Фосфорсодержащие производные пурина (варианты), лекарственное средство на их основе для воздействия на вирус папилломы человека и на опухолевые клетки (варианты)

011304 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, а именно к фосфорсодержащим соединениям и композициям, а также к способам их применения для лечения вирусных инфекций, прежде всего вируса папилломы человека. Сведения о предшествующем уровне техники Вирус папилломы человека (ПВЧ) является одной из наиболее распространенных в мире инфекций,передающихся половым путем. Существует более 100 различных типов ПВЧ, большинство из которых являются безвредными. Однако приблизительно 30 типов вируса распространяются при половых контактах. Некоторые типы ПВЧ вызывают появление остроконечных кондилом, которые появляются в виде единичных или множественных наростов в половых органах мужчин и женщин, включая влагалище,шейку матки, вульву (область наружной стороны влагалища), пенис и прямую кишку. Однако, у многих людей, инфицированных ПВЧ, не наблюдается никаких симптомов. В то время как большинство подтипов ПВЧ вызывает возникновение доброкачественных образований, некоторые подтипы вызывают более серьезные образования. Аногенитальные инфекции, возникающие при заражении вирусами ПВЧ-16 и ПВЧ-18, хотя и менее распространены, чем инфекции, вызванные ПВЧ-6 и ПВЧ-11, в большинстве случаев ассоциированы с образованиями в ткани шейки матки и анальных тканей, называемыми дисплазией. У пациентов, страдающих дисплазией, в большинстве случаев не наблюдается никаких симптомов, и заболевание выявляется только при обследовании пациентов. Дисплазия на более поздних стадиях развития при отсутствии лечения может трансформироваться в раковые ткани. Дисплазия на ранних стадиях может самопроизвольно регрессировать, в то время как на поздних стадиях развития может прогрессировать с образованием высокозлокачественных образований. Вирусы ПВЧ-16 и ПВЧ-18 в большинстве случаев связывают с дисплазией, несмотря на то, что некоторые другие трансформирующие подтипы ПВЧ также связаны с появлением дисплазии. Сравнительно недавно установлено, что до 89% гомосексуальных мужчин с положительной реакцией на ВИЧ инфицированы указанными подтипами ПВЧ высокого риска. Наиболее вероятно, что пациенты с положительной реакцией на ВИЧ инфицированы одновременно несколькими подтипами ПВЧ, что связывают с высоким риском прогрессивного развития дисплазии. Остроконечные кондиломы являются наиболее распространенным в мире заболеванием, передающимся половым путем, и поражают людей в возрасте 17-33 лет. Вирусы ПВЧ-6 и ПВЧ-11 вызывают приблизительно 90% всех остроконечных кондилом, но они в редких случаях ассоциированы с ростом новообразований. Согласно данным Американской социальной ассоциации здравоохранения (American SocialHealth Association) по крайней мере 20 млн людей в США в настоящее время инфицированы ПВЧ, причем ежегодно регистрируется 5,5 млн новых случаев инфицирования ПВЧ, передающимся половым путем. Остроконечные кондиломы обычно приводят к возникновению безболезненных и зудящих наростов, расположенных на гениталиях или в соседних тканях, но в отсутствии лечения заболевание может прогрессировать с образованием более выраженных больших кондилом наподобие цветной капусты. Приблизительно у двух третей людей, имевших сексуальный контакт с носителем остроконечных кондилом, развиваются кондиломы в течение трех месяцев после контакта. Спонтанная регрессия остроконечных кондилом происходит в 20-30% случаев. Однако, даже если происходит регрессия таких образований, в 50% случаев через год обычно происходит повторное образование остроконечных кондилом. Так как такие образования выглядят неэстетично, обычно проводят лечение такого заболевания. За последние два десятилетия считается, что инфекция ПВЧ является необходимым, хотя и недостаточным фактором для развития рака шейки матки. Вирус ПВЧ присутствует в 99,7% случаев рака шейки матки. Полагают, что анальный рак аналогичным образом связан с инфекцией ПВЧ и развитием анальной дисплазии, так же как и в случае рака шейки матки. При обследовании пациентов с отрицательной реакцией на ВИЧ, страдающих анальным раком, инфекция ПВЧ обнаружена в 88% случаев. В США в 2003 году прогнозируют 12200 новых случаев заболевания раком шейки матки и 4100 случаев летального исхода от рака шейки матки наряду с 4000 новыми случаями заболевания анальным раком и 500 случаями летального исхода от анального рака. В то время как в последние четыре десятилетия заболеваемость раком шейки матки снижается благодаря широкому обследованию пациентов, заболеваемость анальным раком возрастает. Повышение заболеваемости анальным раком частично связывают с инфекцией ВИЧ, так как заболеваемость анальным раком выше для пациентов с положительной реакцией на ВИЧ по сравнению с общей популяцией. В то время как заболеваемость анальным раком составляет 0,9 случаев на 100000 человек в общей популяции, заболеваемость анальным раком составляет 35 случаев на 100000 человек в популяции гомосексуальных мужчин и 70-100 случаев на 100000 человек в популяции гомосексуальных мужчин с положительной реакцией на ВИЧ. Фактически благодаря высокой заболеваемости анальной дисплазией пациентов, инфицированных ВИЧ, и растущей заболеваемости анальным раком, в Руководство по лечению условно-патогенных инфекций у пациентов с положительной реакцией на ВИЧ 2003 (2003 USPHA/IDSA Guidelines for the Treatment of Opportunistic Infections inHIV Positive Patients) включены инструкции по лечению пациентов, у которых диагностирована анальная дисплазия. Способы лечения ПВЧ не известны. Существуют средства для лечения остроконечных кондилом,-1 011304 хотя кондиломы в большинстве случаев исчезают в отсутствии лечения. Способ лечения зависит от факторов, таких как размер и расположение остроконечных кондилом. Используемые средства лечения включают крем Imiquimod, 20%-ный антимитотический раствор подофиллина, 0,5%-ный раствор подофилокса, 5%-ный крем 5-фторурацила и трихлоруксусную кислоту. Применение подофиллина или подофилокса не рекомендуется беременным женщинам, поскольку указанные средства абсорбируются кожей и могут привести к пороку развития плода. Применение крема, содержащего 5-фторурацил, беременным женщинам также не рекомендуется. Небольшие остроконечные кондиломы можно удалить физическим методом при замораживании (криохирургия), прижигании (электрокаустика) или обработке лазером. Большие кондиломы, которые не поддаются другим способам лечения, удаляют хирургически. Известно,что остроконечные кондиломы появляются снова после физического удаления, в этих случаях используют -интерферон, вводя его напрямую в кондиломы. Однако, -интерферон является дорогостоящим препаратом, и его применение не снижает возможность повторного появления остроконечных кондилом. Таким образом, в настоящее время существует острая потребность в эффективном лечении ПВЧ. Авторами неожиданно установлено, что соединения по настоящему изобретению можно использовать для такого лечения, и что такие соединения обладают также другими полезными свойствами. Кроме того, в уровень техники данной области входят следующие документы: Snoek et al., Antimicrobal Agents and Chemotherapy, т.46(11), с. 3356-3361 (ноябрь 2002); Keith et al., Antimicrobal Agents and(2000 г.); заявка на патент США 2003/0072814 А 1; патент США 5798340; и заявка РСТPCT/CZ96/00011. Сущность изобретения Соединение формулы IR2 независимо означает R3 или R4, причем каждый R4 независимо замещен 0-3 группами R3, или две группы R2 объединены через атом углерода с образованием цикла, содержащего от 3 до 8 атомов углерода, причем указанный цикл замещен 0-3 группами R3;W5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем W5 независимо замещен 0-3 группами R2; М 2 равно 0, 1 или 2; и его фармацевтически приемлемые соли.-2 011304 Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения В настоящем изобретении предлагается соединение формулыR2 независимо означает R3 или R4, причем каждый R4 независимо замещен 0-3 группами R3, или две группы R2 объединены через атом углерода с образованием цикла, содержащего от 3 до 8 атомов углерода, причем указанный цикл замещен 0-3 группами R3;W5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем W5 независимо замещен 0-3 группами R2; М 2 равно 0, 1 или 2; и его фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы IR2 независимо означает R3 или R4, причем каждый R4 независимо замещен 0-3 группами R3, или две группы R2 объединены через атом углерода с образованием цикла, содержащего от 3 до 8 атомов углерода, причем указанный цикл замещен 0-3 группами R3;W5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем W5 независимо замещен 0-3 группами R2; М 2 равно 0, 1 или 2; и его фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы IA где Y1A и Y1B имеют значения, как определено выше. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы-5 011304 В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение, пригодное для использования в качестве антипролиферативного агента. В одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение, пригодное для использования в качестве апоптотического агента. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение, пригодное для использования в качестве агента, обладающего противовирусной активностью в отношении ПВЧ. В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение, пригодное для использования в качестве агента местного применения, обладающего противовирусной активностью в отношении ПВЧ. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.-6 011304 В одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде геля. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция в виде мази. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество по крайней мере одного противовирусного агента, а также фармацевтически приемлемый носитель. В одном аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая дополнительный противовирусный агент и выполненная в виде геля. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая дополнительный противовирусный агент и выполненная в виде мази. Определения Термин "PMEG" означает соединение 9-(2-фосфонилметоксиэтил)гуанин"Биодоступность" означает количество фармацевтически активного агента, которое достигает ткани-мишени после введения агента в организм. Повышение биодоступности фармацевтически активного агента обеспечивает более результативное и эффективное лечение пациентов, так как при данной дозе осуществляется доставка большего количества фармацевтически активного агента в ткань-мишень. Термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" означают функциональные группы или фрагменты в составе молекулы, которая содержит атом фосфора, который 1) присоединен простой связью к атому углерода, 2) присоединен двойной связью к гетероатому, 3) присоединен простой связью к гетероатому и 4) присоединен простой связью к другому гетероатому, причем каждый гетероатом является одинаковым или различным. Термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" включают также функциональные группы или фрагменты, которые содержат атом фосфора в таком же окисленном состоянии, как и атом фосфора,описанный выше, а также функциональные группы или фрагменты, которые содержат фрагмент пролекарства, который отщепляется от соединения таким образом, что в соединении остается атом фосфора,обладающий описанными выше характеристиками. Например, термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" включают фосфоновую кислоту, сложный моноэфир фосфоновой кислоты, сложный диэфир фосфоновой кислоты, фосфонамидат и фосфонтиоатные функциональные группы. В одном варианте воплощения настоящего изобретения термины "фосфонат" и "фосфонатная группа" включают функциональные группы или фрагменты в составе молекулы, которая содержит атом фосфора, который 1) присоединен простой связью к атому углерода, 2) присоединен двойной связью к атому кислорода, 3) присоединен простой связью к атому кислорода и 4) присоединен простой связью к другому атому кислорода, а также функциональные группы или фрагменты, которые содержат фрагмент пролекарства, который отщепляется от соединения таким образом, что в соединении остается атом фосфора, обладающий такими характеристиками. В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения термины"фосфонат" и "фосфонатная группа" включают функциональные группы или фрагменты в составе молекулы, которая содержит атом фосфора, который 1) присоединен простой связью к атому углерода,2) присоединен двойной связью к атому кислорода, 3) присоединен простой связью к атому кислорода или азота и 4) присоединен простой связью к другому атому кислорода или азота, а также функциональные группы или фрагменты, которые содержат фрагмент пролекарства, который отщепляется от соединения таким образом, что в соединении остается атом фосфора, обладающий описанными характеристиками. В настоящее время известны методы и способы определения стабильности соединений в суррогатах желудочно-кишечных секретов. Термин "стабильные соединения", использованный в данном контексте,означает стабильные в желудочно-кишечном тракте соединения, в которых при инкубации в суррогате кишечного или желудочного сока при 37 С в течение 1 ч удаляется приблизительно менее 50 мол.% защитных групп. Такие соединения пригодны для применения в указанном варианте способа. Следует отметить, что стабильность соединений в желудочно-кишечном тракте включает возможность их гидролиза in vivo. Обычно пролекарства стабильны в пищеварительной системе, но они в значительной степени гидролизуются с образованием исходного лекарственного средства в просветах пищеварительного тракта, в печени или в другом метаболическом органе, или в основном внутри клеток. Соединения по настоящему изобретению в некоторых случаях существуют также в форме таутомеров. Например, таутомеры типа "ен-амино" образуются в случае имидазола, гуанидина, амидина и систем тетразола, причем все их возможные таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Термин "пролекарство", использованный в данном контексте, означает любое соединение, при введении которого в биологическую систему образуется лекарственное соединение, т.е. активный ингредиент, образующийся в результате спонтанной химической реакции(й); химической реакции(й), катализируемой ферментом, фотолиза и/или метаболической химической реакции(й). Таким образом, пролекарство является ковалентно модифицированным аналогом или латентной формой терапевтически активного соединения."Фрагмент пролекарства" означает лабильную функциональную группу, которая отщепляется от активного ингибирующего соединения в процессе метаболизма, при системном введении, внутри клетки при гидролизе, ферментативном расщеплении или при отщеплении по другому механизму (статья Н.Bundgaard, "Design and Application of Prodrug", в сборнике А Textbook of Drug Design and Development,1991, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, с. 113-191). Ферменты,активирующие соединения фосфонатного пролекарства по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробиологические ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Фрагменты пролекарства повышают растворимость, абсорбцию и липофильность для оптимизации доставки лекарственного средства, его биодоступности и эффективности. Фрагмент пролекарства может включать активный метаболит или лекарственное средство. Примеры фрагментов пролекарства включают гидролитически чувствительные или лабильные ацилоксиметильные сложные эфиры -CH2OC(=O)R и ацилоксиметильные карбонаты -CH2OC(=O)OR, где R в этом случае означает (С 1-С 6)алкил, замещенный (С 1-С 6)алкил, (С 6-С 20)арил или замещенный (С 6 С 20)арил. Ацилоксиалкильный сложный эфир впервые был использован в качестве пролекарства при модификации карбоновых кислот и затем при модификации фосфатов и фосфонатов, как описано в статьеFarquhar et al., 1983, J. Pharm. Sci., 72, с. 324; а также в патентах США 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Позднее ацилоксиалкильный сложный эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Близкий аналог ацилоксиалкильного сложного эфира, алкоксикарбонилоксиалкильный сложный эфир (карбонат), использованный в качестве фрагмента пролекарства в комбинациях соединений по настоящему изобретению, также повышает пероральную биодоступность. Пример ацилоксиметильного сложного эфира включает изопропилкарбонилоксиметокси,-OCH2OC(=O)C(CH3)2. Пример фрагмента пролекарства ацилоксиметильного карбоната включает изопропилкарбонилоксиметилкарбонат, HOC(=O)OCH2OC(=O)C(CH3)2. Фосфонатной группой является фрагмент фосфонатного пролекарства. Примеры фрагментов фосфонатного пролекарства, которые подвергаются гидролизу, включают, без ограничения перечисленным,изопропилкарбонилоксиметокси- или изопропилкарбонилоксиметилкарбонатную группу. В другом варианте, фрагмент пролекарства, который расщепляется под действием ферментов, включает сложноэфирную лактатную или сложноэфирную фосфонамидатную группу. Установлено, что арильные сложные эфиры с фосфорсодержащими группами, прежде всего, фениловые сложные эфиры, повышают пероральную биодоступность (De Lombaert et al., J. Med. Chem., 1994,37, с. 498). Описаны также фениловые сложные эфиры, содержащие сложные эфиры карбоновых кислот в орто-положении к фосфату (Khamnei and Torrence, J. Med. Chem., 1996, 39, с. 4109-4115). Установлено, что бензиловые сложные эфиры образуют исходную фосфоновую кислоту. В некоторых случаях заместите-8 011304 ли, расположенные в орто- или пара-положении, ускоряют гидролиз. Бензиловые аналоги, содержащие ацилированный фенол или алкилированный фенол, образуют фенольное соединение под действием ферментов, например эстераз, оксидаз и т.п., которое в свою очередь подвергается расщеплению по бензиловой связи С-О с образованием фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры указанного класса пролекарств описаны в статье Mitchell et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1992, II, с. 2345; и в заявке на выдачу патента Glazier WO 91/19721. Описаны и другие бензиловые пролекарства, содержащие сложноэфирную группу карбоновой кислоты, присоединенную к бензилметилену (заявка на выдачу патента Glazier WO 91/19721). Установлено, что пролекарства, содержащие тиогруппу, пригодны для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Указанные предшественники сложных эфиров содержат этилтиогруппу, в которой тиольную группу либо этерифицируют ацильной группой, либо комбинируют с другой тиольной группой с образованием дисульфида. При омылении или восстановлении дисульфида получают свободное промежуточное тиосоединение, которое впоследствии расщепляется на фосфорную кислоту и эписульфид (Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22, с. 155-174; Benzaria et al., J.Med. Chem., 1996, 39, с. 4958). Циклические фосфонатные сложные эфиры описаны также в качестве пролекарств фосфорсодержащих соединений (Erion et al., патент США 6312662)."Защитная группа" означает фрагмент соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и способы введения/удаления защитных групп известны в данной области техники. См., например, сборник Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. В большинстве случаев защитные группы используют для маскировки реакционноспособности определенных функциональных групп, что повышает эффективность требуемых химических реакций, например, для создания и расщепления химических связей по определенной схеме синтеза. Защита функциональных групп соединения изменяет его другие физические свойства, кроме реакционной способности защищенной функциональной группы, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства,которые определяют известными методами. Химически защищенные промежуточные соединения сами по себе являются биологически активными или неактивными. Защищенные соединения проявляют также измененные и в некоторых случаях оптимизированные свойства in vitro и in vivo, такие как проницаемость через клеточные мемраны и устойчивость к деградации или секвестрации под действием ферментов. В связи с этим защищенные соединения с предназначенным терапевтическим действием можно использовать в качестве пролекарства. Другая функция защитной группы заключается в превращении исходного лекарственного средства в пролекарство, причем исходное лекарственное средство высвобождается при превращении пролекарства in vivo. Поскольку активные пролекарства абсорбируются более эффективно, чем исходное лекарственное средство, пролекарства обладают большей эффективностью in vivo по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют либо in vitro в случае химических промежуточных соединений, либо in vivo в случае пролекарств. При использовании химических промежуточных соединений не является необходимым, чтобы продукты после удаления защитных групп, например спирты,являлись физиологически приемлемыми, хотя предпочтительно использовать фармакологически безвредные продукты. Любая ссылка на любое из соединений по настоящему изобретению включает также ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включают соли пригодного основания, такого как щелочной металл(С 1-С 4)алкил). Физиологически приемлемые соли, образованные с участием атома водорода или аминогруппы, включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота и пара-толуолсульфокислота; и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения, полученные с участием гидроксигруппы,включают анион указанного соединения в комбинации с пригодным катионом, таким как Na+ и NX4+ (гдеX независимо выбирают из Н или группы (С 1-С 4)алкил). Термин "гель", использованный в данном контексте, означает полутвердые системы, состоящие либо из суспензий, образованных небольшими неорганическими частицами, либо из высокомолекулярных органических молекул, включающих или пропитанных жидкостью. Если гелиевая масса состоит из флоккул небольших частиц, гель называют двухфазной системой и в некоторых случаях магмой (густая водная суспензия). Примеры двухфазных систем включают гель гидроксида алюминия и бентонитовую магму. Однофазные гели состоят из органических макромолекул, равномерно распределенных во всей жидкости таким образом, что не существует видимых границ между диспергированными макромолекулами и жидкостью. Примерами таких гелей являются натрий карбоксиметилцеллюлоза и трагакант. Несмотря на то, что гели обычно получают на водной основе, в качестве непрерывной фазы используют спирты и масла. Термин "мази", использованный в данном контексте, означает полутвердый препарат для наружного применения с такой консистенцией, которая позволяет наносить его на кожу втиранием. Состав таких-9 011304 препаратов обычно размягчается, но не плавится при нанесении на кожу. Указанные препараты используют в качестве носителей при местном введении медицинских препаратов, а также они предназначены для защиты и смягчения кожи. При терапевтическом применении соли активных ингредиентов соединений по настоящему изобретению должны быть физиологически приемлемыми, т.е. они должны представлять собой соли физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако находят также применение соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, производные физиологически приемлемой или физиологически неприемлемой кислоты или основания, включены в объем настоящего изобретения."Алкил" означает (С 1-С 18)углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры включают метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, нпропил, -СН 2 СН 2 СН 3), 2-пропил (изо-Pr, изо-пропил, -СН(СН 3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил,-СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изо-бутил, -СН 2 СН(СН 3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил,-СН(СН 3)СН 2 СН 3), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН 3)3), 1-пентил (н-пентил,-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-пентил (-СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3), 3-пентил (-СН(СН 2 СН 3)2), 2-метил-2-бутил"Алкенил" означает (С 2-С 18)углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, т.е. углерод-углерод sp2 двойную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН 2), аллил (-СН 2 СН=СН 2), циклопентенил (-С 5 Н 7) и 5-гексенил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН=СН 2)."Алкинил" означает (С 2-С 18)углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, т.е. углерод-углерод sp-тройную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-ССН) и пропаргил (-СН 2 ССН)."Алкилен" означает насыщенную, разветвленную или неразветвленную цепь или циклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода и две свободные валентности, образованные при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения перечисленным, метилен (-СН 2-), 1,2-этил (-СН 2 СН 2-), 1,3-пропил (-СН 2 СН 2 СН 2-), 1,4-бутил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и т.п."Алкенилен" означает ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную цепь или циклический углеводородный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода и две свободные валентности, образованные при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкена. Примеры алкениленовых радикалов включают, без ограничения перечисленным, 1,2 этилен (-СН=СН-)."Алкинилен" означает ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную цепь или циклический углеводородный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода и две свободные валентности, образованные при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкина. Примеры алкиниленовых радикалов включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-СС-), пропаргил (-CH2CC-) и 4-пентинил (-СН 2 СН 2 СН 2 СС-)."Арил" означает моновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 20 атомов углерода, образованный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. Примеры арильных групп включают, без ограничения перечисленным, радикалы, образованные из бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п."Арилалкил" означает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому или sp3 атому углерода, заменен на арильный радикал. Примеры арилалкильных групп включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1 ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, например, алкил, включая группы алкил, алкенил или алкинил, в составе группы арилалкил, содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арил содержит от 5 до 14 атомов углерода."Замещенный алкил", "замещенный арил" и "замещенный арилалкил" означают алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых один или более атомов водорода каждый независимо заменены на заместитель, не являющийся водородом. Примеры заместителей включают, без ограничения перечисленным, -X,-R, -О-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3,NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NHR, -S(=O)R,-OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-,- 10011304-C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, где X, каждый независимо, означает галоген: F, Cl, Br или I, a R, каждый независимо, означает -H, алкил, арил, гетероцикл, защитную группу или фрагмент пролекарства. Группы алкилен, алкенилен и алкинилен замещают аналогичным образом. Термин "гетероцикл", использованный в данном контексте, означает, например, но без ограничения перечисленным, указанные гетероциклы, описанные в сборнике L.A. Paquette, Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), прежде всего в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; в сборникеThe Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley and Sons, New York, с 1950 до настоящего времени), прежде всего в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в статье J. Am. Chem. Soc., 1960, 82,с. 5566. В одном варианте воплощения настоящего изобретения термин "гетероцикл" означает "карбоцикл", как определено в данном контексте, где один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атома углерода заменены на гетероатом (например, О, N или S). Примеры гетероциклов включают, без ограничения перечисленным, пиридил, дигидропиридил,тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил, включающий атом серы, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4 пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил,тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6 Н-1,2,5 тиадиазинил, 2 Н,6 Н-1,2,5-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2 Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил,изоиндолил, 3 Н-индолил, 1 Н-индазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4 аН-карбазолил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил,изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил,индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатионил и бис-тетрагидрофуранил. В качестве примера, без ограничения перечисленным, гетероциклы, присоединенные к атому углерода, означают гетероциклы, присоединенные в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. В большинстве случаев гетероциклы,присоединенные к атому углерода, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил,3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5 пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4 тиазолил или 5-тиазолил. В качестве примера, без ограничения перечисленным, гетероциклы, присоединенные к атому азота,означают гетероциклы, присоединенные в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2 пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1 Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или карболина. В большинстве случаев гетероциклы, присоединенные к атому азота, включают 1-азиридил,1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил."Карбоцикл" означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода в качестве моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в качестве бицикла и вплоть до 20 атомов углерода в качестве полицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 атомов в цикле, более типично от 5 до 6 атомов в цикле. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в цикле, например, [4, 5], [5, 5], [5, 6] или [6, 6] бициклосистемы, или 9 или 10 атомов в цикле, например,[5, 6] или [6, 6] бициклосистемы. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил (cPropyl), циклобутил (cButyl), циклопентил (cPentyl), 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент 3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил."Связующая группа" или "связующее звено" означает химический фрагмент, содержащий ковалентную связь или цепь или группу атомов, которые ковалентно присоединены к фосфонатной группе пролекарства. Связующие группы включают фрагменты, такие как повторяющиеся звенья алкилокси(полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, Jeffamine), и сложные эфиры двухосновных кислот и амидов, включая сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид. Термин "Aba", использованный в данном контексте, означает двухвалентный остаток 2 аминобутановой кислоты где места присоединения обозначены символом "звездочка" . Термин "Ala", использованный в данном контексте, означает двухвалентный остаток аланина где места присоединения обозначены символом "звездочка" . Термин "Phe", использованный в данном контексте, означает двухвалентный остаток фенилаланина где места присоединения обозначены символом "звездочка" . Термин "РОС", использованный в данном контексте, означает двухвалентный остаток гидроксиметилизопропилкарбоната где место присоединения обозначено символом "звездочка" . Заместители Y1A и Y1B названы с использованием номенклатуры, которая включает вышеупомянутые двухвалентные остатки аминокислоты и алкильные остатки, как указано в табл. 80-3. Например, соединение формулы названо с использованием номенклатуры формулы I, где Y1A и Y1B означают -NH(RX), где RX означает R2,R2 означает R4, замещенный группой R3d, причем R4 означает пропил, замещенный группой R3d, где R3d означает -C(R3b)OR4, R3b означает =O и R4 означает этил. В другом варианте указанное соединение описано в табл. 80-3, как формула I, где Y1A и Y1B означают "Aba-Et" формулы (где символ звездочка означает место присоединения) названо с использованием номенклатуры формулы I, где Y1A и Y1B означают -NH(RX), где RX означает R2,причем R2 означает R4, замещенный группой R3d, R4 означает этил, замещенный группой R3d, причем R3d означает -C(R3b)OR4, R3b означает =O и R4 означает н-пропил. В другом варианте указанное соединение описано в табл. 80-3, как формула I, где Y1A и Y1B означают "Ala-nPr" формулы (где символ "звездочка" где "Ala" связан с "nPr" (н-пропилом). Термин "хиральный" относится к молекулам, зеркальные отражения которых являются несовместимыми, а термин "ахиральный" означает молекулы, зеркальные отражения которых совместимы. Термин "стереоизомеры" означает соединения, которые характеризуются одинаковым химическим строением, но различаются расположением атомов или групп атомов в пространстве. Термин "диастереомер" означает стереоизомер, содержащий два или более хиральных центра, и молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, температурами кипения, спектральными характеристиками и реакционноспособностью. Смеси диастереомеров разделяют аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография. Термин "энантиомеры" означает два стереоизомера соединения, которые не являются совмещаемыми зеркальными отражениями друг друга. Термин "лечение" в отношении заболевания или патологического состояния означает профилактику заболевания или патологического состояния, подавление заболевания или патологического состояния,устранение заболевания или патологического состояния и/или ослабление интенсивности одного или более симптомов заболевания или патологического состояния. Термин "антипролиферативный" относится к активности, которую используют для ингибирования роста клетки, например, антипролиферативное действие на клетки новообразований или антипролиферативное действие на инфицированные вирусом клетки. Термин "апоптоз" означает один из главных типов запрограммированной гибели клетки. В основном этот процесс означает преднамеренное самоуничтожение нежелательной клетки в многоклеточном организме. В отличие от некроза, при котором наблюдается гибель клеток в результате острого повреждения ткани, апоптоз представляет собой упорядоченный процесс, который, как правило, оказывает благоприятное действие в течение цикла жизни организма. Апоптоз означает тип гибели клеток, при котором клетка использует специальный клеточный механизм для самоуничтожения; механизм самоуничтожения клетки позволяет многоклеточному организму контролировать количество клеток и удалять клетки, которые угрожают долговечности животного. Апоптоз происходит, например, при повреждении клетки, которая не может быть восстановлена, или при инфицировании клетки вирусом. Стимулирование апоптоза осуществляется самой клеткой, из окружающей ее ткани или из клетки, которая является частью иммунной системы, причем указанный стимул может быть химическим, биологическим или физическим. Соответствующий термин "апоптический" относится к процессу апоптоза. Стереохимические определения и условные обозначения, использованные в данном контексте, как правило, соответствуют правилам, приведенным в сборнике S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary ofOrganic Compounds, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов) используют буквы D и L или R и S. Буквы d и I или (+) и (-) используют для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначенное(+) или d, является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются одинаковыми за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Индивидуальный стереоизомер называют также энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров состава 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, причем указанная смесь образуется, если химическая реакция или процесс не обладает стереоселективностью или стереоспецифичностью. Термин "рацемическая смесь" или "рацемат" означает эквимолярную смесь двух энантиомерных соединений, не обладающую оптической активностью. Защитные группы. В контексте настоящего изобретения защитные группы означают фрагменты пролекарства и химические защитные группы. Защитные группы являются коммерческими препаратами, общеизвестными и широко используемыми, и по выбору используются для предотвращения побочных реакций защищенных групп в ходе синтеза, т.е. при получении соединений по настоящему изобретению. В большинстве случаев при выборе защитных групп имеет значение природа химических защитных групп "PG", которая зависит от типа используемой реакции, в условиях которой требуется защитить функциональную группу (например, кислотные, основные, окислительные, восстановительные или другие условия) и от предполагаемой схемы синтеза. Защитные группы не обязательно должны быть одинаковыми и в основном этого не требуется,если соединение замещено защитными группами различного типа. В основном защитные группы используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксильные, гидроксильные, тио- или аминогруппы, чтобы исключить побочные реакции или иным образом повысить эффективность синтеза. Порядок удаления защитных групп с образованием свободных незащищенных групп зависит от схемы синтеза и условий используемой реакции, причем порядок удаления может изменяться по усмотрению специалиста в данной области органической химии. Можно защищать различные функциональные группы в составе соединений по настоящему изобретению. Например, защитные группы для ОН-групп (гидроксильных, карбоксильных, фосфоновой кислоты или прочих) включают группы, образующие простые или сложные эфиры. Такие группы используют в качестве защитных групп в использованных в данном контексте схемах синтеза. Однако некоторые защитные группы для гидроксильных и тиогрупп не являются группами, образующими простые или сложные эфиры, как представляется очевидным для специалиста в данной области химии, причем такие группы включают амиды, как описано ниже. Огромное множество защитных групп для гидроксильных групп и амидобразующих групп и соответствующие методы химического отщепления описаны в книге Protective Groups in Organic Synthesis,Т.W. Green, J. Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6 (далее "Green"). См. также в книге Kocienski P.J., Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgard, New York, 1994, которые включены в данное описание в качестве ссылок. Прежде всего, глава 1, "Protecting Groups", обзор, с. 1-20, глава 2"Hydroxyl Protecting Groups", с. 21-94, глава 3, "Diol Protecting Groups", с. 95-117, глава 4, "Carboxyl Protecting Grouls", с. 118-154, глава 5 "Carbonyl Protecting Groups" с. 155-184. Защитные группы для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и другие защитные группы для кислотных групп также описаны в книге Green. Такие группы включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т.п. Защитные группы, образующие простые и сложные эфиры. Группы, образующие сложные эфиры, включают (1) группы, образующие фосфонатные сложные эфиры, такие как фосфонамидатные сложные эфиры, фосфоротиоатные сложные эфиры, фосфонатные сложные эфиры и фосфон-бис-амидаты, (2) группы, образующие сложные эфиры карбоновых кислот, и(3) группы, образующие серосодержащие сложные эфиры, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат. Фосфонатные остатки в составе соединений по изобретению могут означать или не означать остатки пролекарства, т.е. могут проявлять или не проявлять чувствительность в условиях гидролиза или ферментативного расщепления или модификации. Некоторые фосфонатные остатки устойчивы в большинстве или практически в большинстве условий метаболизма. Например, диалкилфосфонат, в котором алкильные группы содержат 2 или более атомов углерода, проявляет заметную устойчивость in vivo из-за низкой скорости гидролиза. Соли и гидраты. Композиции по настоящему изобретению необязательно включают соли соединений, описанных в данном контексте, прежде всего фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, содержащие, например, Na+, Li+, K+, Ca и Mg. Такие соли включают соли, образующиеся при комбинации соответствующих катионов, таких как ионы щелочных и щелочно-земельных металлов или ионов аммония и четвертичного аммония, с остатком кислотного аниона. Одновалентные соли предпочтительны, если требуются водорастворимые соли. Соли металлов обычно получают при взаимодействии соединения по настоящему изобретению в гидроксидом металла. Примеры солей металлов, которые получают указанным методом, включают соли,содержащие Li+, Na+ и K+. Менее растворимую соль металла осаждают из раствора более растворимой соли при добавлении соединения пригодного металла.- 14011304 Кроме того, соли можно получить присоединением определенных органических и неорганических кислот, например, HCl, HBr, H2SO4, или органических сульфоновых кислот к основным центрам или к кислотным группам. В конечном итоге специалисту в данной области химии представляется очевидным,что композиции включают соединения по изобретению в их неионизированной, а также в цвиттерионной форме, а также в комбинации со стехиометрическим количеством воды в виде гидратов. В объем изобретения включены также соли исходных соединений и одной или более аминокислот. Пригодными являются любые аминокислоты, описанные выше, прежде всего природные аминокислоты,входящие в состав белков, однако, аминокислота обычно содержит боковую цепь основной или кислотной природы, например, лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или нейтральную цепь, такую как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин. Способы подавления активности ПВЧ. Другой аспект настоящего изобретения относится в способам подавления активности ПВЧ, включающим стадию обработки образца, предположительно инфицированного ПВЧ, соединением по изобретению. Композиции по изобретению действуют как ингибиторы ПВЧ, в качестве промежуточных производных таких ингибиторов или находят применение в других областях. Стадия обработки по изобретению включает добавление соединения по изобретению к образцу или включает добавление предшественника композиции к образцу. Стадия включает любой метод введения,как описано выше. При необходимости активность ПВЧ после нанесения композиции можно определить любым методом, включающим прямые и косвенные методы детектирования активности ПВЧ. Используют количественные, качественные и полуколичественные методы определения активности ПВЧ. Обычно используют один из перечисленных выше методов анализа, однако можно также использовать любой другой метод,такой как оценка физиологических свойств живого организма. Поиск ингибиторов ПВЧ. Для соединений и композиций по настоящему изобретению определяют терапевтическую эффективность по величине ЕС 50, т.е. по концентрации соединения, при которой наблюдается ингибирование роста клеток на 50%. Соотношение ЕС 50 для неинфицированных ПВЧ клеток и ЕС 50 для инфицированных ПВЧ клеток является мерой селективности соединения в отношении инфицированных вирусом клеток. Методики для определения таких величин описаны в разделе "Примеры". Фармацевтические составы и способы введения. Соединения по изобретению перерабатывают в смеси со стандартными носителями или компонентами, которые выбирают по известным методикам. Таблетки содержат компоненты, глиданты, наполнители, связующие и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, и если предполагается вводить их не пероральным способом, то их получают в форме изотонических растворов. Все составы необязательно содержат компоненты, например описанные в справочнике "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986). Компоненты включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты,такие как ЭДТУ, углеводы, такие как декстрин, гидроалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза,стеариновая кислота и т.п. pH составов находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 11, но обычно в диапазоне от приблизительно 7 до приблизительно 10. Одно или более соединений по изобретению (в данном контексте называется активным компонентом) вводят любым пригодным способом для лечения конкретного состояния. Пригодный способ включает пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный способы (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный,интратекальный и эпидуральный) способы и т.п. Следует понимать, что предпочтительный способ введения выбирают в зависимости от состояния реципиента. Преимущество соединений по изобретению заключается в их пероральной биодоступности и в возможности вводить их пероральным способом. Несмотря на то, что активные компоненты можно вводить в отдельности, предпочтительно вводить их в виде фармацевтических составов. Составы для применения как в ветеринарии, так и в медицине по настоящему изобретению содержат по крайней мере один активный компонент, описанный выше, в смеси с одним или более приемлемых носителей и необязательно с другими терапевтическими агентами."Приемлемые" носители означают совместимость с другими компонентами состава и физиологическую безопасность при действии на реципиента. Составы должны быть пригодны для введения любым из указанных выше способов. Составы получают в виде лекарственной формы любым известным в фармацевтике методом. Методики и составы описаны в справочнике Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие методы включают стадию контактирования активного компонента с носителем, который содержит один или более вспомогательных компонентов. В основном составы получают при равномерном и тщательном перемешивании активного компонента с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями, или с носителями обоих указанных типов и затем при необходимости формуют продукт. Составы по изобретению, пригодные для перорального введения, получают в виде дискретных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, в каждой из которых содержится предварительно оп- 15011304 ределенное количество активного компонента, в виде порошков или гранул, растворов или суспензий в водной или неводной жидкости, или в виде жидких эмульсий типа масло-в-воде или вода-в-масле. Активный компонент можно получить также в форме для вливания, электуария или пасты. Таблетки получают прессованием или формованием, необязательно в смеси с одним или более вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки получают прессованием в пригодной машине активного компонента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Формованные таблетки получают при формовании в пригодной машине смеси порошкообразного активного компонента, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно наносят покрытие или насечку или необязательно их получают в форме для замедленного или контролируемого высвобождения активного компонента. При инфицировании глаз или других наружных тканей, например, ротовой полости или кожи, составы предпочтительно наносят в виде мази или крема местного назначения, содержащих активный компонент (компоненты) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.% (включая активные компоненты в диапазоне от 0,1 до 20% с приращением 0,1 мас.%, например 0,6, 0,7 мас.% и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%. При получении мази активные компоненты смешивают с парафиновой или смешиваемой с водой основой. В другом варианте активные компоненты получают в форме крема на основе типа масло-в-воде. При необходимости водная фаза основы для крема включает, например, по крайней мере 30 мас.% многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как гликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. При необходимости составы местного применения включают соединение, ускоряющее абсорбцию или проникновение активного компонента через кожу или другие обрабатываемые участки. Примеры таких ускорителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Масляную фазу эмульсий по настоящему изобретению получают из известных компонентов по известной методике. Несмотря на то, что фаза может включать только эмульгатор, иногда необходимо использовать смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или смесь жира и масла. Предпочтительно гидрофобный эмульгатор включают в смеси с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Предпочтительно также включать и жир, и масло. Смесь эмульгатора (эмульгаторов) в присутствии или отсутствии стабилизатора (стабилизаторов) называется эмульгирующим воском, а воск в смеси с маслом и жиром называется эмульгирующей основой мази, которая образует масляную диспергированную фазу в составах крема. Эмульгаторы или стабилизаторы эмульсий, пригодные для применения в составах по изобретению,включают Твин 60, Спан 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор пригодных масел или жиров для составов зависит от требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно представляет собой нежирный продукт, не оставляющий пятен и смывающийся водой, причем консистенция указанного продукта должна исключить вытекание из тюбика или другого контейнера. Для этих целей используют моно- и двухосновные алкиловые сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот из кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2 этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью под названием Crodamol CAP,причем три последних эфира являются предпочтительными. Такие эфиры используют каждый в отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В другом варианте можно использовать липиды с высокой температурой плавления, такие как бесцветный мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла. Композиции, предназначенные для местного введения в глаз, включают также глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в пригодном носителе, прежде всего в водном растворителе для активного компонента. Содержание активного компонента в таких составах составляет концентрации от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.% и прежде всего приблизительно 1,5 мас.%. Композиции для местного введения в ротовую полость включают лепешки, содержащие активный компонент в ароматизированной основе, обычно такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант,пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь, или средства для полоскания рта, включающие активный компонент в пригодном жидком носителе. Композиции, предназначенные для ректального введения, получают в виде суппозитория в пригодной основе, включающей, например, масло какао или салицилат. Композиции, предназначенные для внутрилегочного или назального введения, характеризуются размером частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая частицы размером от 0,1 до 500 микрон (мкм) с приращением, таким как 0,5, 1, 30 мкм, 35 мкл и т.д.), которые вводят быстрым вдыханием через нос или вдыханием через рот, при этом достигается доставка в альвеолярные мешочки. Пригод- 16011304 ные составы включают водные или масляные растворы активного компонента. Составы для введения в виде аэрозоля или сухого порошка получают стандартными методами и их доставляют в смеси с другими терапевтическими агентами, такими как соединения для лечения или профилактики вирусов гриппа А или В, как описано ниже. Композиции, предназначенные для вагинального введения, получают в форме пессариев, тампонов,кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих кроме активного компонента соответствующий стандартный носитель. Композиции, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатики и растворимые вещества, которые придают составу изотонические свойства, совместимые с кровью реципиента; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы получают в виде лекарственных форм с одной дозой или в контейнерах с множеством доз,например, запаянные ампулы и флаконы; и их можно хранить в виде лиофилизированных продуктов,которые растворяют в стерильном жидком носителе, например, в воде для инъекций, непосредственно перед введением. Инъекционные растворы и суспензии, предназначенные для немедленного введения,получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше. Предпочтительные составы лекарственных форм содержат суточную дозу или суточную поддозу, как описано выше, или соответствующую долю суточной дозы активного соединения. Следует понимать, что кроме перечисленных выше компонентов составы по настоящему изобретению могут включать другие стандартные агенты в зависимости от типа состава, например, составы для перорального введения могут включать, например, ароматизаторы. В объем изобретения включены также ветеринарные композиции, содержащие по крайней мере один активный компонент, описанный выше, в смеси с ветеринарным носителем. В качестве ветеринарных носителей и материалов для введения композиции можно использовать твердые, жидкие или газообразные материалы, которые являются инертными или приемлемыми для применения в ветеринарии и совместимыми с активным компонентом. Такие ветеринарные композиции можно вводить пероральным, парентеральным или любым другим требуемым способом. Соединения по изобретению можно использовать для получения фармацевтических составов с контролируемым высвобождением, содержащих в качестве активного компонента одно или более соединений по изобретению ("составы с контролируемым высвобождением"), в которых высвобождение активного компонента контролируется или регулируется с целью снижения частоты введения дозы или для улучшения фармакокинетического или токсичного профиля данного активного компонента. Эффективная доза активного компонента зависит по крайней мере от природы заболевания, которое требуется вылечить, от токсичности, от цели введения, т.е. при профилактике (низкие дозы) или при лечении активной инфекции вируса группа, от способа доставки и от фармацевтической композиции. Эффективную дозу определяет врач-клиницист с использованием стандартным методом постепенного увеличения дозы. Следует ожидать, что эффективная доза составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, обычно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в сутки, более типично от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Например, предполагаемая суточная доза для ингаляции взрослого человека массой тела приблизительно 70 кг составляет диапазон от приблизительно 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг в форме единой дозы или разделенных доз. Активные компоненты по изобретению можно также использовать в комбинации с другими активными компонентами. Такие комбинации выбирают в зависимости от заболевания, которое требует вылечить, перекрестной реакционной способности компонентов и фармацевтических свойств комбинации. Например, при лечении вирусных инфекций респираторной системы, прежде всего инфекции вируса гриппа, композиции по изобретению смешивают с противовирусными агентами (такими как амантадин,римантадин и рибавирин), муколитическими агентами, отхаркивающими средствами, бронходилаторами, антибиотиками, жаропонижающими средствами или анальгетиками. Обычно в смеси с соединениями по изобретения вводят антибиотики, жаропонижающие средства и анальгетики. Метаболиты соединений по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к продуктам метаболизма in vivo соединений по изобретению, если эти продукты являются новыми и неочевидными по сравнению с предшествующим уровнем техники. Такие продукты могут образоваться, например, при окислении, восстановлении, гидролизе,амидировании, этерификации и т.п. введенного соединения, непосредственно при действии ферментов. В связи с этим изобретение включает новые и неочевидные соединения, образующиеся в процессе, включающем контактирование соединения по изобретению с организмом млекопитающего в течение достаточного времени для образования продуктов метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируют при получении радиоактивно-меченного (например, С 14 или Н 3) соединения по изобретению, введении его парентеральным способом в детектируемой дозе (например, приблизительно 0,5 мг/кг) животному, тако- 17011304 му как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, и обеспечивая достаточный период времени для метаболизма (обычно приблизительно от 30 с до 30 ч), и затем при выделении продуктов конверсии из мочи, крови или других биологических образцов. Такие продукты выделяют простым методом с использованием метки (другие продукты выделяют с использованием антител, узнающих эпитопы, содержащиеся в метаболите). Структуру метаболитов определяют стандартными методами, например с использованием МС или ЯМР. В основном, анализ метаболитов проводят стандартными методами, используемыми для изучения метаболизма лекарственного средства. Продукты конверсии, если они не найдены другим способом in vivo, можно использовать для диагностики при определении терапевтических доз соединений по изобретению, даже если они не обладают ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы. Другие области применения соединений по настоящему изобретению. Соединения по изобретению или биологически активные вещества, образующиеся из этих соединений при гидролизе или метаболизме in vivo, можно использовать в качестве иммуногенов или для получения коньюгатов с белками, причем их можно использовать в качестве компонентов иммуногенных композиций, предназначенных для получения антител, способных специфически связываться с белком, с соединениями или продуктами их метаболизма, которые содержат иммунологически узнаваемые эпитопы (участки связывания с антителами). Иммуногенные композиции можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения антител, предназначенных для применения в диагностике, при контроле качества или при анализе соединений или их новых продуктов метаболизма. Соединения можно использовать для повышения уровня антител против неиммуногенных полипептидов, так как соединения содержат гаптеновые участки, которые стимулируют иммунный ответ, перекрестный с немодифицированным коньюгированным белком. Исследуемые продукты гидролиза включают продукты гидролиза защищенных кислотных или основных групп, описанных выше. Как указано выше, в качестве иммуногенов используют кислотные или основные амиды, включающие иммуногенные полипептиды, такие как альбумин или гемоцианин из моллюска (keyhole limpet). Продукты метаболизма, описанные выше, могут сохранять значительную степень иммунологической перекрестной активности в отношении соединений по изобретению. Таким образом,антитела по изобретению связываются с незащищенными соединениями по изобретению и не связываются с защищенными соединениями, в другом варианте продукты метаболизма связываются с защищенными соединениями и/или продукты метаболизма не связываются с защищенными соединениями по изобретению, или обладают связывающей способностью к любому одному или ко всем трем типам соединений. Антитела не должны обладать значительной перекрестной реакционной способностью с природными материалами. Значительной перекрестной реакционной способностью называется реакционная способность в специфических условиях анализа специфических анализируемых веществ, которая вносит существенный вклад в результаты анализа. Иммуногены по настоящему изобретению содержат соединение по изобретению, содержащее требуемый эпитоп в сочетании с иммуногенным веществом. В контексте настоящего изобретения такое сочетание означает ковалентное связывание с образованием иммуногенного коньюгата (если присутствует) или смесь нековалентно связанных материалов или их комбинацию. Иммуногенные вещества включают адьюванты, такие как адьювант Фрейнда, иммуногенные белки, такие как полипептиды вирусов, бактерий, дрожжей, растений и животных, прежде всего гемоцианин из моллюска (keyhole limpet), сывороточный альбумин, тироглобулин быка или ингибитор трипсина из сои, или иммуногенные полисахариды. Обычно соединение, включающее структуру требуемого эпитопа, ковалентно связывают с иммуногенным полипептидом или полисахаридом с использованием полифункционального (обычно бифункционального) сшивающего агента. Методы получения гаптеновых иммуногенов известны и любой из них можно использовать для получения коньюгатов гаптенов и иммуногенных полипептидов или подобных структур с учетом функциональных групп предшественников или продуктов гидролиза, которые могут образовывать поперечные связи и стимулировать образование антител, специфичных к исследуемым эпитопам, в отличие от иммуногенного вещества. Обычно полипептид присоединяют к фрагменту соединения по изобретению, удаленному от узнаваемого эпитопа. Коньюгаты получают по известным методикам. Например, для получения коньюгатов по изобретению используют сшивающие агенты N-гидроксисукцинимид, янтарный ангидрид или алкил-N=С=Nалкил. Коньюгаты включают соединение по изобретению, присоединенное через связь или связующую группу, содержащую 1-100, обычно 1-25, более предпочтительно 1-10 атомов углерода, к иммуногенному веществу. Коньюгаты отделяют от исходных материалов и продуктов с использованием хроматографии или подобных методов, а затем их фильтруют через стерилизующие фильтры и расфасовывают во флаконы для хранения. Животных обычно иммунизируют иммуногенными коньюгатами или производными и получают антисыворотку или моноклональные антитела по стандартным методикам. Соединения по изобретению используют в качестве связующих звеньев или спейсеров при получении аффинных сорбентов, иммобилизованных ферментов, предназначенных для контроля или для полу- 18011304 чения иммунно-ферментных систем анализа. Соединения по изобретению содержат множество функциональных групп, пригодных для образования поперечных связей с требуемыми веществами. Например, стандартным методом является связывание аффинных реагентов, таких как гормоны, пептиды, антитела, лекарственные средства и т.п., с нерастворимым субстратами. Такие иммобилизованные реагенты используют известным методом для сорбции связывающихся с аффинным реагентом компонентов из различных препаратов, диагностических образцов и других смесей. Аналогичным образом иммобилизованные ферменты используют для проведения каталитических превращений с простой регенерацией фермента. Бифункциональные соединения обычно используют для присоединения анализируемых веществ к детектируемым группам при получении диагностических реагентов. При поиске активных соединений предпочтительно используют клетки из конкретных тканей, которые чувствительны к инфекции ПВЧ. Известные системы для анализа пригодны для определения invivo биодоступности, включая стабильность в просвете кишечника, проницаемость в клетки, стабильность в гомогенате печени и стабильность в плазме. Однако, даже если сложные эфиры, амиды или другие защищенные производные не превращаются in vivo в свободные гидроксильные, амино или гидроксильные группы, их можно использовать в качестве промежуточных производных для химического синтеза. Применение по настоящему изобретению подтверждают определением антипролиферативной активности. При определении антипролиферативной активности оценивают действие соединений на пролиферацию культуральных клеток. Клетки культивируют в течение 7 суток в присутствии различных концентраций соединений. В день 7 клетки проявляют и интенсивность окрашивания (пропорциональную числу клеток) определяют на спектрофотометре. Полученные данные откладывают на оси ординат,а концентрацию соединения - на оси абсцисс и получают кривую зависимости ответной реакции от дозы сигмоидального типа, по которой определяют концентрацию соединения, снижающую пролиферацию клеток на 50% (50% эффективная концентрация или ЕС 50). Активные соединения по данным определения антипролиферативной активности могут проявлять цитостатический эффект (ингибирование деления клеток) и/или цитоцидный эффект (гибель клеток). При определении антипролиферативной активности с использованием ПВЧ-положительных раковых клеток и нормальных клеток, выявляют соединения, которые ингибируют пролиферацию ПВЧ-положительных раковых клеток с большей эффективностью по сравнению с нормальными тканями человека. Примеры способов получения соединений по настоящему изобретению. Изобретение относится также к способам получения композиций по изобретению. Композиции получают любым пригодным методом органического синтеза. Известно множество таких методов. Однако современные методы описаны в следующих изданиях: "Compendium of Organic Synthetic Methods",J.Wiley and Sons, New York, т. 1, Ian T.Harrison and Shuyen Harrison 1971; т. 2, Ian T.Harrison and ShuyenModern Organic Chemistry", в 9 томах, Barry M.Trost, Editor-in-Chied, Pergamon Press, New York, издание 1993. Примеры способов получения композиций по изобретению описаны ниже. Эти методики представлены для иллюстрации природы таких препаратов и не ограничивают объем изобретения. Обычно реакции проводят в стандартных условиях при стандартных температуре, времени реакции,с использованием стандартных растворителей. Такие условия подробно описаны в цитированной литературе. Обычно реакцию проводят при температуре от -100 до 200 С, в апротонном или протонном растворителе в течение от 10 с до 10 суток. Обработка реакционной смеси обычно включает нейтрализацию любого непрореагировавшего реагента с последующим распределением смеси между водой и органическим растворителем и отделением слоя, содержащего продукт. Окисление и восстановление обычно проводят при температуре, близкой к комнатной (приблизительно 20 С), однако реакции с использованием восстановления гидридами металлов в большинстве случаев проводят при пониженной температуре от 0 до -100 С, восстановление обычно в апротонном растворителе, а окисление в протонном или апротонном растворителе. Продолжительность реакции подбирают в зависимости от требуемого типа реакции. Реакции конденсации обычно проводят при температуре, близкой к комнатной, однако неравновесные, кинетически контролируемые реакции конденсации проводят при пониженной температуре (от 0 до-100 С), в протонном (для равновесных реакций) или апротонном (для кинетически контролируемых реакций) растворителе. При необходимости используют стандартные методики синтеза, такие как азеотропное удаление побочных продуктов реакции и использование безводной среды (например, в атмосфере инертного газа). Примеры способов получения соединений по изобретению описаны ниже на следующих схемах. Подробное описание методик представлено в разделе "Примеры" со ссылкой на соответствующую схему.