Производные триазола ii

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Новые производные триазола формулы (I) в которой R1-R6 и Y имеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами HSP90 и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90. 015094 Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые принимают участие в ингибировании,регуляции и/или модуляции HSP90, кроме того, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, в которых задействованы HSP90. Правильная укладка и конформация белков в клетках обеспечивается молекулярными шаперонами и является чрезвычайно важной для регуляции равновесия между синтезом и распадом белков. Шапероны являются важными для регуляции многих главных функций в клетках, таких как, например, пролиферация клеток и апоптоз (Jolly и Morimoto, 2000; Smith и др., 1998; Smith, 2001). Белки теплового шока (HSP) Клетки в ткани реагируют на внешние стрессы, такие как, например, нагревание, гипоксия, окислительный стресс, или токсические вещества, такие как тяжелые металлы или спирты, путем активации многих шаперонов, которые известны под термином "белки теплового шока" (HSP). Активация HSP защищает клетки от повреждений, инициируемых такими стрессовыми факторами,ускоряет восстановление физиологического состояния и приводит к стресс-толерантному состоянию в клетке. Дополнительно к первоначально открытому защитному механизму по отношению к внешнему стрессу, опосредуемому HSP, в дальнейшем также были описаны другие важные функции шаперонов для конкретных HSP в нормальных условиях без стресса. Таким образом, различные HSP регулируют,например, правильную укладку, внутриклеточную локализацию и функцию или регулируемый распад многих биологически важных белков в клетках.HSP образуют семейство генов с отдельными генными продуктами, с помощью которых различается клеточная экспрессия, функция и локализация в различных клетках. Наименование и классификация в пределах этого семейства основывается на их молекулярном весе, например HSP27, HSP70 и HSP90. Причиной некоторых заболеваний человека является неправильная укладка белков (см. обзор, например, Tytell и др., 2001; Smith и др., 1998). Следовательно, в таких случаях будет являться пригодным развитие терапевтических подходов, основывающихся на механизме шаперонзависимой укладки белков. Например, некорректная укладка белков приводит к агрегации белков с нейродегенеративной прогрессией в случае болезни Альцгеймера, прионных заболеваний или синдрома Хантингтона. Неправильная укладка белков также может приводить к потере функции дикого типа, вследствие чего может происходить неправильная регуляция молекулярной и физиологической функции.HSP также приписывают важное значение во многих опухолевых заболеваниях. Получены данные,указывающие на то, что, например, экспрессия определенных HSP коррелирует со стадией прогрессии опухолей (Martin и др., 2000; Conroy и др., 1996; Kawanishi и др., 1999; Jameel и др., 1992; Hoang и др.,2000; Lebeau и др., 1991). Тот факт, что HSP90 задействованы во многих центральных онкогенных путях передачи сигналов в клетках и определенные естественные продукты, обладающие противораковым действием, нацелены на HSP90, привел к появлению концепции, что ингибирование функционированияHSP90 должно быть целесообразным при лечении опухолевых заболеваний. В настоящее время клиническое исследование проходит ингибитор HSP90, 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG),производное гельданамицина.HSP90 составляет около 1-2% общей массы белков в клетке. Обычно он находится в виде димера в клетке и связан со многими белками, так называемыми ко-шаперонами (см., например, Pratt, 1997).HSP90 является чрезвычайно важным для жизнеспособности клеток (Young и др., 2001) и играет решающую роль в ответной реакции на клеточный стресс путем взаимодействия со многими белками, нативная укладка которых модифицирована вследствие внешнего стресса, такого как, например, тепловой шок, для восстановления исходной укладки или предотвращения агрегации белков (Smith и др., 1998). Получены также данные, указывающие на то, что HSP90 является важным в качестве буфера против действия мутаций, предположительно путем коррекции некорректной укладки белков, вызванной мутацией(Rutherford и Lindquist, 1998). Дополнительно HSP90 также является регуляторно важным. В физиологических условиях HSP90,вместе с его гомологом в эндоплазматическом ретикулуме GRP94, принимает участие в клеточном равновесии для обеспечения стабильности конформации и созревания различных взаимосвязанных с ними ключевых белков. Их можно разделить на три группы: рецепторы стероидных гормонов, Ser/Thr или тирозинкиназы (например, ERBB2, RAF-1, CDK4 и LCK) и совокупность различных белков, таких как, например, мутированный р 53 или каталитическая субъединица теломеразы hTPET. Каждый из этих белков является существенно важным для регуляции физиологических и биохимических процессов в клетках. Фиксированное семейство HSP90 у людей состоит из четырех генов, цитозольная HSP90, индуцибельная изоформа HSP90 (Hickey и др., 1989), GRP94 в эндоплазматическом ретикулуме (Argon и др., 1999) и HSP75/TRAP1 в митохондриальном матриксе (Felts и др., 2000). Предполагают, что все представители-1 015094 этого семейства имеют сходный образ действия, однако в зависимости от их локализации в клетке связываются с различными взаимосвязанными с ними белками. Например, ERBB2 является специфическим взаимосвязанным белком для GRP94 (Argon и др., 1999), в то время как обнаружено, что рецептор 1 типа фактора некроза опухоли (TNFR1) или белок ретинобластомы (Rb) являются взаимосвязанными cTRAP1(Song и др., 1995; Chen и др., 1996). HSP90 вовлечен в различные комплексные взаимодействия с большим количеством взаимосвязанных с ним белков и регуляторных белков (Smith, 2001). Несмотря на то что точные молекулярные данные до сих пор еще не установлены, с помощью биохимических опытов и исследований путем кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей в последние годы повысилась возможность расшифровки деталей функционирования шаперонов HSP90 (Prodromou и др.,1997; Stebbins и др., 1997). Следовательно, HSP90 представляет собой АТФ-зависимый молекулярный шаперон (Prodromou и др., 1997) с димеризацией, которая является важной для гидролиза АТФ. Связывание АТФ приводит к образованию тороидальной димерной структуры, в которой два N-концевых домена вступают в тесный контакт друг с другом и действуют в качестве переключателя конформации(Prodromou и Pearl, 2000). Известные ингибиторы HSP90 Первым открытым классом ингибиторов HSP90 были бензохиноновые анзамицины с соединениями гербимицина А и гельданамицина. Первоначально для них была