Способы лечения состояний, связанных с падением уровня андрогенов у женщин (adif)

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ПАДЕНИЕМ УРОВНЯ АНДРОГЕНОВ У ЖЕНЩИН (ADIF) Настоящее изобретение предоставляет применение нового класса соединений общей формулы направленных на андрогеновые рецепторы (ARTA) для лечения расстройств, связанных со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF), таких как половая дисфункция, пониженное сексуальное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы,рак матки и рак яичников.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮНИВЕРСИТИ ОФ ТЕННЕССИ РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН (US) 014932 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается нового класса веществ, направленных на андрогеновый рецептор(ARTA), которые являются селективными модуляторами андрогеновых рецепторов (SARM). СоединенияSARM применимы для a) мужской контрацепции; b) лечения целого ряда гормонзависимых расстройств,например расстройств, связанных с возрастным снижением уровня андрогенов у мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, нарушения эрекции, гипогонадизм,остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения настроения и сознания и рак простаты; c) лечения расстройств, связанных со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF), таких как половая дисфункция, пониженное сексуальное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении,депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острой и/или хронической гипотрофии мышц; e) предупреждения и/или лечения сухости глаз; f) пероральной андроген-заместительной терапии; g) снижения встречаемости, приостановки или регрессии рака простаты и/или h) индукции апоптоза в раковых клетках. Уровень техники Андрогеновый рецептор ("AR") - это лиганд-активируемый транкрипционный регуляторный белок,опосредующий половое созревание и функционирование у мужчин через его активность с эндогенными андрогенами. Андрогены, в общем, известны как мужские половые гормоны. Андрогенные гормоны являются стероидами, которые в организме вырабатываются в яичках и коре надпочечников или могут быть синтезированы в лаборатории. Андрогенные стероиды играют важную роль во многих физиологических процессах, включая развитие и поддержание половых признаков у мужчин, таких как мышечная и костная масса, развитие предстательной железы, сперматогенез и особенности волосяного покрова мужчин (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23: 857-75 (1994. Эндогенные стероидные андрогены включают тестостерон и дигидротестостерон ("DTH"). Тестостерон является главным стероидом, секретируемым яичками, и является основным циркулирующим гормоном, обнаруженным в плазме у мужчин. Тестостерон превращается в DTH под действием фермента 5 редуктазы во многих периферических тканях. Как полагают, DTH служит внутриклеточным медиатором большинства воздействий андрогенов(Zhou et al., Molec. Endocrinol 9: 208-18 (1995. Другие стероидные андрогены включают эфиры тестостерона, такие как ципионат, пропионат, фенилпропионат, циклопентилпропионат, изокарпорат, энантат и деканоат (эфиры) и другие синтетические андрогены, такие как 7-метил-нортестостерон ("MENT") и его ацетатный эфир (Sundaram et al., "7-Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen forMale Contraception", Ann. Med., 25: 199-205 (1993) ("Sundaram". Поскольку AR участвует в половом развитии и функционировании у мужчин, то AR является вероятной мишенью для осуществления мужской контрацепции или других форм гормон-заместительной терапии. Рост населения во всем мире и общественная забота о планировании семьи способствовали большому числу исследований по контрацепции. Контрацепция является трудной темой при любых обстоятельствах. Она чревата культурным и социальным позором, религиозными последствиями и, безусловно,серьезной озабоченностью вопросами здоровья. Такое положение только усложняется, когда вопрос фокусируется на мужской контрацепции. Несмотря на доступность соответствующих контрацептивных средств, исторически общество считало женщину ответственной за принятие решения о контрацепции и его последствиях. Несмотря на то что тревога по поводу заболеваний, передающихся половым путем,заставила мужчин осознать необходимость развития безопасных и ответственных сексуальных привычек, все же часто женщины несут тяжесть принятия решения о контрацепции. У женщин есть несколько вариантов: от временных механических устройств, таких как тампоны и диафрагмы, до временных химических средств, таких как спермициды. Женщины также имеют в своем распоряжении более постоянные средства типа физических устройств, включая внутриматочные противозачаточные устройства(IUDS) и противозачаточные колпачки, а также более постоянные химические средства, такие как таблетки для предохранения от беременности и подкожные импланты. Однако на сегодняшний день единственной альтернативой для мужчин являются презервативы и вазектомия. Мужчины, однако, предпочитают не применять презервативы по причине снижения чувствительности, нарушения естественности секса и значительной возможности беременности, вызванной разрывом или неправильным использованием презервативов. Вазектомия также не предпочтительна. Если бы мужчинам были доступны более удобные способы контроля рождаемости, в особенности долговременные способы, не требующие подготовительных действий непосредственно перед половым актом, то такие способы могли бы существенно увеличить вероятность того, что мужчины станут более ответственно подходить к контрацепции. Применение мужских половых стероидов (например, тестостерона и его производных) оказалось особенно перспективным в этом отношении благодаря сочетанию гонадотропин-супрессирующих и андроген-заместительных свойств этих соединений (Steinberg et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive", Fertility and Sterility 28: 1320-28 (1977. Хроническое применение высоких доз тестостерона полностью предотвращает образо-1 014932 вание спермы (азооспермия) или понижает его до очень низкого уровня (олигоспермия). Степень подавления сперматогенеза, необходимая для достижения бесплодия, точно неизвестна. Однако недавнее сообщение Всемирной организации здравоохранения показало, что еженедельные внутримышечные инъекции энантата тестостерона приводят к азооспермии или тяжелой форме олигоспермии (менее 3 млн сперматозоидов на 1 мл) и бесплодию у 98% мужчин, получающих такую терапию (World Health Organization Task Force on Methods and Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of TestosteroneInduced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men", Fertility and Sterility 65:821-29 (1996. Был разработан ряд эфиров тестостерона, которые медленнее абсорбируются после внутримышечной инъекции и, таким образом, вызывают больший андрогенный эффект. Энантат тестостерона является наиболее используемым из этих эфиров. Хотя энантат тестостерона и оказался полезным в смысле установления целесообразности гормональных агентов для мужской контрацепции, он имеет несколько недостатков, включая необходимость в еженедельных инъекциях и наличие супрафизиологических пиков уровня тестостерона сразу после внутримышечной инъекции (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in(1996. Стероидные лиганды, которые связываются с андрогеновым рецептором (AR) и действуют как андрогены (например, энантат тестостерона) или как антиандрогены (например, ацетат ципротерона), известны уже много лет и применяются в клинике (Wu, 1998). Хотя нестероидные антиандрогены и применяются в клинике при гормон-зависимом раке простаты, однако для нестероидных андрогенов таких сообщений не было. По этой причине исследования по мужской контрацепции были сконцентрированы исключительно на стероидных соединениях. Рак простаты является одним из наиболее часто встречающихся видов рака у мужчин в США, причем каждый год диагностируются сотни тысяч новых случаев. К сожалению, более 60% новых диагностируемых случаев рака простаты оказываются патологически запущенными, с невозможностью излечения и с плохим прогнозом. Один из подходов к этой проблеме заключается в раннем обнаружении рака простаты через программы скринирования и, таким образом, снижении количества пациентов с запущенным раком простаты. Другой подход, однако, состоит в разработке лекарств, предотвращающих рак простаты. Одна треть всех мужчин старше 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может активироваться в угрожающую жизни клиническую форму рака простаты. Частота латентных опухолей простаты, как оказалось, существенно возрастает через каждые десять лет после 50 (5,4-14%) до 90 лет(40-80%). Число людей с латентным раком простаты одинаково по всем культурным, этническим группам и расам, однако частота клинически агрессивного рака заметно различается. Это ведет к предположению, что в активации латентного рака простаты могут играть роль факторы окружающей среды. Таким образом, разработка стратегий лечения и профилактики рака простаты может иметь огромное глобальное влияние как в медицинском, так и экономическом отношении на рак простаты. Остеопороз является системным заболеванием скелета, характеризующимся низкой костной массой и ухудшением костной ткани, с последующим увеличением хрупкости костей и подверженности переломам. В США это состояние касается более 25 млн людей и вызывает более 1,3 млн переломов каждый год, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра являются наиболее серьезным последствием остеопороза, при этом ежегодно умирают 5-20% пациентов, а свыше 50% выживших остаются нетрудоспособными. Пожилые люди наиболее подвержены остеопорозу, причем прогнозируется, что эта проблема значительно возрастет по мере старения населения. Прогнозируется, что частота переломов по всему миру увеличится в три раза за следующие 60 лет, а в одном исследовании дана оценка в 4,5 млн случаев перелома бедра по всему миру в 2050 г. Женщины больше подвержены риску остеопороза, чем мужчины. Женщины испытывают быстрое ускорение разрежения костей в последующие пять лет после менопаузы. Другие факторы, повышающие риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни и низкое потребление кальция. Но остеопороз также часто возникает и у мужчин. Твердо установлено, что минеральная плотность костей у мужчин понижается с возрастом. Снижение величин минерального содержания и плотности костей коррелирует с уменьшением прочности костей и располагает к переломам. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плейотропных эффектов половых гормонов в нерепродуктивных тканях, только начинают понимать, но ясно, что физиологические концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в достижении гомеостаза костной ткани в течение жизни. Следовательно, при депривации андрогенов или эстрогенов происходит увеличение скорости перестройки кости, что сдвигает баланс резорбции и формирования в пользу резорбции, что способствует общему уменьшению костной массы. У мужчин естественное снижение уровня половых гормонов в зрелом возрасте (прямое снижение андрогенов, а также более низкий уровень эстрогенов, происходящих из периферической ароматизации андрогенов) связано с хрупкостью костей. Такой эффект наблюдается и у кастрированных мужчин. Возрастное снижение уровня андрогенов у мужчин (ADAM) обозначает прогрессивное уменьшение выработки андрогенов, распространенное среди мужчин среднего возраста. Этот синдром характеризуется изменениями в физической и интеллектуальной сфере, что коррелирует и может быть скорректирова-2 014932 но манипуляциями с андрогенами. ADAM характеризуется биохимически снижением уровня не только андрогенов, но также и других гормонов, таких как гормон роста, мелатонин и дегидроэпиандростерон. Клинические проявления включают усталость, депрессию, пониженное либидо, половую дисфункцию,нарушения эрекции, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, ожирение, саркопению, остеопению,доброкачественную гиперплазию простаты и изменения в настроении и сознании. Недостаточность андрогенов у женщин (ADIF) обозначает целый ряд гормонзависимых расстройств, включая общие для женщин после среднего возраста. Этот синдром характеризуется половой дисфункцией, пониженным сексуальным либидо, гипогонадизмом, саркопенией, остеопенией, остеопорозом, изменениями в сознании и настроении, анемией, депрессией, выпадением волос, ожирением, эндометриозом, раком молочной железы, раком матки и раком яичников. Гипотрофия мышц означает прогрессирующее уменьшение массы мышц и/или прогрессирующее ослаблении