Антагонисты рецептора il-8

1 Область изобретения Изобретение относится к новому классу производных фенилмочевины, способам их получения, к их применению при лечении заболеваний, опосредованных IL-8, GRO, GRO,GRO и NAP-2, и к фармацевтическим композициям, применяемым для такой терапии. Предшествующий уровень техники Для обозначения интерлейкина-8 (IL-8) применяют много различных названий, например, аттрактант или белок-1 активации нейтрофила (NAP-1), хемотактический фактор нейтрофила, происходящий из моноцита (MDCNF),фактор активации нейтрофила (NAF) и хемотактический фактор Т-лимфоцита. Интерлейкин-8 представляет собой хемоаттрактант для нейтрофилов, базофилов и подгруппы Т-лимфоцитов. Он продуцируется посредством большинства ядросодержащих клеток, включающих макрофаги, фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, подвергнутые TNF, IL-1a, IL-1b или LPS, и посредством самих нейтрофилов,которые подвергаются LPS или хемотактическим факторам, например FMLP. M.Baggiolini et(1989) и J.Biol.Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al. J.Immunol. 148, 3216 (1992). К семейству хемокинов также принадлежат GRO, GRO, GRO и NAP-2.Подобно IL8, эти хемокины также имеют различные названия. Так, например, GRO,иотносятся соответственно к MGSAa, b и g (Melanoma GrowthPhysiology 129, 375 (1986) и Chang et al. J. Immunol. 148, 451 (1992). Все хемокины асемейства, которые обладают ELR мотивом,непосредственно связывают предшествующий СХС мотив в IL-8-B рецептор.IL-8, GRO, GRO, GRO и NAP-2 стимулируют ряд функций in vitro. Было показано,что все они обладают хемоаттрактантными свойствами относительно нейтрофилов, тогда как IL-8 и GRO выявляют Т-лимфоциты и хемотактическую активность базофилов. Кроме того, IL-8 может вызвать выделение из базофилов гистамина как у нормальных, так и атопических индивидуумов, и GRO и IL-8 могут также вызывать лизоцимное выделение ферментов и всплеск дыхания у нейтрофилов. Было также показано, что IL-8 увеличивает экспрессию поверхности Мас-1 (CD11b/CD18) в нейтрофилах без синтеза белка. Это может способствовать повышенной адгезии нейтрофилов к сосудистым эндотелиальным клеткам. Многие известные заболевания характеризуются массированной инфильтрацией нейтрофилов. Так как IL-8,GRO, GRO, GRO и NAP-2 промотируют аккумуляцию и активацию нейтрофилов, эти хемокины вовлекаются в широкий диапазон(1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Кроме того, ELR хемокины (такие, которые содержат ELR мотив аминокислот до СХСмотива) также вовлечены в ангиостаз. Strieter etIL-8, GRO, GRO, GRO и NAP-2 in vitro вызывают изменение формы нейтрофилов, хемотаксис, выделение гранул и всплеск дыхания путем связывания в рецепторы семьтрансмембраны, и активации семейства, связанного с G-белком, в частности путем связывания в IL-8 рецепторы, наиболее значительно в Врецептор. Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839(1991); и Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). Ранее были созданы непептидные антагонисты для членов этого семейства рецепторов, имеющие небольшие молекулы. Для обзора см. R.IL-8 рецептор представляет собой многообещающую мишень для создания противовоспалительных средств. Были охарактеризованы два IL-8 рецептора человека, обладающие высоким сродством (77% гомология): IL-8Ra, который связывает с высоким сродством только IL-8, и IL-8Rb, который имеет высокое сродство к IL-8, а также к GRO,GRO, GRO и NAP-2. Смотри вышеприведенную ссылку: Holmes et al.; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J.Biol. Chem. , 267,16283 (1992); LaRosa et al., J.Biol.Chem., 267,25402 (1992); и Gayle et al., J.Biol.Chem 268,7283 (1993). В данной области остается большая потребность в применении для лечения соединений, которые способны к связыванию в IL-8-aили b-рецептор. Поэтому при состояниях, связанных с увеличением накопления IL-8, (который является ответственным за хемотаксис нейтрофилов и подгруппу Т-лимфоцитов в очаге воспаления) будут полезными соединения, которые являются ингибиторами связывания IL-8 рецептора. Сущность изобретения Изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, опосредованных хемокинами, которые связываются с IL-8a или bрецептором, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, хемокином являетсяIL-8. Изобретение также относится к способу ингибирования связывания IL-8 с его рецепто 3 рами у млекопитающих и включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I). Соединения формулы (I), полезные для использования в настоящем изобретении, имеют следующую структуру где X является кислородом или серой;R является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа,равный 10 или менее;R1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; C1-10-алкила; галогензамещенного(CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, или две группы R1 вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные,гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;t равно 0 или представляет собой целое число,имеющее значение, равное 1 или 2;s - целое число, имеющее значение от 1 до 3;R4 и R5 независимо являются водородом; необязательно замещенным C1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С 1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С 1-4 алкилом; гетероциклической группой, гетероциклическим С 1-4 алкилом, или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они присоединены,образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O/N/S;(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две группы Y вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные,гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;m - целое число, имеющее значение от 1 до 3;R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;R8 является водородом или C1-4-алкилом;R11 является водородом; необязательно замещенным C1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С 1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С 1-4-алкилом; необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим C1-4 алкилом;R12 является водородом, C1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;R13 предпочтительно является C1-4 алкилом, арилом, арил-С 1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С 1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4 алкилом;Rb является NR6R7, алкилом, арилом, арилС 1-4-алкилом, арил-С 2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С 1-4-алкилом, гетероарил-С 2-4 алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим C1-4-алкилом, гетероциклическим С 2-4-алкенилом или камфорой; причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными; или их фармацевтически приемлемые соли. Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, опосредованных хемокином, который связывается сIL-8a или b-рецептором, и включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, которые определены здесь. 5 Изобретение также относится к способу ингибирования связывания IL-8 с его рецепторами у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (II). Изобретение также относится к новым соединениям формулы (II) или к их фармацевтически приемлемым солям. Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, опосредованных хемокином, который связывается сIL-8a- или b- рецептором, и включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способу ингибирования связывания IL-8 с его рецепторами у млекопитающих, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (III). Изобретение также относится к новым соединениям формулы (III) или к их фармацевтически приемлемым солям. Подробное описание изобретения Соединения формулы (I) могут быть также использованы в ветеринарии при необходимости ингибирования IL-8 или других хемокинов,которые связываются с IL-8a- или bрецепторами. При терапевтическом или профилактическом лечении заболеваний животных,опосредованных хемокином, включают болезненные состояния, которые упомянуты в разделе Способы лечения. В соединениях формулы (I) R предпочтительно является любой функциональной группой, которая обеспечивает ионизируемый водород, имеющий рКа, равный 10 или менее, предпочтительно от около 3 до 9, более предпочтительно, от около 3 до 7. Такие функциональные группы, не ограничиваясь перечисленными,включают гидрокси, карбоновую кислоту, тиол,-SR2-OR2, -NH-C(O)Ra, C(O)NR6R7, замещенные сульфонамиды формулы-NHS(O)2Rb,S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb или тетразолил, где Х 2 является кислородом или серой, предпочтительно кислородом. Функциональная группа предпочтительно является иной, чем сульфокислота, и присутствует либо непосредственно,либо в виде заместителя на арильном, гетероарильном или гетероциклическом кольцевом фрагменте, например, в SR2 или OR2. Более предпочтительно, R является ОН, SH илиNHS(O)2Rb. Предпочтительно R2 является замещенной арильной, гетероарильной или гетероциклической кольцевой группой, кольцо которой имеет функциональный фрагмент, обеспечивающий ионизируемый водород с рКа 10 или менее. Предпочтительно R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, 001436 6 которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы. Это