идентифицирована реверсия злокачественного фенотипа в фибробластах, которая индуцируется трансформацией с v-Src онкогеном (Uehara и др., 1985). Позже было показано сильное противоопухолевое действие в условиях in vitro (Schulte и др.,1998) и на животных моделях в условиях in vivo (Supko и др., 1995). Затем при проведении иммунной преципитации и исследований на аффинных матрицах было показано, что в основной механизм действия гельданамицина задействовано связывание с HSP90 (Whitesell и др., 1994; Schulte и Neckers, 1998). Дополнительно при проведении кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что гельданамицин конкурирует за АТФ-связывающий сайт и ингибирует внутреннюю АТФ-азную активность HSP90 (Prodromou и др., 1997; Panaretou и др.,1998). Это предотвращает образование мультимерного HSP90 комплекса, который функционирует в качестве шаперона для взаимосвязанных с ним белков. Вследствие этого, взаимосвязанные с ним белки распадаются путем убиквитин-протеасомного механизма. Производное гельданамицина 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17AAG) проявляет неизмененные свойства при ингибировании HSP90, деградации взаимосвязанных с ним белков и противоопухолевую активность в клеточных культурах и на моделях ксенотрансплантированных опухолей у мышей (Schulte и др., 1998; Kelland и др., 1999), но обладает значительно сниженной цитотоксичностью на печень по сравнению с гельданамицином (Page и др., 1997). В настоящее время 17AAG проходит фазуI/II клинических исследований. Радикикол, макроциклический антибиотик, также вызывает ревизию v-Src и v-Ha-Ras-индуцированного злокачественного фенотипа фибробластов (Kwon и др., 1992; Zhao и др., 1995). Радикикол разрушает большое количество сигнальных белков в результате ингибирования HSP90 (Schulte и др., 1998). С помощью кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что радикикол также связывается с N-концевым доменом HSP90 и ингибирует присущую АТФ-азную активность(Roe и др., 1998). Как известно, антибиотики кумаринового типа связываются с АТФ-связывающимся сайтом HSP90 гомолога ДНК-гиразы у бактерий. Кумарин, новобиоцин, связывается с карбокситерминальным концомHSP90, то есть с другим сайтом в HSP90, чем бензохинонанзамицины и радикикол, которые связываются с N-терминальным концом HSP90 (Marcu и др., 2000b). Ингибирование HSP90 новобиоцином приводит к распаду большого количества HSP90-зависимых сигнальных белков (Marcu и др., 2000 а). Распад сигнальных белков, например ERBB2, показан с применением PU3, ингибитора HSP90, который является производным пуринов. PU3 вызывает остановку клеточного цикла и дифференциацию клеточных линий рака молочной железы (Chiosis и др., 2001).HSP90 в качестве терапевтической цели Вследствие участия HSP90 в регуляции большого количества путей передачи сигналов, которые являются чрезвычайно важными для фенотипа опухоли, и открытия, что определенные природные продукты проявляют их биологическое действие путем ингибирования активности HSP90, HSP90 в настоящее время исследуется в качестве новой цели для развития опухолевого терапевтического средства (Neckers и др., 1999). Основным механизмом действия гельданамицина, 17AAG и радикикола является ингибирование связывания АТФ с АТФ-связывающим сайтом в N-терминальном конце белка и результирующие ингибирование внутренней АТФ-азной активности HSP90 (см., например, Prodromou и др., 1997; Stebbins и др., 1997; Panaretou и др., 1998). Ингибирование АТФ-азной активности HSP90 предотвращает пополнение ко-шаперонами и способствует образованию HSP90 гетерокомплекса, который вызывает распад взаимосвязанных с ним белков с помощью убиквитин-протеасомного механизма (см., например, Neckers и др., 1999; Kelland и др., 1999). Лечение опухолевых клеток с помощью ингибиторов HSP90 приводит к селективному распаду важных белков, обладающих чрезвычайной значимостью при таких процессах,-2 015094 как пролиферация клеток, регуляция клеточного цикла и апоптоз. Это зачастую проявляется нарушением регуляции в опухолях (см., например, Hostein и др., 2001). Благоприятным логическим обоснованием развития ингибитора HSP90 является тот факт, что можно достичь эффективного противоопухолевого действия путем одновременного распада множества белков, которые связаны с трансформированным фенотипом. Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют HSP90, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения HSP90-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, вирусные заболевания, такие как, например, гепатит В (Waxman, 2002); иммуносупрессия в трансплантантах(Bijlmakers, 2000 и Yorgin, 2000); заболевания, индуцированные воспалением (Bucci, 2000), такие как ревматоидний артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозная дегенерация (Fuller, 2000); заболевания, связанные с ангиогенезом (Hur, 2002 и Kurebayashi, 2001), такие как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз и опухолевый ангиогенез; инфекционные заболевания; аутоиммунные заболевания; ишемия; стимуляция регенерации нервов (Rosen и др., WO 02/09696; Degranco и др., WO 99/51223; Gold,US 6210974 В 1); фиброгенетические заболевания, такие как, например, склеродерма, болезнь Вагнера,системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких(Strehlow, WO 02/02123). Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и к применению при заболеваниях, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков,таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера (Sittler,Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt и др., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer и др., J.Biol. Chem., 276, 45160, 2001). В заявке WO 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения GRP94 (гомолога или паралога HSP90)-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, включающей фибросаркому, злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому,хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы,плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки,рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому,астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому,лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей.A. Kamal и др. в Trends in Molecular Medicine, том 10,6, июнь, 2004, описали терапевтические и диагностические применения активации HSP90, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы и сердечно-сосудистых заболеваний. Следовательно, является желательным идентифицировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют HSP90, и это является задачей настоящего изобретения. Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. В частности, они обладают ингибирующими свойствами по отношению к HSP90. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений формулы I для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний,который включает введение одного или более соединений формулы I пациенту, который нуждается в таком введении. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади; коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Уровень техники В заявке WO 2005/00300 А 1 описаны другие производные триазола в качестве ингибиторов HSP90. В заявке WO 00/53169 описано ингибирование HSP90 кумарином или производным кумарина. В заявке WO 03/041643 А 2 описано ингибирование HSP90 производными зеараланола. Производные пиразола, которые ингибируют HSP90, замещенные ароматическим радикалом в 3-3 015094 или 5-положении, описаны в WO 2004/050087 А 1 и 2004/056782 А 1. В заявке WO 03/055860 А 1 описаны 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов HSP90. Производные пурина, обладающие ингибирующими свойствами по отношению к HSP90, описаны вWO 02/36075 А 2. В заявке WO 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения GRP94 (гомолога или паралога HSP90)-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, включающей фибросаркому,злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому,эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак,почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Кроме того, в заявке WO 01/72779 описано применение указанных соединений для лечения вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В,гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I), вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (HIV-I) и вирус иммунодефицита человека II типа (HIV-II). Кроме того, в WO 01/72779 описано применение указанных соединений для модуляции GRP94, где модуляция биологической активности GRP94 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса,восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар,спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс. В завершение, в WO 01/72779 описано применение эффективного количества белкового модулятораGRP94 для приготовления лекарственного средства для изменения последующей клеточной реакции на ишемическое состояние в участке ткани особи путем обработки клеток в участке ткани белковым модулятором GRP94 для такого повышения активности GRP94 в клетках, чтобы изменялась последующая реакция клеток на ишемическое состояние, где последующее ишемическое состояние предпочтительно представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс, или где участок ткани представляет собой донорскую ткань для трансплантации. В заявках, перечисленных ниже, раскрыты комбинации ингибитора HSP90 гельданамицина с другими активными компонентами лекарственных средств WO 2004/108080 А 2, 2005/002506 А 2,2005/000211 А 2, 2005/000212 А 2, 2005/000213 А 2, 2005/000214 А 2, 2005/000314 А 1. Дальнейшая литература.-6 015094 Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям формулы ISO2N(Het')2,R4, R5, R6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr,(CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2,CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr,NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA,O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA,SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 или SO2N(Het')2;R4 и R5 вместе также представляют собой OCH2O, OCH2CH2O, -СН=СН-СН=СН-, NH-CH=CH илиCH=CH-NH,Y представляет собой ОН или SH,А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна, две или три СН 2 группы могут быть заменены О, S, SO, SO2, NH, NR8 и/или -СН=СН-группами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены F, Cl, Br и/или R7,Alk или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода,А и А' вместе также представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в которой СН 2 группа может быть заменена О, S, SO, SO2, N, NH, NR8, NCOR8 или NCOOR8,Alk представляет собой алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода,R7 представляет собой CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 или OR9,R8 представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкилен, содержащий 4-10 атомов углерода, Alk или неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН 2 группы могут быть заменены О, S, SO, SO2, NH и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl,R9, R10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-3 СН 2 группы могут быть заменены О, S, SO, SO2, NH, NMe или NEt и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl,R9 и R10 вместе также представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в которой СН 2 группа может быть заменена О, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 или NCOOR8,Ar представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или одно-, двухили тризамещен Hal, A, XR7, Y, CN, фенилом, Het", OXHet'", OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2,NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 и/или NR9SO2R10,Ar' представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых одно-, двух- или тризамещен Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10,NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 и/или NR9SO2R10,Het представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до атомов 4 N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-, двухили тризамещен Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9,CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 и/или =O (карбонильным кислородом),Het' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до атомов 4 N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-, двухили тризамещен Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2,NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10,=S, =NR11, =NR11R7 и/или =O (карбонильным кислородом),-7 015094 и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-,Het" представляет собой моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов N, О и/или S,Het'" представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомовN, О и/или S,X представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна, две или три СН 2 группы могут быть заменены О, S, SO, SO2, NH, NR8 и/или-СН=СН-группами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены F, Cl, Br и/или R7,R11 представляет собой Н или А,Hal представляет собой F, Cl, Br или I,m представляет собой 0, 1 или 2,n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,o представляет собой 1, 2 или 3,и их фармацевтически пригодным производным, солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам,включая их смеси во всех соотношениях. Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически пригодных производных, сольватов, солей, таутомеров и стереоизомеров, который характеризуется тем, что: а) соединение формулы II в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1,где NH2 и/или ОН группы находятся в защищенной форме иZ представляет собой гидроксилзащитную группу,подвергают реакции с соединением формулы III в которой Y представляет собой О или S,и после этого защитные группы удаляют, или б) соединение формулы IV в которой R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1, и Y представляет собой О или S,получая производные тиосемикарбазида, которые затем циклизируют,и/или в котором один или несколько радикалов R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6 в соединении формулы I превращают в один или несколько радикалов R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6, например, путем:i) восстановления нитрогруппы до аминогруппы,ii) гидролиза сложноэфирной группы до карбоксильной группы,iii) превращения аминогруппы в алкилированный амин путем восстановительного аминирования,iv) превращения хлорангидрида кислоты в амид,и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей. Изобретение также относится к гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.-8 015094 Соединения формулы I в соответствии с изобретением также могут существовать в таутомерной форме формулы Ia Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm., 115, 61-67 (1995). Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или стремиться получить, например, исследователь или лечащий врач в ткани, системе, животном или человеке. Дополнительно выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания,картины заболевания, болезненного состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Изобретение также относится к смесям соединений формулы I в соответствии с изобретением, например к смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений. Для всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значения являются независимыми друг от друга. При упоминании выше и ниже радикалы и параметры R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе. А или А' предпочтительно представляют собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. А или А' более предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1-или 2 этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-или 1,2,2-триметилпропил. А или А' наиболее предпочтительно представляют собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил, кроме того, также фторметил, дифторметил или бромметил. А или А' также представляют собой циклоалкил. Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. А или А' также представляют собой Alk. Alk представляет собой алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, такой как, например, винил или пропенил. Циклоалкилалкилен представляет собой, например, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклопентилметил или циклопентилэтил. Ас представляет собой ацетил, Bzl представляет собой бензил, Ms представляет собой -SO2CH3.R1 предпочтительно представляет собой ОН, ОСН 3 или SH, более предпочтительно ОН или ОСН 3,кроме того, также OCF3, OCHF2.R2 предпочтительно представляет собой CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] илиR2 более предпочтительно представляет собой CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het',SO2N(CH3)CH2Ar' или SO2N(CH3)CH2Het'.R3 более предпочтительно представляет собой Н.R4, R5, R6, предпочтительно каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal, CN, A,-9 015094R4 и R5 предпочтительно представляют собой Н.R6 предпочтительно представляет собой Н, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2,(CH2)oNHA или (CH2)oNAA'.R7 предпочтительно представляет собой CN; COOR9, такой как, например, СООН или СООСН 3;R8 предпочтительно представляет собой циклопентил, циклогексил, метил, этил, пропил или бутил.R9, R10, предпочтительно каждый независимо друг от друга, представляет собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl.X предпочтительно представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна,две или три СН 2 группы могут быть заменены О, NH, и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl; наиболее предпочтительно алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода.Ar предпочтительно представляет собой, например, фенил, который незамещен или одно-, двухили тризамещен Hal, A, XR7, фенилом, ОА, OXR7 и/или CONR9R10.Ar' предпочтительно представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен Hal, A, XR7,OA, OXR7 и/или CONR9R10. Независимо от дальнейших замещений, Het представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-,4-, 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2 или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил,1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-,4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 10015094 или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-,5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7 или 8-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил,2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.Het также может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро 2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил,2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3 пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-,-5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или-4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-,-7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2 Н-бензо-1,4-оксазинил,более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил,3,4 метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2 Н-1,5 бензодиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2 оксофуранил. Независимо от дальнейших замещений, Het' представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-,4-, 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2 или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил,1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7 бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3 бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.Het' также может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро 2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил,2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3 пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-,-5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-,-2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или-8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2 Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2 оксофуранил. Het' предпочтительно представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-, дву- или тризамещен A, Hal, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-. Het' более предпочтительно представляет собой пиридил, N-оксипиридил,фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен A, Hal, ОН и/или ОА.Het" предпочтительно представляет собой пиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил или пиримидинил. Het'" предпочтительно представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил или пиперазинил. Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы. Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по мень- 11015094 шей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами Ia-Ir, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых в Ia R1 представляет собой ОН или ОСН 3; в Ib R3 представляет собой Н; в Ic R2 представляет собой CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] илиSO2N(CH3)CH2Het'; в Ie R4, R5, R6, каждый независимо друг от друга представляют собой Н, Hal, CN, A, O(CH2)oHet',O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA или (CH2)oNAA'; в If R4, R5 представляют собой Н,R6 представляет собой Н, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA или(CH2)oNAA'; в Ig X представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН 2 группы могут быть заменены О, NH, и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl; в Ih X представляет собой алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода; в Ii Ar представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен Hal, A, XR7,фенилом, Het", OXHet, ОА, OXR7 и/или CONR9R10; в Ij Ar' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен Hal, A, XR7, ОА, OXR7 и/или CONR9R10; в Ik R7 представляет собой CN, CONR9R10, NR9R10 или OR9; в Il Het' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-,дву- или тризамещен A, Hal, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен О -; в Im Het' представляет собой пиридил, N-оксипиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен A, Hal, ОН и/или ОА; в In А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН 2 группы могут быть заменены О, S, SO, SO2, NH и/или -СН=СНгруппами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены F, Cl и/или Br, Alk или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода; в Io R9, R10, каждый независимо друг от друга представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl; в Ip А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в которой 1-5 атомов водорода могут быть заменены F, Cl и/или Br; в Iq R1 представляет собой ОН или ОСН 3,R2 представляет собойSO2NA[(CH2)oHet'], где А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода,R3 представляет собой Н,R4, R5, R6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal, CN, A, O(CH2)oHet',O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA или (CH2)oNAA',X представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН 2 группы могут быть заменены О, NH, и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены F, и/или Cl,Ar представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен Hal, A, XR7, фенилом, Het", OXHet", OA, OXR7 и/или CONR9R10,Ar' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен Hal, A, XR7, OA, OXR7 и/илиCONR9R10,R7 представляет собой CN, CONR9R10, NR9R10 или OR9,Het' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещен или одно-, двуили тризамещен A, Hal, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-,А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН 2 группы могут быть заменены О, S, SO, SO2, NH и/или -СН=СНгруппами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены F, Cl и/или Br,Alk или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, R9, R10, каждый независимо друг от друга, представляют собой H или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl,- 12015094 в Ir R1 представляет собой ОН или ОСН 3,R2 представляет собой(CH2)oNAA',X представляет собой алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода,Ar представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен Hal, A, XR7, фенилом, Het", OXHet, ОА, OXR7 и/или CONR9R10,Ar' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен Hal, A, XR7, ОА, OXR7 и/илиCONR9R10,R7 представляет собой CN, CONR9R10, NR9R10 ИЛИ OR9,Het представляет собой пиридил, N-оксипиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен A,Hal, ОН и/или ОА,А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены F, Cl и/или Br,или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода,R9, R10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены F и/или Cl; и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения могут,кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например,в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные per se, но о которых здесь подробно не упоминается. При необходимости, исходные вещества также могут образовываться in situ таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения в соответствии с изобретением. Исходные соединения, как правило, являются известными. Однако, если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными per se. Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Соединения формулы II и III, как правило, известны. Если они неизвестны, то они могут быть получены с помощью методов, известных per se. Реакцию осуществляют с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Реакцию осуществляют в подходящем инертном растворителе. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод,хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран(ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Растворитель более предпочтительно представляет собой, например, тетрагидрофуран. В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней,температура реакции находится в интервале от приблизительно -30 до 140, обычно от -10 до 130, в частности в интервале от приблизительно 30 до приблизительно 125. Кроме того, соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы IV с соединениями формулы V с образованием производных тиосемикарбазида с последующей циклизацией этих производных. Исходные соединения формулы IV и V, как правило, являются известными. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными per se. Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями формулы V осуществляют в тех же самых условиях, а именно время реакции, температура и растворители, что и описанные для реакции соединений формулы II с соединениями формулы III. Циклизацию производных тиосемикарбазида осуществляют в- 13015094 щелочных условиях. Подходящими основаниями предпочтительно являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин или диэтаноламин. Защитные группы могут быть удалены с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Расщепление простого эфира, например метилового эфира, осуществляли в подходящем растворителе, как указано выше, предпочтительно путем добавления трибромида бора. Реакцию более предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре реакции в интервале от приблизительно -30 до 50, обычно от -20 до 20, в частности в интервале от приблизительно -15 до приблизительно 0. Соединения формулы I, кроме того, могут быть получены выделением их в свободном состоянии из их функциональных производным путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза. Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома Н, связанного с атомом N, например, те, которые соответствуют формулеI, но содержат NHR' группу (в которой R' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или CBZ) вместо NH2 группы. Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксилзащитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те, которые соответствуют формуле I, но содержат RO-фенильную группу (в которой R" представляет собой гидроксилзащитную группу) вместо гидроксифенильной группы. Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно. Понятие "аминозащитная группа" в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8, атомов углерода. Понятие "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонилыные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr, Pbf или Pmc. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил. Понятие "гидроксилзащитная группа" также, в общем, известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, особенности 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров. Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например карбоно- 14015094 вые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя,и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале междуприблизительно 0 и приблизительно 50, предпочтительно между 15 и 30(комнатная температура). ВОС, OBut, Pbf, Pmc и Mtr группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30, и FMOC группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30. Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, CBZ или бензил),могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности,например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100 и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30 и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10 % Pd/C в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Pd/C в метаноле/ДМФА при 20-30. Кроме того, представляется возможным превращать соединение формулы I в другое соединение формулы I путем превращения одного или нескольких радикалов R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6 в один или несколько других радикалов R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6, например, путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп, например, путем гидрирования на никеле Ренея или Pd/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, и/или превращения сложноэфирной группы в карбоксильную группу и/или превращения аминогруппы в алкилированный амин путем восстановительного аминирования и/или эстерификации карбоксильных групп путем взаимодействия со спиртами и/или превращения хлорангидридов кислот в амид кислоты путем реакции с амином. Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы подходящим образом с помощью хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилированы с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, благоприятно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале от -60 и +30. Фармацевтические соли и другие формы Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений в соответствии с изобретением готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение в соответствии с изобретением содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат,трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом,фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений в соответствии с изобретением включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат,бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат,глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат,гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензо- 15015094 ат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений в соответствии с изобретением, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин,бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин,N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин,лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С 1-С 4-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-С 1-С 4-алкилсульфаты,например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; С 10-С 18-алкилгалогениды, например децил-, додецил-,лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С 1-С 4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Кислотно-аддитивные соли основных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях,однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений в соответствии с изобретением образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собойN,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими,битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в соответствии с изобретением в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в- 16015094 организме. Соединения в соответствии с изобретением могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R и S формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты,миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот(например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3. Изобретение также относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,1 мг до 3 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например,путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высоко дисперсная кремниевая ки- 17015094 слота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами,полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в ви- 18015094 де независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спрееев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное состояние,которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как,например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке. Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные,сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.