и дегенерацию мышц, в том числе скелетных или произвольно сокращающихся мышц, контролирующих движение, сердечных мышц, контролирующих работу сердца (кардиомиопатии), и гладких мышц. Хроническая гипотрофия мышц является хроническим состоянием (то есть она сохраняется в течение длительного периода времени), которое характеризуется прогрессирующим снижением мышечной массы, ослаблением и дегенерацией мышц. Уменьшение мышечной массы, происходящее при гипотрофии мышц, может характеризоваться распадом или деградацией мышечного белка. Деградация белка происходит вследствие необычайно высокой скорости распада белка, необычайно низкой скорости белкового синтеза или их комбинации. Распад белка, вызван ли он высокой степенью деградации белка или низкой степенью синтеза белка, приводит к снижению мышечной массы и гипотрофии мышц. Гипотрофия мышц связана с хроническими, нейрологическими, генетическими или инфекционными патологиями, болезнями, заболеваниями или состояниями. К ним относятся мышечные дистрофии, такие как мышечная дистрофия Дюшенна и миотоническая дистрофия; мышечные атрофии, такие как мышечная атрофия после полиомиелита (PPMA); кахексии, такие как сердечная кахексия, кахексия при СПИДе и раковая кахексия, недоедание, лепра, диабет, почечные заболевания, хроническая обструктивная легочная недостаточность (COPD), рак, конечная стадия почечной недостаточности, эмфизема, остеомаляция(размягчение костей), ВИЧ-инфекция, СПИД и кардиомиопатия. Кроме того, гипотрофия мышц может быть связана и вызывается другими обстоятельствами и состояниями. Они включают хронические боли в пояснице, пожилой возраст, травмы центральной нервной системы (ЦНС), травмы периферических нервов, травмы или химические повреждения спинного мозга, повреждения центральной нервной системы(ЦНС), повреждения периферических нервов, повреждения или химические повреждения спинного мозга, ожоги, детренированность, возникающая при иммобилизации конечности, длительная госпитализация вследствие болезни или травмы, и алкоголизм. Гипотрофия мышц, если ее не остановить, может иметь ужасные последствия. Например, изменения, происходящие при гипотрофии мышц, могут привести к ослаблению физического состояния, причиняющему ущерб здоровью человека и ведущему к повышенной подверженности инфекции, плохой работоспособности и подверженности травмам. Существует настоятельная потребность в новых инновационных подходах как на уровне фундаментальной науки, так и на клиническом уровне в разработке соединений, применимых для a) мужской контрацепции; b) лечения целого ряда гормонзависимых расстройств, например расстройств, связанных с возрастным снижением уровня андрогенов у мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, нарушения эрекции, гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос,анемия, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения настроения и сознания и рак простаты; c) лечения расстройств, связанных с ADIF, таких как половая дисфункция, пониженное сексуальное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острой и/или хронической гипотрофии мышц; e) предупреждения и/или лечения сухости глаз; f) пероральной андрогензаместительной терапии и/или g) снижения встречаемости, приостановки или регрессии рака простаты. Сущность изобретения Данное изобретение обеспечивает класс веществ, направленных на андрогеновые рецепторы(ARTA). Эти вещества определяют новый подкласс соединений, являющихся избирательными модуляторами андрогеновых рецепторов (SARM). Некоторые соединения SARM, как оказалось, обладают неожиданной андрогенной и анаболической активностью нестероидных лигандов андрогеновых рецепторов. Другие соединения SARM, как оказалось, обладают неожиданной антиандрогенной активностью нестероидных лигандов андрогеновых рецепторов. Соединения SARM, сами по себе или в виде композиции, применимы для a) мужской контрацепции; b) лечения целого ряда гормонзависимых расстройств,например расстройств, связанных с возрастным снижением уровня андрогенов у мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, нарушения эрекции, гипогонадизм,остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения настроения и сознания и рак простаты; c) лечения расстройств, связанных сADIF, таких как половая дисфункция, пониженное сексуальное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожире-3 014932 ние, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острой и/или хронической гипотрофии мышц; e) предупреждения и/или лечения сухости глаз; f) пероральной андроген-заместительной терапии; g) снижения встречаемости, приостановки или регрессии рака простаты и/или h) индукции апоптоза в раковых клетках. В одном из воплощений настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), структура которого представлена формулой IIaY означает CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 или Sn(R)3; либо Z и Y вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированную бициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;R1 означает CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2,CH3 или CF2CF3; при условии, что когда Q = F, то Z не может быть NO2. В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, примесь,пролекарственную форму, полиморф или кристалл соединения формулы IIa или любую их комбинацию. В одном из воплощений формулы IIa Q = F. В другом воплощении формулы IIa Q = Cl. В следующем воплощении формулы IIa Q = Br. В другом воплощении формулы IIa Q = I. В одном из воплощений X в соединении IIa представляет собой O. В другом воплощении Z в соединении IIa представляет собой NO2. В следующем воплощении Z в соединении IIa представляет собойCH3. В следующем воплощении соединение формулы IIa представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIa представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIa представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIa представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIa представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIa представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIa представлено структурой В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), структура которого представлена формулой IIbQ означает алкил, F, I, Br, Cl, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2,NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2,NHCSNHR, NHCSNR2, NHSO2,CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; либо Q вместе с бензольным кольцом, к которому он прикреплен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой A, B или CR1 означает СН 3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 или CF2CF3. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает аналог, изомер, метаболит,производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, примесь, пролекарственную форму, полиморф или кристалл соединения формулы IIb или любую их комбинацию. В одном из воплощений формулы IIb Z = H. В другом воплощении формулы IIb Z = F. В следующем воплощении формулы IIb Z = Cl. В другом воплощении формулы IIb Z = Br. В следующем воплощении формулы IIb Z = I. В одном из воплощений X в соединении IIb представляет собой O. В другом воплощении Y в соединении I представляет собой CF3. В следующем воплощении T в соединении IIb представляет собойCl. В следующем воплощении Q в соединении IIb представляет собой Br. В следующем воплощении Q в соединении IIb представляет собой I. В другом воплощении Q в соединении IIb находится в параположении. В следующем воплощении Z в соединении IIb находится в пара-положении. В другом воплощении Y в соединении IIb находится в мета-положении. В следующем воплощении соединение формулы IIb представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIb представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIb представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIb представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIb представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIb представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы IIb представлено структурой В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), представленное структурой и/или его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, примесь, пролекарственную форму, полиморф или кристалл соединения формулы IIb или любую их комбинацию. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), представленное структурой и/или его аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, примесь, пролекарственную форму, полиморф или кристалл соединения-6 014932 формулы IIb или любую их комбинацию. В одном воплощении соединение SARM по любой из вышеприведенных формул является агонистом андрогеновых рецепторов. В одном воплощении настоящее изобретение предусматривает композицию, включающую соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналог,производное, изомер, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, пролекарственную форму, полиморф, кристалл или любую их комбинацию; а также подходящий носитель или разбавитель. В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию,включающую соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналог, производное, изомер, метаболит, фармацевтический препарат, гидрат или N-оксид или любую их комбинацию; а также подходящий носитель или разбавитель. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ связывания соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов с андрогеновым рецептором, включающий стадию контактирования андрогенового рецептора с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для связывания соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов с андрогеновым рецептором. В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ подавления сперматогенеза у субъекта, включающий контактирование андрогеновых рецепторов субъекта с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным,изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом,N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для подавления образования спермы. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ контрацепции у субъекта мужского пола, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита,фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для подавления образования спермы у субъекта и тем самым осуществления контрацепции у субъекта. В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ гормональной терапии,включающий стадию контактирования андрогеновых рецепторов субъекта с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, Nоксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве,эффективном для произведения изменений при андрогензависимом состоянии. В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ гормональной заместительной терапии, включающий стадию контактирования андрогеновых рецепторов субъекта с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом,гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для произведения изменений при андрогензависимом состоянии. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта с гормонзависимым состоянием, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера,метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для произведения изменений при андроген-зависимом состоянии. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ лечения субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита,фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ замедления развития-7 014932 рака простаты у субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога,производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата,гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для замедления развития рака простаты у субъекта. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для предотвращения рецидива рака простаты у субъекта. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве,эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ лечения сухости глаз у субъекта, страдающего сухостью глаз, включающий стадию контактирования андрогеновых рецепторов субъекта с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для лечения сухости глаз у субъекта. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения сухости глаз у субъекта, страдающего сухостью глаз, включающий стадию контактирования андрогеновых рецепторов субъекта с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом,кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для предупреждения сухости глаз у субъекта. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает способ индукции апоптоза в раковых клетках, включающий стадию контактирования клеток с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для индукции апоптоза в раковых клетках. Новые соединения селективных модуляторов андрогеновых рецепторов по настоящему изобретению, сами по себе или в виде фармацевтической композиции, применимы для a) мужской контрацепции;b) лечения целого ряда гормонзависимых расстройств, например расстройств, связанных с ADAM, таких как усталость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, нарушения эрекции, гипогонадизм,остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения настроения и сознания и рак простаты; c) лечения расстройств, связанных сADIF, таких как половая дисфункция, пониженное сексуальное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острой и/или хронической гипотрофии мышц; e) предупреждения и/или лечения сухости глаз; f) пероральной андроген-заместительной терапии; g) снижения встречаемости, приостановки или регрессии рака простаты и/или h) индукции апоптоза в раковых клетках. Соединения селективных модуляторов андрогеновых рецепторов по настоящему изобретению обладают значительным преимуществом перед применением стероидных андрогенов. Некоторые селективные модуляторы андрогеновых рецепторов по настоящему изобретению обладают неожиданной андрогенной и анаболической активностью нестероидных лигандов андрогеновых рецепторов. Другие селективные модуляторы андрогеновых рецепторов по настоящему изобретению обладают неожиданной антиандрогенной активностью нестероидных лигандов андрогеновых рецепторов. Таким образом, применение селективных модуляторов андрогеновых рецепторов настоящего изобретения не должно сопровождаться серьезными побочными эффектами, неудобством способа введения или высокой стоимостью и при этом будет обладать преимуществами пероральной биодоступности, отсутствием перекрестной реакции с другими стероидными рецепторами и длительным периодом биологической полужизни. В еще одном аспекте настоящее изобретение касается способа лечения состояний, связанных со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF), включающий введение пациенту селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM) общей формулы (IIa)Y представляет собой CF3, I, Br, Cl, CN, CR3 или SnR3; или Z и Y вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированную бициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую систему;R1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 или CF2CF3; при условии, что, когда Q является F, Z не является NO2. Предпочтительно, чтобы в способе по данному аспекту указанное соединение SARM было представлено формулой Предпочтительно состояние, связанное со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF), выбрано из группы, состоящей из сексуальной дисфункции, снижения сексуального либидо, гипогонадизма,саркопении, остеопении, остеопороза, деформации настроения и сознания, депрессии, анемии, выпадения волос, ожирения, эндометриоза, рака груди, рака матки и рака яичника. Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения состояний, связанных со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF), включающий введение пациенту селективного модулятора андрогенов (SARM), представленных формулой (IIb)Q представляет собой алкил, F, I, Br, Cl, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3,NHCOR, NHCONH2, NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3,NHCSR, NHCSNH2, NHCSNHR, NHCSN(R)2, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR,или Q вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурами A, B или CR1 представляет собой CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 или CF2CF3. Предпочтительно, чтобы указанное соединение SARM в данном аспекте было представлено формулой Предпочтительно, чтобы состояние, связанное со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF),по данному аспекту было выбрано из группы, состоящей из сексуальной дисфункции, снижения сексуального либидо, гипогонадизма, саркопении, остеопении, остеопороза, деформации настроения и сознания, депрессии, анемии, выпадения волос, ожирения, эндометриоза, рака груди, рака матки и рака яичника. Краткое описание фигур Настоящее изобретение будет понято и оценено более полно из следующего подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами. Фиг. 1 - андрогенная и анаболическая активность соединений 1-4. Крыс не подвергали обработкеlevator ani). Фиг. 2 - андрогенная и анаболическая активность соединения 5. Крыс не подвергали обработке (интактный контроль), кастрировали (контроль 0 мг/день) или давали 0,1, 0,25, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день соединения 5 и определяли вес андроген-чувствительных тканей (предстательной железы, семенных пузырьков и мышцы levator ani). Фиг. 3 - андрогенная и анаболическая активность соединения 6 у крыс. Крыс не подвергали обработке (интактный контроль), кастрировали (кастрированный контроль), давали 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день тестостерона пропионата (TP) или давали 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день соединения 5 и определяли вес андроген-чувствительных тканей (предстательной железы, семенных пузырьков и мышцы levator ani). Фиг. 4 - андрогенная и анаболическая активность соединения 1 у крыс. Крыс не подвергали обработке (интактный контроль), кастрировали (кастрированный контроль), давали 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день тестостерона пропионата (TP) или давали 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 и 1,0 мг/день соединения 1 и определяли вес андроген-чувствительных тканей (предстательной железы, семенных пузырьков и мышцы levator ani). Фиг. 5 - влияние соединения 1 и соединения 21 на уровень LH. Фиг. 6 - влияние соединения 1 и соединения 21 на уровень FSH.- 11014932 Фиг. 7 - схема синтеза соединения 21. Подробное описание изобретения В одном воплощении данное изобретение обеспечивает класс веществ, направленных на андрогеновые рецепторы (ARTA). Эти вещества определяют новый подкласс соединений, являющихся селективными модуляторами андрогеновых рецепторов (SARM). Некоторые соединения SARM, как оказалось, обладают неожиданной андрогенной и анаболической активностью нестероидных лигандов андрогеновых рецепторов. Другие соединения SARM, как оказалось, обладают неожиданной антиандрогенной активностью нестероидных лигандов андрогеновых рецепторов. Соединения SARM, сами по себе или в виде композиции, применимы для a) мужской контрацепции; b) лечения целого ряда гормонзависимых расстройств, например расстройств, связанных с возрастным снижением уровня андрогенов у мужчин(ADAM), таких как усталость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, нарушения эрекции,гипогонадизм, остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения настроения и сознания и рак простаты; c) лечения расстройств,связанных со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF), таких как половая дисфункция, пониженное сексуальное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении, депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острой и/или хронической гипотрофии мышц;e) предупреждения и/или лечения сухости глаз; f) пероральной андроген-заместительной терапии; g) снижения встречаемости, приостановки или регрессии рака простаты и/или h) индукции апоптоза в раковых клетках. В одном из воплощений настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), структура которого представлена формулой IaY означает CF3,I, Br, Cl, CN, CR3 или SnR3; либо Z и Y вместе с бензольным кольцом, к которому они прикреплены, образуют конденсированную бициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;R1 означает CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 или CF2CF3; при условии, что когда Q = F, то Z не может быть NO2. В одном воплощении настоящее изобретение предусматривает аналог соединения формулы Ia. В другом воплощении изобретение предусматривает производное соединения формулы Ia. В следующем воплощении изобретение предусматривает изомер соединения формулы Ia. В другом воплощении изобретение предусматривает метаболит соединения формулы Ia. В следующем воплощении изобретение предусматривает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Ia. В другом воплощении изобретение предусматривает фармацевтический препарат соединения формулы Ia. В следующем воплощении изобретение предусматривает гидрат соединения формулы Ia. В другом воплощении изобретение предусматривает N-оксид соединения формулы Ia. В следующем воплощении изобретение предусматривает примесь соединения формулы Ia. В другом воплощении изобретение предусматривает пролекарственную форму соединения формулы Ia. В следующем воплощении изобретение предусматривает полиморф соединения формулы Ia. В другом воплощении изобретение предусматривает кристаллы соединения формулы Ia. В следующем воплощении изобретение предусматривает любую комбинацию из аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, примеси, пролекарственной формы, полиморфа или кристаллов соединения формулы Ia. В одном из воплощений формулы Ia Q = F. В другом воплощении формулы Ia Q = Cl. В следующем воплощении формулы Ia Q = Br. В другом воплощении формулы Ia Q = I. В одном из воплощений X в соединении Ia представляет собой O. В другом воплощении Z в соединении Ia представляет собой NO2. В следующем воплощении Z в соединении Ia представляет собой CN. В другом воплощении Z в соединении Ia представляет собой NO2 при условии, что Q не представлено F. В следующем воплощении Y в соединении Ia представляет собой CF3. В другом воплощении T в соединении I представляет собой OH. В следующем воплощении R1 в соединении Ia представляет собой CH3.- 12014932 В другом воплощении Q в соединении Ia находится в пара-положении. В следующем воплощении Z в соединении Ia находится в пара-положении. В другом воплощении Y в соединении Ia находится в метаположении. В одном воплощении соединение формулы Ia представлено структурой формулы IIa где Z, Y и Q определены выше, как для формулы Ia. В следующем воплощении соединение формулы Ia представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ia представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ia представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ia представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ia представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ia представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ia представлено структурой В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), структура которого представлена формулой IbQ означает алкил, F, I, Br, Cl, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2,NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2,NHCSNHR, NHCSNR2, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; либо Q вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой A, B или CR1 означает CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 или CF2CF3. В одном воплощении настоящее изобретение предусматривает аналог соединения формулы Ib. В другом воплощении изобретение предусматривает производное соединения формулы Ib. В следующем воплощении изобретение предусматривает изомер соединения формулы Ib. В другом воплощении изобретение предусматривает метаболит соединения формулы Ib. В следующем воплощении изобретение предусматривает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Ib. В другом воплощении изобретение предусматривает фармацевтический препарат соединения формулы Ib. В следующем воплощении изобретение предусматривает гидрат соединения формулы Ib. В другом воплощении изобретение предусматривает N-оксид соединения формулы Ib. В следующем воплощении изобретение предусматривает примесь соединения формулы Ib. В другом воплощении изобретение предусматривает пролекарственную форму соединения формулы Ib. В следующем воплощении изобретение предусматривает полиморф соединения формулы Ib. В другом воплощении изобретение предусматривает кристаллы соединения формулы Ib. В следующем воплощении изобретение предусматривает любую комбинацию из аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, примеси, пролекарственной формы, полиморфа или кристаллов соединения формулы Ib. В одном из воплощений формулы Ib Z = H. В другом воплощении формулы Ib Z = F. В следующем воплощении формулы Ib Z = Cl. В другом воплощении формулы Ib Z = Br. В следующем воплощении формулы Ib Z = I. В одном из воплощений X в соединении Ib представляет собой O. В другом воплощении Y в соединении I представляет собой CF3. В следующем воплощении T в соединении Ib представляет собой OH. В другом воплощении R1 в соединении Ib представляет собой CH3. В следующем воплощении Q в соединении Ib представляет собой F. В следующем воплощении Q в соединении Ib представляет собой Cl. В следующем воплощении Q в соединении Ib представляет собой Br. В следующем воплощении Q в соединении Ib представляет собой I. В другом воплощении Q в соединении Ib находится в пара-положении. В следующем воплощении Z в соединении Ib находится в пара-положении. В другом воплощении Y в соединении Ib находится в мета-положении. В одном воплощении соединение формулы Ib представлено структурой формулы IIb где Z, Y и Q определены выше, как для формулы Ib. В следующем воплощении соединение формулы Ib представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ib представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ib представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ib представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ib представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ib представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ib представлено структурой В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), структура которого представлена формулой IcR1 означает CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 или CF2CF3. В одном воплощении настоящее изобретение предусматривает аналог соединения формулы Ic. В другом воплощении изобретение предусматривает производное соединения формулы Ic. В следующем воплощении изобретение предусматривает изомер соединения формулы Ic. В другом воплощении изобретение предусматривает метаболит соединения формулы Ic. В следующем воплощении изобретение предусматривает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Ic. В другом воплощении изобретение предусматривает фармацевтический препарат соединения формулы Ic. В следующем воплощении изобретение предусматривает гидрат соединения формулы Ic. В другом воплощении изобре- 15014932 тение предусматривает N-оксид соединения формулы Ic. В следующем воплощении изобретение предусматривает примесь соединения формулы Ic. В другом воплощении изобретение предусматривает пролекарственную форму соединения формулы Ic. В следующем воплощении изобретение предусматривает полиморф соединения формулы Ic. В другом воплощении изобретение предусматривает кристаллы соединения формулы Ic. В следующем воплощении изобретение предусматривает любую комбинацию из аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, примеси, пролекарственной формы, полиморфа или кристаллов соединения формулы Ic. В одном воплощении формулы Ic Y = F. В другом воплощении формулы Ic Y = Cl. В следующем воплощении формулы Ic Y = Br. В другом воплощении формулы Ic Y = I. В следующем воплощении формулы Ic Q = F. В другом воплощении формулы Ic Q =Cl. В следующем воплощении формулы Ic Q =Br. В другом воплощении формулы Ic Q = I. В одном воплощении формулы Ic Y = F И Z = F. В одном воплощении формулы Ic Y = F и Z = Cl. В одном воплощении формулы Ic Y = F и Z = Br. В одном воплощении формулы Ic Y = F и Z = I. В одном воплощении формулы Ic Y = Cl и Z = F. В одном воплощении формулы Ic Y = Cl и Z = Cl. В одном воплощении формулы Ic Y = Cl и Z = Br. В одном воплощении формулы Ic Y = Cl и Z = I. В одном воплощении формулы Ic Y = Br и Z = F. В одном воплощении формулы Ic Y = Br и Z = Cl. В одном воплощении формулы Ic Y = Br и Z = Br. В одном воплощении формулы Ic Y = Br и Z = I. В одном воплощении формулы Ic Y=I и Z=F. В одном воплощении формулы Ic Y = I и Z = Cl. В одном воплощении формулы Ic Y = I и Z= Br. В одном воплощении формулы Ic Y = I и Z = I. В одном из воплощений X в соединении Ic представляет собой O. В другом воплощении Z в соединении Ic представляет собой NO2. В следующем воплощении Z в соединении Ic представляет собой CN. В другом воплощении T в соединении Ic представляет собой OH. В следующем воплощении R1 в соединении Ic представляет собой CH3. В другом воплощении Q в соединении Ic находится в пара-положении. В следующем воплощении Z в соединении Ic находится в пара-положении. В другом воплощении Y в соединении Ic находится в мета-положении. В одном воплощении соединение формулы Ic представлено структурой формулы IIc где Z, Y и Q определены выше, как для формулы Ic. В следующем воплощении соединение формулы Ic представлено структурой В следующем воплощении соединение формулы Ic представлено структурой В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), структура которого представлена формулой IdY означает CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 или SnR3; либо Z и Y вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют конденсированную бициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;Q означает алкил, F, I, Br, Cl, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONH2,NHCONHR, NHCONR2, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHCSNH2,NHCSNHR, NHCSNR2, NHSO2CH3; NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; либо Q вместе с бензольным кольцом, к которому он присоединен, представляет собой конденсированную кольцевую систему, представленную структурой A, B или CR1 означает CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 или CF2CF3. В одном воплощении настоящее изобретение предусматривает аналог соединения формулы Id. В другом воплощении изобретение предусматривает производное соединения формулы Id. В следующем воплощении изобретение предусматривает изомер соединения формулы Id. В другом воплощении изобретение предусматривает метаболит соединения формулы Id. В следующем воплощении изобретение предусматривает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Id. В другом воплощении изобретение предусматривает фармацевтический препарат соединения формулы Id. В следующем воплощении изобретение предусматривает гидрат соединения формулы Id. В другом воплощении изобретение предусматривает N-оксид соединения формулы Id. В следующем воплощении изобретение предусматривает примесь соединения формулы Id. В другом воплощении изобретение предусматривает пролекарственную форму соединения формулы Id. В следующем воплощении изобретение предусматривает полиморф соединения формулы Id. В другом воплощении изобретение предусматривает кристаллы соединения формулы Id. В следующем воплощении изобретение предусматривает комбинацию из любого аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, примеси, пролекарственной формы, полиморфа или кристаллов соединения формулы Id. В одном из воплощений X в соединении Id представляет собой O. В другом воплощении Z в соединении Id представляет собой NO2. В следующем воплощении Z в соединении Id представляет собой CN. В другом воплощении Z в соединении Id представляет собой H. В следующем воплощении Z в соединении Id представляет собой Cl. В другом воплощении Z в соединении Id представляет собой Br. В следующем воплощении Z в соединении Id представляет собой F. В другом воплощении Z в соединении Id представляет собой I. В следующем воплощении Y в соединении Id представляет собой CF3. В другом воплощении Y в соединении Id представляет собой Cl. В следующем воплощении Y в соединении Id представляет собой Br. В другом воплощении Y в соединении Id представляет собой F. В следующем воплощении Y в соединении Id представляет собой I. В другом воплощении Q в соединении Id представляет собой NHCOCH3. В следующем воплощении Q в соединении Id представляет собой F. В другом воплощении Q в соединении Id представляет собой Cl. В следующем воплощении Q в соединении Id представляет собой Br. В другом воплощении Q в соединении Id представляет собой I. В следующем воплощении T в соединении Id представляет собой OH. В другом воплощении R1 в соединении Id представляет собой CH3. В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), структура которого представлена формулой IId где Z, Y и Q определены выше, как для формулы Ic. В одном воплощении настоящее изобретение предусматривает аналог соединения формулы IId. В другом воплощении изобретение предусматривает производное соединения формулы IId. В следующем воплощении изобретение предусматривает изомер соединения формулы IId. В другом воплощении изобретение предусматривает метаболит соединения формулы IId. В следующем воплощении изобретение предусматривает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IId. В другом воплощении изобретение предусматривает фармацевтический препарат соединения формулы IId. В следующем воплощении изобретение предусматривает гидрат соединения формулы IId. В другом воплощении изобретение предусматривает N-оксид соединения формулы IId. В следующем воплощении изобретение предусматривает примесь соединения формулы IId. В другом воплощении изобретение предусматривает пролекарственную форму соединения формулы IId. В следующем воплощении изобретение предусматрива- 17014932 ет полиморф соединения формулы IId. В другом воплощении изобретение предусматривает кристаллы соединения формулы IId. В следующем воплощении изобретение предусматривает комбинацию любого аналога, производного, метаболита, изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, примеси, пролекарственной формы, полиморфа или кристаллов соединения формулы IId. В одном из воплощений X в соединении IId представляет собой O. В другом воплощении Z в соединении IId представляет собой NO2. В следующем воплощении Z в соединении IId представляет собойIId представляет собой Br. В другом воплощении Y в соединении IId представляет собой F. В следующем воплощении Y в соединении IId представляет собой I. В другом воплощении Q в соединении IId представляет собой NHCOCH3. В следующем воплощении Q в соединении IId представляет собой F. В другом воплощении Q в соединении Id представляет собой Cl. В следующем воплощении Q в соединении IId представляет собой Br. В другом воплощении Q в соединении IId представляет собой I. В следующем воплощении T в соединении IId представляет собой OH. В другом воплощении R1 в соединении IId представляет собой CH3. Заместители Z и Y могут находиться в любом положении кольца, несущего эти заместители (в дальнейшем "кольцо A"). В одном воплощении заместитель Z находится в пара-положении кольца A. В другом воплощении заместитель Y находится в мета-положении кольца A. В следующем воплощении заместитель Z находится в пара-положении кольца A и заместитель Y находится в мета-положении кольца A. В другом воплощении заместитель Z представляет собой NO2 и находится в пара-положении кольца A. В следующем воплощении заместитель Z представляет собой CN и находится в пара-положении кольца A. В другом воплощении заместитель Z представляет собой F и находится в пара-положении кольца A. В следующем воплощении заместитель Z представляет собой Cl и находится в параположении кольца A. В другом воплощении заместитель Z представляет собой Br и находится в параположении кольца A. В следующем воплощении заместитель Z представляет собой I и находится в параположении кольца A. В другом воплощении заместитель Z представляет собой H и находится в параположении кольца A. В следующем воплощении заместитель Y представляет собой CF3 и находится в мета-положении кольца A. В другом воплощении заместитель Y представляет собой F и находится в мета-положении кольца A. В следующем воплощении заместитель Y представляет собой Cl и находится в мета-положении кольца A. В другом воплощении заместитель Y представляет собой Br и находится в мета-положении кольца A. В следующем воплощении заместитель Y представляет собой I и находится в мета-положении кольца A. В другом воплощении либо Z, либо Y вместе с бензольным кольцом, к которому он прикреплен,представляет собой конденсированную бициклическую, карбоциклическую или гетероциклическую,кольцевую систему, например (но не ограничиваясь этим): нафтил, хиналзолил, пиримидинил и т.п. Заместитель Q может находиться в любом положении кольца, несущего этот заместители (в дальнейшем "кольцо B"). В одном воплощении заместитель Q находится в пара-положении кольца B. В другом воплощении Q представляет собой F и находится в пара-положении кольца B. В следующем воплощении Q представляет собой Cl и находится в пара-положении кольца B. В другом воплощении Q представляет собой Br и находится в пара-положении кольца B. В следующем воплощении Q представляет собой I и находится в пара-положении кольца B. В другом воплощении Q представляет собой NHCOCH3 и находится в пара-положении кольца B. Заместитель R определяется как алкил, галоалкил, дигалоалкил, тригалоалкил, CH2F, CHF2, CF3,CF2CF3, арил, фенил, F, Cl, Br, I, алкенил или гидроксил (OH)."