Замещённые хинолиновые соединения

010369 Область изобретения Данное изобретение относится к замещенным хинолиновым соединениям и их применению. Настоящие соединения являются ингибиторами секреции микросомального белка переноса триглицеридов(МТР) и/или аполипопротеина В (Аро В) и полезны, например, для контроля массы и для лечения ожирения и ассоциированных заболеваний. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний и/или состояний указанными соединениями, применяемыми либо сами по себе, либо в комбинации с другими фармацевтическими агентами, в том числе агентами, снижающими уровень липидов. Данное изобретение также относится к определенным химическим способам и промежуточным соединениям, используемым в получении соединений по настоящему изобретению. Предшествующий уровень техники Ожирение представляет собой серьезную проблему здравоохранения по причине его возрастающей распространенности и связанных с ним рисков для здоровья. Более того, ожирение может влиять на качество жизни личности вследствие ограниченной подвижности и сниженной физической выносливости,а также вследствие социальной, академической и трудовой дискриминации. Ожирение и избыточную массу обычно определяют по индексу массы тела (BMI), который соотносится с суммарным жиром организма и служит мерой риска некоторых заболеваний. BMI вычисляют делением массы в килограммах на рост в квадратных метрах (кг/м 2). Избыточную массу обычно определяют, когдаBMI составляет 25-29,9 кг/м 2, и ожирение обычно определяют, когда BMI составляет 30 кг/м 2 или выше. Последние исследования показали, что ожирение и ассоциированные с ним риски для здоровья не ограничены взрослыми, но также в поразительной степени поражают детей и подростков. Факторы риска заболевания сердца, такие как высокий уровень холестерина и высокое давление крови, все чаще встречаются у детей и подростков с избыточной массой по сравнению с субъектами такого же возраста с нормальной массой. Также диабет типа 2, прежде считавшийся заболеванием взрослых, разительно возрос у детей и подростков. Риски для здоровья, ассоциированные с избыточной массой или ожирением, включают гипертензию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, панкреатит, гиперлипидемию, дислипидемию, диабет типа 2 (инсулинонезависимый), резистентность к инсулину, нетолерантность к глюкозе, гиперинсулинемию, коронарную болезнь сердца, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, инсульт,желчные камни, холецистит, холелитиаз, подагру, остеоартрит, обструктивное апноэ во сне и респираторные проблемы, заболевание желчного пузыря, колит, некоторые формы рака (например, рака эндометрия, молочной железы, простаты и ободочной кишки) и психологические расстройства (такие, как депрессия, расстройства приема пищи, искаженное восприятие собственного тела и низкая самооценка). Известно, что ингибиторы секреции микросомального белка переноса триглицеридов (МТР) и/или Аро В полезны в снижении потребления пищи у млекопитающих (публикация заявки на европейский патент 1099438 А 2) и для лечения ожирения и ассоциированных заболеваний (см., например, патенты США 5919795, 6369075, 6121282, 5712279, 5968950, 6066653 и 6492365; публикации международных патентных заявокWO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 00/05201, WO 02/28835 и WO 03/002533; публикации европейского патента/заявок 0584446 В 1, 0643057 А 1 и 1099701 A1; Wetterauet al., Science, 258, 999-1001, (1992) и Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617 (1986. Хотя исследования не прекращаются, все еще существует необходимость в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении ожирения и в снижении или предупреждении прибавки массы. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 представляет собой группу формулы R1a или R1b и присоединен по положению 2 или 3 хинолиновой группы формулы (I);m означает целое число от 0 до 2;n означает целое число от 0 до 4; р означает целое число от 0 до 5;q означает целое число от 0 до 3;r означает связь или целое число от 1 до 3;X1 представляет собой -N- или -C(Rb)-, где Rb представляет собой Н или R7; каждый из R2, R7, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -CN, (С 1-С 4) алкила, (С 1-С 4)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С 1-С 4) алкила-, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкокси-, (С 1-С 4)алкилтио-, гидрокси(С 1-С 4)алкила-, бензилокси-,(С 2-С 4)алкенила, (С 2-С 4)алкинила, -C(O)N(Rc)(R11), -N(R11)C(O)R12, -N(R11)CO2R12, -N(R11)S(O)sR12, -C(O)R12,-CO2R12, -OC(O)R12, -SO2N(Rc)(R11) и -S(O)vR12; каждый Rc независимо представляет собой Н или (С 1-С 4)алкил;s означает целое число 1 или 2;v означает целое число от 0 до 2;R3 и R4, каждый, представляют собой Н или, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу; каждый из R5 и R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 4)алкила, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, -C(O)R12, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиоалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, и -SO2R12;R6 представляет собой (С 1-С 10)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -ОН и -CN, илиR6 представляет собой пиридил, фенил или фенил(С 1-С 6)алкил-, причем пиридильная и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4) алкокси-, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкокси-, галогено, -ОН и -CN, илиY выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 8)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6) алкила-, фенила и фенил(С 1-С 6)алкила-, где (С 1-С 8)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12,-C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 и -C(O)N(Rc)(R11); (С 3-С 7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С 1-С 6)алкила, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 и -OR12; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С 1-С 6)алкила, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3,-C(O)OR12 и -OR12; каждый R11 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 4)алкила, галогенозамещенного (С 1-С 4) алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 1-С 3)алкокси(С 2-С 4)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода, и (С 1-С 3) алкилтио(С 2-С 4)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода; каждый R12 независимо представляет собой (С 1-С 4)алкил или (С 3-С 7)циклоалкил, где (С 1-С 4)алкил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкокси-,галогено, -ОН, -CN, -CF3 и -OCF3;R14 выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6) алкила-, фенила и фенил(С 1-С 6)алкила-, где (С 1-С 6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12,-CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 и -C(O)N(Rc)(R11); (С 3-С 7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С 1-С 6)алкила, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3 и -OR12; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси-, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3 и -OR12;R15 выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 8)алкила, (С 2-С 6)алкенила, (С 2-С 6)алкинила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкила, фенила, фенил(С 1-С 6)алкила-, пиридила, пиридил(С 1-С 6)алкила-, -C(O)R12 и -SO2R12, где (С 1-С 8)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -С(О)ОН,-С(О)ОСН 2 С 6 Н 5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 и -C(O)N(Rc)(R11); и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси-, -ОН,-CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 и -C(O)OR12, илиR15 представляет собой -(CH2)tN(R17)(R18), где t означает целое число от 2 до 4 и R17 и R18, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы,состоящей из -О-, -S- и -N(R19)-; илиR14 и R15, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -S- и -N(R19)-;R16 представляет собой (С 1-С 6)алкил, фенил или фенил(С 1-С 4)алкил-, где (С 1-С 6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -CN,(С 1-С 4)алкокси- и (С 1-С 4)алкилтио, и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено,(С 1-С 4)алкила и (С 1-С 4)алкокси-; иR20 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6) алкила-, фенила и фенил(С 1-С 6)алкила-, где (С 1-С 6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12,-CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 и -C(O)N(Rc)(R11); (С 3-С 7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С 1-С 6)алкила, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3 и -OR12; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси-, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3 и -OR12; его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству указанного соединения или указанной соли. Предпочтительно X представляет собой -C(Ra)-, a X1 представляет собой -N- или -C(Rb)-, более предпочтительно X представляет собой -C(Ra)-, a X1 представляет собой -C(Rb)-. В других аспектах данного изобретения оба, X и X1, представляют собой -N- или X представляет собой -N-, а X1 представляет собой -C(Rb)-. Ra, Rb и Rc независимо представляют собой предпочтительно Н. В использованной здесь системе нумерации для идентификации местоположения заместителей на ароматических кольцах, содержащих кольцевые атомы X и/или X1, если сделана ссылка на структурную формулу, изображающую такое(ие) ароматическое(ие) кольцо(а), как содержащее(ие) кольцевой атом X или X1, старшинство дается кольцевым атомам X и X1, и они, соответственно, каждый имеют номер "1",как показано в формулах R1a1 и R1b1. Однако система нумерации, использованная при наименовании конкретных соединений по данному изобретению, в которых такое(ие) ароматическое(ие) кольцо(а) представляет собой/представляют собой фенил (то есть X представляет собой -C(Ra)- и/или X1 представляет собой -C(Rb)-), является общепринятой системой нумерации для фенильных колец для кольца, в которомX представляет собой -C(Ra)- или X1 представляет собой -C(Rb)-. В R1 группировка -C(O)N(R10)- находится предпочтительно в орто-положении (то есть в соседнем положении) по отношению к R8-несущей фенильной группе или (С 4-С 7)циклоалкильной группе в R1 и,когда X представляет собой -N-, предпочтительно присоединена по положению 2 или 3 пиридинового кольца R1. В этом воплощении R8-несущая фенильная группа или (С 4-С 7)циклоалкильная группа предпочтительно присоединена по положению 2 или 3 пиридильного кольца, не занятому группировкой-C(O)N(R10)-. В предпочтительном воплощении, если X представляет собой -N-, R8-несущая фенильная группа или (С 4-С 7)циклоалкильная группа занимает положение 2, a -C(O)N(R10)- занимает положение 3 пиридинового кольца, как показано ниже в формуле (R1a1) и формуле (R1b1): Группа R1 предпочтительно присоединена по положению 2 хинолиновой группы в формуле (I), то есть в орто-положении относительно атома N хинолиновой группы, как показано в формулах (IA) и (IB) ниже: где X, X1, r, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 и n являются такими, как определено выше и ниже, обычно и предпочтительно. Целое число r предпочтительно равно 1 или 2. Каждый R2 в формуле (I) независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из F, Cl, -CH3 и -CF3, более предпочтительно из Cl, -CH3 и -CF3. Целое число m предпочтительно равно 0 или 1, более предпочтительно 0. Предпочтительно каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -CN, (С 1-С 4) алкила, (С 1-С 4)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С 1-С 4) алкила- и галогенозамещенного (С 1-С 4)алкокси-. Более предпочтительно R7 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси-, фторзамещенного (С 1-С 4)алкила- (например, -CF3, -CHF2, -C2F5) и фторзамещенного (С 1-C4)алкокси- (например, -OCF3). Еще более предпочтительно R7 выбран из группы,состоящей из Cl, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси- и -CF3. Наиболее предпочтительно R7 выбран из группы,состоящей из Cl, -СН 3, -ОСН 3 и -CF3. Целое число n предпочтительно равно 0 или 1, более предпочтительно 0. Когда n означает 1, R7 предпочтительно присоединен по положению 5 или 6 кольца в формуле (I). Каждый R8 независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С 1-С 4) алкила-, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкокси-, бензилокси, (С 2-С 4)алкенила и -S(O)vR12, более предпочтительно из группы, состоящей из F, Cl, Br, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси-, фторзамещенного (С 1-С 4)алкила- и фторзамещенного (С 1-С 4)алкокси-. Еще более предпочтительно R8 выбран из группы, состоящей из Cl, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси- и -CF3. Еще более предпочтительно R8 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси- и -CF3. Наиболее предпочтительно R8 представляет собой -СН(СН 3)2,-С(СН 3)3 или -CF3. Еще в одном предпочтительном воплощении R8 выбран из группы, состоящей из (С 