- 19015094 Дополнительными активными компонентами предпочтительно являются химиотерапевтические средства, в особенности те, которые ингибируют ангиогенез и, следовательно, ингибируют рост и распространение опухолевых клеток; предпочтительными согласно настоящему изобретению являются ингибиторы рецептора VEGF, включая робозимы и антисмысловые молекулы, которые направлены на рецепторы VEGF, и ангиостатин и эндостатин. Примерами противораковых средств, которые могут применяться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, обычно являются алкилирующие средства, антиметаболиты; эпидофиллотоксин; противораковый фермент; ингибитор топоизомеры; прокарбазин; митоксантрон или координационные комплексы платины. Противораковые средства предпочтительно выбирают из следующих классов: антрациклины, лекарственные средства барвинка, митомицины, блеомицины, цитотоксические нуклеозиды, эпотилоны,дискормолиды, птеридины, диинены и подофиллотоксины. Более предпочтительным в указанных классах является, например, карминомицин, даунорубицин,аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5-фторурацил, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, цитарабин, 5-азацитидин, тиогуанин, азатиоприн, аденозин, пентостатин, эритрогидроксинониладенин, кладрибин, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитоарабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина, такие как, например, этопозид, этопозид фосфат или тенипозид, мельфалан, винбластин, винорелбин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, децетаксел и паклитаксел. Другие предпочтительные противораковые средства выбирают из группы, включающей дискормолид, эпотилон D, эстрамустин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, циклофосфамид, блеомицин, гемцитабин, ифосфамид, мельфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, L-аспарагиназа, камптотецин, СРТ-11, топотекан, арабинозилцитозин, бикалутамид,флутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины. Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются антибиотики. Предпочтительные антибиотики выбирают из группы, включающей дактиномицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, блеомицин, пликамицин, митомицин. Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются ингибиторы ферментов. Предпочтительные ингибиторы ферментов выбирают из группы, включающей ингибиторы деацетилазы гистонов (например, субероиланилид гидроксамовую кислоту [SAHA]) и ингибиторы тирозинкиназы (например, ZD 1839 [Iressa]). Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются ингибиторы ядерного экспорта. Ингибиторы ядерного экспорта предотвращают выход биополимеров(например, РНК) из клеточного ядра. Предпочтительные ингибиторы ядерного экспорта выбирают из группы, включающей каллистатин, лептомицин В, ратйядон. Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются иммунодепрессанты. Предпочтительные иммунодепрессанты выбирают из группы, включающей рапамицин, CCl-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals). Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме. Применение Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, в которые вовлечен HSP90. Следовательно, изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90. Предпочтительными согласно настоящему изобретению являются SGK. Предпочтительным является применение соединений в соответствии с изобретением и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, например фибросаркомы, злокачественной миксомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеогенной саркомы, хордомы,ангиосаркомы, эндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфангиоэндотелиосаркомы, синовиальной эндотелиомы, мезотелиомы, саркомы Юинга, лейосаркомы, рабдомиосаркомы, рака ободочной кишки,рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, плос- 20015094 коклеточного рака, базально-клеточного рака, аденокарциномы, рака протока потовой железы, рака клеток сальной железы, папиллярного рака, папиллярных аденокарцином, цистаденокарцином, рака костного мозга, бронхогенного рака, почечно-клеточного рака, печеночно-клеточной аденомы, рака желчного протока, хориокарциномы, сперматоцитомы, эмбриональной карциномы, опухоли Вильма, рака шейки матки, рака яичек, рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака мочевого пузыря, эпителиального рака, глиомы, астроцитомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, невриномы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, меланомы, нейробластомы,ретинобластомы, лейкоза, лимфомы, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема и болезни тяжелых цепей; вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (HSV-I),вирус простого герпеса II типа (HSV-II), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус,респираторно-синцитиальный вирус (RSV), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (HIV-I) и вирус иммунодефицита человека II типа(HIV-II); для иммуносупрессии в трансплантантах; заболеваний, индуцированных воспалением, таких как ревматоидний артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозной дегенерации; заболеваний, связанных с ангиогенезом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз, опухолевый ангиогенез; инфекционных заболеваний; аутоиммунных заболеваний; ишемии; стимуляции регенерации нервов; фиброгенетических заболеваний, таких как, например, склеродерма, болезнь Вагнера, системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких. Соединения в соответствии с изобретением могут ингибировать, в частности, рост злокачественного новообразования, опухолевых клеток и опухолевых метастаз и поэтому пригодны для лечения опухолей. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и для лечения заболеваний,основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, таких как, например,почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера. Изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и кахексии. В дальнейшем варианте осуществления изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для модуляции HSP90, где модуляция биологической активности HSP90 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса, восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) или неонатальный стресс. В дальнейшем варианте осуществления изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения ишемии вследствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара,спазма сосудов головного мозга, гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического припадка, тревоги, шизофрении, нейродегенеративного расстройства, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS) или неонатального стресса. Способ тестирования для определения действия ингибиторов HSP90 Связывание гельданамицина или 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17AAG) с HSP90 и его конкурентное ингибирование можно использовать для определения ингибирующего действия соединений в соответствии с изобретением (Carreras и др., 