Алкильная" группа означает насыщенный алифатический углеводород, включая прямые, разветвленные и циклические алкильные группы. В одном воплощении алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-7 атомов углерода. В следующем воплощении алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом воплощении алкильная группа имеет 1-4 атома углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещена одной или несколькими группами,выбранными из галогена (напр., F, Cl, Br, I), гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила."Галоалкильная" группа означает алкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или несколькими атомами галогенов, например F, Cl, Br или I. "Галоген" означает элемент группы VII Периодической таблицы, например F, Cl, Br или I."Арильная" группа означает ароматическую группу, имеющую по меньшей мере одну карбоциклическую ароматическую группу или гетероциклическую ароматическую группу, которая может быть незамещенной или замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена (например, F, Cl,Br, I), галоалкила, гидрокси, алкокси, карбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алки- 18014932 ламино, диалкиламино, карбокси или тио либо тиоалкила. Неограничивающие примеры арильных колец: фенил, нафтил, пиранил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиразолил, пиридинил, фуранил, тиофенил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил и др."Гидроксильная" группа означает группу OH. "Алкенильная" группа означает группу, имеющую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод."Арилалкильная" группа означает алкил, связанный с арилом, при этом алкил и арил уже определены выше. Примером арилалкильной группы является бензильная группа. Как предусмотрено настоящим изобретением, оно касается применения соединения SARM и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа или кристалла или любой их комбинации. В одном воплощении изобретение касается применения аналога соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения производного соединения SARM. В следующем воплощении изобретение касается применения изомера соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения метаболита соединения SARM. В следующем воплощении изобретение касается применения фармацевтически приемлемой соли соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения фармацевтического препарата соединения SARM. В следующем воплощении изобретение касается применения гидрата соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения N-оксида соединения SARM. В следующем воплощении изобретение касается применения пролекарственной формы соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения полиморфа соединения SARM. В следующем воплощении изобретение касается применения кристаллов соединения SARM. В другом воплощении изобретение касается применения любой комбинации из аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа или кристаллов соединения SARM настоящего изобретения. В настоящем изобретении определяется, что термин "изомер" включает (не ограничиваясь этим) оптические изомеры и аналоги, структурные изомеры и аналоги, конформационные изомеры и аналоги и т.п. В одном из воплощений изобретение охватывает применение различных оптических изомеров соединений SARM. Специалисты в данной области должны понимать, что соединения SARM настоящего изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, используемые в способах настоящего изобретения соединения SARM могут существовать и быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Некоторые соединения также могут проявлять полиморфизм. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, полиморфные или стереоизомерные формы или их смеси, обладающие свойствами, полезными в способах настоящего изобретения. В одном воплощении соединения SARM представлены чистыми (R)изомерами. В другом воплощении соединения SARM представлены чистыми (S)-изомерами. В следующем воплощении соединения SARM представлены смесью (R)- и (S)-изомеров. В другом воплощении соединения SARM представлены рацемической смесью, содержащей равное количество (R)- и (S)изомеров. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы (к примеру, разделением рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или путем хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы). Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли аминозамещенных соединений с органическими и неорганическими кислотами, например с лимонной кислотой и соляной кислотой. Изобретение также включает N-оксиды описанных аминозамещенных соединений. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены из фенольных соединений при обработке неорганическими основаниями, к примеру гидроокисью натрия. Также можно получить эфиры фенольных соединений при помощи алифатических и ароматических карбоновых кислот, например эфиры уксусной кислоты и бензойной кислоты. Изобретение также включает производные соединений SARM. Термин "производные" включает (не ограничиваясь этим) производные типа простых эфиров, кислот, амидов, сложных эфиров и т.п. Кроме того, изобретение включает и гидраты соединений SARM. Термин "гидрат" включает (не ограничиваясь этим) полугидраты, моногидраты, дигидраты, тригидраты и т.д. Изобретение также включает метаболиты соединений SARM. Термин "метаболит" означает любое вещество, образовавшееся из другого вещества в ходе метаболизма или метаболического процесса. Изобретение также включает фармацевтические препараты соединений SARM. Термин "фармацевтические препараты" означает композиции, пригодные для фармацевтического применения (фармацевтические композиции), как определено в настоящем изобретении. Изобретение также включает пролекарственные формы соединений SARM. Термин "пролекарственная форма" означает вещество, которое может быть превращено in vivo в биологически активное средство при таких реакциях, как гидролиз, эстерификация, деэстерификация, активация, солеобразование и др. Изобретение также включает кристаллы соединений SARM. Кроме того, изобретение включает поли- 19014932 морфы соединений SARM. Термин "кристалл" означает вещество в кристаллическом состоянии. Термин"полиморф" относится к особенному кристаллическому состоянию вещества, имеющему особые физические свойства, такие как дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектр, температура плавления и др. Биологическая активность соединений - селективных модуляторов андрогеновых рецепторов Соединения SARM (селективные модуляторы андрогеновых рецепторов) представляют собой новый класс веществ, направленных на андрогеновый рецептор (ARTA), которые, как было показано ранее,применимы для a) мужской контрацепции; b) лечения целого ряда гормонзависимых расстройств, например расстройств, связанных с возрастным снижением уровня андрогенов у мужчин (ADAM), таких как усталость, депрессия, пониженное либидо, половая дисфункция, нарушения эрекции, гипогонадизм,остеопороз, выпадение волос, анемия, ожирение, саркопения, остеопения, доброкачественная гиперплазия простаты, изменения настроения и сознания и рак простаты; c) лечения расстройств, связанных со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF), таких как половая дисфункция, пониженное сексуальное либидо, гипогонадизм, саркопения, остеопения, остеопороз, изменения в сознании и настроении,депрессия, анемия, выпадение волос, ожирение, эндометриоз, рак молочной железы, рак матки и рак яичников; d) лечения и/или предупреждения острой и/или хронической гипотрофии мышц; e) предупреждения и/или лечения сухости глаз; f) пероральной андроген-заместительной терапии; g) снижения встречаемости, приостановки или регрессии рака простаты и/или h) индукции апоптоза в раковых клетках. В настоящем изобретении рецепторы для внеклеточных сигнальных молекул собирательно именуются "клеточными сигнальными рецепторами". Многие сигнальные рецепторы клетки являются трансмембранными белками на поверхности клетки, где при связывании с внеклеточной сигнальной молекулой (т.е. лигандом) они активируются и запускают каскад внутриклеточных сигналов, которые изменяют поведение клетки. Наоборот, в некоторых случаях рецепторы находятся внутри клетки и сигнальный лиганд должен проникнуть в клетку, чтобы ее активировать; поэтому такие сигнальные молекулы должны быть достаточно малыми и гидрофобными, чтобы диффундировать через плазматическую мембрану клетки. Стероидные гормоны являются примером небольших гидрофобных молекул, диффундирующих непосредственно через плазматическую мембрану клеток-мишеней и связывающихся с внутриклеточными сигнальными рецепторами клетки. Эти рецепторы близки по структуре и образуют суперсемейство внутриклеточных сигнальных рецепторов (суперсемейство рецепторов стероидных гормонов). К рецепторам стероидных гормонов относятся рецепторы прогестеронов, рецепторы эстрогенов, рецепторы андрогенов, рецепторы глюкокортикоидов и рецепторы минералокортикоидов. Настоящее изобретение касается конкретно андрогеновых рецепторов. Наряду со связыванием лигандов с рецепторами, рецепторы можно блокировать, чтобы предотвратить связывание лигандов. При связывании вещества с рецептором трехмерная структура вещества соответствует полости, образованной трехмерной структурой рецептора в конфигурации "шар в лузе". Чем лучше шар соответствует лузе, тем сильнее он удерживается. Это явление называется сродством. Если сродство вещества больше, чем у гормона, то оно будет конкурировать с гормоном и будет чаще связываться с местом связывания. После связывания может быть послан сигнал через рецептор в клетку, побуждая ее отвечать тем же образом. Это называется активацией. При активации активированный рецептор прямо регулирует транскрипцию определенных генов. Однако вещество и рецептор могут обладать и другими свойствами, помимо сродства, для активирования клетки. Могут образоваться химические связи между атомами вещества и атомами рецептора. В некоторых случаях это ведет к такому изменению конфигурации рецептора, которое достаточно для запуска процесса активации (что называется передачей сигнала). В одном воплощении настоящее изобретение направлено на соединения - селективные модуляторы андрогеновых рецепторов, которые являются агонистами. Агонист рецептора - это вещество, которое связывается с рецепторами и активирует их. Так, в одном воплощении соединения SARM настоящего изобретения применимы в связывании и активировании рецепторов стероидных гормонов. В другом воплощении соединение-агонист по настоящему изобретению связывается с андрогеновыми рецепторами. В следующем воплощении это соединение обладает высоким сродством к андрогеновым рецепторам. В другом воплощении соединение-агонист также обладает анаболической активностью. В следующем воплощении настоящее изобретение предусматривает селективные андрогеновые модуляторы, которые обладают активностью агонистов и анаболической активностью нестероидных соединений на андрогеновые рецепторы. В другом воплощении настоящее изобретение направлено на соединения - селективные модуляторы андрогеновых рецепторов, которые являются антагонистами. Антагонист рецептора - это вещество,которое связывается с рецепторами и инактивирует их. Так, в одном воплощении соединения SARM настоящего изобретения применимы в связывании и инактивировании рецепторов стероидных гормонов. В другом воплощении соединение-антагонист по настоящему изобретению связывается с андрогеновыми рецепторами. В следующем воплощении это соединение обладает высоким сродством к андрогеновым рецепторам.- 20014932 В следующем воплощении соединения SARM настоящего изобретения можно классифицировать как частичные агонисты/антагонисты AR. Эти соединения SARM являются агонистами AR в некоторых тканях, вызывая повышение транскрипции чувствительных к AR генов (например, анаболический эффект на мышцы). В других тканях эти соединения служат ингибиторами AR, предотвращая эффекты природных андрогенов как агонистов. Методы определения того, являются соединения настоящего изобретения агонистами или антагонистами AR, хорошо известны в данной области. Например, активность агониста AR может быть определена по способности соединений SARM к поддержанию и/или стимулированию роста содержащей AR ткани, такой как простата и семенные пузырьки, измеряя их вес. Активность антагониста AR может быть определена по способности соединений SARM к торможению роста содержащей AR ткани. Соединения настоящего изобретения связываются с андрогеновыми рецепторами либо обратимо,либо необратимо. В одном воплощении андрогеновые рецепторы являются рецепторами млекопитающего. В другом воплощении андрогеновые рецепторы являются рецепторами человека. В одном воплощении соединения SARM обратимо связываются с андрогеновыми рецепторами млекопитающего, к примеру человека. Обратимое связывание соединения с рецептором означает, что соединение может отделяться от рецептора после связывания. В следующем воплощении соединения SARM необратимо связываются с андрогеновыми рецепторами млекопитающего, к примеру человека. Так, в одном воплощении соединения настоящего изобретения могут содержать функциональную группу (например, аффинную метку), которая позволяет алкилирование андрогеновых рецепторов (т.е. образование ковалентной связи). Таким образом, в данном случае эти соединения являются алкилирующими веществами, которые необратимо связываются с рецепторами и поэтому не могут вытесняться стероидами, такими как эндогенные лиганды DHT и тестостерон. "Алкилирующее вещество" определяется как вещество, которое алкилирует, т.е. образует ковалентную связь с таким клеточным компонентом, как ДНК, РНК или фермент. Оно обладает высокой реакционной способностью к введению алкильных радикалов в биологически активные молекулы и тем самым предотвращает их надлежащее функционирование. Алкилирующая группа представляет собой электрофильную группу, взаимодействующую с нуклеофильными группами в клеточных компонентах. В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения представлен способ связывания соединений SARM настоящего изобретения с андрогеновыми рецепторами путем контактирования рецепторов с соединением SARM и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в условиях, эффективно способствующих связыванию селективного модулятора андрогеновых рецепторов с андрогеновыми рецепторами. Связывание селективных модуляторов андрогеновых рецепторов с андрогеновыми рецепторами дает возможность соединениям настоящего изобретения быть полезными в качестве мужских противозачаточных средств и в некоторых видах гормональной терапии. Соединения-агонисты связываются с андрогеновыми рецепторами и активируют их. Соединенияантагонисты связываются с андрогеновыми рецепторами и инактивируют их. Связывание соединенийагонистов и антагонистов бывает обратимым либо необратимым. В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения представлен способ подавления сперматогенеза у субъекта путем контактирования андрогеновых рецепторов субъекта с соединениемSARM настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для связывания селективного модулятора андрогеновых рецепторов с андрогеновыми рецепторами и подавления сперматогенеза. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения представлен способ контрацепции у субъекта мужского пола, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли,фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для подавления образования спермы у субъекта и тем самым осуществления контрацепции у субъекта. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ гормональной терапии у пациента (страдающего заболеванием, зависящим от андрогенов), включающий стадию контактирования андрогеновых рецепторов субъекта с соединением SARM настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для связывания селективного модулятора андрогеновых рецепторов с андрогеновыми рецепторами и осуществления изменений при заболевании, зависящем от андрогенов. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ гормональной заместительной терапии у пациента, включающий стадию контактирования андрогеновых ре- 21014932 цепторов субъекта с соединением SARM настоящего изобретения и/или его аналогом, производным,изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом,N-оксидом, пролекарственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для связывания селективного модулятора андрогеновых рецепторов с андрогеновыми рецепторами и осуществления изменений при заболевании, зависящем от андрогенов. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ лечения субъекта с гормонзависимым заболеванием, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа,кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для связывания соединения SARM с андрогеновыми рецепторами и осуществления изменений при заболевании, зависящем от андрогенов. К зависящим от андрогенов заболеваниям, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, относятся те заболевания, которые связаны со старением, такие как гипогонадизм, саркопения, эритропоез, остеопороз, и любые другие заболевания, которые определенно зависят от низкого уровня андрогенов (например, тестостерона). В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ лечения субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа,кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для лечения рака простаты у субъекта. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ предупреждения рака простаты у субъекта, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа,кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения рака простаты у субъекта. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ замедления развития рака простаты у субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для замедления развития рака простаты у субъекта. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ предотвращения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера,метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для предотвращения рецидива рака простаты у субъекта. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ лечения рецидива рака простаты у субъекта, страдающего раком простаты, включающий стадию введения субъекту соединения SARM настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита,фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла ини любой из комбинации в количестве, эффективном для лечения рецидива рака простаты у субъекта. Кроме того, стимуляция андрогеновых рецепторов стимулирует образование слез, поэтому соединения SARM настоящего изобретения могут применяться для лечения сухости глаз. Так, в соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ лечения сухости глаз у субъекта, страдающего сухостью глаз, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера,метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой из комбинации в количестве, эффективном для лечения сухости глаз у субъекта. В соответствии со следующим воплощением настоящего изобретения представлен способ предупреждения сухости глаз у субъекта, страдающего сухостью глаз, включающий стадию введения субъекту соединения селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналога, производного, изомера, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического препарата, гидрата, N-оксида, пролекарственной формы, полиморфа, кристалла или любой их комбинации в количестве, эффективном для предупреждения сухости глаз у субъекта. В следующем воплощении настоящего изобретения представлен способ индукции апоптоза в раковых клетках, включающий стадию контактирования клеток с соединением селективного модулятора андрогеновых рецепторов настоящего изобретения и/или его аналогом, производным, изомером, метаболитом, фармацевтически приемлемой солью, фармацевтическим препаратом, гидратом, N-оксидом, проле- 22014932 карственной формой, полиморфом, кристаллом или любой их комбинацией в количестве, эффективном для индукции апоптоза в раковых клетках. В настоящем изобретении "контактирование" означает, что соединение SARM настоящего изобретения вводится в образец, содержащий фермент в пробирке, колбе, культуре ткани или чипе, матрице,чашке, микропланшете, капилляре и т.п., и подвергается инкубации при температуре и в течение времени, достаточных для связывания SARM с ферментом. Методы контактирования образцов с SARM или с другими компонентами специфического связывания известны специалистам в этой области и могут быть выбраны в зависимости от подлежащего исполнению типа методики. Методы инкубации также стандартны и известны в этой области. В другом воплощении термин "контактирование" означает, что соединение SARM настоящего изобретения вводится субъекту, проходящему лечение, и соединение SARM приходит в контакт с андрогеновыми рецепторами in vivo. Термин "либидо" в настоящем изобретении означает половое влечение. Термин "эрекционный" в настоящем изобретении означает способность к эрекции. Способная к эрекции ткань - это пещеристая ткань, которая может сильно раздуваться и становиться твердой при расширении содержащихся в ней многочисленных кровеносных сосудов."Гипогонадизм" - это состояние, возникающее при или характеризующееся аномальным снижением функциональной активности гонад, с замедлением роста и полового развития."Остеопения" означает снижение кальцификации или плотности костей. Этот термин охватывает все скелетные системы, в которых отмечается такое состояние."Остеопороз" означает истончение костей, с уменьшением костной массы вследствие истощения кальция и белка костей. Остеопороз предрасполагает к переломам, которые зачастую медленно и плохо заживают. Неконтролируемый остеопороз может привести к изменению осанки, физическим аномалиям и уменьшению подвижности."ДГП, доброкачественная гиперплазия простаты" - это незлокачественное увеличение предстательной железы, которое является наиболее распространенной пролиферативной аномалией среди всех внутренних органов и главной причиной заболеваемости у взрослых мужчин. ДГП встречается у более 75% мужчин в возрасте свыше 50 лет и достигает 88% к 90-м годам жизни. ДГП часто приводит к постепенному сдавливанию той части мочеиспускательного канала, которая проходит через простату (простатической уретры). Вследствие этого больные испытывают частые позывы к мочеиспусканию из-за неполного опорожнения мочевого пузыря и настоятельной потребности в испускании мочи. Препятствие оттоку мочи также может привести к общей потере контроля за мочеиспусканием, включая трудности в произвольном начале мочеиспускания и трудности в сдерживании испускания мочи из-за неспособности к опорожнению мочевого пузыря; это состояние известно как недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, что может привести к закупорке мочевых путей и нарушению выведения мочи."Сознание" относится к процессу познавания, более конкретно к процессам осознания, узнавания,мышления, обучения и суждения. Сознание относится к области психологии, лингвистики, вычислительной техники, нейронауки, математики, этологии и философии. Термин "настроение" относится к характеру или состоянию ума. Как предусмотрено в настоящем изобретении, изменения означают любые изменения, в положительном или отрицательном направлении,сознания и/или настроения. Термин "депрессия" относится к заболеванию, которое затрагивает организм, настроение и мысли,которое затрагивает то, каким образом человек ест, спит и как он ощущает себя и думает о разных вещах. Признаки и симптомы депрессии включают потерю интереса к деятельности, потерю аппетита или переедание, пропадание эмоционального самовыражения, опустошенность, ощущения безнадежности, пессимизма, вины или беспомощности, уход в себя, усталость, нарушения сна, трудности в концентрировании, запоминании или принятии решений, беспокойство, раздраженность, головные боли, нарушения пищеварения или хронические боли. Термин "выпадение волос", известный в медицине как облысение, относится к такому облысению,как при очень распространенном мужском типе облысения. Как правило, облысение начинается с выпадения волос в виде плеши на черепе и зачастую прогрессирует до полного облысения и даже потери волос по всему организму. Выпадение волос затрагивает как мужчин, так и женщин."Анемия" относится к состоянию с меньшим, чем в норме, числом эритроцитов или содержанием гемоглобина в крови. При этом уменьшается кислородная емкость крови. Люди с анемией могут чувствовать усталость и легко утомляются, выглядят бледными, испытывают сердцебиения и обычно страдают одышкой. Анемия вызывается четырьмя основными факторами: a) кровоизлияние (кровотечение), b) гемолиз (чрезмерное разрушение эритроцитов), c) недостаточная продукция эритроцитов и d) недостаточность гемоглобина. Существует много форм анемии, в том числе апластическая анемия, отравление бензолом, синдром Фанкони, гемолитическая болезнь новорожденных, наследственный сфероцитоз, железодефицитная анемия, остеопетроз, злокачественная анемия, серповидноклеточная анемия, талассемия,миелодиспластический синдром и целый ряд заболеваний костного мозга. Как предусмотрено в настоящем изобретении, соединения SARM настоящего изобретения применимы в предупреждении и/или ле- 23014932 чении одной или нескольких из вышеперечисленных форм анемии."