1-С 4) алкила (в частности, алкила с разветвленной цепью, такого как -СН(СН 3)2 или -С(СН 3)3), (С 1-С 4)алкокси-,-CF3, бензилокси-, (С 2-С 4)алкенила- (например, -С(СН 3)=СН 2) и -S(O)vR12 (например, -S(O)v(C1C4)алкила, такого как -SCH3 или -S(О)2 СН 3. Целое число р предпочтительно равно 1 или 2, более предпочтительно 1. Когда р равно 1, R8 предпочтительно присоединен по положению 4 фенильной группы. Целое число v предпочтительно равно 0 или 2, более предпочтительно 0. Каждый R9 независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из F, Cl, -СН 3 и -CF3, более предпочтительно из Cl, -СН 3 и -CF3. Наиболее предпочтительно R9 представляет собой -СН 3. Целое чис-4 010369 ло q представляет собой предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.R5 и R10 независимо предпочтительно представляют собой Н, (С 1-С 4)алкил или галогенозамещенный (С 1-С 4)алкил, более предпочтительно Н, -СН 3 или -CF3, наиболее предпочтительно Н или -СН 3. Каждый R11 независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 4)алкила и фторзамещенного (С 1-С 4)алкила-. Каждый R12 независимо предпочтительно представляет собой (С 1-С 4)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С 1-С 4)алкокси- и галогено (например, F или Cl). В одном аспекте данного изобретения (С 1-С 4)алкильная группа R12 является незамещенной.R6 предпочтительно представляет собой (С 1-С 10)алкил, пиридил, фенил, фенил(С 1-С 6)алкил-, -CH2W-Y, -CH2N(Rc)(R13), -C(O)N(R14)(R15) или -CO2R20, причем (С 1-С 10)алкильная, пиридильная или фенильная группа или группировка возможно замещена. Более предпочтительно R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил, возможно замещенный пиридил, -CH2-W-Y, -C(O)N(R14)(R15) или -CO2R20. Еще более предпочтительно R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил, возможно замещенный пиридил или -C(O)N(R14)(R15). Еще более предпочтительно R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил или-C(O)N(R14)(R15). Наиболее предпочтительно R6 представляет собой -C(O)N(R14)(R15). Многие соединения по изобретению имеют 1 или более хиральных атомов углерода. Например, в соединениях формулы (I) атом углерода, к которому присоединен R6, в большинстве настоящих соединений является асимметрическим. Описание здесь конкретных соединений как "R" или "S" соединений означает, что атом углерода, к которому присоединен R6, имеет указанную конфигурацию, то есть "R" или "S", которая определена в соответствии с правилами последовательности, первоначально описанными в Cahn R.S., Ingold С. and Prelog V., Angew. Chem. Int. Ed., 5, 385 (1966). В воплощении изобретения, где R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил, этот алкил представляет собой предпочтительно (C1-C3)алкил. Предпочтительно этот алкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F и -ОН. Предпочтительно заместители R3 и R4 в этом воплощении вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры в этом воплощении (R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил) являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно. Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения, где R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил и X и X1, оба представляют собой -CH-, включают соединения примеров 98, 100, 101 и 105. Репрезентативные соединения по этому воплощению изобретения (R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил) включают следующие соединения, где X представляет собой -N-, а X1 представляет собой -СН-:(R)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (1-nтолилэтил)амид,(R)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [1-(3 метоксифенил)этил]амид,(R)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (1 фенилпропил)амид и 2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенилгексил)амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил) включают следующие соединения, где X и X1, оба представляют собой -N-:(R)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [1-(5 метилпиридин-2-ил)этил]амид,(R)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [1-(4 метоксипиридин-2-ил)этил]амид,(R)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (1 пиридин-2-ил-пропил)амид и 2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-ил-гексил)амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой возможно замещенный (С 1-С 10)алкил) включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X1 представляет собой -N-:(R)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1-пиридин-2 ил-пропил)амид и 2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-илгексил)амид. В воплощении, где R6 представляет собой пиридил, фенил или фенил(С 1-С 6)алкил-, где пиридильная или фенильная группа или группировка возможно замещена, заместители предпочтительно выбраны из (С 1-С 4)алкила, галогенозамещенного (С 1-С 4)алкила- (например, Cl- или F-замещенного алкила-, такого как -CH2CH2Cl, -CF3 или -CHF2), (С 1-С 4)алкокси- (например, -ОСН 3, -ОС 2 Н 5 или -ОСН(СН 3)2), галогено(например, F или Cl) и CH, более предпочтительно из (С 1-С 4)алкила, F-замещенного (С 1-С 4)алкила-, (С 1-С 4) алкокси-, F и Cl и наиболее предпочтительно из (С 1-С 4)алкила, -CF3, -ОСН 3, F и Cl. R6 в этом воплощении предпочтительно представляет собой фенил или пиридил, в частности 2-пиридил. Предпочтительно заместители R3 и R4 в этом воплощении вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры для этого воплощения являются такими,как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно. Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой пиридил, фенил или фенил(С 1-С 6)алкил-, и X и X1, оба представляют собой -СН-) включают соединения примеров 108, 111 и 112. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой пиридил, фенил или фенил(С 1-С 6)алкил-, где пиридил или каждый фенил возможно замещен) включают следующие соединения, где X представляет собой -N-, а X1 представляет собой -CH-:(S)-2-[2-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид. В других воплощениях изобретения R6 представляет собой (С 2-С 10)алкенил или (С 2-С 10)алкинил, предпочтительно (С 2-С 8)алкенил или (С 2-С 3)алкинил, более предпочтительно (С 2-С 6)алкенил или (С 2-С 6)алкинил,наиболее предпочтительно (С 2-С 4)алкенил (например, аллил) или (С 2-С 4)алкинил (например, пропаргил). В воплощении, где R6 представляет собой -CH2-W-Y, W предпочтительно представляет собой -О-,Y предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 4)алкила-,фенила и фенил(С 1-С 4)алкила-, более предпочтительно из Н, (С 1-С 6)алкила, фенила и фенил(С 1-С 4)алкила-, наиболее предпочтительно из Н, (С 1-С 6)алкила, фенила и фенилметила-.(С 1-С 6)Алкильная группа Y является незамещенной или замещенной, предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F,Cl, -C(O)R12, -C(O)OR12 и -C(O)N(Rc)(R11). Циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы Y является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, оксо и (С 1-С 4)алкила. Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы Y является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, (С 1-С 4)алкила, -ОН, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 и -OR12,более предпочтительно из F, Cl, (С 1-С 4)алкила и -CF3. В этом воплощении (R6 представляет собой -CH2-W-Y) предпочтительно R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно. Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -CH2-W-Y),где X и X1, оба представляют собой -CH-, включают соединения примеров 69-71. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -СН 2-W-Y) включают следующие соединения, где X представляет собой -N-, а X1 представляет собой -СН-:(8)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (2-бутокси-1-фенилэтил)амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -СН 2-W-Y) включают следующие соединения, где X и X1, оба представляют собой -N-:(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (2-бу-6 010369 токси-1-пиридин-2-ил-этил)амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -CH2-W-Y) включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X1 представляет собой -N-:(S)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бутокси-1 пиридин-2-ил-этил)амид. В воплощении, где R6 представляет собой -CH2N(Rc)(R13), R13 предпочтительно выбран из группы,состоящей из фенилметила-, -C(O)R16 и -S(O)2R16. Более предпочтительно R13 представляет собой -C(O)R16 или -S(O)2R16, наиболее предпочтительно -C(O)R16. R16 предпочтительно представляет собой (С 1-С 6)алкил, фенил или фенил(С 1-С 4)алкил-, более предпочтительно (С 1-С 6)алкил или фенил.(С 1-С 6)Алкильная группа R16 является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей изF, Cl и (С 1-С 4)алкокси-. Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы R16 являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, (С 1-С 4)алкила и (С 1-С 4)алкокси-, более предпочтительно из Cl, -СН 3 и -ОСН 3. В этом воплощении предпочтительно R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно. Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -CH2N(Rc)(R13,где X и X1, оба представляют собой -СН-, включают соединения примеров 79, 80 и 82-84. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -CH2N(Rc)(R13 включают следующие соединения, где X представляет собой -N-, а X1 представляет собой -СН-:(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (2 бензоиламино-1-фенилэтил)амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -CH2N(Rc)(R13 включают следующие соединения, где X и X1, оба представляют собой -N-:(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (2 бензоиламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -CH2N(Rc)(R13 включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X1 представляет собой -N-:(S)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бензоиламино 1-пиридин-2-ил-этил)амид. Воплощение, где R6 представляет собой -C(O)N(R14)(R15), является предпочтительным воплощением данного изобретения.R14 предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 3-С 6) циклоалкил(С 1-С 4)алкила-, фенила и фенил(С 1-С 4)алкила-, более предпочтительно из Н и (С 1-С 4)алкила, в частности -СН 3 или -С 2 Н 5.(С 1-С 6)Алкильная группа R14 является возможно замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, -ОН,-OCF3 и -OR12, более предпочтительно из F, Cl, -ОН и -OCF3. Наиболее предпочтительно возможный заместитель представляет собой F. Циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы R14 возможно замещены предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, оксо, (С 1-С 4)алкила, -ОН, -CF3, -OCF3 и -OR12, более предпочтительно из F, Cl, оксо и (С 1-С 4)алкила. Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы R14 возможно замещены предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси, -ОН, -CF3, -OCF3 и -OR12, более предпочтительно из F, Cl, (С 1-С 4)алкила и (С 1-С 4)алкокси-, наиболее предпочтительно из Cl, -СН 3 и -ОСН 3.R15 предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н или возможно замещенного (С 1-С 8)алкила(в частности, н-пентила), (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкил(С 1-С 6)алкила-, фенила, фенил(С 1-С 6)алкила-, пиридила, пиридил(С 1-С 6)алкила-, -C(O)R12, -SO2R12 и -(CH2)tN(R17)(R18), более предпочтительно из Н, (С 1-С 8)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 3-С 6)циклоалкил(С 1-С 6)алкила-, фенила, фенил(С 1-С 6)алкила-,пиридила и пиридил(С 1-С 6)алкила-. Еще более предпочтительно R15 выбран из группы, состоящей из Н,(С 1-С 8)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 3-С 6)циклоалкил(С 1-С 6)алкила-, фенил(С 1-С 6)алкила-, пиридила и пиридил(С 1-С 6)алкила-. Еще более предпочтительно R15 выбран из группы, состоящей из Н, (С 1-С 8)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 3-С 6)циклоалкил(С 1-С 4)алкила-, фенил(С 1-С 4)алкила- и пиридил(С 1-С 4)алкила(например, пиридилметила, такого как 2-пиридилметил). Наиболее предпочтительно R15 представляет собой Н, возможно замещенный фенил(С 1-С 4)алкил- (например, возможно замещенный бензил) или возможно замещенный (C1-C8)алкил.(С 1-С 8)Алкильная группа R15 предпочтительно является незамещенной или может быть замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. Замещенный алкил R15 включает, например, такие группы, как -(С 1-С 8) алкилСО 2 Н и различные сложные эфиры (например, -(СН 2)2 СО 2 СН 3). В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, оксо, -С(О)ОН, -С(О)ОСН 2 С 6 Н 5,-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -ОН, -OCF3 и -OR12, более предпочтительно из F, Cl, оксо, -ОН и-OCF3, наиболее предпочтительно из F, оксо, -ОН и -OCF3. Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы R15 являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси-, -ОН, -CN, -CF3, -OCF3,-C(O)OH, -С(О)ОСН 2 С 6 Н 5 и -C(O)OR12, более предпочтительно из F, Cl, (С 1-С 4)алкила, (С 1-С 4)алкокси-,-ОН, -CF3, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5 и -C(O)OR12. В предпочтительном воплощении фенилалкильная группа R15 представляет собой незамещенный бензил или фторзамещенный бензил, в частности 4-F-бензил. Когда R15 представляет собой -(CH2)tN(R17)(R18), a R17 и R18, взятые вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов и возможно включающее в себя дополнительную гетероатомную группировку, дополнительная гетероатомная группировка предпочтительно представляет собой -О- или -N(R19)-, где R19 предпочтительно представляет собой (С 1-С 4)алкил или F-замещенный (С 1-С 4)алкил- (например, -CF3 или-CHF2), более предпочтительно (С 1-С 4)алкил. Альтернативно, в другом предпочтительном воплощении R14 и R15, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащего от 3 до 6 кольцевых атомов (предпочтительно 5 или 6), причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку. Предпочтительно дополнительная гетероатомная группировка представляет собой -О- или -N(R19)-, где R19 предпочтительно представляет собой (С 1-С 4)алкил или F-замещенный (С 1-С 4)алкил- (например, -CF3 или -CHF2),более предпочтительно (С 1-С 4)алкил. Дополнительная гетероатомная группировка более предпочтительно представляет собой -О-. В этом воплощении, где R6 представляет собой -C(O)N(R14)(R15), R3 и R4 предпочтительно вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно. Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -C(O)N(R14)(R15,где X и X1, оба представляют собой -CH-, включают соединения примеров 1-7, 9-12, 16-21, 25, 26, 30-32,34, 35, 47-55 и 58-64, а также следующие соединения:-8 010369 Особо предпочтительным соединением по этому воплощению является(S)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где R6 представляет собой -C(O)N(R14)(R15),включают следующие соединения, где X представляет собой -N-, а X1 представляет собой -СН-:(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(4 оксопентилкарбамоил)фенилметил]амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где R6 представляет собой -С(O)N(R14)(R15),включают следующие соединения, где X и X1, оба представляют собой -N-: 2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (метилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [фенил(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(этилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(этилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-N-(6-[(диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино]метилхинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид,(S)-N-(6-[(диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)метиламино]метилхинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (пропилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (пропилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(этилпропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (изопропилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(этилизопропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (бутилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(бутилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(бу- 10010369 тилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-N-[6-([(бутилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]метиламинометил)хинолин-2-ил]-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (изобутилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-N-(6-[(пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино]метилхинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид,(S)-N-(6-[метил(пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино]метилхинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(5 гидроксипентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид,(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты (гексилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид,(S)-2-метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты(S)-2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбоновой кислоты [(4 оксопентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где R6 представляет собой -C(O)N(R14)(R15),включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X1 представляет собой -N-:(S)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-оксопентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид. Воплощение, где R6 представляет собой -CO2R20, также является предпочтительным воплощением данного изобретения.R20 предпочтительно выбран из группы, состоящей из (С 1-С 6)алкила, (С 5-С 7)циклоалкила, (С 5-С 7) циклоалкил(С 1-С 4)алкила-, фенила и фенил(С 1-С 4)алкила-, более предпочтительно из (С 1-С 6)алкила.(С 1-С 6)Алкильная группа R20 является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогено,оксо, -ОН, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 и -C(O)N(Rc)(R11), более предпочтительно из галогено, ОН, -C(O)R12, -CO2R12 и -OC(O)R12, наиболее предпочтительно из F, Cl, -ОН и -C(O)R12. Циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы R20 являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогено, оксо, (С 1-С 4)алкила, -ОН, -CF3,-OCF3 и -OR12, более предпочтительно из галогено (например, F или Cl), оксо, (С 1-С 4)алкила и -CF3. Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы R20 являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси-, -ОН, -CF3, -OCF3 и -OR12, более предпочтительно из галогено (например, F или Cl), (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 4)алкокси и -CF3.R3 и R4 в этом воплощении предпочтительно вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в данной заявке выше, обычно и предпочтительно. Репрезентативными соединениями этого воплощения изобретения (R6 представляет собой -CO2R20),где X и X1, оба представляют собой -СН-, являются соединение примера 113 и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, нпентиловый, изопентиловый, неопентиловый, трет-пентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где R6 представляет собой -CO2R20,включают следующие соединения, где X представляет собой -N-, а X1 представляет собой -СН-: метиловый эфир (S)-фенил-[(2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6-карбонил)амино]уксусной кислоты и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый,изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, трет-пентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где R6 представляет собой -CO2R20,включают следующие соединения, где X и X1, оба представляют собой -N-: метиловый эфир (S)-пиридин-2-ил-[(2-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]аминохинолин-6 карбонил)амино]уксусной кислоты и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, третпентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый,этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры. Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где R6 представляет собой -CO2R20,включают следующие соединения, где X представляет собой -CH-, а X1 представляет собой -N-: метиловый эфир (S)-пиридин-2-ил-(2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбониламино)уксусной кислоты и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый,изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, трет-пентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры. Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению включают соединения примеров 39, 40, 42-46, 114, 115, 117, 119-122, 124-126, 128, 130-144, 146-150, 152, 155, 157, 160-169, 171-174, 176,177, 189-196,198-200, 202-208, 210, 211 и 213-215.- 13010369 Предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (IA-1) где R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 и n являются такими, как определено выше, обычно и предпочтительно. Заместитель R8 предпочтительно находится в положении С-4 фенильного кольца. Другое предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (IA-1a) где R5, R10, R14 и R15 являются такими, как определено выше, обычно и предпочтительно. В этих воплощениях атом углерода, к которому присоединен -C(O)N(R14)(R15), предпочтительно имеет (S)-конфигурацию. R/S-Смеси, например рацемические смеси, также предпочтительны. Еще одно предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (IA-1b) где R5, R10 и R20 являются такими, как определено выше, обычно и предпочтительно. Еще одно предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (IA-1c) где (С 1-С 10)алкил возможно замещен, a R3 и R10 являются такими, как определено выше, обычно и предпочтительно. В этих воплощениях атом углерода, к которому присоединен -(С 1-С 10)алкил, предпочтительно имеет (R)-конфигурацию. R/S-смеси, например рацемическая смеси, также предпочтительны. Соединения, соответствующие соединениям формул (IA-1a), (IA-1b) и (IA-1c), в которых заместитель R8 представляет собой (С 1-С 4)алкил (например, -С(СН 3)3) вместо -CF3, также являются предпочтительными воплощениями. Изобретение также относится к полиморфным формам соединений по изобретению, в частности к полиморфам (S)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амида, который представляет собой (S)-изомер соединения формулы (IA-1a),где R5, R10 и R14 представляют собой Н, a R15 представляет собой -(СН 2)4 СН 3. Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает кристаллические формы А и В (S)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2 карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амида, имеющие картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такие же, как показано на фиг. 1 и 2, соответственно. Понятно, что некоторый уровень шума естественен при формировании дифракционной картины, то есть пики интенсивности должны быть дифференцированы от фона способами, хорошо известными в данной области. В предпочтительном воплощении картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы А, по существу, такой же, как показано на фиг. 1. В более предпочтительном воплощении форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при значениях- 14010369 2-тета, по существу, таких же, как значения 2-тета для по меньшей мере десяти пиков самой высокой интенсивности в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на фиг. 1. Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формул (D), (F) и (D-G), которые представляют собой промежуточные соединения, используемые в получении соединений формулы (I). Формула (D-G1) представляет собой предпочтительный вариант формулы (D-G). R5, R6, R7, Х 1 и n обычно и предпочтительно являются такими, как определено выше. В предпочтительном воплощении R6 представляет собой (С 1-С 8)алкил, 2-пиридил или -C(O)N(R14)(R15), где R14 представляет собой Н, -СН 3 или-С 2 Н 5, a R15 представляет собой (С 1-С 8)алкил, бензил или фторированный бензил, например 4-фторбензил. Группировка -OR21 в (F) представляет собой -ОН или любую уходящую группу, замещаемую группой -ОН в стандартных условиях гидролиза, катализируемого кислотой или основанием. R21 также может быть катионом, например катионом щелочного металла, например K+. Типично, R21 представляет собой Н, алкильную группу, предпочтительно из 1-4 атомов углерода (например, -СН 3, -СН(СН 3)2, -(СН 2)2 СН 3 или -С(СН 3)3), фенил, фенилалкильную группу с 1-4 атомами углерода в алкиле, например бензил, или катион. Предпочтительно R21 представляет собой Н, (С 1-С 4)алкил, бензил или катион. R2, R8, R9, R10, X,m, р, и q обычно и предпочтительно являются такими, как определено выше. Формула (F-1) представляет собой предпочтительный вариант формулы (F), и формула (F-1') представляет собой предпочтительный вариант формулы (F-1). В предпочтительном воплощении R10 в (F), (F1), (F-1') представляет собой Н или -СН 3, более предпочтительно Н. Еще в одном предпочтительном воплощении R8 представляет собой -CF3 или (С 1-С 4)алкил. Другие представляющие интерес промежуточные соединения по настоящему изобретению включают соединения, которые являются такими же, как и соединения формул (F), (F-1) и (F-1'), за исключением того, что они имеют (С 4-С 7)циклоалкильную группу вместо R8-несущей фенильной группы. Данное изобретение также относится к солям, сольватам и гидратам соединений по изобретению, а также к пролекарствам этих соединений. Еще в одном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I). В дополнительном воплощении эта композиция также содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, который предпочтительно представляет собой антигипертензивный агент, противовоспалительный агент, агент, снижающий уровень липидов, агент,снижающий уровень холестерина, противодиабетический агент или агент против ожирения. Также предложен способ лечения ожирения у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение этому животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I),его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. В дополнительном воплощении этот способ также включает введение указанного соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим агентом,предпочтительно другим агентом против ожирения. Также предложен способ лечения ожирения у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение этому животному терапевтически эффективного количества интестинально-селективного ингибитора МТР, представляющего собой соединение формулы (I). Предпочтительно ED25 соединения формулы (I) при ингибировании интестинального всасывания жира по меньшей мере в 5 раз ниже,чем ED25 этого соединения при снижении уровня триглицеридов сыворотки. Более предпочтительно ED25 при ингибировании интестинального всасывания жира по меньшей мере в 10 ниже, чем ED25 этого соединения при снижении уровня триглицеридов в сыворотке крови. Еще более предпочтительно соединение проявляет такой ED25 для ингибирования интестинального всасывания жира, который по меньшей мере в 50 раз ниже, чем ED25 этого соединения для снижения уровня триглицеридов в сыворотке крови. Используемый здесь термин "селективность" или "селективный" относится к большему эффекту соединения в первом анализе по сравнению с эффектом того же соединения во втором анализе. В настоящем изобретении первый анализ представляет собой анализ способности соединения ингибировать интестинальное всасывание жира, а второй анализ представляет собой анализ способности соединения снижать уровень триглицеридов в сыворотке крови. В предпочтительном воплощении способность соединения ингибировать интестинальное всасывание жира определяют по ED25 соединения в анализе интестинального всасывания жира из условия, что, чем больше эффект соединения, тем меньшее абсолютное(числовое) значение ED25 наблюдается. В другом предпочтительном воплощении способность соединения снижать уровень триглицеридов в сыворотке крови определяют по ED25 этого соединения в анализе уровня триглицеридов в сыворотке крови. И снова, что чем больше эффект соединения, тем меньшее абсолютное (числовое) значение ED25 наблюдается. Иллюстративный пример каждого анализа приведен здесь ниже, но надо понимать, что любой анализ, способный измерять эффективность соединения в ингибировании интестинального всасывания жира или способный измерять эффективность соединения в снижении уровня триглицеридов в сыворотке крови, охвачен настоящим изобретением. В предпочтительном воплощении соединением, представляющим собой интестинально-селективный ингибитор МТР, является соединение формулы (IA-1a), где R5, R10, R14 и R15 обычно и предпочтительно являются такими, как определено выше, и атом углерода, к которому присоединен -С 6 Н 5, имеет(S)-конфигурацию. Более предпочтительно соединением, представляющим собой интестинально-селективный ингибитор МТР, является (S)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид. Также предложен способ контроля массы у животного, включающий введение животному контролирующего массу количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом,предпочтительно агентом против ожирения. Согласно настоящему изобретению предложен также способ снижения потребления пищи у животного, включающий введение животному снижающего потребление пищи количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно агентом против ожирения.- 16010369 Также предложен способ вызывания снижения всасывания жира у животного, включающий введение животному снижающего абсорбцию жира количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно агентом против ожирения. Также предложен способ лечения атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии, (1) вызыванием снижения всасывания пищевого жира ингибированием МТР, (2) снижением уровня триглицеридов ингибированием МТР или (3) снижением всасывания свободных жирных кислот ингибированием МТР у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно агентом, который полезен в лечении атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии. Также предложен способ лечения диабета, в том числе ухудшенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, инсулинозависимого сахарного диабета (типа I) и инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM или диабет типа II), включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно таким, который является полезным в лечении диабета. В предпочтительном воплощении диабет представляет собой диабет типа II. В другом предпочтительном воплощении животным является человек. В еще одном предпочтительном воплощении животным является животное из семейства кошачьих, предпочтительно кошка. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору для использования потребителем в лечении или предупреждении ожирения, атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии. Этот набор включает в себя (а) подходящую лекарственную форму, содержащую соединение формулы (I), и (б) инструкции с описанием способа использования этой лекарственной формы для лечения или предупреждения ожирения, атеросклероза,панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии. Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтическому набору, содержащему(а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе соединение, полезное для лечения или предупреждения ожирения, атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии, и (в) контейнер для содержания первой и второй композиций. Определения Используемый здесь термин "алкил" относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью общей формулы CnH2n+1. Например, термин "(С 1-С 6)алкил" относится к одновалентной насыщенной алифатической группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, третбутилу, н-пентилу, 1-метилбутилу, 2-метилбутилу, 3-метилбутилу, неопентилу, 3,3-диметилпропилу,гексилу, 2-метилпентилу и т.п.). Аналогичным образом, алкильная часть любой группы, например группы алкокси, ацил, алкиламино, диалкиламино или алкилтио, имеет то же значение, как и выше."Галогенозамещенный алкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена (например, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -C2F5 и т.п.). Аналогично, "фторзамещенный алкил" означает алкильную группу, замещенную 1 или более чем 1 атомом фтора. Термин "ацил" относится к карбонильной группе, замещенной алкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным циклоалкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным гетероциклом, арилом и гетероарилом. Например, ацил включает такие группы, как (С 1-С 6)алканоил, (С 3-С 6)циклоалкилкарбонил, гетероциклокарбонил, ароил (например, бензоил) и гетероароил. Термин "замещенный", используемый здесь для модификации группы или группировки, означает,если не указано иное, что группа или группировка замещена 1 или более заместителями, которые обычно используют в медицинской химии для такой группы или группировки. Термин "галогено" означает F, Cl, Br или I. Предпочтительно галогено представляет собой F, Cl или(I) (включая его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли) с 1 или более молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются молекулы, традиционно используемые в фармацевтике,которые, как известно, безвредны для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода. Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что вещество или композиция должно(а) быть совместимым(ой) химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или с млекопитающим, которого им (ею) лечат.- 17010369 Термин "защитная группа" или "PG" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы во время взаимодействия других функциональных групп на этом соединении. Например, "аминозащитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил(ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогичным образом, "гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу гидрокси. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" относится к заместителю, который блокирует или защищает функциональную группу карбокси, такому как сложноэфирная группа. Общеизвестные карбоксизащитные группы включают-CH2CH2SO2Ph,цианоэтил,2-(триметилсилил)этил,2-(триметилсилил)этоксиметил,2-(n-толуолсульфонил)этил, 2-(n-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и т.п. Общее описание защитных групп и их применения см. в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWileySons, New York, 1991. Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, облегчает или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания,состояния или расстройства или (3) предупреждает или препятствует началу одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. Термин "животное" подразумевает людей, а также всех остальных теплокровных членов царства животных, обладающих гомеостатическим механизмом, в том числе млекопитающих (например, домашних животных, животных зоопарков и животных, являющихся источником пищи) и птиц. Некоторыми примерами домашних животных являются животные семейства псовых (например, собаки), животные семейства кошачьих (например, кошки) и лошади. Некоторыми примерами животных, являющихся источником пищи, являются свиньи, коровы, овцы, домашняя птица и т.п. Предпочтительно животным является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек, домашнее животное или животное, являющееся источником пищи. Наиболее предпочтительно, животным является человек. Термины "лечение", "лечить" или "терапия" охватывают как превентивное, то есть профилактическое, так и паллиативное лечение. Термин "соединения по настоящему изобретению" (если конкретно не указано иное) обычно и предпочтительно относится к соединениям формул (I), включая соединения формул (IA), (IA-1), (IA-1a),(IA-1b) и (IA-1c), как определено выше, их пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям этих соединений и/или пролекарств и гидратам или сольватам этих соединений, солей и/или пролекарств, а также ко всем стереоизомерам, таутомерам и меченных изотопами соединениям. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца кристаллической формы А соединения, указанного в заголовке примера 1. Образец готовили так, как описано в примере 1 в. Фиг. 2 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца кристаллической формы В соединения, указанного в заголовке примера 1. Образец готовили так, как описано в примере 1 г. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке снимали на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D5000. D5000 оснащен медным излучателем и детектором твердого состояния Solex. В D5000 использована геометрия тета/2 тета. Щелевой системой для получения линейного источника была одна щель 1,0 мм перед образцом и две щели после образца (1,0 и 0,6 мм). Образцы сканировали с 3,0 до 40,0 2 тета. Шаг был 0,04, и каждый шаг снимали в течение 1 с. Подробное описание изобретения В следующем ниже обсуждении использованы некоторые общепринятые химические аббревиатуры и акронимы, которые включают UHP (аддукт мочевина-пероксид водорода), PyBroP (бром-триспирролидинофосфония гексафторфосфат), ВОС (трет-бутоксикарбонил), EtOAc (этилацетат), NaH (гидрид натрия), NaBH(OAc)3 (триацетоксиборгидрид натрия), НОВТ (1-гидроксибензтриазол), EDC (1-этил 3-(диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид) и THF (тетрагидрофуран). Настоящие соединения можно представить как состоящие из центрального хинолинового ядра и лево- и правосторонних дополнительных частей, индивидуальные компоненты которых представлены ниже соединениями Е, D и G, соответственно: Получение соединений по настоящему изобретению можно осуществлять объединением Е и D, затем добавлением G к E-D. Альтернативно, D и G могут быть объединены с образованием D-G, которое- 18010369 затем объединяют с Е. Приведенная ниже схема 1 а иллюстрирует один способ получения соединений формулы (I), где-C(R3)(R4) представляет собой -С(О)- и R1 представляет собой R1a. Соответствующие соединения, где R1 представляет собой R1b, могут быть получены аналогичным образом включением соединения (E) в приведенную ниже схему после R1b вместо R1, как описано ниже. Схема Ia Функциональную карбоксильную группу в хинолинкарбоновой кислоте (А) защищают, используя стандартные методики защиты карбоновой кислоты, общеизвестные в данной области, например путем образования соответствующего сложного эфира с получением соединения (В). Например, бензиловый эфир (R21 представляет собой бензил в (В может быть получен обработкой раствора соединения (А) вEtOAc при комнатной температуре 1,1'-карбонилдиимидазолом до образования активированного имидазолидинового производного (А) и затем добавлением в реакционную смесь бензилового спирта. Окисление соединения (В) до соответствующего N-оксида, соединения (С), может быть проведено по методикам, общеизвестным в данной области. Например, трет-бутиловый эфир (В) при обработке перокситрифторуксусной кислотой, образованной из трифторуксусного ангидрида и UHP, дает соответствующее трет-бутилэфирное производное (С). Аналогичным образом, добавление бензилового эфира (В) к смесиUHP и фталевого ангидрида в метиленхлориде в инертной атмосфере при комнатной температуре дает соответствующий бензиловый эфир (С).N-Оксид (С) обрабатывают сульфонилхлоридом, предпочтительно п-толуолсульфонилхлоридом, до образования соответствующего сульфонатного производного и реакционную смесь затем обрабатывают источником аммиака, например водным гидроксидом аммония или аммиаком в метаноле, с получением 2-аминохинолинового соединения (D). Альтернативно, аммиак может образовываться in situ в органическом растворителе из соли аммония и соответствующего основания. Например, если R21 представляет собой бензил, реакционную смесь соединение (С)-сульфонилхлорид очень медленно в инертной атмосфере добавляют к суспензии хлорида аммония в метиленхлориде и триэтиламине при соответствующем охлаждении для контроля экзотермии и поддержания температуры в пределах примерно 25-30 С с получением соединения (D), где R21 представляет собой бензил. Группа "L" в соединении (Е) представляет собой -ОН или уходящую группу ("LG"), такую как атом хлора или N-имидазольная группа. Активированная карбоновая кислота (Е), в которой L представляет собой LG, легко может быть получена из соответствующей карбоновой кислоты с использованием веществ и способов, которые хорошо известны в данной области. Например, соединение (Е), представляющее собой хлорангидрид кислоты, где X представляет собой -C(Ra)- и R8 представляет собой воз- 19010369 можный заместитель на фениле, может быть получено из соответствующей карбоновой кислоты путем обработки, например, оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом. Соответствующее соединение (Е), гдеL представляет собой N-имидазольную группу, может быть получено путем взаимодействия соответствующей свободной кислоты (Е) с 1,1'-карбонилдиимидазолом. Карбоновые кислоты (Е), где X представляет собой -C(Ra), имеются в продаже (например, 2-бифенилкарбоновая кислота, 4'-метил-2-бифенилкарбоновая кислота и 4'-трифторметил-2-бифенилкарбоновая кислота), известны в литературе (например,европейский патентЕР 0059983), или их легко может получить специалист в данной области, используя вещества и способы, которые хорошо известны в данной области. Например, общий синтез кислот(Е), где X представляет собой -C(Ra)-, включает проведение сочетания Сузуки между арилбороновой кислотой (например, 4-изопропилфенилбороновой кислотой) и сложным эфиром галогенированной бензойной кислоты (например, этил-2-йодбензоатом) с последующим гидролизом сложноэфирной функциональной группы. Условия сочетания Сузуки включают нагревание бороновой кислоты и сложного эфира галогенированной бензойной кислоты в присутствии основания (например, карбоната цезия, 2 экв.) и катализатора на основе переходного металла (например, тетракистрифенилфосфинпалладия(0), 1 мол.%) в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан. Также кислоты, соответствующие кислотам соединения (Е), за исключением того, что R8-несущая фенильная группа заменена (C4-С 7)циклоалкильной группой, например 2-циклогексилбензойная кислота и 2-циклопентилбензойная кислота, могут быть получены, как описано Knochel et al. (Tetrahedron 2000,56, 4197), то есть путем сочетания этил-2-йодбензоата с соответствующим йодидом циклоалкилцинка в присутствии никелевого катализатора (Ni(acac)2) до образования этилового эфира 2-циклоалкилбензойной кислоты, который затем может быть превращен в соответствующую кислоту стандартным гидролизом (например, водным LiOH/MeOH/THF). Амидное соединение (F), где R10 представляет собой Н, получают сочетанием карбоновой кислоты(Е) с аминосоединением (D). Сочетание может быть осуществлено с использованием целого ряда методов образования амидной связи и реагентов, хорошо обоснованных в химической литературе. Предпочтительная методика включает объединение кислоты (Е) с аминосоединением (D) в присутствии избытка 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и избытка 4-диметиламинопиридина, растворенных в метиленхлориде. Другой предпочтительный способ сочетания кислоты (Е) с аминосоединением (D) включает взаимодействие (D) с хлорангидридом (Е). Это взаимодействие проводят в присутствии основания (например, пиридина) с использованием растворителя, такого как метиленхлорид. Способы и реагенты (например, оксалилхлорид) для получения хлорангидрида, производного от Е, хорошо известны специалистам в данной области. Альтернативно, стадия сочетания и стадия, на которой активированную карбоновую кислоту (Е) (L представляет собой LG) получают из кислоты (Е) (L представляет собой -ОН), в некоторых случаях могут быть проведены в одной емкости. Например, добавление амина (D), где R21 представляет собой бензил, в виде твердого вещества к продуктовой смеси, образовавшейся при взаимодействии свободной кислоты (Е) с 1,1'-карбонилдиимидазолом в THF, и нагревание этой реакционной смеси при температуре дефлегмации дают соединение (F), где R10 представляет собой Н и R21 представляет собой бензил. Сложноэфирная защитная группа в соединении (F) может быть удалена с получением карбоновой кислоты (F-a) или ее соли омылением. Например, обработка смеси соединения (F), где R21 представляет собой бензил, в 2-пропаноле водным раствором гидроксида калия и нагревание реакционной смеси при температуре дефлегмации дают калиевую соль соединения (F-a), где R10 представляет собой Н. Снять защиту с бензилового эфира соединения (F) можно также гидрированием общепринятыми способами гидрирования. Альтернативно, в примере, где защитная группа представляет собой трет-бутиловый сложный эфир, его можно гидролизовать сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или раствор соляной кислоты. Соединения формулы (F) или (F-a), где R10 представляет собой алкил, могут быть получены алкилированием соединения (F) или (F-a) в стандартных условиях. Например, соединение (F-a), где R10 представляет собой метил, может быть получено обработкой раствора (F-a) (R10 представляет собой Н) в толуоле диметилсульфатом в присутствии карбоната калия, гидроксида калия и сульфата тетрабутиламмония, как описано в разделе "Примеры" для получения промежуточного соединения 2-[метил-(4'трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота. Сочетание промежуточных соединений (F-a) и (G) в конечное соединение (IA-2) может быть проведено с использованием общепринятых способов амидирования, хорошо известных в данной области, таких как, например, способы, раскрытые в публикации международной патентной заявки WO 03/002533. В одном способе основание, такое как диизопропилэтиламин, добавляют на холоде к раствору соединений(F-a), (G), НОВТ и агента сочетания, такого как EDC, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, с получением конечного продукта, представляющего собой амид (IA-2). Альтернативно, калиевая соль соединения (F-a) может быть превращена в смешанный ангидрид, например, обработкой соли калия в EtOAc и TEA на холоде раствором изопропилхлорформиата в толуоле с последующим нагреванием реакционной смеси до комнатной температуры при стоянии. К этой реакционной смеси добавляют раствор соединения (G) в EtOAc на холоде (например, примерно -20 С) с получением соединения (IA-2). После обработки может быть предпочтительным кристаллизовать продукт из реакционной смеси (после вытеснения- 20010369 растворителя в этанол азеотропной перегонкой EtOAc и толуола с этанолом) в присутствии аминного основания, такого как водный гидроксид аммония, для удаления всего остаточного исходного соединения (F-a). Соответственно замещенное промежуточное соединение (G), в котором атом углерода, к которому присоединен R6, является хиральным или рацемическим, может быть получено по стандартным методикам,хорошо известными в данной области (см., например, WO 03/002533 выше и патент США 6369075). Соединение (G), где R6 представляет собой -C(O)N(R14)(R15), n означает 0, R5 представляет собой Н или -CH3 и X1 представляет собой -СН- (соединение (G-1, может быть удобно получено из имеющихся в продаже ВОС-фенилглицинов путем обработки соединением HN(R14)(R15) и агентом сочетания, таким как PyBroP, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, с последующим удалением защитной группы ВОС, как показано в приведенном ниже уравнении, для превращения (Н) в (G-1). Другие заместители R5 могут быть введены восстановительным аминированием путем обработки (G-1) соответствующим альдегидом или кетоном и восстановителем, таким как NaBH(OAc)3. Соединение (G), где R6 представляет собой -CO2R20, может быть получено этерификацией соответствующим образом замещенного (Н) соединением R20OH и удалением защитной группы ВОС. Соединение (G), где R6 представляет собой -СН 2-W-Y, может быть получено, как показано в приведенных ниже уравнениях для соединений, в которых W представляет собой -О-, n означает 0, R5 представляет собой Н и X1 представляет собой -СН- (соединение (G-2. Соединение (J), которое имеется в продаже, обрабатывают трифенилметилхлоридом в присутствии триэтиламина в органическом растворителе, таком как дихлорметан, с получением аминзащищенного соединения (J-1), которое затем обрабатывают Y-галогенидом в присутствии основания (например, NaH) в органическом растворителе (например, THF) с получением, после удаления трифенилметильной группы обработкой кислотой (например,4 М HCl/диоксан), соединения (G-2). Соединение (G), где R6 представляет собой -CH2N(Rc)(R13), может быть получено, как показано ниже в уравнении для соединения, в котором n означает О, R5 представляет собой Н и Х 1 представляет собой -СН- (соединение (G-4. Соединение (J-2b) может быть получено из соединения (Н) способом, аналогичным способу, описанному выше для получения соединения (G-1) из (Н). Соединение (J-2b) восстанавливают путем обработки, например, алюмогидридом лития в THF с получением, после удаления защитной группы ВОС, амина (G-4). Альтернативный способ получения некоторых соединений формулы (I), где R6 представляет собой-CH2N(Rc)(R13), осуществляют через азидное промежуточное соединение (G-3), которое может быть получено так, как показано в приведенных ниже уравнениях. Раствор соединения (J-2) и триэтиламина в метиленхлориде обрабатывают метансульфонилхлоридом на холоде с получением соответствующего метансульфонатного эфира (J-2a), который при обработке азидом натрия в диметилсульфоксиде дает азид (G-3).- 21010369 Соединение (G-3) может быть подвергнуто сочетанию с соответственно замещенным производным хинолин-6-карбоновой кислоты (F-a) с получением соответствующего амидного аддукта, в котором R6 представляет собой -CH2N3. Обработка трифенилфосфином, затем гидроксидом натрия (1 н. раствор) дает соответствующее -CH2NH2 соединение, которое может быть подходящим образом дериватизировано с получением соединения формулы (I), где R6 представляет собой -CH2N(Rc)(R13) (см., например, примеры 5 и 6 ниже). Схема Ib ниже иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы (I), где -C(R3)(R4) представляет собой -С(О)- и R1 представляет собой R1a. Как указано выше, соответствующие соединения,где R1 представляет собой R1b, могут быть аналогичным образом получены введением соединения (Е) в приведенную ниже схему после R1b вместо R1a. Схема Ib Кислота соединения (D) (R21 представляет собой Н) или соль этой кислоты (например, R21 представляет собой катион, такой как K+) может быть подвергнута сочетанию с соединением (G) в условиях,аналогичных условиям, описанным выше для сочетания соединения (F-a) с (G) на схеме Ia, с получением соединения (D-G). Аналогичным образом, соединение (D-G) можно затем подвергнуть сочетанию с соединением (Е) (L представляет собой -ОН или LG) в условиях амидирования, аналогичных описанным выше для сочетания соединения (D) с (Е) на схеме Ia, с получением продукта (IA-2). Соединения формулы (I), где R3 и R4, каждый представляет собой Н, могут быть получены, как показано на приведенной ниже схеме II. Схема II- 22010369 Сложноэфирную функциональную группу в соединении (F) восстанавливают, например, гидридом диизобутилалюминия в органическом растворителе, таком как THF, с получением соответствующего спирта (Н), который окисляют, например, перйодинаном Десса-Мартина в CH2Cl2, с получением соответствующего альдегида (K). Альдегид (K) объединяют с промежуточным соединением (G) в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединения формулы (I), где R3 и R4, каждый представляет собой Н, соединения (IA-3) на схеме II. Для выделения соединений по настоящему изобретению, а также различных промежуточных соединений, имеющих к ним отношение, можно использовать общепринятые способы и/или методики разделения и очистки, известные специалисту в данной области. Такие методики должны быть хорошо известны специалисту в данной области и могут включать в себя, например, все типы хроматографии (жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), колоночная хроматография с использованием общепринятых адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойная хроматография), перекристаллизацию и дифференциальные (то есть жидкость-жидкость) методы экстракции. Соединения и промежуточные соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Соли могут образовываться in situ во время конечного выделения и очистки соединения или отдельным взаимодействием этого соединения с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением образованной таким образом соли. Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению включают соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, гидроцитрат, тартрат,пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат,формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, пальмитат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, гексафторфосфат, нафтилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т.п. Предпочтительной солью соединений является гидрохлорид. Некоторые из соединений и промежуточных соединений по изобретению являются кислотными по своей природе и способны образовывать соли с основаниями. Эти соли могут включать соли с катионами щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальция, магний и т.п., а также с аммониевыми, четвертичными аммониевыми катионами и катионами 1-, 2- или 3-аминов, в том числе,но без ограничения, аммониевыми, тетраметиламмониевыми и тетраэтиламмониевыми катионами и катионами, производными от метиламина, этиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина и т.п.(см., например, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977. Натриевые и калиевые соли предпочтительны. Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы (I). Используемый здесь термин "пролекарство" означает соединение, которое превращается in vivo в соединение формулы(I) или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения. Превращение может происходить по различным механизмам, например гидролиз в крови. Обсуждение применения пролекарств приведено в Т. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S.Association and Pergamon Press, 1987; в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115; и в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит карбоксильную функциональную группу, пролекарство может представлять собой сложный эфир, образованный в результате замещения атома водорода кислотной группы такой группой, как (С 1-С 8)алкил, (С 2-С 12)алканоилоксиметил, 1(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил,гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(С 1-С 2)алкиламино(С 2-С 3)алкил (такой, как -диметиламиноэтил), карбамоил(С 1-С 2)алкил, N,N-ди(С 1-С 2)алкилкарбамоил(С 1-С 2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С 2-С 3)алкил. Аналогичным образом, если соединение по настоящему изобретению содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замещения атома водорода спиртовой группы такой группой, как (С 1-С 6)алканоилоксиметил, 1-С 1-С 6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-С 1-С 6) алканоилокси)этил, (С 1-С 6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-С 6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С 1-С 6)алканоил, -амино(С 1-С 4)алканоил, арилацил и -аминоацил или -аминоациламиноацил,где каждая -аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, Р(О)(ОН)2,P(O)(O(C1-С 6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода). Если соединение по настоящему изобретению содержит аминную функциональную группу, пролекарство может быть образовано замещением атома водорода в аминной группе такой группой, как R-кар- 23010369 бонил-, RO-карбонил-, NRR'-карбонил-, где R и R', каждый независимо, представляют собой (С 1-С 10)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, бензил или R-карбонил представляет собой природный -аминоацил или природный -аминоацилприродный -аминоацил, -C(OH)C(O)OY', где Y' представляет собой Н, (С 1-С 6)алкил или бензил, -C(OY0)Y1, где Y0 представляет собой (С 1-С 4)алкил и Y1 представляет собой (С 1-С 6)алкил,карбокси(С 1-С 6)алкил, амино(С 1-С 4)алкил или моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламиноалкил, -C(Y2)Y3,где Y2 представляет собой Н или метил и Y3 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(С 1-С 6)алкиламино,морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил. Многие соединения по настоящему изобретению содержат один или более асимметрические или хиральные центры, и поэтому такие соединения существуют в разных стереоизомерных формах (например, энантиомеры и диастереоизомеры). Подразумевается, что все стереоизомерные формы промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, которые обладают свойствами, полезными в лечении обсужденных здесь состояний, или представляют собой промежуточные соединения, полезные в получении соединений, имеющих такие свойства, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и атропизомеры. Например, если промежуточное соединение или соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то как цис-, так и транс-формы, а также смеси входят в объем изобретения. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены с использованием хиральной колонки ЖХВД. Их можно также разделить путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например,хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереоизомеров и превращением (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, так же, как и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные, и как сольватированные, так и несольватированные формы входят в объем изобретения. Многие соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения для их получения проявляют таутомерию и поэтому в определенный условиях могут существовать в разных таутомерных формах. Все такие формы (например, все кетоенольные и иминенаминные формы) входят в объем изобретения. Изображение любой конкретной таутомерной формы в любых структурных формулах здесь не предназначено для ограничения этой формой, а является репрезентативным для всей таутомерной совокупности. Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям формулы (I) или промежуточным соединениям для них, но за исключением того, что один или более атомы заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающуюся(ееся) от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые можно инкорпорировать в промежуточные соединения или соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С,14 С. 13N, 15N, 15 О, 17 О, 18 О, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F, 123I, 125I и 36Cl, соответственно. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены,если следовать процедурам, аналогичным тем, которые описаны здесь на схемах и/или в примерах, путем замены немеченого реагента меченым реагентом. Соединения по настоящему изобретению ингибируют секрецию МТР/Аро В и поэтому полезны в лечении или предупреждении любых заболеваний или состояний, при которых повышены уровни Аро В,холестерина и/или триглицеридов сыворотки. Такие заболевания или состояния включают ожирение,атеросклероз, панкреатит, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет. Настоящее изобретение также полезно в лечении или терапии состояний избыточной массы без ожирения и нормальной массы, если желательно контролировать или управлять массой для предупреждения развития ожирения или избыточной массы или просто поддерживать оптимальную, здоровую массу. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в лечении или предупреждении заболеваний и состояний, которые представляют собой клинические последствия заболеваний или состояний,упомянутых выше. Дополнительно, настоящие соединения полезны в лечении или предупреждении любого состояния, при котором желательно снизить потребление пищи. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способы лечения или предупреждения таких заболеваний или состояний у животного, включающие введение животному соединения формулы (I),предпочтительно его терапевтически эффективного количества. Предпочтительную подгруппу заболеваний или состояний, описанных здесь выше, составляют атеросклероз, ожирение, гиперхолестеринемия,гипертриглицеридемия, гиперлипидемия и диабет, а также избыточная масса без ожирения. Настоящие соединения, как правило, будут вводить в форме фармацевтической композиции. Соот- 24010369 ветственно, согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, а также способы лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые модулируются ингибиторами секреция МТР или Аро В у животного, включающие введение животному такой фармацевтической композиции. Соединения формулы (I) и композиции, содержащие их, также полезны в изготовлении лекарства для терапевтических применений, описанных здесь. Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту в дозировках в пределах от примерно 0,1 до примерно 3000 мг в сутки. Дозировка для человека составляет от примерно 1 до примерно 1000 мг в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 500 мг в сутки, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 250 мг в сутки, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг в сутки, обычно от примерно 1 до примерно 50 мг в сутки. Конкретная дозировка и пределы дозировки,которые можно использовать, зависят от множества факторов, в том числе от возраста и массы пациента,способа введения, тяжести состояния или заболевания, которое лечат, и фармакологической активности соединения, которое вводят. Определение пределов дозировки и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в пределах компетенции специалиста в данной области. Соединения по данному изобретению можно использовать в комбинации с другими фармацевтическими агентами для лечения описанных здесь заболеваний или состояний. Поэтому способы лечения,включающие введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами, также предусмотрены настоящим изобретением. Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают другие агенты против ожирения, такие как антагонисты каннабиноида-1 (СВ-1) (например, римонабант), ингибиторы дегидрогеназы-1 11-гидроксистероидов (11HSD типа 1), агонисты пептида YY (PYY) и PYY (такие, как PYY3-36 или его аналоги или производные),агонисты MCR-4, агонисты холецистокинина-А (CCK-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов(такие, как сибутрамин), симпатомиметики, агонисты 3-адренергических рецепторов, агонисты рецепторов дофамина (такие, как бромкриптин), аналоги рецепторов меланоцитстимулирующего гормона,агонисты 5 НТ 2 с-рецептора, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (ОВ-белок), аналоги лептина, агонисты рецепторов лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие, как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), аноректические агенты (такие, как агонист бомбезина), антагонисты рецепторов нейропептида-Y (например, антагонисты рецептора Y5 NPY), тиромиметики, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты рецепторов глюкокортикоидов, антагонисты рецепторов орексина, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие, как Axokine, доступные от Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY и ProcterGamble Company, Cincinnati, ОН), ингибиторы человеческого агути-родственного белка (AGRP),антагонисты рецепторов грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора-3 гистамина, агонисты рецепторов нейромедина U и т.п. Соединения по данному изобретению можно также использовать вместе с другими фармацевтическими агентами (например, агентами, снижающими уровень LDL-холестерина (холестерина липопротеинов низкой плотности), агентами, снижающими уровень триглицеридов) для лечения описанных здесь заболеваний/состояний. Например, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибитором редуктазы HMG-CoA (гидроксиметилглутарил-кофермент А), ингибитором синтазы HMG-CoA, ингибитором экспрессии гена редуктазы HMG-CoA, ингибитором сквален-синтетазы, ингибитором сквален-эпоксидазы, ингибитором сквален-циклазы, комбинированным ингибитором сквален-эпоксидазы/циклазы, ингибитором синтеза холестерина, ингибитором всасывания холестерина,таким как Zetia (эзетимиб), ингибитором СЕТР (белок переноса эфиров холестерина), модулятором рецепторов PPAR (рецептор активатора пролифератора пероксисом) или другим агентом, снижающим уровень холестерина, таким как фибрат, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АСАТ (ацилKoA-холестеринацилтрансфераза) или секвестрант желчных кислот. Другие фармацевтические агенты,полезные в практике комбинационного аспекта изобретения, включают ингибиторы обратного захвата желчных кислот, ингибиторы идеального транспортера желчных кислот, ингибиторы АСС (ацетил-KoAкарбоксилаза), антигипертензивные агенты (такие, как Norvasc), диуретики, препараты экстракта чеснока,секвестранты желчных кислот, антибиотики, противодиабетические и противовоспалительные агенты,такие как аспирин или предпочтительно противовоспалительный агент, который ингибирует циклооксигеназу-2 (COX-2) в большей степени, чем он ингибирует циклооксигеназу-1 (COX-1), такой как целекоксиб(патент США 5466823), валдекоксиб (патент США 533272), парекоксиб (патент США 5932598),деракоксиб (CAS RN 169590-41-4), рофекоксиб (CAS RN 162011-90-7), эторикоксиб (CAS RN 202409-334) или лумиракоксиб (CAS RN 220991-20-8). Предпочтительные антигипертензивные агенты, полезные в настоящем изобретении, включают блокаторы кальциевых каналов, такие как Cardizem, Adalat, Calan, Cardene, Covera, Dilacor, DynaCirc,Procardia XL, Sular, Tiazac, Vascor, Verelan, Isoptin, Nimotop, Norvasc и Plendil; ингибиторы- 25010369 ангиотензинконвертирующего фермента (ACE), такие как Accupril, Altace, Cartopril, Lotensin,Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec и Zestril. Предпочтительные ингибиторы редуктазы HMG-СоА включают ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин, более предпочтительно аторвастатин, в частности гемикальциевую соль аторвастатина. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с веществами природного происхождения, которые действуют, снижая уровни холестерина плазмы. Эти вещества природного происхождения обычно называют нутрацевтиками, и они включают, например, экстракт чеснока,экстракты растения Hoodia и ниацин. Диабет (особенно типа II), резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе или подобные и любые диабетические осложнения, такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта, можно лечить введением терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с одним или более другими агентами, которые полезны в лечении диабета. Такие агенты включают активаторы PPAR, инсулин, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозидазы,ингибиторы амилазы, ингибиторы DPP-IV, ингибиторы альдозоредуктазы (ARI) (например, зополрестат), ингибиторы сорбитдегидрогеназы (SDI), бигуаниды (например, метформин, фенформин или буформин), секретагоги инсулина (например, сульфонилмочевины и глиниды), глитазоны, неглитазоновые агонисты PPARP, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE5), ингибиторы киназы-3 синтазы гликогена(GSK-3), антагонисты глюкагона, ингибиторы f-1, 6-ВРаза (Metabasis/Sankyo), глюкагоноподобный белок-1 (GLP-1)/аналоги (AC 2993, также известный как экзендин-4), миметики инсулина (натуральные продукты Merck), ингибиторы PKC- (протеинкиназы-) и разрушители AGE. Дозировка дополнительного фармацевтического агента обычно зависит от целого ряда факторов, в том числе от здоровья субъекта, которого лечат, желаемой степени лечения, природы и вида сопутствующего лечения, если оно есть, и частоты лечения и природы желаемого эффекта. В общем, пределы дозировки дополнительного фармацевтического агента составляют от примерно 0,001 до примерно 100 мг на килограмм массы тела индивида в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг на килограмм массы тела индивида в сутки. Однако некоторая вариабельность общего диапазона дозировки также может быть нужна в зависимости от возраста и массы субъекта, которого лечат, назначенного пути введения, конкретного водимого агента против ожирения и т.п. Определение пределов дозировки и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в компетенции специалиста в данной области, имеющего пользу от данного описания. В соответствии со способами лечения по изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента (называемую здесь как "комбинация") вводят субъекту, который нуждается в таком лечении, предпочтительно в форме фармацевтической композиции. В комбинационном аспекте изобретения соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один другой фармацевтический агент (например, другой агент против ожирения) можно вводить либо отдельно, либо в фармацевтической композиции, содержащей их оба. Как правило, предпочтительным является пероральное введение. Когда вводят комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного другого фармацевтического агента вместе, такое введение может быть последовательным по времени или одновременным. Одновременное введение комбинаций лекарственных средств, как правило, предпочтительно. Для последовательного введения соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент можно вводить в любом порядке. Как правило, предпочтительным является пероральное введение. Особенно предпочтительным является пероральное и одновременное введение. Когда соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент вводят последовательно, каждый может быть введен одним и тем же способом или разными способами. В соответствии со способами по изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции. Соответственно, соединение по настоящему изобретению или комбинацию можно вводить пациенту отдельно или вместе в любой общепринятой пероральной, ректальной, чрескожной, парентеральной (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), внутрижелудочковой, интравагинальной, внутрибрюшинной, местной (например, порошок, мазь, крем, спрей или лосьон), буккальной или интраназальной лекарственной форме (например, спрей, капли или ингалируемый препарат). Соединения по изобретению или комбинации можно вводить по отдельности, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более подходящими фармацевтическими эксципиентами, адъювантами,разбавителями или носителями, известными в данной области и выбранными с учетом предназначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединение по изобретению или комбинация может быть введено(а) в состав лекарственных форм для немедленного, отсроченного, модифицированного, длительного, импульсного или регулируемого высвобождения в зависимости от желаемого пути введения и конкретного профиля высвобождения, соответствующего терапевтическим нуждам. Фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению или комбинацию в количест- 26010369 ве обычно в пределах от примерно 1 до примерно 75, 80, 85, 90 или даже 95 мас.% композиции, обычно в пределах от примерно 1, 2 или 3 до примерно 50, 60 или 70%, чаще в пределах от примерно 1, 2 или 3 до менее чем 50%, например примерно 25, 30 или 35%. Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны специалистам в данной области. Примеры см. в Remington: Practice ofPharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore MD, 20th ed., 2000. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, обычно включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для разведения в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей или разбавителей (в том числе растворителей и носителей) включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси,триглицериды, в том числе растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеаты. Предпочтительным носителем является сложный эфир каприловой/каприновой кислоты с глицерином или пропиленгликолем марки Miglyol (например, Miglyol 812, Miglyol 829, Miglyol 840), доступный от Condea Vista Co., Cranford, NJ. Должная текучесть может поддерживаться, например, за счет оболочки, такой как лецитин, за счет поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ. Эти композиции для парентеральной инъекции могут также содержать эксципиенты, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, жевательные резинки, лепешки, пилюли, порошки и препараты, представляющие собой множество частиц (гранулы). В таких твердых лекарственных формах соединение по настоящему изобретению или комбинация смешано(а) с по меньшей мере одним инертным эксципиентом, разбавителем или носителем. Подходящие эксципиенты, разбавители или носители включают такие вещества, как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или (а) один или более чем один наполнитель или сухой разбавитель (например, микрокристаллическую целлюлозу (продается как Avicel от FMC Corp.), крахмалы, лактозу, сахарозу, маннит,кремниевую кислоту, ксилит, сорбит, декстрозу, гидрофосфат кальция, декстрин, альфа-циклодекстрин,бета-циклодекстрин, полиэтиленгликоль, среднецепочечные жирные кислоты, оксид титана, оксид магния, оксид алюминия и т.п.); (б) один или более чем один связывающий агент (например, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, желатин,аравийскую камедь, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, пуллулан, предварительно желатинизированный крахмал, агар, трагакант, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахарозу, гуммиарабик и т.п.); (в) один или более чем один увлажнитель (например, глицерин и т.п.); (г) один или более чем один разрыхлитель (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновую кислоту, некоторые комплексные силикаты, карбонат натрия, лаурилсульфат натрия, крахмальный гликолят натрия (продается как Explotab от Edward Mendell Co.), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллозу в натриевой форме А-типа (продается как Ac-di-sol), полиакрилин в калиевой форме (ионообменная смола) и т.п.); (д) один или более чем один замедлитель растворения (например,парафин и т.п.); (е) один или более чем один ускоритель всасывания (например, четверичные аммониевые соединения и т.п.); (ж) один или более чем один смачивающий агент (например, цетиловый спирт,моностеарат глицерина и т.п.); (з) один или более чем один адсорбент (например, каолин, бентонит и т.п.); и/или (и) один или более чем один смазывающий агент (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, полиоксилстеарат, цетанол, тальк, гидрогенированное касторовое масло,сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, диметилполисилоксан, микрокристаллический воск, желтый пчелиный воск, белый пчелиный воск, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и т.п.). В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные оболочки и другие, хорошо известные в данной области. Они могут также содержать заглушающие агенты и могут также быть такого состава, что они высвобождают соединение по настоящему изобретению и/или дополнительный фармацевтический агент замедленным образом. Примерами составов для заливки, которые можно использовать,являются полимерные вещества и воски. Лекарственное средство может также быть в микроинкапсулированной форме, если это подходит, с одним или более чем одним указанным выше эксципиентом. Для таблеток активный агент должен обычно составлять менее 50 мас.% препарата, например менее примерно 10%, например 5 или 2,5 мас.%. Преобладающую часть препарата составляют наполнители,разбавители, разрыхлители, смазывающие агенты и корригенты. Состав этих эксципиентов хорошо известен в данной области. Часто наполнители/разбавители содержат смеси двух или более следующих компонентов: микрокристаллическая целлюлоза, маннит, лактоза (все типы), крахмал и дикальцийфосфат.- 27010369 Смеси наполнителя/разбавителя в типичных случаях составляют менее 98% препарата и предпочтительно менее 95%, например 93,5%. Предпочтительные разрыхляющие агенты включают Ас-di-sol, Explotab,крахмал и лаурилсульфат натрия. Разрыхляющий агент, если он присутствует, обычно должен составлять менее 10 или менее 5% препарата, например примерно 3%. Предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния. Смазывающий агент, если он присутствует, обычно должен составлять менее 5 или менее 3% препарата, например примерно 1%. Таблетки могут быть изготовлены стандартными способами таблетирования, например прямым прессованием или влажной, сухой грануляцией или грануляцией из расплава, процессом застывания расплава и экструзией. Ядра таблеток могут быть одно- или многослойными и могут быть покрыты подходящими оболочками, известными в данной области. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации, жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат,бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло,кунжутное масло и т.п.), Miglyol (поставляется CONDEA Vista Co., Cranford, NJ), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т.