2003, Chiosis и др., 2002). В конкретном случае используют тест связывания радиоактивно меченого лиганда на фильтре. Радиоактивно меченый лиганд, используемый в этом тесте, представляет собой меченный тритием- 21015094 17-аллиламиногельданамицин, [3H]17AAG. Этот тест связывания на фильтре обеспечивает целевой поиск ингибиторов, которые интерферируют с АТФ-связывающим сайтом. Материалы Рекомбинантный HSP90 человека (экспрессируемый Е. coli, чистота 95%);Multiscreen FB (1 мкм) фильтровальный планшет (Millipore, MAFBNOB 50). Способ Сначала микротитровальные фильтровальные планшеты на 96 лунок орошали и покрывали 0,1% полиэтиленимином. Исследование осуществляли в следующих условиях: температура реакции 22 С время реакции: 30 мин, встряхивание при 800 об/мин тестируемый объем: 50 мкл конечные концентрации: 50 мМ HEPES HCl, рН 7,0; 5 мМ MgCl2, 0,01% (мас./об.) БСАHSP90: 1,5 мкг/исследование [3H]17AAG:0,08 мкМ После окончания реакции супернатант в фильтровальном планшете удаляли путем отсасывания с помощью вакуумной установки (Multiscreen Separation System, Millipore) и фильтр промывали два раза. Затем фильтровальные планшеты измеряли на бета-счетчике (Microbeta, Wallac) со сцинтиллятором (Microscint 20, Packard)."% Контроля" определяли на основе значений "импульсы в минуту" и из них рассчитывали IC50 значения соединения. Результаты тестирования Ингибирование HSP90 соединениями в соответствии с изобретением При указании выше и ниже вся температура приведена в градусах Цельсия (С). В нижеприведенных примерах "обычная обработка" обозначает, что, при необходимости, добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. Условия ЖХ-МСHP 1100 серии Hewlett Packard System, имеющие следующие характеристики: источник ионов: электрораспыление (положительный режим); сканирование: 100-1000 m/е; напряжение фрагментации: 60 В; температура газа: 300 С, DAD: 220 нм. Скорость потока: 2,4 мл/мин. Используемый разделитель уменьшал скорость потока для МС до 0,75 мл/мин, после DAD. Колонка: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6. Растворитель: LiChrosolv качества от Merck KGaA. Растворитель А: Н 2 О (0,01% ТФУ). Растворитель В: ACN (0,008% ТФУ). Градиент: 20% В 100% В: от 0 до 2,8 мин. 100% В: от 2,8 до 3,3 мин. 100% В 20% В: от 3,3 до 4 мин. Время удерживания Rf или Rt (мин) и М+Н+ данные MM, указанные в последующих примерах,представляли собой измеренные результаты ЖХ-МС анализов. Пример 1. Получение 5-[2,4-дигидрокси-5-(N-бензил-N-метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазола ("А 1"). 1.1. 80 г 5-бром-2,4-дигидроксибензойной кислоты вначале вносили в 1 л метанола, добавляли 8 мл серной кислоты и смесь кипятили в течение 16 ч. Растворитель удаляли, остаток ресуспендировали в МТВ простом эфире и раствор подвергали обычной обработке, получая 80 г метил 5-бром-2,4 дигидроксибензоата. 1.2. 92,6 г карбоната калия добавляли к раствору 80 г метил 5-бром-2,4-дигидроксибензоата в 1 л ацетонитрила и по каплям добавляли 77 мл бензилбромида. Смесь нагревали в течение 3 ч и охлаждали,растворитель удаляли и остаток подвергали обычной обработке, получая 150 г метил 5-бром-2,4 дибензилоксибензоата (неочищенный продукт). 1.3. 800 мл 2 н. NaOH добавляли к раствору 150 г метил 5-бром-2,4-дибензилоксибензоата в 500 мл ТГФ и смесь перемешивали при 50 в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Красную щелочную фазу отделяли и охлаждали, по каплям добавляли конц. соляную кислоту до рН 2-3. Осажденный продукт отделяли и высушивали, получая 132 г 5-бром-2,4 дибензилоксибензойной кислоты. 1.4. 9 г 5-бром-2,4-дибензилоксибензойной кислоты, 40 мл тионилхлорида и 1 каплю ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Тионилхлорид удаляли и остаток два раза обраба- 23015094 тывали дихлорметаном, получая 9,4 г 5-бром-2,4-дибензилоксибензоилхлорида, который обрабатывали непосредственно на следующей стадии. 1.5. Раствор 4,5 г 5-бром-2,4-дибензилоксибензоилхлорида в 6 мл дихлорметана по каплям добавляли при охлаждении на льду к раствору 1,126 мл о-толуидина и 1,211 мл пиридина в 40 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч и подвергали обычной обработке, получая 3 г 5-бром-2,4-дибензилокси-N-о-толилбензамида. 1.6. 1,5 г PCl5 добавляли в атмосфере аргона к раствору 3 г 5-бром-2,4-дибензилокси-N-о-толилбензамидина в 30 мл толуола и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в 50 мл ТГФ и по каплям добавляли 70 мл 1 М раствора гидразина в ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. При осуществлении обычной обработки получали N-(2-метилфенил)-3 бром-4,6-дибензилоксибензамид гидразон. 1.7. Раствор 30,98 г N-(2-метилфенил)-3-бром-4,6-дибензилоксибензамид гидразона в 200 мл ТГФ медленно добавляли при 45-50 к раствору 11,67 г 1,1-карбонилдиимидазола в 1 л ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель удаляли и остаток подвергали обычной обработке, получая 26 г 5-(2,4-дибензилокси-5-бромфенил)-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4 триазола, Rf 2,25. 1.8. Реакцию осуществляли в автоклаве при 100/4-8 бар/5 ч: 7,3 г 5-(2,4-дибензилокси-5-бромфенил)-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазола, 150 мл метанола, 0,3 л оксида углерода, 150 мг[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), 2 г триэтиламина и 10 мл толуола. При осуществлении обычной обработки получали смесь трех соединений, два имеют молекулярный вес монобензилового эфира и дибензилового эфира Смесь продуктов использовали непосредственно в расщеплении сложного эфира. 1.9. При осуществлении взаимодействия полученного в 1.8 сложного эфира с 2 н. NaOH в метаноле/ТГФ в стандартных условиях с последующей обычной обработкой получали смесь 1.10. Раствор 3,045 г карбоновых кислот, полученных в 1.9, в 100 мл ТГФ охлаждали и добавляли 1,319 мл 4-метилморфолина и 2,119 г тетрафторбората О-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU). Смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 0,878 мл N-бензилметиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. ТГФ отделяли и смесь подвергали обычной обработке, получая смесь 1.11 3,6 г амидов, полученных в 1.10, в 36 мл ТГФ гидрировали в стандартных условиях в присутствии 1,8 г of Pd/C (5%). После этого катализатор отделяли и смесь подвергали обычной обработке, по- 24015094 лучая 915 мг 5-[2,4-дигидрокси-5-(N-бензил-N-метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4H-1,2,4-триазола, MM 431,5 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)[ч., на млн.] 11,91 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 7,40-7,21 (m,8H), 7,02 (b, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,51 (s, 3 Н), 2,14 (s, 3 Н). Следующие соединения получали аналогично: