SG13S99, SG13S25, SG13S114, SG13S89 и SG13S32 в локусе 13q12-13. Или присутствие аллелей Т,G, T, G и А в SG13S99, SG13S25, SG13S114, SG13S89 и SG13S32 соответственно (А 5 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры SG13S25, SG13S114, SG13S89 иSG13S32 в локусе 13q12-13. Или присутствие аллелей G, T, G и А в SG13S25, SG13S114, SG13S89 иSG13S32 соответственно (А 4 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. В этих описанных выше воплощениях пациенты, которые рассматриваются в отношении лечения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2 илметокси)-1H-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически приемлемым N-оксидом, фармацевтически приемлемым сложным эфиром или фармацевтически приемлемым сольватом, могут быть подвергнуты скринингу на потенциальную чувствительность к лечению 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-пропионовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, фармацевтически приемлемым N-оксидом, фармацевтически приемлемым сложным эфиром или фармацевтически приемлемым сольватом на основании таких гаплотипов. Обнаружение гаплотипов можно осуществить способами, известными в данной области техники для обнаружения последовательностей в полиморфных сайтах, и таким образом пациентов можно отбирать с использованием селекции генотипа FLAP, 5-LO или другого генного полиморфизма лейкотриенового пути синтеза. Наличие или отсутствие генного полиморфизма или гаплотипа лейкотриенового пути синтеза можно определить различными способами, включая, например, использование ферментативной амплификации, анализ полиморфизма длины фрагмента рестрикции, секвенирование нуклеиновой кислоты, электрофоретический анализ нуклеиновой кислоты из индивидуума или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях определение SNP или гаплотипа может идентифицировать пациентов, кото- 29