Ожирение" относится к состоянию с большим, чем в норме, весом тела. По традиции человек считается тучным, если его вес на 20% превышает идеальный вес. Ожирение было определено точнее Национальным Институтом Здравоохранения (NTH) по показателю тучности, равному 30 и выше. Ожирение часто бывает многофакторным как по генетическим, так и поведенческим факторам. Избыточный вес как следствие ожирения значительно способствует возникновению проблем со здоровьем. Он повышает риск возникновения ряда заболеваний, в том числе диабета 2-го типа у взрослых; высокого кровяного давления (гипертензии), инсульта (цереброваскулярного инсульта); инфаркта (инфаркта миокарда); сердечной недостаточности (застойной сердечной недостаточности); рака (определенных форм, таких как рак простаты и рак толстой и прямой кишки); желчнокаменной болезни и воспаления желчного пузыря (холецистита); подагры и подагрического артрита; остеоартрита (дегенеративного артрита) коленей, бедер и поясницы; приступы апноэ во сне (неспособность к нормальному дыханию во время сна, при этом снижается кислород в крови); и пиквикский синдром(ожирение, красное лицо, гиповентиляция и сонливость). Предусматривается, что термин "ожирение" включает все вышеперечисленные состояния и заболевания, связанные с ожирением. Таким образом,соединения SARM настоящего изобретения полезны в предупреждении и/или лечении ожирения и любого или нескольких из вышеперечисленных состояний и заболеваний, связанных с ожирением."Рак простаты" является одним из наиболее распространенных видов рака среди мужчин в США,причем каждый год диагностируются сотни тысяч новых случаев. Более 60% новых диагностируемых случаев рака простаты оказываются патологически запущенными, с невозможностью излечения и с плохим прогнозом. Одна треть всех мужчин старше 50 лет имеет латентную форму рака простаты, которая может активироваться в угрожающую жизни клиническую форму рака простаты. Частота латентных опухолей простаты, как оказалось, существенно возрастает через каждые десять лет после 50 (5,4-14%) до 90 лет (40-80%). Число людей с латентным раком простаты одинаково по всем культурным, этническим группам и расам, однако частота клинически агрессивного рака заметно различается. Это ведет к предположению, что в активации латентного рака простаты могут играть роль факторы окружающей среды. Фармацевтические композиции Способы лечения настоящего изобретения включают, в одном воплощении, введение фармацевтического препарата, содержащего соединение SARM и/или его аналог, производное, изомер, метаболит,фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический препарат, гидрат, N-оксид, пролекарственную форму, полиморф, кристалл или любую их комбинацию; а также фармацевтически приемлемый носитель. В настоящем изобретении "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую"эффективное количество" активного ингредиента, то есть соединения SARM, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем."Эффективное количество" в настоящем изобретении означает такое количество, которое обеспечивает терапевтический эффект для данного заболевания и способа применения. "Эффективное количество" соединения SARM в настоящем изобретении может составлять 1-500 мг/день. В одном воплощении дозировка составляет 1-100 мг/день. В другом воплощении дозировка составляет 100-500 мг/день. В следующем воплощении дозировка составляет 15-25 мг/день. В другом воплощении дозировка составляет 55-65 мг/день. В следующем воплощении дозировка составляет в пределах 45-60 мг/день. СоединенияSARM можно вводить ежедневно в виде одной дозы, содержащей полное количество дневной дозы, либо вводить ежедневно во множественных дозах, к примеру, два раза или три раза в день. Соединения SARM также можно вводить с перерывами, например через день, по 3 раза в неделю, 4 раза в неделю, 5 раз в неделю и т.д. В настоящем изобретении термин "лечение" охватывает и профилактическое применение, наряду с ослаблением болезни. В настоящем изобретении термины "снижение", "подавление" и "торможение" имеют общепринятые значения уменьшения или понижения. В настоящем изобретении термин "способствует" имеет общепринятое значение повышения скорости. В настоящем изобретении термин "усиливать" имеет общепринятое значение повышения. В настоящем изобретении термин "прогрессирование" означает увеличение размера или тяжести, усиление, возрастание или ухудшение. В настоящем изобретении термин "введение" означает приведение субъекта в контакт с соединением SARM настоящего изобретения. В настоящем изобретении введение может осуществляться in vitro, то есть в пробирке, или in vivo, то есть в клетках или тканях живых организмов, например человека. В одном воплощении настоящее изобретение охватывает введение соединений настоящего изобретения субъекту. В одном воплощении субъектом является млекопитающее. В другом воплощении субъектом является человек. Фармацевтические композиции, содержащие соединения SARM, могут вводиться субъекту любым способом, известным в этой области, как то парентерально, параканцерально, трансмукозально, трансдермально, внутримышечно, внутривенно, интрадермально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрижелудочково, интракраниально, интравагинально или внутрь опухоли.- 24014932 В одном воплощении фармацевтические композиции вводятся перорально и поэтому производятся в форме, пригодной для перорального введения, а именно в виде твердого или жидкого препарата. К подходящим твердым пероральным формам относятся таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, подушечки и т.п. К подходящим жидким пероральным формам относятся растворы, суспензии, дисперсные растворы, эмульсии, масла и т.п. В одном из воплощений настоящего изобретения соединения SARM заключены в капсулы. В соответствии с этим воплощением композиции настоящего изобретения содержат, наряду с активным соединением SARM и инертным носителем или разбавителем, также и твердую желатиновую капсулу. Далее, в следующем воплощении, фармацевтические композиции вводятся путем внутривенной,впутриартериальной или внутримышечной инъекции жидкого препарата. К подходящим жидким формам относятся растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном воплощении фармацевтические композиции вводятся внутривенно и поэтому их готовят в форме, пригодной для внутривенного введения. В другом воплощении фармацевтические композиции вводятся внутриартериально и поэтому их готовят в форме, пригодной для внутриартериального введения. В следующем воплощении фармацевтические композиции вводятся внутримышечно и поэтому их готовят в форме, пригодной для внутримышечного введения. Далее, в следующем воплощении, фармацевтические композиции наносят местно на поверхность тела и поэтому их готовят в форме, пригодной для местного применения. К подходящим для местного применения формам относятся гели, мази, кремы, примочки, капли и т.п. Для местного применения соединения SARM или их физиологически приемлемые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и др., готовят и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него. Далее, в следующем воплощении, фармацевтические композиции вводятся в виде свечей, например ректальных свечей или уретральных свечей. В еще одном воплощении фармацевтические композиции вводятся в виде подкожно имплантированных шариков. В дополнительном воплощении шарики обеспечивают контролируемое выделение соединения SARM на протяжении определенного времени. В следующем воплощении активное соединение может вводиться в везикулах, в частности в липосомах (см. Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid.,pp. 317-327; вообще см. ibid). Используемые в данном изобретении "фармацевтически приемлемые носители или разбавители" хорошо известны специалистам в этой области. Носитель или разбавитель может быть представлен твердым носителем или разбавителем для твердых форм, жидким носителем или разбавителем для жидких форм либо их смесью. К твердым носителям/разбавителям относятся (не ограничиваясь этим) камеди, крахмал (например,кукурузный крахмал, желатинизированный крахмал), сахара (например, лактоза, маннит, сахароза, декстроза), целлюлозные материалы (например, микрокристаллическая целлюлоза), акрилаты (например,полиметилакрилат), карбонат кальция, окись магния, тальк или их смеси. Для жидких форм фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примеры неводных растворителей: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и пригодные для инъекций органические эфиры типа этилолеата. К водным носителям относятся вода, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, в том числе физраствор и буферные среды. Примеры масел: минеральные масла, масла животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и рыбий жир. К парентеральным носителям (для подкожных, внутривенных, внутриартериальных или внутримышечных инъекций) относятся раствор хлористого натрия, раствор Рингера с глюкозой (декстрозой),декстроза с хлористым натрием, раствор Рингера с лактатом и жирные масла. Внутривенные носители включают жидкие и питательные добавки, добавки электролитов на основе раствора Рингера с глюкозой и т.п. Примерами могут служить стерильные жидкости типа воды и масла с добавлением поверхностноактивных веществ и других фармацевтически приемлемых адъювантов или без них. В общем, в качестве жидких носителей предпочтительны вода, физраствор, водные растворы глюкозы и родственных ей сахаров и такие гликоли, как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, в особенности для растворов для инъеций. Примерами масел могут служить минеральные масла, масла животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и рыбий жир. Кроме того, композиции могут содержать и связывающие вещества (например, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую смолу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), дезинтегрирующие вещества (например, кукурузный крахмал,картофельный крахмал, альгиновую кислоту, силикагель, сетчатую натриевую кармелозу, сетчатый повидон, гуаровую смолу, крахмальный гликолат натрия, буферы (например, трис-HCl, ацетатный, фосфатный буфер) с различными значениями pH и ионной силы, такие добавки, как альбумин или желатин- 25014932 для предотвращения прилипания к поверхности, детергенты (например, Tween 20, Tween 80, PluronicF68, соли желчных кислот), ингибиторы протеаз, детергенты (например, лаурилсульфат натрия), усилители проникновения, солюбилизирующие вещества (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол),стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), вещества, увеличивающие вязкость (например, карбомер, силикагель, этилцеллюлозу, гуаровую смолу), заменители сахара (например, аспартам, лимонную кислоту), консерванты (например, тимерозал, бензиловый спирт,парабены), смазывающие вещества (например, стеариновую кислоту, стеарат магния, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия), добавки для текучести (например, силикагель), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульгаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия), полимерные покрытия (например, полиоксамеры или полиоксамины), пленкообразующие вещества (например, этилцеллюлозу, акрилаты, полиметакрилаты) и/или адъюванты. В одном из воплощений фармацевтические композиции настоящего изобретения представляют собой композиции контролируемого действия, то есть композиции, в которых соединение SARM выделяется в течение некоторого промежутка времени после введения. Композиции контролируемого или пролонгированного действия включают составы, заключенные в липофильных депо (например, в жирных кислотах, воскообразных веществах, маслах). В другом воплощении композиция представлена композицией немедленного действия, то есть композицией, в которой все соединение SARM выделяется сразу после введения. В еще одном воплощении фармацевтическая композиция может вводиться через систему контролируемого выделения. Например, действующее вещество может быть введено путем внутривенной инфузии, через имплантированный осмотический насос, трансдермальный пластырь, в виде липосом или иным способом. В одном воплощении используется насос (см. Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N Engl. J. Med. 321-574(1989). В другом воплощении используются полимерные материалы. В следующем воплощении система контролируемого выделения помещается вблизи от терапевтической мишени, например мозга, при этом требуется лишь часть системной дозы (к примеру, см. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Другие системы контролируемого выделения обсуждаются в обзоре Langer (Science 249: 1527-1533 (1990. Композиции также могут включать введение активного материала в или нанесение его на гранулированные препараты из полимерных соединений, таких как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д., либо на липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, тени эритроцитов или сферопласты. Такие композиции будут влиять на физическое состояние,растворимость, стабильность, скорость выделения in vivo и скорость выведения in vivo. Также предусмотрены изобретением композиции, состоящие из частиц, покрытых полимерами (например, полиоксамерами или полиоксаминами), и соединения, конъюгированные с антителами против тканеспецифических рецепторов, лигандов или антигенов либо конъюгированные с лигандами тканеспецифических рецепторов. Также предусмотрены изобретением соединения, модифицированные путем ковалентного присоединения водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон или полипролин. Известно, что модифицированные соединения проявляют значительно большее время полужизни в крови после внутривенного введения по сравнению с соответствующими немодифицированными соединениями (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; и Katre et al., 1987). Такие модификации могут также повышать растворимость соединений в водных растворах, устранять агрегацию, усиливать физическую и химическую стабильность соединения и сильно снижать иммуногенность и реакционоспособность соединения. В результате этого требуемая биологическая активность in vivo может быть достигнута при менее частом введении таких конъюгатов соединения с полимером или в меньших дозах, чем при введении немодифицированного соединения. Способы получения фармацевтических композиций, содержащих активный компонент, хорошо известны в этой области, например, при помощи процессов смешивания, гранулирования или таблетирования. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с наполнителями, фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения соединения SARM или их физиологически приемлемые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и др., смешивают с добавками, принятыми для этой цели, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают общепринятыми методами в подходящие формы для введения, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения SARM или их физиологически приемлемые производные, такие как соли, эфиры, N-оксиды и др., переводят в растворы, суспензии или эмульсии, при необходимости вместе с веществами, принятыми и подходящими для этой цели, например солюбилизирующими или другими веществами. Активный компонент может быть заключен в композицию в виде нейтральной фармацевтически- 26014932 приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные с кислотами (они образуются по свободным аминогруппам полипептида или молекулы антитела), которые образуются с такими, к примеру, неорганическими кислотами, как соляная кислота или фосфорная кислота, или с такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, виннокаменная, манделевая и др. Соли, образуемые карбоксильными группами, могут быть получены из неорганических оснований, таких как гидроокись натрия, калия, аммония, кальция или железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и др. Для применения в медицине соли SARM должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако и другие соли могут быть полезными для получения соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают соли, образованные с кислотами, которые могут, к примеру, быть получены при смешивании раствора соединения по изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты,такой как соляная, серная, метансульфоновая, фумаровая, малеиновая, янтарная, уксусная кислота, бензойная, щавелевая, лимонная, виннокаменная, углекислота или фосфорная кислота. В одном из воплощений способы настоящего изобретения включают введение антиэстрогенового соединения SARM как единственного активного ингредиента. Однако рамки настоящего изобретения охватывают и способы: a) мужской контрацепции; b) лечения целого ряда гормонзависимых расстройств,например расстройств, связанных с возрастным снижением уровня андрогенов у мужчин (ADAM); c) лечения расстройств, связанных со снижением уровня андрогенов у женщин (ADIF); d) лечения и/или предупреждения острой и/или хронической гипотрофии мышц; e) предупреждения и/или лечения сухости глаз; f) пероральной андроген-заместительной терапии; g) снижения встречаемости, приостановки или регрессии рака простаты и/или h) индукции апоптоза в раковых клетках, как описано в настоящем изобретении, которые включают введение соединений SARM в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами. К таким средствам относятся (не ограничиваясь этим) аналоги LHRH, обратимые антиандрогены, антиэстрогены, противораковые препараты, ингибиторы 5 -редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины или вещества, действующие через рецепторы других гормонов в ядре. Так, в одном воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с аналогом LHRH. В другом воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с обратимым антиандрогеном. В следующем воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с антиэстрогеном. В следующем воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с противораковым препаратом. В следующем воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с ингибитором 5 редуктазы. В следующем воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с ингибитором ароматазы. В следующем воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с прогестином. В следующем воплощении настоящего изобретения представлены композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение селективного модулятора андрогеновых рецепторов в сочетании с веществом, действующим через рецепторы других гормонов в ядре. Нижеследующие примеры приводятся для более полного раскрытия предпочтительных воплощений изобретения. Однако их никоим образом не следует воспринимать как ограничивающие широкие рамки изобретения. Экспериментальный раздел Пример 1. Андрогенная и анаболическая активность соединений 1-4. Были определены величины сродства связывания выбранных F, Cl, Br, I-рованных по кольцу B соединений SARM, которые представлены в табл. 1. Здесь и далее: Ki означает константа связывания (диссоциации). Экспериментальные методы. Животные. Неполовозрелых самцов крыс линии Sprague-Dawley весом 90-100 г приобретали у фирмы Harlan Biosciences (Indianapolis, IN). Животных содержали при 12-часовом цикле освещения и давали корм и воду ad libitum. Методика работы с животными была рассмотрена и одобрена Комиссией по содержанию и использованию лабораторных животных при учреждении. План исследования. Крыс разделяли случайным образом на опытные группы. За день до начала введения препаратов животных по одному вынимали из клеток, взвешивали и анестезировали введением кетамина/ксилазина внутрибрюшинно (87/13 мг/кг, приблизительно 1 мл/кг). После надлежащей анестезии (нет реакции на щипок большого пальца) уши животных маркировали в целях идентификации. Затем животных помещали на стерильную подставку и промывали брюшко и мошонку бетадином и 70% спиртом. Яички извлекали через надрез по средней линии мошонки, используя стерильную нить для наложения лигатуры выше ткани яичек перед хирургическим удалением каждого яичка. Хирургическую ранку закрывали с помощью стерильных зажимов из нержавеющей стали и прочищали бетадином. Животных держали на стерильной подставке до прихода в чувство (пока не встанут), а затем возвращали в клетки. Через 24 ч животных снова анестезировали кетамином/ксилазином и вставляли осмотические насосы Alzet (модель 2002) под кожу в лопаточную область. При этом лопаточную область брили и прочищали (бетадином и спиртом) и делали небольшой разрез (1 см) стерильным скальпелем. Вставляли осмотический насос и закрывали ранку с помощью стерильного зажима из нержавеющей стали. Животным давали придти в чувство и возвращали в клетки. Осмотические насосы содержали соответствующий препарат, растворенный в полиэтиленгликоле 300 (PEG300). Осмотические насосы заполняли соответствующим раствором за день до имплантирования. Животных обследовали ежедневно на признаки острой токсичности от применения препаратов (например, летаргия, взъерошенная шерсть). После 14-дневного применения препаратов крыс анестезировали кетамином/ксилазином. После этого животных забивали кровопусканием под наркозом. Отбирали пробы крови шприцом из абдоминальной аорты и направляли на полный анализ клеток крови. Часть крови помещали в отдельную пробирку, центрифугировали 1 мин при 12000g, извлекали слой плазмы и замораживали при -20C. Извлекали вентральную часть предстательной железы, семенные пузырьки, мышцу levator ani, печень, почки,селезенку, легкие и сердце, очищали от посторонней ткани, взвешивали и помещали во флаконы, содержащие 10% формалин в нейтральном буфере. Заготовленные ткани отсылали на фирму GTx, Inc. для гистопатологического анализа. Для анализа данных вес всех органов приводили к весу тела и проводили анализ статистически значимых отличий однофакторным методом ANOVA. Веса предстательной железы и семенных пузырьков использовали как показатели для оценки андрогенной активности, а вес мышцы levator ani использовали для оценки анаболической активности. Результаты. Андрогенную и анаболическую активности соединений 1-4 исследовали на модели кастрированных крыс после 14-дневного применения. Результаты приведены на фиг. 1A-D в виде процента от интактного контроля (некастрированные, не получавшие препаратов). 0 мг/день означает кастрированный контроль(кастрированные, не получавшие препаратов). Как видно из фиг. 1, веса предстательной железы, семенных пузырьков и мышцы levator ani у каст- 28014932 рированных крыс значительно снижались, вследствие устранения продукции эндогенных андрогенов. Обработка возрастающими дозами соединений 1-4 (фиг. 1A-D соответственно) приводила к тканеселективному повышению веса мышцы levator ani при полном или почти полном отсутствии стимуляции роста предстательной железы и семенных пузырьков (веса предстательной железы и семенных пузырьков составили менее 40% от того, что наблюдалось у интактных животных для соединения 2, и менее 20% для соединений 1, 3 и 4). Таким образом, эти соединения проявляли слабое действие и присущую им активность в повышении веса предстательной железы и семенных пузырьков, но сильное действие и присущую им активность в повышении веса мышцы levator ani. В частности, соединение 2 поддерживало вес мышцы levator ani у кастрированных животных на том же уровне, что у интактных животных. Таким образом, соединения 1-4 являются сильнодействующими нестероидными анаболическими средствами. В этом и состоит значительное улучшение по сравнению с предшествующими соединениями, то есть данные соединения избирательно стимулируют рост мышц и другие анаболические эффекты, но оказывают меньшее действие на предстательную железу и семенные пузырьки. Это может иметь особенное значение для пожилых мужчин, имеющих проблемы, связанные с возникновением или прогрессированием рака простаты. Пример 2. Андрогенная и анаболическая активность соединения 5. Величина сродства связывания выбранного соединения 5 представлена в табл. 2. Таблица 2 Андрогенную и анаболическую активности соединения 5 исследовали на модели кастрированных крыс после 14-дневного применения, используя метод, изложенный выше в примере 1. Как видно из табл. 3 и фиг. 2, соединение 5 проявляло тканеселективные фармакологические эффекты у кастрированных самцов крыс, проявляя большую эффективность в анаболических тканях (levator ani) по сравнению с андрогенными тканями (предстательная железа и семенные пузырьки). Соединение 5 проявляло слабое фармакологическое действие на предстательную железу (8,71,39% от интактного контроля в дозе 1,0 мг/день) и семенные пузырьки (10,70,91% от интактного контроля в дозе 1,0 мг/день), свидетельствуя, что оно действует как слабый частичный агонист в этих тканях. Важно отметить, что соединение 5 проявляет высокоэффективную анаболическую активность в дозе 1,0 мг/день,возвращая вес мышцы levator ani до уровня 75,29,51% от того, что наблюдается у интактных животных. Таблица 3 Средний вес органов (среднееS.D.) Пример 3. Андрогенная и анаболическая активность соединения 6. Величина сродства связывания выбранного соединения 6 представлена в табл. 4 Таблица 4