гетерокольцо может быть необязательно замещенным, как определено ниже.Ra предпочтительно является алкильной; арильной; арил-С 1-4-алкильной; гетероарильной; гетероарил-С 1-4-алкильной; гетероциклической или гетероциклическо-С 1-4-алкильной группой,все из которых могут быть необязательно замещенными.Rb предпочтительно является NR6R7, алкильной; арильной; арил-С 1-4-алкильной; арилС 2-4-алкенильной; гетероарильной; гетероарилС 1-4-алкильной; гетероарил-С 2-4-алкенильной; гетероциклической; гетероциклическо-С 1-4 алкильной; гетероциклическо-С 2-4-алкенильной группой или камфорой; все из этих групп могут быть независимо необязательно замещенными от одного до трех раз галогеном; нитро; галогензамещенным C1-4-алкилом, например СF3; C14-алкилом, например, метилом; C1-4-алкокси,например, метокси; арилом; гетероарилом; гетероциклической группой;NR9C(O)Ra; С(O)NR6R7; S(O)3 Н; S(O)m'Ra (где m' равно 0, 1 или 2) или С(О)OC1-4-алкилом. Когда Rb является арилом или арилалкилом, он предпочтительно является необязательно замещенным фенилом, бензилом или стирилом. Когда Rb является гетероарилом, он предпочтительно является необязательно замещенным тиазольным, необязательно замещенным тиенильным, необязательно замещенным хинолинильным или изохинолильным или пиридильным кольцом.R9 является водородом или C1-4-алкилом,предпочтительно водородом. Когда замещающей группой в составляющей Rb предпочтительно является NR9C(O)Ra, тогда Ra предпочтительно является алкильной группой, например, метильной.Rc предпочтительно является водородом,алкильной; арильной; арил-С 1-4-алкильной; арил-С 1-4-алкенильной; гетероарильной; гетероарил-С 1-4-алкильной; гетероарил-С 1-4 алкенильной; гетероциклической или гетероциклическо-С 1-4-алкильной или гетероциклическо-С 1-4-алкенильной группой, все из этих групп могут быть необязательно независимо от одного до трех раз замещенными галогеном, нитро, галогензамещенным С 1-4 алкилом,С 1-4 алкилом, С 1-4 алкокси, NR9 С(О)Ra, C(O)NR6R7,S(О)3 Н или С(O)ОС 1-4 алкилом, где R9 является необязательно замещенным фенилом. Когда R представляет фрагмент OR2 илиSR2, специалисты в данной области признают,что арильное кольцо должно поэтому содержать требуемый ионизируемый водород. Арильное кольцо может быть также независимо дополнительно замещено одной-тремя группами, которые могут также содержать дополнительную ионизируемую группу и которые, не ограничиваясь перечисленными, включают галоген; нит 7 ро; галогензамещенный C1-4-алкил, C1-4-алкил,C1-4-алкокси, гидрокси, SH, -С(O)NR6R7, -NHC(O)Ra, -NHS(O)2Rb, S(O)2NR6R7, C(O)OR8 или тетразолильное кольцо. В соединениях формулы (I) R1 предпочтительно является электроноакцепторным фрагментом. R1 может быть независимо выбран из водорода;галогена;нитро;циано; галогензамещенного C1-10-алкила, например СF3; C1-10 алкила, например метила; этила; изопропила или н-пропила; С 2-10-алкенила; C1-10-алкокси,например метокси или этокси; галогензамещенного C1-10-алкокси, например трифторметокси; азида; S(O)tR4, где t равно 0, 1 или 2;(CR8R8)qS(O)tR4; гидрокси; гидроксизамещенного C1-4-алкила, например метанола или этанола; арила, например фенила или нафтила; арил-С 1-4 алкила, например бензила; apил-C2-10-aлкeнилa;(CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (СR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qS(O)2NR4R5, или две группы R1 вместе могут образовать O-(СН 2)sО- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо; и s - целое число, имеющее значение от 1 до 3. Алкильная, арильная,арилалкильная, арилалкенильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, генероарилалкенильная, гетероциклическая, гетероциклическоалкильная и гетероциклическоалкенильная группы могут быть необязательно замещены, как это определено ниже. R1 предпочтительно является иным, чем азидо или S(O)3R8. R8 независимо является водородом или C1-4-алкилом, который может быть разветвленным или прямым. Когда R1 образует диоксимостик, s предпочтительно является 1. Когда R1 образует дополнительное ненасыщенное кольцо, оно предпочтительно является 6-членным, в результате чего образуется нафтиленовая кольцевая система. Такое нафтиленовое кольцо может быть от одного до трех раз независимо необязательно замещено другими группами R1, которые определены выше.R4 и R5 предпочтительно независимо являются водородом; необязательно замещенным 8 зуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О; N или S. Необязательно замещенные фрагменты имеют значения, определенные ниже.R11 предпочтительно является водородом,необязательно замещенным C1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С 1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-C1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим C1-4-алкилом. Необязательно замещенные составляющие имеют значения, определенные ниже.R12 предпочтительно является водородом; необязательно замещенным C1-10-алкилом; необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом. Необязательно замещенные составляющие имеют значения,определенные ниже.R1 предпочтительно является галогеном,нитро; циано, СF3, C(O)NR4R5, алкенилC(O)NR4R5, C(O)R4R10, алкенил-C(O)OR12, гетероарилом, гетероарилалкилом, гетероарилалкенилом или S(O)NR4R5 и оба R4 и R5 предпочтительно являются водородом или один из них является фенилом. Предпочтительное замещение в кольце R1 находится в 4-положении фенильного кольца. Когда R является ОН, SH или NSO2Rb, тогда R1 является предпочтительно замещенным в 3-положении, 4-положении или дизамещенным в 3,4-положении. Замещающей группой предпочтительно является электроноакцепторная группа. Когда R предпочтительно представляет ОН, SH или NSO2Rb, тогда R1 является нитро,галогеном, циано, трифторметильной группой,C(O)NR4R5. Когда R является карбоновой кислотой,тогда R1 предпочтительно является водородом или R1 предпочтительно замещен в 4 положении, более предпочтительно замещен трифторметилом или хлором. В соединениях формулы (I) Y предпочтительно независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; галогензамещенного C1-10 алкила; C1-10-алкила; С 2-10-алкенила; C1-10 алкокси; галогензамещенного C1-10-алкокси; азидо; (CR8R8)qS(О)tR4, где q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10; (CR8R8)qOR4; гидрокси; гидрокси-С 1-4-алкила; арила; арил-C1-4-алкила; арилокси; арил-С 1-4-алкилокси; арил-С 2-10-алкенила; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С 1-4 алкилокси; гетероарил-С 2-10-алкенила; гетероциклической группы, гетероциклического C1-4 алкила; гетероциклического С 2-10-алкенила;(CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две группы Y вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 56-членное ненасыщенное кольцо. Когда Y образует диоксимостик, S предпочтительно равно 1. Когда Y образует дополнительное ненасыщенное кольцо, оно предпочтительно является 6 членным, в результате чего образуется нафтиленовая кольцевая система. Такое нафтиленовое кольцо может быть от одного до трех раз замещено другой группой Y, так как определено выше. Кроме того, все из различных указанных выше арильных, гетероарильных и гетероциклических групп, а также заместители R4, R5 иR11 могут быть необязательно замещены, как указано ниже в описании. Y предпочтительно является иным, чем азидо или S(O)3R8. R8 независимо является водородом или C1-4-алкилом.Y предпочтительно является галогеном,C1-4-алкокси, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арилокси, необязательно замещенным ариалкокси, необязательно замещенным арилалкилокси, необязательно замещенным гетероарилалкокси, метилендиокси, NR4R5, тио-С 1-4-алкилом, тиоарилом,галогензамещенным алкокси, необязательно замещенным C1-4-алкилом или гидроксиалкилом. Более предпочтительно Y является монозамещенным галогеном, дизамещенным галогеном, монозамещенным алкокси, дизамещенным алкокси, метилендиокси, арилом или алкилом,более предпочтительно эти группы являются моно- или дизамещенными в 2'-положении или в 2'-, 3'-положении. Хотя Y может быть замещен в любом из положений 5-членного кольца, когда R предпочтительно является ОН, SH или NHSO2Rb, Y предпочтительно является монозамещенным в 2'-положении или в 3'-положении, причем 4'положение предпочтительно является незамещенным. Если кольцо является дизамещенным,когда R является ОН, SH или NHSO2Rb, заместители предпочтительно находятся в 2' или 3'положении моноциклического кольца. Хотя какR1, так и Y могут быть оба водородом, предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, предпочтительно, чтобы оба кольца были замещенными. В соединениях формулы (I) X предпочтительно является кислородом или серой, предпочтительно кислородом. Другим аспектом этого изобретения является симметричные бис-соединения, которые включены для каждой структуры, хотя они неявно охвачены формулами (I), (Iа-с), (II), (IIa-c) или (III).N-(Бис(2-гидрокси-4-нитрофенил-N'-(дианизидин)димочевину; 4-метиленбис(N-(2-хлорфенил)-N'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину. Пояснительные примеры соединений формулы (I) включают:N-[2-(бензоиламино)фенил]-N'-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевину. Дополнительные примеры соединенийформулы (I) включают: 20 Применяемый здесь термин необязательно замещенный, если он не определен более конкретно, будет означать такие группы, как галоген, циано-, нитро-, фтор, хлор, бром или иод; гидрокси; гидроксизамещенный C1-10 алкил, C1-10-алкокси, например метокси или этокси; S (O)m'С 1-10-алкил; где m' равно 0, 1 или 2, например метилтио, метилсульфинил или метилсульфонил; амино, моно- и дизамещенный амино, например в группе NR4R5; NHC(O)R4;C1-10-алкил, например метил, этил, пропил изопропил или трет-бутил; галогензамещенныйC1-10-алкил, например СF3; необязательно замещенный арил, например фенил, или необязательно замещенный арилалкил, например бензил или фенетил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный гетероциклический алкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, где эти арильные, гетероарильные или гетероциклические группы могут быть сами необязательно замещенными от одного до двух раз галогеном; гидрокси; гидроксизамещенным алкилом; C1-10 алкокси; S(О)m'C1-10-алкилом; амино, моно и дизамещенным амино, например в группеR13 предпочтительно является C1-4 алкилом, галогензамещенным C1-4-алкилом,арилом, арил-С 1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-C1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4-алкилом. Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны ниже, и являются также пригодными для ингибирования связывания IL-8 с его рецепторами у млекопитающих. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (II) и его фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения формулы (II) являются также пригодными для лечения заболеваний,опосредованных хемокином, который связывается с IL-8a или b-рецепторами, и способ лечения включает введение эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (II) имеют следующую структуру где X является кислородом или серой;R является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа,равный 10 или менее;R1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; C1-10-алкила; галогензамещенного C1-10-алкила; С 2-10-алкенила C1-10 алкокси; галогензамещенного C1-10-алкокси; азида; S(O)tR4; (CR8R8)qS(О)tR4; гидрокси; гидроксизамещенного C1-4-алкила; арила; арил-С 1-4 алкила; арил-С 2-10-алкенила; арилокси; арилC1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С 2-10-алкенила; гетероарил-С 1-4 алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического C1-4-алкила; гетероциклического(CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5, или две группы R1 вместе могут образовать O(CH2)sO- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные,гетероарильные, гетероциклические группы необязательно замещены;t равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;s - целое число, имеющее значение от 1 до 3;C1-4-алкилом, или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S;(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две составляющие Y вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо,и где алкильные,арильные, арилалкильные, гетероарильные, ге 001436 22 тероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;n является целым числом, имеющим значение от 1 до 3;m является целым числом, имеющим значение от 1 до 3;R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;R8 является водородом или C1-4-алкилом;R11 является водородом; необязательно замещенным C1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-С 1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С 1-4-алкилом; необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическимR12 является водородом; C1-10-алкилом; необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;R13 предпочтительно является C1-4 алкилом, арилом, арил-С 1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С 1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4 алкилом;Rb является NR6R7, алкилом, арилом, арилС 1-4-алкилом, арил-С 2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С 1-4-алкилом, гетероарил-С 2-4 алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим C1-4-алкилом, гетероциклическим С 2-4-алкенилом или камфорой, причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными. Е необязательно выбирают из: Звездочкаозначает место присоединения кольца, при этом присутствует, по меньшей мере, один фрагмент Е; или их фармацевтически приемлемые соли. Значения заместителей у соединений формулы (II), например, такие, как X, R, R1, R4, R5,R6, R7, R8, R9, Y, Ra, Rb, Rc, n, m и s и т.д. определены выше в формуле (I). Может необязательно присутствовать и кольцо Е, место присоединения которого обозначено звездочкой. Если оно не присутствует, кольцо представляет собой фенильную группу, которая за 23 мещена группами R и R1. Необходимо, по меньшей мере, одно кольцо Е. Кольцо Е может быть замещено группами R1 или Y в любом цикле, насыщенном или ненасыщенном; в настоящем изобретении оно показано как замещение только в ненасыщенном(ых) кольце(ax). Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (IIa), (IIb) и (IIс), которые подобны соединениям формул(Ia), (Ib) и (Iс), но для которых необходимо, чтобы одно из двух фенильных колец обладало кольцом Е. Подходящими заместителями для соединений формулы (IIa-c), являются такие, которые определены для соединений формул (I) и (II). Соединения формулы (IIа) имеют следующую структуру где X является кислородом или серой;R является -NHS(O)2Rb,Ra является алкильной, арильной, арилС 1-4-алкильной, гетероарильной, гетероарилС 1-4-алкильной,гетероциклической,C1-4 алкилгетероциклической группой, все из которых могут быть необязательно замещенными;Rb является NR6R7, алкилом, арилом, арилС 1-4-алкилом, арил-С 2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С 1-4 алкилом, гетероарил-С 2-4 алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим C1-4-алкилом, гетероциклическим С 2-4-алкенилом или камфорой; все из них могут быть от одного до трех раз необязательно независимо замещены галогеном; нитро; галогензамещенным C1-4-алкилом,C1-4-алкилом, C1-4-алкокси, NR9 С(O)Ra; S(O)m'Ra;R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы. Это гетероцикл может быть необязательно замещенным;R9 является водородом или C1-4-алкилом,предпочтительно водородом;R1 независимо выбирают из водорода, галогена; нитро; циано;(CR8R8)qS(O)2NR4R5, или две группы R1 вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;t равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение 1 или 2;s - целое число, имеющее значение от 1 до 3;C1-4-алкилом, или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S.(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две группы Y вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные,гетероарилалкильные, гетероциклические; гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;n - целое число, имеющее значение от 1 до 3;m - целое число, имеющее значение от 1 до 3;R8 является водородом или С 1-4 алкилом;R11 является водородом, необязательно замещенным C1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С 1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-С 1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероциклом или необязательно замещенным гетероциклическим C1-4-алкилом;R12 является водородом, C1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;R13 предпочтительно является C1-4 алкилом, арилом, арил-С 1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-С 1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4 алкилом; Е необязательно выбирают из Звездочкаозначает место присоединения кольца, при этом присутствует, по меньшей мере, одно кольцо Е; или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (IIb) содержат функциональную группу R X1R2, где R2 является замещенным арилом, гетероарилом или гетероциклическим кольцом, которое имеет функциональную группу, обеспечивающую ионизируемый водород, имеющую рКа равный 10 или менее; и остальные переменные являются такими,как они определены выше для соединений формулы (I) или (II). Соединения формулы (IIс) содержат функциональную группу R X1H, где X1 является кислородом или серой, и остальные переменные являются такими, как они определены выше в формулах (I) или (II). Пояснительные примеры соединения формулы (II) включают:N-[3-гидрокси-9,10-антрахинон-2-ил]-N'[2-бромфенил]мочевину. Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (III) или их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны ниже, которые являются также пригодными для ингибирования связывания IL-8 с его рецепторами у млекопитающих. Это изобретение также относится к лекарственным препаратам, содержащим соединение формулы (III) и его фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения формулы (III) являются также пригодными для лечения заболеваний, опосредованных хемокином, где хемокин связывается cIL-8a или b рецептором, способ 26 включает введение эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (III) имеют следующую структуру где Х является кислородом или серой;R является любой функциональной группой, имеющей ионизируемый водород и рКа,равный 10 или менее;R1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано;(CR8R8)qS(O)2NR4R5, или две группы R1 вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;t равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;s - целое число, имеющее значение от 1 до 3;C1-4-алкилом, или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S;(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две группы Y вместе могут образовать O-(СН 2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные,гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;R8 является водородом или C1-4-алкилом;R11 является водородом, необязательно замещенным C1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-C1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-C1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим C1-4 алкилом;R12 является водородом, C1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;R13 предпочтительно является C1-4 алкилом, арилом, арил-С 1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-C1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4 алкилом;C1-4-алкилом; гетероциклическим С 2-4 алкенилом или камфорой; причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными. Е необязательно выбирают из Звездочкаозначает место присоединения кольца; или их фармацевтически приемлемые соли. Значения заместителей для соединений формулы (III), например переменные R, R1 и Y предпочтительно определены выше для соединений формулы (I). Предпочтительно Е как определен для формулы (II). Пояснительные примеры соединения формулы (II) включают:N-(2-гидрокси-5-нитрофенил)-N'-(3-метокси-2-тиенил)мочевину. Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (Iа), подгруппа соединений формулы (I), пригодных для лечения заболеваний, опосредованных хемокином. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (Iа) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения формулы (Iа) имеют следующую структуру где X является кислородом или серой;Ra предпочтительно является алкильной,арильной, арил-C1-4-алкильной, гетероарильной,гетероарил-С 1-4-алкильной, гетероциклической или C1-4-алкил-гетероциклической группой, все из которых могут быть необязательно замещенными;Rb является NR6R7, алкильной, арильной,арил-C1-4-алкильной,арил-С 2-4-алкенильной,гетероарильной,гетероарил-С 1-4-алкильной,гетероцикличегетероарил-С 2-4-алкенильной,ской, C1-4-алкил-гетероциклической или С 24 алкенил-гетероциклической группой, камфорой; все из которых могут быть независимо необязательно замещенными галогеном; нитро; галогензамещенным C1-4-алкилом; C1-4-алкилом;R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы, причем кольцо может быть необязательно замещенным;R9 является водородом или C1-4-алкилом,предпочтительно водородом;R1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; C1-10-алкила; галогензамещенного C1-10-алкила; С 2-10-алкенила; C1-10 алкокси; галогензамещенного C1-10-алкокси; азида; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; гидрокси; гидроксизамещенного C1-4-алкила; арила; арил-C1-4 алкила; арил-С 2-10-алкенила; арилокси; арилC1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С 2-10-алкенила; гетероарил-С 1-4 алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического C1-4-алкила; гетероциклического(CR 8 R 8) qS(O)2 NR 4 R5 , или две группы R 1 вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо, и где алкильная,арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая алкильная группы могут быть необязательно замещенными;t равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;S - целое число, имеющее значение от 1 до 3;C1-4-алкилом, или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S;(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две группы Y вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные,гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;n - целое число, имеющее значение от 1 до 3;m - целое число, имеющее значение от 1 до 3;R8 является водородом или C1-4-алкилом;R11 является водородом, необязательно замещенным C1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-С 1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-C1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим C1-4 алкилом;R12 является водородом, C1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;R13 предпочтительно является C1-4 алкилом, арилом, арил-C1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-C1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4 алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли. Значения заместителей для соединений формулы (Iа), например R, R1 и Y, предпочтительно являются такими же, как и для соединений вышеприведенной формулы (I). Предпочтительным замещением в кольце для переменнойR1 является монозамещенное в 3-положении или 4-положении или дизамещенное в 3,4 положении. Замещающей группой предпочтительно является электроно-акцепторная группа.C(O)NR4R5. Хотя Y может быть замещен в любом из 5 ти положений кольца, предпочтительно, чтобы кольцо с группой Y было монозамещенным в 2 положении или 3-положении, при этом предпочтительно, чтобы 4-положение было незамещенным. Если кольцо является дизамещенным,заместители предпочтительно находятся в 2'или 3'-положениях моноциклического кольца. Хотя как R1, так и Y могут быть водородом,предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, более предпочтительно, чтобы оба кольца были, по меньшей мере, монозамещенными, т.е. n и m были равны 1 или более. Более предпочтительно Y является монозамещенным галогеном, дизамещенным галогеном, монозамещенным алкокси; дизамещенным 31 алкокси; метилендиокси, арилом или алкилом,предпочтительно эти группы являются замещенными в 2'-положении или 2'-, 3'-положении. Примерами соединений формулы (Iа) являются:N-(2-бензилсульфониламино-4-нитрофенил)-N'-(2,3-дихлорфенил)мочевина. Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (Ib), подгруппа соединений формулы (I), пригодных для лечения заболеваний, опосредованных хемокином. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (Ib) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения формулы (Ib) имеют следующую структуру: где Х является кислородом или серой;X1 является кислородом или серой;R1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; C1-10-алкила; галогензамещенного C1-10-алкила; С 2-10-алкенила; C1-10 алкокси; галогензамещенного C1-10-алкокси; азида; S(O)tR4; (CR8R8)qS(О)tR4; гидрокси; гидроксизамещенного C1-4-алкила; арила; арил-C1-4 алкила; арил-С 2-10-алкенила; арилокси; арилС 1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С 2-10-алкенила; гетероарил-C1-4 алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического C1-4-алкила; гетероциклического(CR8R8)qS(O)2NR4R5, или две группы R1 вместе могут образовать -O-(CH2)sO- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;t равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;s - целое число, имеющее значение от 1 до 3;R2 является замещенным арильным, гетероарильным или гетероциклическим кольцом,которое имеет функциональную группу, обес 001436R4 и R5 независимо являются водородом; необязательно замещенным C1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-C1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-C1-4-алкилом; гетероциклом, гетероциклическим C1-4-алкилом,или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо,которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O/N/S;(CR8R8)qS(О)tR4; (CR8R8)qOR4; гидрокси; гидроксизамещенным C1-4-алкилом; арилом; арилC1-4-алкилом; арилокси; арил-C1-4-алкилокси; арил-С 2-10-алкенилом; гетероарилом; гетероарилалкилом; гетероарил-C1-4-алкилокси; гетероарил-С 2-10-алкенилом; гетероциклической группой гетероциклическим C1-4-алкилом; гетероциклическим С 2-10-алкенилом; (CR8R8)qNR4R5; С 2-10-алкенил-С(О)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5;(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две группы Y вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные,гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;n - целое число, имеющее значение от 1 до 3;m - целое число, имеющее значение от 1 до 3;R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;R8 является водородом или C1-4-алкилом;R11 является водородом; необязательно замещенным C1-4-алкилом; необязательно замещенным арилом; необязательно замещенным арил-C1-4-алкилом; необязательно замещенным гетероарилом; необязательно замещенным гетероарил-С 1-4-алкилом; необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим C1-4 алкилом;R12 является водородом, C1-10-алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;R13 предпочтительно является C1-4 алкилом, арилом, арил-С 1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-C1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4 алкилом;Rb является NR6R7, алкилом, арилом, арилС 1-4-алкилом, арил-С 2-4-алкенилом, гетероарилом, гетероарил-С 1-4 алкилом, гетероарил-С 2-4 алкенилом, гетероциклической группой, гетероциклическим C1-4-алкилом, гетероциклическим С 2-4-алкенилом или камфорой; причем все эти группы могут быть необязательно замещенными; или их фармацевтически приемлемые соли. Заместители для соединений формулы (Ib) предпочтительно такие, что определены для соединений вышеприведенной формулы (I),например функциональные заместители группыR2, имеющей ионизируемый водород, с рКа,равным 10 или менее. Такие функциональные группы, не ограничиваясь перечисленными значениями, предпочтительно включают гидрокси,карбоновую кислоту,тиол,-NHC(О)RaC(О)NR6R7, замещенные сульфонамиды формулы-NHS(O)2Rb,-S(O)2NHRc,NHC(X2)NHRb или тетразолил (которые определены для формулы (I). Для соединений формулы (Ib) подходящий заместитель в кольце для R1 находится в 3 положении, 4-положении, или оно предпочтительно является дизамещенным в 3,4 положении, замещающей группой предпочтительно является электроно-акцепторная группа.R1 предпочтительно представляет нитро, галоген, циано, трифторметил или C(O)NR4R5. Хотя Y может быть замещен в любом из 5 ти положений цикла, предпочтительно, чтобы цикл с группой Y был монозамещенным в 2 положении или 3-положении, при этом предпочтительно, чтобы 4-положение было незамещенным. Если цикл является дизамещенным заместители предпочтительно находятся в 2'или 3'-положении моноциклического кольца. Хотя как R1, так и Y могут быть водородом,предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, более предпочтительно, чтобы оба кольца были, по меньшей мере, монозамещенными, т.е. n и m были равны 1 или более. Для соединений формулы (Ib) Y более предпочтительно является дизамещенным галогеном, монозамещенным галогеном, дизамещенным алкокси, монозамещенным алкокси; метилендиокси, арилом или алкилом, предпочтительно в 2'-положении или 2'-, 3'-положении. Другим аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы (Iс), подгруппа соединений формулы (I), пригодных для 36 лечения заболеваний, опосредованных хемокином. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (Iс) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Соединения формулы (Iс) имеют следующую структуру где X является кислородом или серой;X1 является кислородом или серой;R1 независимо выбирают из водорода; галогена; нитро; циано; C1-10-алкила; галогензамещенного C1-10-алкила; С 2-10-алкенила; C1-10 алкокси; галогензамещенного C1-10-алкокси; азида; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; гидрокси; гидроксизамещенного C1-4-алкила; арила; арил-C1-4 алкила; арил-С 2-10-алкенила; арилокси; арилС 1-4-алкилокси; гетероарила; гетероарилалкила; гетероарил-С 2-10-алкенила; гетероарил-C1-4 алкилокси; гетероциклической группы, гетероциклического C1-4-алкила; гетероциклического(CR8R8)qS(O)2NR4R5, или две группы R1 вместе могут образовать O-(СН 2)sО- или 5-6-членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные, гетероциклические группы могут быть необязательно замещенными;t равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение, равное 1 или 2;s - целое число, имеющее значение от 1 до 3;C1-4-алкилом, или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7 членное кольцо, которое необязательно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S.(CR8R8)qNR4C(NR5)R11, или две группы Y вместе могут образовать O-(CH2)sO- или 5-6 членное ненасыщенное кольцо, и где алкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные,гетероарилалкильные, гетероциклические, гетероциклические алкильные группы могут быть необязательно замещенными;q равно 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;n - целое число, имеющее значение от 1 до 3;m - целое число, имеющее значение от 1 до 3;R6 и R7 независимо являются водородом или C1-4-алкильной группой; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое может необязательно содержать дополнительный гетероатом, который выбирают из кислорода, азота или серы;R8 является водородом или C1-4-алкилом;R11 является водородом, необязательно замещенным C1-4-алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арил-C1-4-алкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероарил-C1-4-алкилом, необязательно замещенной гетероциклической группой или необязательно замещенным гетероциклическим C1-4 алкилом;R12 является водородом, C1-10-алкилом; необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом;R13 предпочтительно является C1-4 алкилом, арилом, арил-C1-4-алкилом, гетероарилом, гетероарил-C1-4-алкилом, гетероциклической группой или гетероциклическим C1-4 алкилом;Rb является NR6R7, алкилом; арилом; арилC1-4-алкилом; арил-С 2-4-алкенилом; гетероарилом; гетероарил-С 1-4-алкилом; гетероарил-С 2-4 алкенилом; гетероциклической группой; гетероциклическим C1-4-алкилом; гетероциклическим С 2-4-алкенилом или камфорой; причем все из этих групп могут быть необязательно замещенными, при условии, что: когда n = 1, тогда Y является замещенным в 2- или 3-положении; когда n = 2, тогда Y является дизамещенным в 2'-3'-положении,2'-5'-положении,2'-6'положении, 3'-5'-положении или 3'-6'001436 38 положении; когда n = 3, тогда Y является тризамещенным в 2'-3'-5'- или 2'-3'-6'-положении; и кроме того, при условии, что: когда X1 является О, m = 2, R1 является 2 трет-бутилом, 4-метилом и n = 3, тогда Y не является 2'-ОН, 3'-трет-бутилом, 5'-метилом; когда X1 является O, m = 1, R1 является 4 метилом и n = 2, тогда Y не является 2'-ОН, 5'метилом; когда X1 является О, m = 1, R1 является водородом и n = 2, тогда Y не является 2'-6'диэтилом; когда X1 является О, m = 1, R1 является 6 ОН и n = 2, тогда Y не является 2'-5'-метилом; когда X1 является S, m = 1, R1 является 4 этилом и n = 1, тогда Y не является 2-метокси; или их фармацевтически приемлемые соли. Если не указано особо, значение заместителей для соединений формулы (Iс) предпочтительно такие, которые определены выше для соединений формулы (I). Для соединений формулы (Iс) предпочтительно заместитель в кольце для R1 находится в 3-положении, 4-положении или оно представляет собой дизамещение в 3,4-положении. R1 предпочтительно является иным, чем водород. Замещающая группа предпочтительно является электроноакцепторной группой. R1 предпочтительно представляет нитро, галоген, циано,трифторметил или C(O)NR4R5. Хотя Y может быть замещен в любом из 5 ти положений кольца, предпочтительно, чтобы кольцо с группой Y было монозамещенным в 2 положении или 3-положении, при этом предпочтительно, чтобы 4-положение было незамещенным. Если кольцо является дизамещенным,заместители предпочтительно находятся в 2'или 3'-положениях моноциклического кольца. Хотя как R1, так и Y могут быть водородом,предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, одно из колец было замещенным, более предпочтительно, чтобы оба кольца были, по меньшей мере, монозамещенными, т.е. n и m были равны 1 или более. Для соединения формулы (Ic) Y более предпочтительно является монозамещенным галогеном, дизамещенным галогеном, монозамещенным алкокси; дизамещенным алкокси; метилендиокси, арилом или алкилом, предпочтительно эти группы являются замещенными в 2'-положении или 2,3-положении. Примерами соединений формулы (Ic) являются:N-[2-(2-метоксикарбонилбензилоксифенил]-N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)мочевина. Дополнительные примеры соединений формулы (Iс) включают:N-(2-гидрокси-4-цианофенил-3-карбоновая кислота)-N'-(2,3-дихлорфенил)мочевину. Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области и включают основные соли неорганических и органических кислот, например хлористо-водородной кислоты,бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты и миндальной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), кроме того,могут быть также образованы с фармацевтически приемлемым катионом, например в том случае, когда замещающая группа содержит карбоксильную группу. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы хорошо известны специалистам в данной области и включают катионы щелочных, щелочноземельных металлов, аммония и четвертичного аммония. Применяемые здесь термины означают:гало - все галогены, т.е. хлор, фтор,бром и иод;C1-10-алкил или алкил - радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена иным образом, такие алкилы включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, нбутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, нпентил и подобные, но не только их.Термин циклоалкил, который используется здесь, означает циклические радикалы,содержащие предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, которые включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и подобные, но не только их.Термин алкенил, который применяется здесь, во всех случаях означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена иным образом, алкенилы включают этенил, 1 пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1 бутенил, 2-бутенил и подобные, но не только их.арил означает фенил и нафтил;гетероарил (сам по себе или в любой комбинации, например гетероарилокси или гетероарилалкил) означает 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или 46 Термин гетероциклическая группа (сам по себе или в любой комбинации, например алкилгетероцикл) означает 4-10-членную насыщенную или частично насыщенную кольцевую систему, в которой одно или несколько колец содержат один или несколько гетероатомов,выбранных из группы, состоящей из N, О или S,например пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тетрагидропирана или имидазолидина, но не только их.Термин арилалкил или гетероарилалкил или гетероциклический алкил означает определенный выше C1-10-алкил, присоединенный к арильной, гетероарильной или гетероциклической группе, если это не указано особо.Термин сульфинил означает оксид S(О) соответствующего сульфида, термин тио относится к сульфиду, и термин сульфонил относится к полностью окисленной составляющей S(O)2.Термин где две составляющие R1 (или две составляющие Y) вместе могут образовать 5-6-членное ненасыщенное кольцо означает образование нафтиленовой кольцевой системы или фенильной группы, имеющей присоединенное 6-членное, частично ненасыщенное кольцо,например С 6-циклоалкенил, т.е. гексен, или С 5 циклоалкенильную группу, например циклопентен. Соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II),(IIа), (IIb) , (IIc) и (III) могут быть получены синтетическими методами, некоторые из которых показаны на нижеприведенной схеме. Синтез, представленный на этих схемах, применим для получения соединений формулы (I), (Ia),(Ib), (Ic), (II), (IIа), (IIb), (IIc) и (III), имеющих множество различных реакционноспособных групп R, R1 и Аr с необязательными заместителями, которые также являются подходящим образом замещенными, с тем, чтобы достигнуть совместимости с описанными здесь реакциями. Последующее удаление защиты в этих случаях приводит к получению целевых соединений. После образования ядра мочевины по стандартным методикам взаимопревращения функциональных групп получают дополнительные соединения этих формул. Хотя эти схемы приведены только для соединений формулы (I), они служат только для иллюстрации изобретения. Схема 1 Ортозамещенные фенилмочевины, показанные на схеме 2, могут быть получены в стандартных условиях, включающих конденсацию имеющихся в продаже ортозамещенного анилина (от фирмы Aldrich Chemical Co., Milwaukee,Wi) и необязательно замещенного арилизоциа 47 ната (от фирмы Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) в апротонном растворителе (ДМФ, толуол). Когда вещество 1-(RSO2NH)2-(NH2)Ph отсутствует на рынке, его получают обработкой продажного RSO2Cl соответствующим 2 фенилендиамином в присутствии основания,подобного триэтиламину или NaH, в апротонном растворителе (подобном метиленхлориду или ДМФ). Схема 2 Если желательный 2-замещенный анилин 5 схемы 2 отсутствует на рынке, соответствующее нитросоединение может быть получено из соединения 3 схемы 2 в стандартных условиях нитрования (с применением НNО 3 или BF4NO3) при 23 С. Затем нитросоединение восстанавливают с применением SnCl2 в EtOH (или альтернативно Н 2/Pd или LiAlH4) до получения соответствующего анилина. Схема 3 Если желательный 2-аминобензолтиол 8 схемы 3 отсутствует на рынке, его можно синтезировать по реакции фениланилина с анионом тиоцианата в присутствии окислителя (подобного брому),при этом получают 2 аминобензтиазол 7 схемы 3. Полученный тиазол может быть затем гидролизован с помощью сильного основания, подобного NaOH, в протонном растворителе (т.е. EtOH) до получения желательного 2-аминобензолтиола 8 схемы 3. Схема 4 В случае, когда тиоизоцианат или фенилизоцианат отсутствует на рынке, тиомочевина или мочевина 11 схемы 4 может быть получена из продажного ортозамещенного анилина. Это соединение сначала защищают с помощью защитной группы (трет-бутилдиметилсилильной или бензильной) в стандартных условиях (см.Greene, Т,Protecting Groups in Organic Synthesis,WileySons, New York, 1981). Затем защищенный анилин взаимодействует в присутствии основания (подобного триэтиламину или бикар 001436 48 бонату натрия) или с тиофосгеном или с раствором фосгена в апротонном растворителе (например, DMF, толуоле) и затем с анилином, в результате чего, соответственно, получают защищенную тиомочевину или мочевину. Затем удаляют защиту соответственно у мочевины или тиомочевины, в стандартных условиях, с получением целевой тиомочевины или мочевины 11 схемы 4. Схема 5 Альтернативно мочевину можно получить с применением перегруппировки Куртиса из соответствующей ароматической или тиофенкарбоновой кислоты 12 схемы 5. Карбоновую кислоту подвергают стандартной реакции Куртиса PhO)2PON3, Et3N или СlСОСОСl и NaN3) и промежуточный изоцианат улавливают замещенным анилином. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены известным способом, например путем их обработки соответствующим количеством кислоты или основания в присутствии подходящего растворителя. Другим аспектом настоящего изобретения является новый синтез цианонитрофенольных промежуточных соединений. Были опубликованы сообщения о многочисленных превращениях арилгалогенидов в арилцианопроизводные с помощью цианида меди (I). Однако, в этих публикациях не содержится сведений о присутствии арильного кольца с гидроксигруппой. Было сделано несколько попыток получения цианофенольной группы, но результаты таких попыток оказались неутешительными. При применении температур более 170 С, например от 180 до 210 С, не обеспечивается замещение галогена на цианогруппу. Стандартные основания,например ДМФ и пиридин, также не обеспечивают желательный продукт. Испытаниям подвергли также промежуточные соединения, такие как 2-амино-5-фторфенол,2-нитро-5 фторфенол, 2-нитро-5-метил-6-бромфенол, при этом использовали цианид меди (I), и галогены,сначала фтор, затем хлор и наконец бром. Желаемые продукты получили с применением бром-производного, например 2-нитро-5-метил 6-бромфенола, диметилформамида и триэтиламина в присутствии каталитического количества диметиламинопиридина и цианида меди (I) при пониженных температурах, т.е. при температуре менее 100 С, предпочтительно от 60 до около 80 С и в течение более короткого периода времени, по сравнению с периодом времени из стандартизованных методик, т.е. в течение менее 18 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч. 49 Поэтому одним аспектом изобретения является способ получения производного цианофенола формулы где R1 имеет значения, определенные для соединений формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы где Х является галогеном, с цианидом меди (I),диметилформамидом, триэтиламином в присутствии каталитического количества диметиламинопиридина. Способ предпочтительно осуществляют при пониженных температурах от 60 до около 80 С. Х предпочтительно является бромом. В примерах все температуры приведены в градусах Цельсия (С). Масс-спектрометрический анализ осуществили на массспектрометре VG Zab с применением бомбардировки быстрыми атомами, если не указано иначе. Данные спектра 1H ЯМР (далее ЯМР) зарегистрировали при 250 МГц или 400 МГц с применением соответственно спектрометра Брукер АМ 250 или АМ 400. Указанные мультиплетности: s = синглет, d = дуплет, t = триплет, q= квартет, m = мультиплет и br указывает на широкий сигнал. Sat (насыщ.) указывает на насыщенный раствор, equiv (эквив.) указывает на количество молярных эквивалентов реагента по отношению к основному реагенту. Флэш-хроматографию осуществили на силикагеле фирмы Мерк 60 (230-400 меш). Примеры синтеза Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как примеры, ограничивающие объем настоящего изобретения. Все температуры приведены в градусах Цельсия, все использованные растворители имели самую высокую возможную степень чистоты и все реакции проводили в безводной среде в атмосфере аргона,если не указано иначе. Общий метод А: Синтез N,N'-фенилмочевины. К раствору замещенного фенилизоцианата(1,0 эквив.) в толуоле (5 мл) добавили (1,0 эквив.) соответствующего анилина. Реакционную смесь перемешали при температуре около 80 С в течение 24-48 ч, затем охладили до комнатной температуры. Степени чистоты, выходы и спектральные характеристики для каждого отдельного соединения перечислены ниже. Общий метод В: Синтез N,N'-фенилмочевины. 50 К раствору фенилизоцианата (1,0 эквив.) в диметилформамиде (1 мл) добавили соответствующий анилин (1,0 эквив.). Реакционную смесь перемешали при температуре около 80 С в течение 24-48 ч, затем под вакуумом удалили растворитель. Степени чистоты, выход и спектральные характеристики для каждого отдельного соединения перечислены ниже. Общий метод С: Синтез сульфонамида. В метиленхлориде (1,0 эквив.) смешали орто-замещенный анилин (1,0 эквив.), триэтиламин (1,0 эквив.) и необходимый сульфонилхлорид (1,0 эквив.) и перемешали при температуре 23 С в течение 12-36 ч. Реакционную смесь разделили между водой и метиленхлоридом. Отделили органический слой и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка каждого соединения описана ниже. Пример 1. Получение N-[2-гидрокси-4(метоксикарбонил)фенил]-N'-фенилмочевины. В соответствии с методикой, приведенной выше в общем методе А, из метил-4-амино-3 гидроксибензоата (200 мг, 1,19 ммоля) и фенилизоцианата (1,19 ммоля) получили N-[2 гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-N'-фенилмочевину. Продукт очистили путем осаждения из толуола и фильтрования, при этом получили названное соединение (309 мл, 90%), температура плавления: 188,4-188,8 С. 1H NMR (CD3OD/CDCl3): d 8.15 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.25 Hz),7.43 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.30 (t, 2H, J =8.25 Hz),7.01 (t, 1H, J = 8.25 Hz), 3.87 (s, 3H); EI-MS m/z 286 (M+H)+; Anal. (C15H14N2O4)C,H,N. Пример 2. Получение N-[5-нитро-2-гидроксифенил]-N'-фенилмочевины. В соответствии с методикой, описанной в общем методе А, из 5-нитро-2-гидроксианилина и фенилизоцианата получили N-[5-нитро-2 гидроксифенил]-N'-фенилмочевину. Продукт очистили осаждением из толуола и фильтрованием, при этом получили названное соединениеa) Получение 0,67 молярных (далее M) концентрированных растворов алюминийамидных реагентов. К суспензии соответствующего гидрохлорида (0,02 моля) в сухом толуоле (20 мл) при температуре около 0 С медленно добавили раствор триметилалюминия (2 М, 10 мл) в толуоле. После завершения добавления обеспечили нагрев реакционной смеси до комнатной температуры и перемешали в течение около 1-2 ч до полного прекращения выделения газа.b) Получение 3-гидрокси-4-[(фениламино)карбонил]амино бензамида. К раствору N-[2-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенил]-N'-фенилмочевины (60 миллиграммов) (далее мг) 0,2 ммоля) в толуоле (2 мл) добавили реагент амид алюминия (0,9 мл,0,67 M). Реакционную смесь перемешали в течение 12 ч при нагревании в колбе с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и осторожно резко охладили 5% НС 1. Отделили органический слой и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты смешали, сушили над сульфатом магния (МgSO4),фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (этилацетат) получили желательный амид (28 мг, 49%), температура плавления: 106,8 С-107,1 С. 1a) Получение 2-амино-5-фторфенола. Смесь 5-фтор-2-нитрофенола (500 мг, 3,18 ммоля) и хлорида олова (II) (1,76 г, 9,2 ммоля) в этаноле (10 мл) нагрели при 80 С под аргоном. Через 30 мин исходный материал исчез, и раствор охладили и затем влили на лед. Перед экстракцией этилацетатом добавили 5% водный раствор бикарбоната натрия и установили слабощелочной рН (рН 7-8). Органическую фазу промыли рассолом, сушили над MgSO4 и фильтровали. После выпаривания растворителя получили названное соединение (335 мг, 83%). 1N-[2-гидрокси-4 фторфенил]N'-фенилмочевину. Продукт очистили осаждением из толуола и фильтрованием,при этом получили названное соединение (352 мг, 91%), температура плавления 195,5-195,7 С. 1m/z 246 (M+H)+; Anal. (C13H11N2O2F)C,H,N. Пример 5. Получение 2-[(фениламино) карбонил]аминотиофенола. Из 2-аминотиофенола (200 мг, 1,6 ммоля) и фенилизоцианата в соответствии с методикой,описанной в общем методе А, получили 2[(фениламино)карбонил]аминотиофенол. Продукт очистили осаждением из толуола и фильтрацией, при этом получили названное со 001436(1 г, 6,53 ммоля) в соответствии с методикой,описанной в общем методе В, получили N-(2 карбокси-4-гидроксифенил]-N'-фенилмочевину. Реакционную смесь разделили между этилацетатом и водой. Органическую фазу промыли рассолом, сушили над МgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного твердого на силикагеле (при соотношении гексан:этилацетат 1:1 и затем 100% этилацетат) получили названное соединение (1,5 г, 84%). 1Ha) Получение 2-нитро-5-трифторметилфенола. 2-нитро-5-трифторметилфенол получили путем добавления по каплям к а,а,а-трифтор-мкрезолу (5 г, 30,8 ммоля) при комнатной температуре концентрированной НNO3 (6 мл). После завершения добавления реакционную смесь резко охладили насыщенным ацетатом аммония и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу отделили, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования раствора в вакууме получили масло, которое очистили колоночной хроматографией (градиент от 100% гексана до 50% EtOAc/гексана), при этом получили названное соединение в виде масла (1,7 г,27%). 1b) Получение 2-амино-5-трифторметилфенола. 2-амино-5-трифторметилфенол получили путем обработки 2-нитро-5-трифторметилфенола (500 мг, 2,4 ммоля) раствором SnCl2 (3,5 г,ммоль) в EtOH при 23 С в течение 12 ч. Смесь концентрировали до 50 мл и насыщенным бикарбонатом натрия установили рН, равный 7. Реакционную смесь разделили между Н 2O иEtOAc. Отделили водный слой и экстрагировалиEtOAc. Смешанные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное бесцветное масло (370 мл, 87%) использовали без дополнительной очистки. 1 Н NMR (CDCl3): 7.6 (s, 1H), 7.39(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.08(d, 1H, J= 8.5 Hz) 53 с) Получение N[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]-N'-фенилмочевины. Из 2-амино-5-трифторметилфенола и фенилизоцианата (1,09 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе А, получили N-[2-гидрокси-4-(трифторметил)фенил]N'-фенилмочевину. Продукт очистили осаждением из метиленхлорида и фильтрацией, при этом получили названное соединение (230 мг,87%). 1DMF (15 мл) добавили трет-бутилдиметилсилилхлорид (11,2 мл, 64,9 ммоля). Полученную смесь перемешали при 23 С в течение 48 ч. Реакционную смесь разделили между 0,1% НСl и этилацетатом. Объединенную органическую фазу промыли рассолом, сушили над МgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного масла на силикагеле (при соотношении гексан:этилацетат 5:1) получили названное соединение (1,7 г, 98%). 1b) Получение N-[(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитрофенил]-N'-[(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитрофенил]-мочевины. К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-нитроанилина (200 мг, 0,75 ммоля) в толуоле (10 мл) добавили триэтиламин (0,13 мл,1,64 ммоля) и трифосген (88,4 мг, 0,3 ммоля). Реакционную смесь перемешали при 70 С в течение 2 ч, затем охладили до комнатной температуры. После этого добавили дополнительное количество 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4 нитроанилина (200 мг, 0,75 ммоля). Полученную смесь перемешали при 70 С в течение 48 ч,затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенную органическую фазу промыли рассолом, сушили над МgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного масла на силикагеле (гексан:этилацетат 10:1) получили названное соединение (130 мг,31%). 1(50 мг, 0,089 ммоля) в THF (2 мл) при 0 С добавили тетрабутиламмонийфторид (1 М, 0,09 мл,0,089 ммоля). Реакционную смесь перемешали при 23 С. Через 1 ч исходный материал исчез. Реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над MgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя под пониженным давлением и хроматографии полученного масла на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1 и затем этилацетат) получили названное соединение (24 мг,81%). 1N-(2-трет-бутилдиметилсилилокси-4-нитрофенил)-N'-фенилтиомочевину получили путем обработки двухфазного раствора 2-третбутилдиметилсилилокси-4-нитроанилина (80 мг,0,308 ммоля) и NаНСО 3 в СНСl3:Н 2O (2,5:1,7 мл) тиофосгеном при 0 С. Обеспечили нагревание раствора до 23 С и реакционную смесь выдержали в течение ночи. Отделили слой СНСl3 и сушили над сульфатом натрия. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворили в толуоле и обработали анилином (100 мл) при 23 С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очистили флэшхроматографией (10% EtOAc/гексан), при этом получили названное соединение в виде желтого твердого вещества (120,8 мг, 98%), температура плавления 144-145 С. 1N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-N'-фенил-2 тиомочевину получили путем обработки раствора N-2-(трет-бутилдиметилсилилокси-4-нитрофенил)-N'-фенилтиомочевины (100 мг, 0,248 ммоля) в СН 3 СN (1 мл) Et3NHF (100 мл, 0,62 ммоля) в ацетонитриле в течение 10 мин при 23 С. Раствор концентрировали и быстро очистили с помощью EtOAc, при этом получили желательное соединение в виде оранжевого твердого вещества (55 мг, 77%), температура плавления 144-145 С. 1a) Получение 4-нитро-2-(фенилсульфониламино)анилина. Раствор 4-нитро-1,2-фенилендиамина (1,53 г, 10,0 ммолей) в DMF при 23 С в течение 12 ч обработали фенилсульфонилхлоридом (1,76 г,10,0 ммолей) и триэтиламином (1,01 г) в DMF. Реакционную смесь разделили между насыщенным NH4Cl и метиленхлоридом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое перекристаллизовали (EtOH), при этом получили желательное соединение (0,275 г, 9%). 1b) Получение N-(4-нитро-2-(фенилсульфониламино)фенил)-N'-фенилмочевины. При применении метода А из 4-нитро-2(фенилсульфониламино)анилина (82 мг) и фенилизоцианата (3 мг) получили N-(4-нитро-2(фенилсульфониламино)фенил-N'-фенилмочевину. Реакционную смесь охладили и затем разделили между насыщенным хлоридом аммония и метиленхлоридом и метанолом 9:1. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили колоночной хроматографией(этилацетат/гексан), при этом получили желательное соединение (30,8 г, 26%) EI-MS m/z 413(M+H)+. Пример 11. Получение N-(2-гидрокси-5 нитрофенил)-N'-(3-метокси-2-тиенил)мочевины. а) Получение 3-метокси-2-тиенилкарбоновой кислоты. К раствору 3-метокситиофена (4,81 г, 42,1 ммоля) в простом эфире (20 мл) при -78 С добавили бутиллитий (17 мл, 47,6 ммоля). Реакционную смесь перемешали при -78 С в течение 1 ч и затем ее в течение 3 ч нагрели до 0 С. После охлаждения до -78 С реакционную смесь влили в химический стакан, заполненный измельченным сухим льдом (14,5 г) и выдерживали до тех пор, пока избыток сухого льда полностью сублимировался. Затем реакционную смесь влили в смесь льда (10 г), к которой добавили концентрированную НСl (24 мл). Продукт очистили осаждением из простого эфира и фильтрованием (6,42 г, 96%) EI-MS m/z 159 (М+Н)+.(195,7 мг, 1,27 ммоля) и триэтиламин (1,1 эквив. 0,25 мл). Реакционную смесь перемешали в колбе с обратным холодильником в течение всей ночи. Затем реакционную смесь разделили между 5% лимонной кислотой и этилацетатом. Отделили органический слой и водный слой три 56 раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты смешали, сушили над МgSO4,фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан:этилацетат,1:1) получили твердый продукт (160 мг, 41%),температура плавления: 172,6 С-173 С. 1EI-MS m/z 309 (M+H)+; Anal. (C12H11N3O5S) C,H, N. Пример 12. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(3-метокси-2-тиенил)мочевины. К раствору 3-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты (пример 11 а, 200 мг, 1,27 ммоля) в толуоле добавили (PhO)2PON3(0,33 мл) и триэтиламин (1,1 эквив., 0,25 мл). Реакционную смесь перемешали при 70 С в течение 2 ч и охладили до комнатной температуры, затем добавили 2 амино-5-нитрофенол. Реакционную смесь перемешали при 70 С в течение всей ночи. Затем реакционную смесь разделили между 5% лимонной кислотой и этилацетатом. Отделили органический слой и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты смешали, сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. После хроматографии полученного твердого на силикагеле (гексан:этилацетат, 1:1) получили продукт (190 мг,48%). 1C,H,N. Пример 13. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(3-метоксифенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1,0 ммоль) и 3-метоксифенилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(3-метоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение(140 мг, 46%) EI-MS m/z 302 (М-Н)-. Пример 14. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-метоксифенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1,0 ммоль) и 2-метоксифенилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-метоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение 57 Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1,0 ммоль) и 3-трифторметилфенилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(3-трифторметилфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (180 мг, 52%) EI-MS m/z 342 (М+Н)+. Пример 16. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-трифторметилфенил) мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроаналина (154 мг, 1,0 ммоль) и 2-трифторметилфенилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-трифторметилфенил)-мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (180 мг, 52%) EI-MS m/z 342 (М+Н)+. Пример 17. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(4-трифторметилфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (154 мг, 1,0 ммоль) и 4-трифторметилфенилизоцианата (1,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(4-трифторметилфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (111 мг, 32%) EI-MS m/z 340 (М-Н)-. Пример 18. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-бромфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-бромфенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-бромфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение(530 мг, 47%) EI-MS m/z 350 (М-Н)-. Пример 19. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(3-бромфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 3-бромфенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(3-бромфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение 58 дукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение(0,41 г, 37%) EI-MS m/z 352 (М+Н)+. Пример 21. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-фенилфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-фенилфенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-фенилфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединениеN-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(1-нафтил)мочевину. Продукт осадили из метиленхлорида и фильтровали. Полученное твердое растерли в порошок со смесью триэтиламина и метиленхлорида, 1:3. Фильтрат концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток растворили в метиленхлориде и обработали 1N HCl в воде. Из раствора осадили желаемый продукт, который собрали фильтрацией (0,11 г, 10%) EI-MS m/z 324 (M+H)+. Пример 23. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-нитрофенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-нитрофенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-нитрофенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение(0,44 г, 44%) EI-MS m/z 319 (М+Н)+. Пример 24. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-фторфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-фторфенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-фторфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение(0,59 г, 31%) EI-MS m/z 292 (М+Н)+. Пример 25. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2,6-дифторфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2,6-дифторфенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2,6-дифторфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. По 59 сле фильтрации получили названное соединение(0,91 г, 91%) EI-MS m/z 308 (М-Н)-. Пример 26. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-этоксифенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-этоксифенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-этоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение(0,84 г, 81%) EI-MS m/z 318 (М+Н)+. Пример 27. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-этилфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-этилфенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-этилфенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение(0,44 г, 43%) EI-MS m/z 302 (М+Н)+. Пример 28. Получение N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-трифторметоксифенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-трифторметоксифенилизоцианата (3,24 ммоля) в соответствии с методикой, описанной в общем методе В, получили N(2-гидрокси-4-нитрофенил)-N'-(2-трифторметоксифенил)мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили названное соединение (0,69 г, 60%) EI-MS m/z 358 (M+H)+. Пример 29. Синтез N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-N'-(2-метилтиофенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-метилтиофенилизоцианата (3,24 ммоля) посредством метода В получили мочевину. Продукт очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения гексаном. После фильтрации получили названное соединение(0,63 г, 61%) EI-MS m/z 320 (M+H)+. Пример 30. Синтез N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2-хлор-6-метилфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (500 мг,3,24 ммоля) и 2-хлор-6-метилфенилизоцианата посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,31 г, 29%) EI-MS m/z 322 (M+H)+. Пример 31. Синтез N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-N'-(2-метилсульфоксифенил)мочевины. Мочевину синтезировали путем обработки при 23 С N-(2-гидрокси-4-нитрофенил)-N-(2 метилтиофенил) мочевины (пример 28, 100 мг) 60 периодатом натрия (100 мг) в третбутаноле/воде в течение 12 ч. Продукт осадили из реакционной смеси (30 мг, 29%). EI-MS m/z 336 (M+H)+. Пример 32. Синтез N-(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)-N'-(2-бромфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-трифторметиланилина(пример 7 а, 0,171 г, 1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,25 г, 54%). EI-MS(0,167 г, 1 ммоль) и 2-бромфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,12 г, 33%). EI-MS m/z 363 (М-Н)-. Пример 34. Синтез N-(2-гидрокси-4 трифторметилфенил)-N'-(2-фенилфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-трифторметиланилина(пример 7 а, 0,171 г, 1 ммоль) и 2-фенилфенилизоцианата посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,24 г, 64%). EI-MS m/z 373 (М+Н)+. Пример 35. Синтез N-(2-гидрокси-4 карбометоксифенил)-N'-(2-фенилфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-карбометоксианилина(0,167 г, 1 ммоль) и 2-фенилфенилизоцианата (1 ммоль) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,185 г, 50%) EI-MS m/z 363 (М-Н)-. Пример 36. Синтез N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2,3-дихлорфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (308 мг, 2 ммоля) и 2,3-дихлорфенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. После фильтрации получили желательное соединение (0,5 г, 73%) EI-MS m/z 342 (M+H)+. Пример 37. Синтез N-(2-гидрокси-4 нитрофенил)-N'-(2,4-дихлорфенил)мочевины. Из 2-гидрокси-4-нитроанилина (308 мг, 2 ммоля) и 2,4-дихлорфенилизоцианата (2 ммоля) посредством общего метода В получили мочевину. Ее очистили путем разбавления метиленхлоридом и осаждения с помощью гексана. По