п. Помимо таких инертных разбавителей композиция может также включать в себя эксципиенты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащающие, корригирующие и ароматизирующие агенты. Пероральные жидкие формы соединений по изобретению или комбинаций включают растворы, где активное соединение растворено полностью. Примеры растворителей включают все фармацевтически прецедентные растворители, подходящие для перорального введения, в частности растворители, в которых соединения по изобретению имеют хорошую растворимость, например полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, пищевые масла и системы на основе глицерилов и глицеридов. Системы на основе глицерилов и глицеридов могут включать, например, продукты следующих торговых марок (и соответствующие непатентованные продукты): Captex 355EP (глицерилтрикаприлат/капрат от Abitec, Columbus ОН), Crodamol GTC/C (среднецепочечный триглицерид от Croda, Cowick Hall, UK) или Labrafac CCMaisine 35-1 (глицерилмоноолеат от Gattefosse). Особый интерес представляют среднецепочечные(примерно C8-C10) триглицеридные масла. Эти растворители часто составляют преобладающую часть композиции, то есть больше примерно 50%, обычно больше примерно 80%, например примерно 95 или 99%. Адъюванты и добавки также могут быть включены в состав с растворителями, в основном, в качестве агентов, маскирующих вкус, агентов, придающих аппетитность и привлекательный вкус, антиоксидантов, стабилизаторов, модификаторов текстуры и вязкости и солюбилизаторов. Суспензии, в дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации, могут дополнительно содержать носители, такие как суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена, сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, мета-гидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и т.п. Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединения по настоящему изобретению или комбинации с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому тают в прямой кишке или вагинальной полости, высвобождая таким образом активный(е) компонент(ы). Лекарственные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению или комбинаций включают мази, кремы, лосьоны, порошки и спреи. Эти лекарственные средства смешаны с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Многие из соединений по настоящему изобретению плохо растворимы в воде, например имеют растворимость в воде менее примерно 1 мкг/мл. Поэтому жидкие композиции в солюбилизирующих неводных растворителях, таких как среднецепочечные триглицеридные масла, рассмотренные выше, являются предпочтительной лекарственной формой для этих соединений. Твердые аморфные дисперсии, в том числе дисперсии, образованные распылительной сушкой, так- 28010369 же представляют собой предпочтительную лекарственную форму для плохорастворимых соединений по изобретению. Под "твердой аморфной дисперсией" подразумевается твердое вещество, в котором по меньшей мере часть плохорастворимого соединения находится в аморфной форме и диспергирована в водорастворимом полимере. Под "аморфным" имеется в виду плохорастворимое соединение, которое не является кристаллическим. "Кристаллический" означает, что соединение проявляет дальний порядок в трех измерениях по меньшей мере 100 повторяющихся единиц в каждом измерении. Таким образом,термин "аморфный" охватывает не только вещество, которое, по существу, не имеет порядка, но и вещество, которое может иметь некоторую небольшую степень порядка, но этот порядок имеется менее чем в трех измерениях и/или имеется только на коротких расстояниях. Аморфное вещество может быть охарактеризовано методами, известными в данной области, такими как дифракция рентгеновских лучей в порошке (PXRD), кристаллография, ЯМР в твердом состоянии или термические методы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC). Предпочтительно по меньшей мере основная часть (то есть по меньшей мере примерно 60 мас.%) плохорастворимого соединения в твердой аморфной дисперсии является аморфной. Соединение может существовать в твердой аморфной дисперсии в относительно чистых аморфных доменах или областях в виде твердого раствора соединения, гомогенно распределенного по всему полимеру, или в любой комбинации этих состояний или тех состояний, которые являются промежуточными между ними. Предпочтительно твердая аморфная дисперсия является, по существу, гомогенной, так что аморфное соединение диспергировано по полимеру как можно более гомогенно. Используемый здесь термин "по существу,гомогенный" означает, что фракция соединения, которая присутствует в относительно чистых аморфных доменах или областях в твердой аморфной дисперсии, относительно мала, порядка менее 20 мас.% и предпочтительно менее 10 мас.% от суммарного количества лекарственного средства. Водорастворимые полимеры, подходящие для применения в твердых аморфных дисперсиях, должны быть инертными в том смысле, что они не взаимодействуют химически нежелательным образом с плохорастворимым соединением, являются фармацевтически приемлемыми и имеют, по меньшей мере,некоторую растворимость в водном растворе при физиологически релевантных рН (например, 1-8). Полимер может быть нейтральным или ионизируемым и должен иметь растворимость в воде по меньшей мере 0,1 мг/мл в по меньшей мере части диапазона рН от 1 до 8. Водорастворимые полимеры, подходящие для применения с настоящим изобретением, могут быть целлюлозными и нецеллюлозными. Эти полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них предпочтительными являются ионизируемые и целлюлозные полимеры, причем более предпочтительными являются ионизируемые целлюлозные полимеры. Примеры водорастворимых полимеров включают ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы(МС), блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена (РЕО/РРО, известные также как полоксамеры) и их смеси. Особенно предпочтительные полимеры включают HPMCAS, НРМС, НРМСР, СМЕС, CAP,CAT, PVP, полоксамеры и их смеси. Наиболее предпочтителен HPMCAS. См. публикацию заявки на европейский патент 0901786 А 2, содержание которой включено в данное описание ссылкой. Твердые аморфные дисперсии могут быть получены любым способом образования твердых аморфных дисперсий, который приводит к тому, что по меньшей мере основная часть (по меньшей мере 60%) плохорастворимого соединения находится в аморфном состоянии. Такие способы включают механические, термические способы и способы из растворителя. Примеры механических способов включают измельчение и экструзию; способы из расплава, в том числе способы высокотемпературного плавления,модифицированного растворителем плавления и застывания расплава; и способы из растворителя, включающие осаждение в нерастворителе, распылительное покрытие и распылительную сушку. См., например, следующие патенты США, соответствующие описания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки:5456923 и 5939099, в которых описано образование дисперсий способами экструзии,5340591 и 4673564, в которых описано образование дисперсий способами измельчения, и 5707646 и 4894235, в которых описано образование дисперсий способами, основанными на застывании расплава. В предпочтительном способе твердую аморфную дисперсию образуют распылительной сушкой, как описано в публикации заявки на европейский патент 0901786 А 2. В этом способе соединение и полимер растворяют в растворителе, таком как ацетон или метанол, и растворитель затем быстро удаляют из раствора распылительной сушкой с образованием твердой аморфной дисперсии. Твердые аморфные дисперсии могут быть получены так, чтобы они содержали примерно до 99 мас.% соединения, например 1, 5, 10, 25, 50, 75, 95 или 98 мас.%, как желательно. Твердую дисперсию можно использовать в качестве лекарственной формы саму по себе, или она может служить в качестве продукта для использования в производстве (manufacturing-use-product, MUP) в изготовлении других лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, растворы или суспензии. Примером водной суспензии является водная суспензия полученной распылительной сушкой дисперсии соединение/HPMCAS-HF 1:1 (мас./мас.), содержащая 2,5 мг/мл соединения в 2% полисорбате-80. Твер- 29010369 дые дисперсии для использования в таблетке или капсуле обычно смешивают с другими эксципиентами или адъювантами, типичными в таких лекарственных формах. Например, примерный наполнитель для капсул содержит полученную распылительной сушкой дисперсию соединение/HPMCAS-MF 2:1(мас./мас.) (60%), лактозу (легкотекучую) (15%), микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel102) (15,8%), крахмал в натриевой форме (7%), лаурилсульфат натрия (2%) и стеарат магния (1%). Доступны полимеры HPMCAS низких, средних и высших сортов, такие как Aqoat-LF, Aqoat-MF и Aqoat-HF, соответственно, от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan. Высшие сорта MF и HF обычно предпочтительны. Ниже описаны примеры препаратов, дозировок и т.д., полезных для животных-не людей. Введение соединений по настоящему изобретению и комбинаций соединений по настоящему изобретению с агентами против ожирения можно осуществлять перорально или не перорально. Соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению с другим агентом против ожирения вводят в таком количестве, чтобы обеспечить получение эффективной дозы. Как правило, суточная доза, которую вводят перорально животному, находится между примерно 0,01 и примерно 1,000 мг/кг массы тела, например между примерно 0,01 и примерно 300 мг/кг, или между примерно 0,01 и примерно 100 мг/кг, или между примерно 0,01 и примерно 50 мг/кг массы тела,или между примерно 0,01 и примерно 25 мг/кг, или примерно 0,01 и примерно 10 мг/кг, или примерно 0,01 и примерно 5 мг/кг. Для удобства соединение по настоящему изобретению (или комбинация) может быть внесено в питьевую воду, чтобы доставлять терапевтическую дозировку соединения с ежедневной потреблением воды. Соединение можно дозировать непосредственно в питьевую воду, предпочтительно в форме жидкого, водорастворимого концентрата (такого, как водный раствор водорастворимой соли). Для удобства соединение по настоящему изобретению (или комбинацию) можно также добавлять прямо в корм как таковое или в форме кормовой добавки для животного, также называемой премиксом или концентратом. Для включения агента в корм обычно используют премикс или концентрат соединения в эксципиенте, разбавителе или носителе. Подходящими эксципиентами, разбавителями или носителями являются жидкость или твердое вещество, как желательно, например вода, различные виды муки,такие как люцерновая мука, соевая мука, концентрат хлопкового масла, концентрат льняного масла, мука из кукурузных кочерыжек и кукурузная мука, мука из мелассы, мочевина, костная мука и минеральные смеси, которые обычно используют в кормах для домашней птицы. Особенно эффективным эксципиентом, разбавителем или носителем является сам корм для соответствующего животного, а именно небольшая часть такого корма. Носитель способствует равномерному распределению соединения в готовом корме, к которому примешивают премикс. Предпочтительно соединение тщательно смешивают с премиксом и затем с кормом. При этом соединение можно диспергировать или растворить в подходящем масляном носителе, таком как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и т.п., или в летучем органическом растворителе и затем смешать с носителем. Понятно, что доли соединения в концентрате могут варьироваться в широких пределах, поскольку количество соединения в готовом корме может быть доведено до желаемого уровня смешиванием соответствующей доли премикса с кормом. Производитель корма может смешивать сильнодействующие концентраты с белковым носителем,таким как концентрат соевого масла и другие концентраты, которые описаны выше, с получением концентрированных добавок, подходящих для прямого кормления животных. В таких случаях животным позволяют съедать обычный рацион. Альтернативно, такие концентрированные добавки можно добавлять прямо в корм, чтобы производить сбалансированный питательный готовый корм, содержащий терапевтически эффективный уровень соединения по настоящему изобретению. Смеси тщательно перемешивают стандартными способами, например в двухкорпусном смесителе, для обеспечения гомогенности. Если добавку используют в качестве подливки для корма, это также способствует обеспечению равномерного распределения соединения через верх приправленного корма. Питьевую воду и корм, эффективные для увеличения отложения постного мяса и для улучшения соотношения постного мяса и жира, обычно готовят смешиванием соединения по настоящему изобретению с достаточным количеством корма для животных для получения от примерно 10-3 до примерно 500 м.д. соединения в корме или воде. Предпочтительный содержащий лекарственное средство корм для свиней, крупного рогатого скота,овец и коз обычно содержит от примерно 1 до примерно 400 г соединения по настоящему изобретению(или комбинации) на тонну корма, причем оптимальное количество для этих животных обычно составляет от примерно 50 до примерно 300 г на тонну корма. Предпочтительные корма для домашней птицы и домашних животных обычно содержат от примерно 1 до примерно 400 г и предпочтительно от примерно 10 до примерно 400 г соединения по настоящему изобретению (или комбинации) на тонну корма. Для парентерального введения животным соединения по настоящему изобретению (или комбинация) могут быть приготовлены в форме пасты или гранулы и введены в виде имплантата, обычно под кожу головы или уха животного, у которого добиваются увеличения отложения постного мяса и улуч- 30